asendatud pürasolopürimidiinid, meetod nende ... · 30 positiivsed modulaatorid võivad osutuda...

EE - EP2054416 B1

Asendatud pürasolopürimidiinid, meetod nende valmistamiseks ja nende kasutamine ravimina

Käesolev leiutis seondub pürasolopürimidiini derivaatidega, mis võivad osutuda

uudseteks metabotroobse glutamaadi retseptori (mGluR) modulaatoriteks,

meetoditega nende ühendite sünteesimiseks ja nende ühendite kasutamisega 5

ravimitena erinevate haiguste ravimiseks ja/või erinevate häirete nagu

neuroloogiliste häirete ennetamiseks.

Neuronaalseid stiimuleid edastatakse kesknärvisüsteemi (KNS) poolt läbi

interaktsiooni neuroni poolt vabastatud neurotransmitteriga ja nimetatud

neurotransmitteril on spetsiifiline toime mõne muu neuroni neuroretseptorile. L-10

glutaamhape, mida loetakse imetajate KNS üheks peamiseks ärritavaks

neurotransmitteriks, omab olulist rolli paljudes füsioloogilistes protsessides.

Glutamaadist sõltuva ärritaja retseptorid on jagatud kahte põhirühma. Esimesse

rühma kuuluvad ligandi poolt juhitud ioonikanalid, samas kui teise rühma

moodustavad metabotroopsed glutamaadi retseptorid (mGluR). Metabotroopsed 15

glutamaadi retseptorid on G-valguga liidetud retseptorite (GPCR)

alamperekonnaks. Järjest rohkem leitakse tõendeid nii ionotroopsete kui ka

metabotroopsete glutamaadi retseptorite perifeerse rolli kohta väljaspool KNS,

näiteks kroonilise valu korral.

Hetkeseisuga on teada kaheksa erinevat mGluR. Struktuursete parameetrite nagu 20

järjestuse homoloogia, nimetatud retseptorite poolt kasutatava sekundaarse

informatsioonilise süsteemi ja nende erineva afiinsuse alusel madala

molekulmassiga ühendite suhtes, võib need kaheksa retseptorit kolme rühma

jagada. mGluR1 ja mGluR5 kuuluvad rühma I, mis on liidetud positiivselt

fosfolipaas C ja nende aktiveerimine viib intratsellulaarsete kaltsiumi ioonide 25

mobilisatsioonini. mGluR2 ja mGluR3 kuuluvad rühma II ja mGluR4, mGluR6,

mGluR7 ning mGluR8 kuuluvad rühma III. Mõlemad rühmad on seotud negatiivselt

adenülüültsüklaasiga, s.t, nende aktiveerimine põhjustab taandamise teises

informatsioonilises cAMP ja seeläbi neuronaalse aktiivsuse nõrgenemise.

EE - EP2054416 B1 2

On demonstreeritud, et mGluR5 modulaatorid moduleerivad läbi postsünaptiliste

mehhanismide presünaptiliselt vabastatud neurotransmitteri glutamaadi toimeid.

Kuna need modulaatorid võivad olla nii positiivsed kui ka negatiivsed mGluR5

modulaatorid, võivad sellised modulaatorid suurendada või inhibeerida läbi

nimetatud metabotroopsete glutamaadi retseptorite vahendatud toimeid. 5

Eriti pakuvad huvi negatiivsed mGluR5 modulaatorid. Sellised modulaatorid

vähendavad läbi metabotroopsete glutamaadi retseptorite vahendatud toimeid.

Kuna arvatakse, et KNS mõjutavate patofüsioloogiliste protsesside ja

haigusetappide hulk seondub ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga ja

on demonstreeritud, et mGluR5 retseptoreid avaldatakse mitmetes KNS 10

piirkondades, võivad selliste retseptorite modulaatorid osutuda terapeutiliselt

kasulikeks KNS häirete ravimisel.

Vastavalt käesolevale leiutisele võib mGluR5 positiivseid või negatiivseid

modulaatoreid manustada neuroprotektsiooni ja/või haiguste modifikatsioonide

saavutamiseks järgnevate akuutsete või krooniliste patoloogiliste haiguste korral 15

või sümptomatoloogilise toime tekitamiseks järgnevalt loetletud haiguste korral:

Alzheimeri tõbi, Creutzfeld-Jakobi sündroom/tõbi, veiste spongiformne

entsefalopaatia (BSE), prioonidega seonduvad infektsioonid, mitokondriaalset

väärtalitust hõlmavad haigused, β-amüloidi ja/või tauopaatiaga seonduvad

haigused, Downi sündroom, hepaatiline entsefalopaatia, Huntingtoni tõbi, 20

motoorika neuronite haigused, amüotroofiline lateraalskleroos (ALS),

olivopontotserebellaarne atroofia, operatsioonijärgne kognitiivne defitsiit (POCD),

süsteemne erütematoosluupus, süsteemne skleroos, Sjogreni sündroom,

neuronaalne tseroidne lipofustsinoos, neurodegeneratiivne tserebellaarne ataksia,

Parkinsoni tõbi, Parkinsoni dementsus, kerge kognitiivne häire, kerge kognitiivse 25

häire erinevates vormides kognitiivsed defitsiidid, dementsuse erinevates

vormides kognitiivsed defitsiidid, peatraumad (dementia pugilistica), vaskulaarne

ja otsmikusagara dementsus, kognitiivsuse häired, õppimishäired,

silmavigastused, silmahaigused, silmahäired, glaukoom, retinopaatia, makulaarne

degeneratsioon, pea või aju või selgroo vigastused, pea või aju või selgroo 30

traumad, trauma, hüpoglükeemia, hüpoksia, sünnilähedane hüpoksia, isheemia,

EE - EP2054416 B1 3

südamerabandusest, šunteerimisoperatsioonidest või transplantaatidest tingitud

isheemia, krambid, epileptilised krambid, epilepsia, ajutine otsmikusagara

epilepsia, müoklooniline epilepsia, sisekõrva insult, „kõlinaga“ sisekõrva insult,

"kõlin“, müra või ravimite poolt indutseeritud sisekõrva insult, müra või ravimite

poolt indutseeritud „kõlin“, L-dopa-indutseeritud düskineesiad, L-dopa-5

indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve ravi korral, düskineesiad, düskineesia

Huntingtoni tõve korral, ravimite poolt indutseeritud düskineesiad,

neuroleptikumide poolt indutseeritud düskineesiad, haloperidooli poolt

indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumide poolt indutseeritud

düskineesiad, korea, Huntingtoni korea, atetoos, düstoonia, stereotüüpia, ballism, 10

tardiivsed düskineesiad, kramplikud lihasetõmblused, torticollis spasmodicus,

blefarospasm, fokaalne ja üldistatud düstoonia, nüstagmus, päritavad

tserebellaarsed ataksiad, kortikobasaalne degeneratsioon, värinad, üldised

värinad, ainete kuritarvitamine, sõltuvus, nikotiinisõltuvus, nikotiini kuritarvitamine,

alkoholisõltuvus, alkoholi kuritarvitamine, opiaatide sõltuvus, opiaatide 15

kuritarvitamine, kokaiinisõltuvus, kokaiini kuritarvitamine, amfetamiinisõltuvus,

amfetamiini kuritarvitamine, ängistushäired, paanikahäired, ängistus- ja

paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), tähelepanupuudulikkuse ja

hüperaktiivsuse häire (ADHD), tähelepanupuudulikkuse sündroom (ADS), rahutute

jalgade sündroom (RLS), laste hüperaktiivsus, autism, dementsus, dementsus 20

Alzheimeri tõve korral, dementsus Korsakoffi sündroomi korral, Korsakoffi

sündroom, vaskulaarne dementsus, HIV nakkustega seonduv dementsus, HIV-1

entsefalopaatia, AIDS entsefalopaatia, AIDS dementsuskompleks, AIDS-seonduv

dementsus, suur depressiivsushäire, suur depressioon, depressioon, Borna

viirusnakkusest tingitud depressioon, Borna viirusnakkusest tingitud suur 25

depressioon, bipolaarne maaniline-depressiivne häire, ravimitolerantsus,

ravimitolerantsus opioidide suhtes, liikumishäired, kerge X-sündroom, soole

ärritussündroom (IBS), migreen, sclerosis multiplex (MS), lihaskrambid, valu,

krooniline valu, akuutne valu, põletikuline valu, neuropaatiline valu, diabeetiline

neuropaatiline valu (DNP), reumatoidartriidiga seonduv valu, allodüünia, 30

hüperalgeesia, notsitseptiivne valu, kasvajast tingitud valu, traumajärgse stressi

häire (PTSD), skisofreenia, skisofreenia positiivsed või kognitiivsed või negatiivsed

sümptomid, krambid, Tourette sündroom, kusepidamatus, oksendamine,

EE - EP2054416 B1 4

kihelemishäired, kihelus, unehäired, urineerimishäired, kuseteede alumise osa

neuromuskulaarne häire, gastroösefageaalne refluks (GERD), seedetrakti

väärtalitus, alumise söögitoru sfinkteri (LES) haigus, seedetrakti funktsionaalsed

häired, düspepsia, rejektsioon, hingamisteede nakkus, bulimia nervosa, krooniline

larüngiit, astma, refluksiga seonduv astma, kopsuhaigused, toitumishäired, 5

ülekaalulisus, ülekaalulisusega seonduvad häired, toiduga liialdamine,

söömissõltuvus, alkoholi tarvitamisega seonduvad toitumishäired, agorafoobia,

üldistatud ängistushäire, obsessiiv-kompulsiivne häire, paanikahäire, traumajärgse

stressi häire, sotsiaalne foobia, foobiad, mõne aine poolt indutseeritud

ängistushäire, pettekujutlused, skisoafektiivne häire, skisofreniformi häire, mõne 10

aine poolt indutseeritud psühhootiline häire või deliirium.

mGluR5 negatiivsed või positiivsed modulaatorid võib manustada samuti

tuumorirakkude kasvu, migratsiooni, invasiooni, adhesiooni ja perifeersetes

kudedes, perifeerses närvisüsteemis ja KNS esineva toksilisuse inhibeerimiseks.

mGluR5 modulaatorid võib manustada, et võimaldada terapeutilist sekkumist 15

järgnevast rühmast valitud haiguste ja häirete korral: neoplaasia, hüperplaasia,

düsplaasia, kasvaja, kartsinoom, sarkoom, suuõõne kasvajad, lamerakk-

kartsinoom (SCC), suuõõne lamerakk-kartsinoom (SCC), kopsuvähk, kopsu

adenokartsinoom, rinnavähk, eesnäärme kasvaja, seedetrakti kasvajad,

maksavähk, käärsoole vähk, käärsoole/pärasoole kartsinoom, rabdomüosarkoom, 20

ajukasvaja, närvikoe tuumor, glioom, pahaloomuline glioom, astroglioom,

neuroglioom, neuroblastoom, glioblastoom, medulloblastoom, naharakkude

kasvajad, melanoom, pahaloomuline melanoom, epiteeli neoplasm, lümfoom,

müeloom, Hodgkinsi tõbi, Burkitti lümfoom, leukeemia, tümoom ja muud tuumorid.

Täiendavateks näidustusteks mGluR5 negatiivsete või positiivsete modulaatorite 25

jaoks on näidustused, kus konkreetne seisund ei pruugi ilmtingimata eksisteerida,

vaid kus mõnda füsioloogilist parameetrit nagu kognitiivsuse paranemist,

õppimishäireid ja/või neuroprotektsiooni saab läbi käesoleva leiutise ühendite

manustamise parandada.

Positiivsed modulaatorid võivad osutuda eriti kasulikeks skisofreenia positiivsete ja 30

negatiivsete sümptomite ja erinevate dementsuse vormidega kaasnevate

kognitiivsete defitsiitide ja kerge kognitiivse häire ravimiseks.

EE - EP2054416 B1 5

Kirjanduses on juba kirjeldatud mitmeid mGluR5 modulaatorite tüüpe.

Lisaks on juba avaldatud mitmeid pürasolopürimidiini ühendite tüüpe.

Teada on erinevad meetodid asendatud pürasolopürimidiini derivaatide

valmistamiseks, vaadake näiteks G. Hajos ja Z. Riedl, Science of Synthesis 109,

613-678 (2002) ning Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, 5

Saksamaa, 2004).

Patendis WO 2004/087153 kirjeldatakse erinevaid valemi (XXII)

pürasolopürimidiine, mis võivad toimida väikese molekuliga immuunsüsteemi

võimendajatena (SMIP) ja mida saab kasutada näiteks kasvajate ravimiseks.

10

Lisaks on patendis WO 2004/089471 kirjeldatud asendatud pürasolo[1,5-

a]pürimidiinide või nende eelravimite või soolade kasutamist ravimkoostise

valmistamiseks, millega ravitakse häireid ja haiguseid, kus on soovitav ensüümi

11βHSD1 aktiivsuse moduleerimine või 11βHSD1 inhibeerimine. Patendis WO

2004/089471 avaldatakse järgneva üldvalemi (C) pürasolo(1,5-a)pürimidiini 15

derivaadid:

Patendis WO 2003/037900 kirjeldatakse täiendavaid spetsiifilisi

pürasolopürimidiini ühendeid kui inimrakkude ioonkanalite inhibiitoreid. Nimetatud

patendis kirjeldatakse ühendeid, millel on järgnevalt toodud üldvalem (X): 20

EE - EP2054416 B1 6

,

kus

R1 on näiteks alküül; R2 on näiteks vesinik või alküül; või

moodustavad R1 ja R2 koos lämmastiku aatomiga, millega need valikuliselt

ühendatud on, 4- kuni 8-liikmelise heterotsükloarüültuuma; 5

R3 on näiteks vesinik, alküül, halo, amino või arüül;

R4 on näiteks vesinik, halo, alküül või arüül; ja

R5 on liige, mis on valitud asendatud või asendamata alküüli, asendatud või

asendamata arüüli, asendatud või asendamata heteroarüüli ja asendatud või

asendamata heterotsükloalküüli hulgast; R6 on näiteks vesinik, halo või arüül; ja 10

X on valitud O ja S hulgast.

Kuid samas on testitud mitmeid sellele leiutisele vastavaid pürasolopürimidiini

ühendeid ja testimise käigus leiti, et nimetatud ühendid ei ole inimrakkudes

oluliselt aktiivsed ioonkanalite inhibiitorid. Patendis WO 2003/037900 on

näiteühenditena (B308) ja (B310) mainitud järgneva kahe struktuuriga ühendeid, 15

mis samas ei demonstreeri erilist aktiivsust metabotroopse glutamaadi retseptori

(mGluR5) modulaatoritena:

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-piperidiin-1-üül-metanoon

20

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-morfoliin-4-üül-metanoon. Patendis WO

2003/101993 avaldatakse mitu pürasolopürimidiini ühendite tüüpi ja nende

EE - EP2054416 B1 7

kasutus hepatiidinakkuste ravimiseks. Patendis WO 2003/101993 käsitletakse

ühendeid, millel on järgnevalt esitatud üldvalem (Z)

,

kus:

G1 on valitud näiteks rühmast, kuhu kuuluvad -OH, tsüano, -C(O)-OH ja -C(O)-5

NR2R3 ning R2 ja R3 moodustavad koos 5- või 6-liikmelise heteroaromaatse või

küllastunud või osaliselt küllastumata heterotsüklilise tuuma; või

G2 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad näiteks alküül, tsükloalküül,

arüül, heteroarüül, küllastunud või osaliselt küllastumata heterotsükliline radikaal ja

trifluorometüül; 10

G3 võib puududa või olla valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad näiteks alküül,

tsükloalküül, arüül ja heteroarüül, küllastunud või osaliselt küllastumata

heterotsükliline radikaal;

G2 ja G3 koos on kinnitatud pürimidiintuuma mistahes kahele positsioonides C7,

C8 ja C9 ning ülejäänud positsioon on asendatud valikuliselt alküüli, alkenüüli, 15

alkünüüli, halo, fluoroalküüli, hüdroksüüli, alkoksü või tsüanoga;

ja mistahes nimetatud tsükloalküüli, arüüli, aralküüli, heteroarüüli,

heteroarüülalküüli või heterotsüklilise radikaali tuumaosa G1, G2 või G3 saab

valikuliselt asendada.

Dokumendis WO 2003/091256 on kirjeldatud konkreetseid pürasolopürimidiini 20

derivaate, millel on NADPH-oksidaasi inhibiitori aktiivsus. Nendel ühenditel on

järgnevalt toodud üldvalem (Y)

,

EE - EP2054416 B1 8

kus R1a, R2a, R3-R5 on vesinikud; halogeenid; madalamad alküülid, mis võivad olla

asendatud; madalamad alkenüülid, mis võivad olla asendatud; madalamad

alkünüülid, mis võivad olla asendatud; tsükloalküülid, mis võivad olla asendatud;

tsükloalkenüülid, mis võivad olla asendatud; tsükloalkünüülid, mis võivad olla

asendatud; arüülid, mis võivad olla asendatud; heterotsüklilised rühmad, mis 5

võivad olla asendatud; hüdroksüülid; alkoksüd, mis võivad olla asendatud;

arüüloksüd, mis võivad olla asendatud; heterotsüklilised oksüd, mis võivad olla

asendatud; atsüülid, mis võivad olla asendatud; monoasendatud karbonüüloksüd,

mis võivad olla asendatud; karbamoüülid, mis võivad olla asendatud; diasod;

amidinod, mis võivad olla asendatud; asidod; nitrosod; nitrod; aminod, mis võivad 10

olla asendatud; iminod, mis võivad olla asendatud; tsüanod; merkaptod;

monoasendatud sulfinüülid, mis võivad olla asendatud; monoasendatud

sulfonüülid, mis võivad olla asendatud; sulfod; või triasendatud silüülid; ja R1a ,R2a,

R3-R5 mistahes kombinatsioon võib moodustada tuumastruktuuri.

Täiendaval pürasolopürimidiini ühendil, mida on kirjanduses juba keemilise ainena 15

kirjeldatud (vaadake ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0; 18

veebruar, 2005), on järgnevalt toodud struktuur (M):

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-2-üül)-

metanoon. Kuid sellel ühendil on piiratum aktiivsus metabotroopse glutamaadi 20

retseptori (mGluR5) modulaatorina ja vähendatud selektiivsus. Kuid vastavalt

leiutisele saab nimetatud ühendit ravimina kasutada. Tüüpilisteks meditsiinilisteks

näidustusteks on eelnevalt mainitud näidustused.

Patendis WO 2006/015737 avaldatakse lisaks heterotsüklilised ühendid, mis

võivad omada karboksüülhappe amiidi funktsiooni ja aktiivsust dopamiini 25

retseptoritel ning mida saab seega KNS haiguste ravimiseks kasutada. Ühe

näitliku struktuurina mainitakse pürasolopürimidiine.

EE - EP2054416 B1 9

Patendis WO 2002/088088 avaldatakse tetrahüdro-isokinoliinühendite süntees ja

nimetatud ühendid võivad osutuda vaheühenditeks farmatseutiliselt aktiivsete

ühendite sünteesimisel.

Nüüdseks on leitud, et teadaolevatest pürasolopürimidiinidest struktuuri poolest

erinevad teatud pürasolopürimidiini derivaadid on potentsiaalseteks mGluR5 5

modulaatoriteks. Seega võivad need ained osutuda terapeutiliselt kasulikeks

seisundite ravimisel, millega kaasneb ebanormaalne glutamaadi

neurotransmissioon või kus mGluR5 retseptorite modulatsioonil oleks kasulik

terapeutiline toime.

Need ained manustatakse eelistatult ravimkoostise vormis, kus need on koos ühe 10

või rohkema farmatseutiliselt aktsepteeritava lahjendi, kanduri või ekstsipiendiga.

Käesoleva leiutise eesmärgiks on avaldada uudsed ravimkoostised, mis on

mGluR5 modulaatorid, ja neid sisaldavad ravimkoostised. Leiutise täiendavaks

eesmärgiks on avaldada uudne meetod soovimatute KNS häirete, millega

kaasneb ebanormaalne glutamaadi neurotransmissioon, ravimiseks, 15

kõrvaldamiseks, leevendamiseks või viivitamiseks käesoleva leiutise ühendit või

seda sisaldavat ravimkoostist kasutades.

Leiutise täiendavaks eesmärgiks on avaldada pürasolopürimidiini derivaatide

tootmisprotsesside tingimused.

Käesolev leiutis seondub üldiselt valemi (Ig) ühendite hulgast valitud ühendiga 20

,

kus

R1 on kloro või bromo;

EE - EP2054416 B1 10

R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud

igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü,

halogeen või trifluorometüül;

R8 on vesinik või C1-6alküül;

R9 kujutab arüüli või heteroarüüli, kus arüül- või heteroarüülrühm võib olla 5

asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga (näiteks 1, 2 või 3), milleks

võivad olla samad või erinevad ühendid, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu

kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,

trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,NC1-

6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, 10

C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-

6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül,

heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;

või võivad R8 ja R9 koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,

moodustada küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 kuni 7 (s.t 5, 6 15

või 7) süsiniku aatomit, kus 0 kuni 4 (s.t 0, 1, 2, 3 või 4) R8 ja R9 poolt

moodustatud tuumasüsteemi süsiniku aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt

lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast valitud heteroaatomitega ja tuumasüsteem

võib olla valikuliselt asendatud ühe või rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga,

mis võivad olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu 20


trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-

6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü,


6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, 25


ja selle ühendi optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad,

hüdraadid, solvaadid ja polümorfid; mõistetakse, et: valemi Ig ühendiks ei ole: 6-

bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon. 30

Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus

R8 on vesinik või metüül;

EE - EP2054416 B1 11





R9 kujutab arüüli või heteroarüüli, kus arüül- või heteroarüülrühm võib olla 5

asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga (näiteks 1, 2 või 3), milleks

võivad olla samad või erinevad ühendid, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu







või võivad R8 ja R9 koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,

moodustada küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 kuni 7 (s.t 5, 6 15




võib olla valikuliselt asendatud ühe või rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga,

milleks võivad olla samad või erinevad ühendid, mis on valitud iseseisvalt rühmast, 20

kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,




6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, 25


Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:

R9 kujutab fenüüli või monotsüklilist heteroarüüli ja nimetatud heteroarüülrühm

sisaldab 1 kuni 4 (s.t 1, 2, 3 või 4) iseseisvalt hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast

valitud heteroaatomit ja fenüül- või heteroarüültuum võib olla asendatud valikuliselt 30

ühe kuni kolme sama või erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast,

kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,

EE - EP2054416 B1 12





heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül; 5




halogeen või trifluorometüül; ja

R8 on vesinik või metüül. 10


R8 on vesinik;

R9 on fenüül, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või erineva

asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino,

hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, NC1-15

6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-6alkoksü,

C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;

R1 on kloro või bromo; ja


igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü, 20

halogeen või trifluorometüül.


R8 on vesinik;


asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino, 25

hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, NC1-

6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-6alkoksü,



R2, R3, R4 ja R5 võivad olla samad või erinevad ja igaüks neist on valitud 30

iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja metüül; ja

R6 ja R7 on vesinikud.


EE - EP2054416 B1 13

R8 on vesinik;


asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino,

hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, NC1-

6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-6alkoksü, 5



R6 ja R7 on vesinikud; ja

üks R2, R3, R4 ja R5 hulgast on metüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on vesinikud.

Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus: 10

R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,

küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 6 süsiniku aatomit, kus 0 kuni

2 (s.t 0, 1, 2, 3 või 2) R8 ja R9 poolt moodustatud tuumasüsteemi süsiniku

aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast

valitud heteroaatomiga ja tuumasüsteem võib olla valikuliselt asendatud ühe või 15

rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga, mis võivad olla samad või erinevad ja on

valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro,

tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-

6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-

6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, 20

C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-

6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;







benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või

erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, 30

amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,

EE - EP2054416 B1 14

NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-

6alkoksü, C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;








erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, 10










benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või 20

erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,




R1 on kloro või bromo; 25

R2, R3, R4 ja R5 võivad olla samad või erinevad ja igaüks neist on valitud

iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, etüül ja trifluorometüül; ja



EE - EP2054416 B1 15





NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-5




üks R2 ja R3 hulgast on metüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on vesinikud.

Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus: 10





NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-15




üks R2 ja R3 hulgast on etüül või trifluorometüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on

vesinikud. 20



küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 süsiniku aatomit, kus 0 kuni

3 (s.t 0, 1, 2, 3 või 2) R8 ja R9 poolt moodustatud tuumasüsteemi süsiniku

aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast 25

valitud heteroaatomiga ja tuumasüsteem võib olla valikuliselt asendatud ühe või

kahe asendajaga, mis võivad olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt

rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,




EE - EP2054416 B1 16







Samuti avaldatakse valemi (Ig) ühend, mis on valitud valemi (IgA) ühendite

hulgast:

,

kus 10

Y on NH, S või O;

R10 ja R11, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, kujutavad mõlemad

iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüt, nitrot, tsüanot, trifluorometüüli,

trifluorometoksüt, aminokarbonüüli, NC1-6alküülaminokarbonüüli, di-N,N-C1-

6alküülaminokarbonüüli, C1-6alküüli, C1-6alkoksüt, C1-6alküülkarbonüüloksüt või C1-15

6alküülkarbonüülaminot;




halogeen või trifluorometüül. 20

Lisaks avaldatakse valemi IgA ühend:

kus Y on NH, S või O;

R10 ja R11, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, kujutavad mõlemad


EE - EP2054416 B1 17


6alküülaminokarbonüüli, C1-6alküüli, C1-6alkoksüt, C1-6alküülkarbonüüloksüt või C1-






Lisaks avaldatakse valemi (IgA) ühend:

kus Y on NH, S või O;

R10 ja R11, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, kujutavad mõlemad 10



6alküülaminokarbonüüli, C1-6alküüli, C1-6alkoksüt, C1-6alküülkarbonüüloksüt või C1-




üks R2 ja R3 hulgast on metüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on vesinikud.

Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühendite hulgast valitud ühend:

,

kus 20





R8 on vesinik või C1-6alküül; 25

EE - EP2054416 B1 18

R9 kujutab arüüli või heteroarüüli, kus arüül- või heteroarüülrühm võib olla

asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga (näiteks 1, 2 või 3), mis võivad

olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,


N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,NC1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, 5

hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, C1-6alkoksükarbonüül, C1-

6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C1-

6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, heterotsüklüül ja

tsükloC3-12alküül;

või võivad R8 ja R9 koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on, 10

moodustada küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 kuni 7 (s.t 5, 6




võib olla valikuliselt asendatud ühe või rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga, 15

mis võivad olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu




C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-20



või nende ühendite optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad,

hüdraadid, solvaadid või polümorfid, mida kasutatakse ravimina.

Leiutise ühendites võib valemis (Ig) ja valemis (IgA) defineeritud R1 olla bromo. 25

Alternatiivina võib valemis (Ig) ja valemis (IgA) defineeritud R1 olla kloro.

Valdkonnas kogenud isikud mõistavad, et leiutis hõlmab samuti kirjeldatud

ühendite optilisi isomeere, farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid, hüdraate,

solvaate ja polümorfe. Valemi (Ig) ja valemi (IgA) ühendeid on juba kirjeldatud

detailselt käesolevale patentitaotlusele eelnevates patenditaotlustes. 30

Lisaks käsitletakse käesolevas leiutises ravimkoostisi, mis koosnevad koos ühe

või rohkema farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendi või kanduriga olevast

EE - EP2054416 B1 19

vähemalt ühest valemi (Ig) või valemi (IgA) ühendist, mille asendajad on

defineeritud eelpool, või nende optilistest isomeeridest, farmatseutiliselt

aktsepteeritavatest sooladest, hüdraatidest, solvaatidest ja polümorfidest.

Samui avaldatakse meetod ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga

seonduva seisundi või haiguse ravimiseks või ennetamiseks, meetod mGluR5 5

retseptorite moduleerimiseks terapeutilise väärtuse tõstmiseks või meetod

kognitsiooni parandamiseks ja nimetatud meetod hõlmab elusloomale, k.a

inimesele, valemi (Ig) või valemi (IgA) ühendite hulgast valitud ühendi

terapeutiliselt efektiivse koguse manustamist.

Lisaks moodustab osa leiutisest valemi (Ig) ühendi või valemi (IgA) ühendi või 10

selle optiliste isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade, hüdraatide,

solvaatide või polümorfide valmistamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks või

tootmiseks.

Käesolev leiutis seondub täpsemalt valemi (I) pürasolopürimidiini ühendiga

, 15

kus,

Y1 on N või C-,

Y2 on N või C-,

Y3 on N või C-,

Y4 on N või C-, 20

ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomeid;


R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või

trifluorometüülid; või

moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma; 25

EE - EP2054416 B1 20



moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;


trifluorometüülid; või 5


R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O

kahevalentse radikaali;

R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, amino,

hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-10

7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7tsükloalküüloksü, C2-

6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,

heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-7-

tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-

6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino, 15

C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-

tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-

alkünüülamino, arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-

6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino,

heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-20

C2-6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsüklo-

alküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino,

heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino, heterotsüklüül-

C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, heterotsüklüülarüül-

amino, heterotsüklüülheteroarüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-25

6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksükarbonüül, C2-

6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül,

heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-

6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7-tsüklo-

alküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-30

aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüülaminokarbonüül, di-

C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-

C2-6-alkünüülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-

EE - EP2054416 B1 21

6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C2-6-alkünüülamino-

karbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülaminokarbonüül, arüül-C1-

6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkünüül-

aminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülamino-

karbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküülaminokarbonüül, 5

heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkünüülamino-

karbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülarüülamino-

karbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüülaminokarbonüül,

heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino-

karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C3-7-10

tsükloalküülaminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-

heteroarüülaminokarbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-

6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül, heteroarüülsulfinüül,

heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-tsükloalküülsulfonüül, C2-

6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, heteroarüülsulfonüül, 15

heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või arüülsulfonüülamino;

või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-

, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma

liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud

rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-20

6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül;

ja selle optiliste isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade,

hüdraatide, solvaatide ja polümorfidega eeldusel, et valemi (I) ühendiks ei ole (6-

bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokviinoliin-2-üül)-

metanoon. 25

Käesolev leiutis seondub samuti eelpool kirjeldatud valemi (I) ühendiga, kus R10 ja

R11 kujutavad iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüüli, nitrot, tsüanot,

trifluorometüül, trifluorometoksüt, C1-C6alküüli, C1-C6alküüloksüt, tsükloheksüüli,

fenüüli või tuumasüsteemi, mis on valitud järgnevast rühmast: tiofeen, pürool,

furaan, pürasool, tetrasool, oksasool, isoksasool, tiasool, püridiin, pürimidiin, 30

morfolino.

EE - EP2054416 B1 22

Leiutis seondub samuti eelpool kirjeldatud valemi (I) ühendiga, kus R10 ja R11

moodustavad koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga 5 või 6 tuuma liikmega

heteroarüülrühma, mis on valitud püridiini, pürimidiini, tiofeeni, pürooli, furaani,

pürasooli, tetrasooli, oksasooli, isoksasooli ja tiasooli hulgast, või 5 või 6 tuuma

liikmega heterotsüklüülrühma, mis on valitud morfoliini, piperasiini ja piperidiini 5

hulgast ning võib olla asendatud metüüliga.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2, R3, R4 ja R5 on iseseisvalt

vesinikud, metüülid, etüülid, isopropüülid, tsükloheksüülid või trifluorometüülid.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus üks R2 ja R3 hulgast on metüül,

etüül või trifluorometüül ja alles jäänud R2 või R3 on vesinik. 10

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2, R3, R4 ja R5 on iseseisvalt

vesinikud, metüülid, etüülid või trifluorometüülid; ja R6 ja R7 on vesinikud või

metüülid.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 on

iseseisvalt vesinikud, metüülid või etüülid. 15

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 ja R3 on iseseisvalt vesinikud,

metüülid või etüülid.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 on metüül või etüül ja R3 on

vesinik ja nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte kiraalset süsiniku aatomit.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 on metüül või etüül ja R3, R4, 20

R5, R6 ja R7 on vesinikud ja nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte R-

konfiguratsioonis kiraalset süsiniku aatomit.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 on metüül või etüül ja R3, R4,

R5, R6 ja R7 on vesinikud ja nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte S-

konfiguratsioonis kiraalset süsiniku aatomit. 25

Leiutis seondub eriti valemi (I) ühendiga, kus kõik Y1, Y2, Y3 ja Y4 on süsiniku

aatomid. Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus kolm Y1, Y2, Y3 ja Y4

hulgast on süsiniku aatomid ja üks Y1, Y2, Y3 ja Y4 hulgast on lämmastiku aatom.

EE - EP2054416 B1 23

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R1 on kloro. Leiutis seondub

samuti valemi (I) ühendiga, kus R1 on bromo.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus kaks Y1, Y2, Y3 ja Y4 hulgast on

süsiniku aatomid ja kaks Y1, Y2, Y3 ja Y4 hulgast on lämmastiku aatomid. 5

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus:

R10 ja R11 on valitud iseseisvalt järgnevate rühmade hulgast: vesinik, halogeen,

amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül,

C3-7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7tsükloalküüloksü, C2-

6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü, 10

heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-

7tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7tsükloalküülamino, C2-6alkenüülamino, C2-

6alkünüülamino, arüül-C1-6alküülamino, heteroarüülamino, heteroarüül-C1-

6alküülamino, heterotsüklüülamino, heterotsüklüül-C1-6alküülamino, atsüül,

atsüüloksü, atsüülamino, C1-6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, 15


6alküülaminokarbonüül, C3-7tsükloalküülaminokarbonüül, arüülaminokarbonüül,

arüül-C1-6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül,

heteroarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C1-

6alküülaminokarbonüül, alküülsulfinüül, alküülsulfonüül, C1-6-alküülsulfonüülamino 20

ja arüülsulfonüülamino.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus:

R10 ja R11 on valitud iseseisvalt järgnevate rühmade hulgast: vesinik, halogeen,

hüdroksü, amino, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül,

C3-7tsükloalküül, C1-6alkoksü, atsetüül, atsetüüloksü, atsetüülamino, C1-25

6alkoksükarbonüül, heteroarüül (ja eriti furanüül, tienüül, pürrolüül, oksasolüül,

isoksasolüül, triasolüül, imidasolüül, tetrasolüül, püridinüül, pürimidinüül,

püridasinüül, pürasinüül, triasinüül, pürasolüül), heteroarüül (ja eriti furanüül,

tienüül, pürrolüül, oksasolüül, isoksasolüül, triasolüül, imidasolüül, tetrasolüül,

püridinüül, pürimidinüül, püridasinüül, pürasinüül, triasinüül, pürasolüül), mis on 30

EE - EP2054416 B1 24

asendatud ühe või kahe radikaaliga, mis omakorda on valitud järgnevate ühendite

hulgast: halogeen, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-

6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-6alkoksükarbonüül, C1-

6alkoksükarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino; heterotsüklüül (ja eriti

piperidinüül, morfolinüül, tiomorfolinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, 5

pürrolidinüül, piperasinüül) ja heterotsüklüül (ja eriti piperidinüül, morfolinüül,

tiomorfolinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, pürrolidinüül, piperasinüül), mis on

asendatud ühe või kahe radikaaliga, mis omakorda on valitud järgnevate ühendite

hulgast: halogeen, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-

6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-6alkoksükarbonüül, C1-10

6alkoksükarbonüüloksü, C1-6alküülamino ja di-C1-6alküülamino.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus radikaaliks R10 on vesinik,

halogeen, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-C6alküül, C1-

C6alkoksü, fenüül või tiofeen-, pürool-, furaan-, püridiin-, pürimidiin- või

morfoliintuum ja radikaaliks R11 on vesinik. 15

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus radikaalid R10 ja R11 on vesinikud.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus Y1, Y2, Y3 ja Y4 on süsiniku

aatomid, R2 ja R3 on vesinikud või metüülid, R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud ja R10 ja

R11 on iseseisvalt vesinikud või metüülid.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, millel on üks järgnevatest keemilistest 20

nimedest:

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-

dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-

üül)-metanoon; 25


üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-

üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 25

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon;

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-5

metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-

isokinoliin-2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon; 10

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-

1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-15


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-



1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-25


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-

[1,7]naftüridiin-7-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-[1,7]naftüridiin-




EE - EP2054416 B1 26


2-üül)-metanoon;



(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,6]naftüridiin-5

2-üül)-metanoon;






üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-



isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20







(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-






EE - EP2054416 B1 27



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-5






(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-




(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-15




(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-25


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-






EE - EP2054416 B1 28



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-etüül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-5

2-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((S)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon;


üül)-metanoon; 10

(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

üül)-metanoon;

(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15



2-üül)-metanoon;




2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25

2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


EE - EP2054416 B1 29

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon;

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-5

2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-


(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;

(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-15


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-propüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-

üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;

(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-






EE - EP2054416 B1 30

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-




(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-15


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-




(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-

2-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-


(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-25

2-üül)-metanoon;



2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-

üül-karbonitriil; 30



EE - EP2054416 B1 31

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-

üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-5


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-15








(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-






(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-




EE - EP2054416 B1 32

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-



2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-5

2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;



(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-15


N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-

5-üül]-atsetamiid;

N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-üül]-atsetamiid; 20

N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;

N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-25


2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid;

2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid; 30

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-2,3,5,8-tetrahüdro-6H-1,4-

dioksa-7-asafenantreen-7-üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 33


üül-karbonitriil;


üül-karbonitriil;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-5


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-





[1,3]dioksolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-15





üül)-metanoon; 20





(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-25





üül)-metanoon; 30


üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 34



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-

metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-5


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-

metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-

dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-15

3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-



3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-




(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-25





dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30



EE - EP2054416 B1 35





(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-5




(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-15










(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-25


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-






EE - EP2054416 B1 36



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-5










(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-15




(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-25


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-






EE - EP2054416 B1 37



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1-metüül-1H-pürasool-4-

üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1-metüül-1H-pürasool-4-5





üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10









(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-25





[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon; 30


pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 38



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-nitro-3,4-dihüdro-1H-5









isokinoliin-5-üül-karbonitriil;

2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-15

isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülester;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-

1,7-diasatsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon;


[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon; 20

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-

tiasolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-25





dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-

2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 39

1-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-üül]-etanoon;





(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-






(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-

f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-15

pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;


g]isokinoliin-7-üül)-metanoon;

7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-

heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon; 20


heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-25








EE - EP2054416 B1 40



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-15










(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-25


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-


EE - EP2054416 B1 41

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-dihüdro-

1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon

ja nende ühendite optilised isomeerid, soolad, polümorfsed vormid, hüdraadid ja

solvaadid.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, millel on struktuur (Q) 5

,

kus radikaalid R1 kuni R7, R10 ja R11 on defineeritud eelnevalt üldvalemi (I) juures.

Leiutis seondub täpsemalt ühendiga, kus radikaalid R2, R3, R4 ja R5 on iseseisvalt

vesinikud või metüülid ja R6 ja R7 on vesinikud.

Leiutis seondub samuti valemi (I) või valemi (Ia) ühenditega, mis on märgitud 10

radioaktiivsete aatomitega. Tüüpilisteks selliste ühendite näideteks on ühendid,

kus üks või rohkem vesinikku on asendatud triitiumiga, üks või rohkem C12 on

asendatud C14 või üks või rohkem fluori aatomit on asendatud F18 või muu

isotoobiga. Selliseid ühendeid saab kasutada haiguste (näiteks kasvaja)

ravimiseks, kuid samuti diagnostilistel eesmärkidel. Molekulis vahetatud 15

radioaktiivsed aatomid on sageli süsiniku, vesiniku, halogeeni, väävli või fosfori

isotoobid.

Leiutis seondub üldiselt metabotroopse glutamaadi retseptori modulaatori (ja eriti

mGluR5 modulaatori) kasutamisega ravimi valmistamiseks ja siin järgnevalt

mainitud erinevate haiguste ravimiseks imetajal, k.a inimesel. 20

Täpsemalt, leiutis seondub eelnevalt defineeritud valemi (I) ühendi või valemi (Ia)

ühendi või selle optilise isomeeri, farmatseutiliselt aktsepteeritava soola, hüdraadi,

solvaadi või polümorfi kasutamisega ravimi valmistamiseks ja nimetatud ravimi

kasutamisega imetajate, k.a inimeste, ravimiseks.

EE - EP2054416 B1 42

Ravimi valmistamiseks võib samuti kasutada valemi (I) ühendit, mille keemiliseks

nimeks on (6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-

üül)-metanoon, ja selle optilisi isomeere, farmatseutiliselt aktsepteeritavaid

soolasid, hüdraate, solvaate ja polümorfe.

Leiutis seondub eriti ühendi kasutamisega ravimi valmistamiseks, millega 5

ravitakse või ennetatakse ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga

seonduvat seisundit või haigust. Leiutis seondub eriti ühendi kasutamisega ravimi

valmistamiseks, millega ennetatakse ja/või ravitakse loomadel, k.a inimestel,

seisundit või haigust, mida mõjutatakse või soodustatakse mGluR5 modulaatorite

negatiivse moduleeriva toimega. 10

Leiutis seondub mGluR5 modulaatori ja täpsemalt valemi (I) ühendi kasutamisega

ravimi valmistamiseks, millega ravitakse eelistatult eelnevalt mainitute hulgast

valitud seisundeid või haigusi.

Leiutis seondub samuti mGluR5 modulaatori ja eriti valemi (I) ühendi

kasutamisega ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga seonduva 15

seisundi ravimiseks ja nimetatud seisundd on valitud eelnevalt kirjeldavas osas

mainitud seisundite hulgast.

Leiutis seondub täpsemalt ühendi kasutamisega ebanormaalse glutamaadi

neurotransmissiooniga seonduva seisundi ravimiseks, mis on valitud järgnevatest:

neuropaatiline valu, diabeediga seonduv neuropaatiline valu (DNP), kasvajast 20

tingitud valu, reumatoidartriidiga seonduv valu, põletikuline valu, L-dopa-

indutseeritud ja tardiivsed düskineesiad, Parkinsoni tõbi, ängistushäired,

Huntingtoni korea, epilepsia, Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed ja

negatiivsed sümptomid, kognitiivsuse häired, refluks, migreen või kasutus

kognitiivsuse parandamiseks ja/või neuroprotektsiooniks. 25

Leiutis seondub täpsemalt ravimkoostisega, mis sisaldab aktiivainena vähemalt

ühte eelnevalt defineeritud valemi (I) ühendit või selle optilist isomeeri,

farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, hüdraati, solvaati või polümorfi, ja ühte või

rohkemat farmatseutiliselt aktsepteeritavat ekstsipienti.

Leiutis seondub samuti protsessiga valemi (I) ühendi sünteesimiseks 30

EE - EP2054416 B1 43

,

kus

Y1 on N või C-,

Y2 on N või C-,

Y3 on N või C-, 5

Y4 on N või C-,

ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit,








R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või 15





R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad: vesinik, halogeen, amino, 20

hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-

7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-



tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-25

6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino,



EE - EP2054416 B1 44



heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-


alküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino, 5


C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7tsükloalküülamino, heterotsüklüül-

arüülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-


6alkünüüloksükarbonüül, arüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül, 10



alkülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-


C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-15

C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-




aminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülamino-20

karbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküülaminokarbonüül,


karbonüül, heteroarüül-C3-7tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarülarüülamino-

karbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüülaminokarbonüül,

heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino-25

karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C3-7-

tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-

heteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-


heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-tsükloalküülsulfonüül, C2-30

6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, heteroarüülsulfonüül,


EE - EP2054416 B1 45




rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-

6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül; 5

ja samuti selle optiliste isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade,

hüdraatide, solvaatide ja polümorfide sünteesimiseks; mainitud meetodi korral

suspendeeritakse valemi (II) ühend

lahustis ja täpsemalt etanooli ning vee segus ja töödeldakse happe ja täpsemalt 10

vesinikkloriidhappega, millele järgneb reaktsioon ühendiga H2NNHCOOCH3,

saades saagiseks valemi (III) ühendi

,

mis reageeritakse valemi (IV) ühendiga

15

saades saagiseks valemi (V) ühendi

mis omakorda hüdrolüüsitakse happelistel tingimustel valemi (VI) ühendi

saamiseks

EE - EP2054416 B1 46

mida töödeldakse valemi (VII) amiiniga

,

eelistatult kondenseeriva aine juuresolekul, saades saagiseks valemi (I) ühendi,

mis konverteeritakse soovi korral farmatseutiliselt aktsepteeritavaks soolaks, 5

hüdraadiks, solvaadiks või polümorfiks.

Leiutis seondub samuti amiiniga, millel on valem (VII)

,

kus:

Y1 on N või C-, 10

Y2 on N või C-,

Y3 on N või C-,

Y4 on N või C-,






EE - EP2054416 B1 47















6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino, 15




6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino, hetero-

arüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-C2-20

6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsüklo-

alküülamino, heteroarülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino,


C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, heterotsüklüül-

arüülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-25

6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksüksarbonüül, C2-



6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7tsüklo-

alküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-30


C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-


EE - EP2054416 B1 48



6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, arüül-C2-

6alkünüülaminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül hetero-

arüülaminokarbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-5

6alküülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-

6alkünüülaminokarbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül,

heteroarüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüül-

aminokarbonüül, heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-

6alkenüülamino-carbonüül, heterotsüklüül-C2-6alküünüülaminokarbonüül, 10

heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülamino-

karbonüül, heterotsüklüülheteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-

tsükloalküülsulfinüül, C2-6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül,

heteroarüülsulfinüül, heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-

tsükloalküülsulfonüül, C2-6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, 15

heteroarüülsulfonüül, heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või

arüülsulfonüülamino;



liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud 20


6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül.

Valemi (VII) eelistatud ühendite erinevad radikaalid on defineeritud eespool valemi

(I) ühendite juures.

Leiutis seondub samuti protsessiga valemi (I) ühendite hulgast valitud ühendi 25

sünteesimiseks

,

EE - EP2054416 B1 49

kus,

Y1 on N või C-,

Y2 on N või C-,

Y3 on N või C-,

Y4 on N või C-, 5


















heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-

7tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino,

C2-6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülammo, di-C2-25

6alkünüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-

6alkenüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-

6alkenüül-C2-6-alkünüülamino arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino,

arüül-C2-6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino,

heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-30

C2-6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-

tsükloalküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, dihetero-

tsüklüülamino, heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino,

EE - EP2054416 B1 50

heterotsüklüül-C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, hetero-

tsüklüülarüülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü,

atsüülamino, C1-6alkoksüükarbonüül, C3-7tsükloalkoksükarbonüül, C2-6alkenüül-

oksükarbonüül, C2-6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüül-

oksükarbonüül, heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-5

karbonüül, di-C1-6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-

7tsükloalküülaminokarbonüül, C1.6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-

6alkenüül-aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüül-

aminokarbonüül, di-C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüül-

aminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-10

tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-

6alkenüül-C2-6-alkünüülaminokarbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülamino-

karbonüül, arüül-C1-6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül,

arüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, arüülC3-7-tsükloalküülaminokarbonüül

heteroarüülaminokarbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-15

6alküülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-

6alkünüülaminokarbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül,

heteroarüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüül-


6alkenüülamino-karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, 20

heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüül-

aminokarbonüül, heterotsüklüülheteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül,

C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüül-

sulfinüül, heteroarüülsulfinüül, heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-

tsükloalküülsulfonüül, C2-6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, 25

heteroarüülsulfonüül, heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või




liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud 30



EE - EP2054416 B1 51

ja selle ühendi optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad,

hüdraadid, solvaadid ja polümorfid; mainitud meetodi korral suspendeeritakse

valemi (VIII) ühend

lahustis ja eelistatult alkoholist lahustis (nagu etanoolis) ja töödeldakse esterdava 5

ainega (näiteks tionüülkloriidiga), saades saagiseks valemi IX ühendi

,

kus PG on kaitsev rühm ja eelistatult C1-6alküül, mis on taandatud

standardtingimustel valemi X ühendi saamiseks

, 10

mis reageeritakse valemi (IV) ühendiga

,

saades saagiseks valemi (XI) ühendi

,

mis omakorda hüdrolüüsitakse eelistatult happelistel tingimustel valemi (VI) ühendi 15

saamiseks

EE - EP2054416 B1 52

,

mida töödeldakse valemi (VII) amiiniga

eelistatult kondenseeriva aine juuresolekul, saades saagiseks valemi (I) ühendi,

mis konverteeritakse soovi korral farmatseutiliselt aktsepteeritavaks soolaks, 5


Leiutis seondub samuti protsessiga, kus valemi (I) ühend valmistatakse enantio-

selektiivse reaktsiooniga.

Lisaks eeldatakse, et eelnevalt kirjeldatud valemi (I) mGluR modulaatoritel on suur

aktiivsus, kui need manustatakse koos muude erinevate mehhanismide kaudu 10

neuroloogilisi toimeid avaldavate ainetega.

Leiutis seondub samuti vähemalt kahte erinevat aktiivainet sisaldava

ravimkoostisega, mis sisaldab vähemalt ühte eelnevalt defineeritud valemi (I)

ühendit ja täiendavalt vähemalt ühte NMDA antagonisti koos ühe või rohkema

farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendiga. Neid koostisi saab kasutada KNS-15

seonduvate haiguste ravimiseks, kognitiivsuse parandamiseks ja

neuroprotektsiooniks.

Valemi I mGluR modulaatorite ja NMDA retseptori antagonistide samaaegne

manustamine tekitab samuti neuroprotektsiooni loommudelites (vaadake näiteks

Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska et al. 20

Neurochemistry International, 2003, 43, 481-492; Zieminska et al. Neurochemistry

International, 2006, 48, 491-497).

EE - EP2054416 B1 53

Arvestades siin kirjeldatud spetsiifilisi ühendeid, avaldab kombineeritud teraapia

suuremat neuroprotektiivset toimet kui monoteraapia ainult mGluR modulaatori või

NMDA retseptori antagonistiga. Eriti aktiivse NMDA retseptori antagonistina võib

mainida ühendit memantiini, mis on samuti teada kui 1-amino-3,5-

dimetüüladamantiin (vaadake USA patente US 4 122 193; US 4 273 774; ja US 5

5 061 703).

Täiendavaks aktiivseks NMDA retseptori antagonistiks on ühend nerameksaan,

mis on samuti tuntud kui 1-amino-1,3,3,5,5-pentametüültsükloheksaan ja mida on

kirjeldatud detailsemalt patentides US 6 034 134 ja US 6 071 966. Memantiin ja

nerameksaan on süstemaatilise aktiivsusega mittekonkureerivad NMDA retseptori 10

antagonistid, millel on retseptori suhtes nõrk afiinsus.

Need ühendid omavad tugevaid pingest sõltuvaid omadusi ja kiiret

blokeerimise/blokeeringu eemaldamise kineetikat (vaadake näiteks Gortelmeyer et

al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat.

Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz 15

et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem.,

2000, 35: 555-565).

NMDA antagonistide kombinatsiooni mGluR5 modulaatoritega saab kasutada ühe

ravimkoostisena (nagu üldiselt varasemas praktikas kirjeldatud on), mis koosneb

ühes ravimkoostises olevast käesoleva leiutise mGluR5 modulaatorist ja NMDA 20

retseptori antagonistist, või kahe eraldi ravimkoostisena, millest üheks on

käesoleva leiutise mGluR5 modulaator ja teiseks on ravimkoostises olev NMDA

retseptori antagonist, mis manustatakse liidetult (samaaegselt või üksteisele

järgnevalt). Et üksteisele järgnev manustamine oleks „liidetud“, tuleb käesoleva

leiutise mGluR5 modulaator ja NMDA retseptori antagonist manustada 25

ajaintervalliga, mis võimaldab kasuliku toime tekitamist imetajal. Näiteks tuleb

käesoleva leiutise mGluR5 modulaator ja NMDA retseptori antagonist manustada

samal päeval (näiteks mõlemad korra või kaks päevas) ja eelistatult ühe tunni

jooksul ja kõige eelistatumalt samaaegselt.

Käesolev leiutis seondub samuti ravimkoostisega, mis sisaldab eelnevalt 30

kirjeldatud valemi (I) ühendi ja NMDA retseptori antagonisti kombinatsiooni. Eriti

EE - EP2054416 B1 54

huvipakkuv on koostis, kus NMDA retseptori antagonist on valitud memantiini ja

nerameksaani (või nende kombinatsiooni) ja nende farmatseutiliselt

aktsepteeritavate soolade, polümorfide, hüdraatide ja solvaatide hulgast.

Leiutis seondub samuti ravimkoostisega, mis sisaldab vähemalt kahte erinevat

aktiivainet, sisaldades vähemalt ühte eelnevalt defineeritud valemi (I) ühendit ja 5

lisaks vähemalt ühte L-DOPA või muud dopaminomimeetikumi (ja eriti Parkinsoni

tõve vastast dopaminomeetikumi nagu bromokriptiini, kabergoliini, ropinirooli,

pramiperooli, pergoliidi, rotigotiini) või neuroleptikumi (ja eriti klassikalist

neuroleptikumi nagu haloperidooli, perfenasiini, kloorpromasiini, metoklopramiidi).

Neid liitsaadusi saab kasutada näiteks KNS-seonduvate häirete ja haiguste 10

ravimiseks. Valemi (I) ühendite antidüskineetiliste toimete tõttu saab lisaks

seisunditele, mida tavaliselt L-Dopa, dopaminomimeetikumide või

neuroleptikumidega ravitakse, ravida ka ravimite poolt indutseeritud düskineesiaid,

neuroleptikumide poolt indutseeritud düskineesiaid, haloperidooli poolt

indutseeritud düskineesiaid ja dopaminomimeetikumide poolt indutseeritud 15

düskineesiaid.

Leiutis seondub samuti meetodiga neuroprotektsiooni tekitamiseks elusloomal, k.a

inimesel, mis hõlmab elusloomale, k.a inimesele terapeutiliselt efektiivse koguse

kirjeldatud koostise manustamist.

Leiutis puudutab samuti valemi (I) ühendite kasutamist ravimitena. Lisaks seondub 20

käesolev leiutis valemi (I) ühendi kasutamisega ravimi valmistamiseks, millega

ravitakse eelpool mainitud haiguseid ja seisundeid.

Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendi ja (6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanooni ning nende kõikide optiliselt

aktiivsete isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade, hüdraatide, 25

solvaatide või polümorfide kasutamisega ravimina.

Lisaks seondub leiutis eelpool kirjeldatud koostise kasutamisega ravimi

valmistamiseks, millega tekitatakse elusloomal, k.a inimesel, neuroprotektsioon.

EE - EP2054416 B1 55

Samuti seondub leiutis valemi (I) ühendi kasutamisega ravimi valmistamiseks

seisundi ravimiseks, mis seondub ebanormaalse glutamaadi

neurotransmissiooniga või kus mGluR5 retseptorite modulatsioon põhjustab

terapeutiliselt positiivse toime. Võimalikke ravitavaid häireid on juba eelnevalt

kirjeldatud. Eelistatud seisunditeks ja näidustusteks on: 5

a) mGluR5 modulaatorid: krooniline valu, neuropaatiline valu, diabeediga kaasnev

neuropaatiline valu (DNP), kasvaja valu, reumatoidartriidiga seonduv valu,

põletikuline valu, L-dopa indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumi

indutseeritud düskineesiad, L-dopa indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve

teraapias, dopaminomimeetikumide indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve 10

teraapias, tardiivsed düskineesiad, Parkinsoni tõbi, ängistushäired, paanikahäired,

ängistus- ja paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), üldistatud

ängistushäire, mõne aine poolt indutseeritud ängistushäire, toitumishäired,

ülekaalulisus, alkoholi tarbimisega kaasnevad toitumishäired, Huntingtoni korea,

epilepsia, Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed ja negatiivsed sümptomid, 15

kognitiivsushäired, funktsionaalsed seedetrakti häired, gastroösefageaalne refluks

(GERD), migreen, soole ärritussündroom (IBS) või manustamine kognitiivsuse

parandamiseks ja/või neuroprotektsiooniks.

b) mGluR5 negatiivne modulatsioon: krooniline valu, neuropaatiline valu,

diabeediga kaasnev neuropaatiline valu (DNP), kasvajast tingitud valu, 20

reumatoidartriidiga seonduv valu, põletikuline valu, L-dopa indutseeritud

düskineesiad, dopaminomimeetikumi indutseeritud düskineesiad, L-dopa

indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve teraapias, dopaminomimeetikumide

indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve teraapias, tardiivsed düskineesiad,

Parkinsoni tõbi, ängistushäired, paanikahäired, ängistus- ja paanikahäired, 25

sotsiaalne ängistushäire (SAD), üldistatud ängistushäire, mõne aine poolt

indutseeritud ängistushäire, toitumishäired, ülekaalulisus, alkoholi tarbimisega

kaasnevad toitumishäired, migreen, soole ärritussündroom (IBS), funktsionaalsed

seedetrakti häired, gastroösefageaalne refluks (GERD), Huntingtoni korea ja/või

epilepsia. 30

EE - EP2054416 B1 56

c) mGluR5 positiivne modulatsioon: Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed

ja/negatiivsed sümptomid, kognitiivsushäired või manustamine kognitiivsuse


Üldisi mGluR5 negatiivseid modulaatoreid ja eriti käesoleva leiutise valemi (I)

ühendeid saab kasutada alkoholi tarbimisega kaasnevate toitumishäirete 5

ravimiseks.

Käesolevas leiutises tähistatakse valemi (I) ühendites erinevate süsivesikuid

sisaldavate fragmentide süsiniku aatom järelliitega, mis tähistab fragmendis

olevate süsiniku aatomite miinimum- ja maksimumarvu; järelliide Ci-j näitab, et

süsinike arv jääb vahemikku täisarv "i" kuni täisarv "j". Seega (C1-3)alküül viitab 10

ühe kuni kolme (s.t 1, 2 või 3) süsiniku aatomiga alküülile nagu metüülile, etüülile,

propüülile ja isopropüülile, k.a nende hargnemata või hargnenud vormidele; (C1-6)

viitab näiteks ühe kuni kuue süsiniku aatomiga (s.t 1, 2, 3, 4, 5 või 6 süsiniku

aatomiga) radikaalile.

Siin kasutatuna tähistavad allpool toodud definitsioonid juhul, kui ei ole teisiti 15

kirjeldatud, järgnevat: mõiste "C1-6alküül" tähistab hargnemata või hargnenud

ahelaga alküülrühmasid, mis võivad olla asendatud valikuliselt ühe või rohkema

halogeeni, trifluorometüüli, C1-6alkoksü, amino, hüdroksü, C1-6alküülamino ja di-

(C1-6alküül)amino hulgast valitud asendajaga. Selliste alküülrühmade näideteks on

metüül, etüül, n-propüül, 2-propüül, n-butüül, tert-butüül, -CF3, -C2F5, -CBr3 ja -20

CCl3.

Mõiste „C2-6alkenüül“ tähistab hargnemata või hargnenud ahelaga

alkenüülrühmasid. Mõiste "C1-6alkoksü" tähistab hargnemata või hargnenud

ahelaga -O-C1-6alküülrühmasid, mis võivad olla asendatud valikuliselt ühe või

rohkema halogeeni, trifluorometüüli, amino, hüdroksü, C1-6alküülamino ja di-(C1-25

6alküül)amino hulgast valitud asendajaga. Selliste alkoksürühmade näideteks on

metoksü, etoksü, n-propoksü, i-propoksü-OCF3 ja -OC2F5.

Mõiste „tsükloC3-12alküül“ tähistab mono-, bi- või tritsüklilisi alküülrühmasid, k.a

tsüklopropüüli, tsüklobutüüli, tsüklopentüüli, tsükloheksüüli, bitsüklo[2.2.1]heptüüli

ja adamantanüüli, mis võivad olla asendatud valikuliselt ühe või rohkema sama või 30

EE - EP2054416 B1 57


trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, amino,

hüdroksü, nitro, tsüano, tsüanometüül, C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülamino ja

di-(C1-6alküül)amino, C1-6alküülkarbonüülamino ja C1-6alküleendioksü.

Mõiste „arüül“ tähistab täpsemalt fenüüli või naftüüli, kus fenüül- või naftüülrühm 5

on asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga, mis võivad olla samad või

erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,

trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, hüdroksü-C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-

6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, tsüanometüül, C1-6alkoksükarbonüül, C1-

6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-(C1-6alküül)amino, C1-10

6alküülkarbonüülamino, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-

6alküülaminokarbonüül, pürrolidinüül, piperidinüül, morfolinüül ja piperasinüül,

tsükloC3-12alküül või valikuliselt C1-6alküleendioksü. Arüülide tüüpilisteks näideteks

on fenüül ja ühe või kahe eelnevalt mainitud asendajaga asendatud fenüül.

Mõiste „atsüül“ eelistatud näideteks on -(C=O)-alküül; -(C=O)-arüül; -(C=O)-15

aralküül, -(C=O)-heterotsüklüül, C1-6-alküülkarbonüül, C3-7tsükloalküülkarbonüül,

C2-6alkenüülkarbonüül, C2-6alkünüülkarbonüül, arüülkarbonüül,

heteroarüülkarbonüül või heterotsüklüülkarbonüül, kus mõisted alküül, arüül ja

heterotsüklüül on defineeritud eelnevalt. Näideteks on atsetüül, propionüül,

bensoüül või pivaloüül. 20

Mõiste „heteroarüül“ tähistab aromaatset 5-6 liikmelist tuuma, mis sisaldab ühte

kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast valitud heteroaatomit, või

bitsüklilist rühma, mis sisaldab 5-6 liikmelist tuuma, mis omakorda sisaldab ühte

kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast valitud heteroaatomit, mis on

benseentuuma või 5-6 liikmelise ühte kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku 25

hulgast valitud heteroaatomit sisaldava tuuma külge sulatatud ja heteroarüülrühm

võib olla asendatud valikuliselt ühe või rohkema (täpsemalt ühe või kahe)

asendajaga, mis võivad olla samad ja erinevad ning on valitud iseseisvalt rühmast,

kuhu kuuluvad halogeen, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, hüdroksüC1-

6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-30

6alkoksükarbonüül, C1-6alkoksükarbonüüloksü, C1-6alküülamino ja di-(C1-

6alküül)amino, C1-6alküülkarbonüülamino, aminokarbonüül, N-C1-

EE - EP2054416 B1 58

6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, pürrolidinüül,

piperidinüül, morfolinüül, tsükloC3-12alküül, C1-6alküleendioksü ja arüül.

Heteroarüülrühmade näideteks on furanüül, tienüül, pürrolüül, oksasolüül,

isoksasolüül, isotiasolüül, oksadiasolüül, triasolüül, tiadiasolüül, tiasolüül,

imidasolüül, oksadiasolüül, tetrasolüül, püridinüül, pürimidinüül, püridasinüül, 5

pürasinüül, triasinüül, pürasolüül, bensofurüül, bensotienüül, indolüül, indolisinüül,

isoindolüül, indolinüül, indasolüül, bensimidasolüül, bensoksasolüül,

bensotiasolüül, kvinolinüül, kvinasolinüül, kvinoksalinüül, kinolinüül, naftüridinüül ja

isokvinolinüül. Näideteks on püridüül, pürimidüül, tienüül, furüül ja muud.

Mõiste "heterotsüklüül" kujutab küllastunud või küllastumata mittearomaatset 3 10

kuni 12 liikmelist tuuma, mis sisaldab ühte kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku

hulgast valitud heteroaatomit, ja küllastunud või küllastumata mittearomaatset

bitsüklilist tuumasüsteemi, millel on 3 kuni 12 liiget, millest üks kuni kuus on

hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast valitud heteroaatomid ja heterotsükliline

tuum või tuumasüsteem on asendatud valikuliselt ühe või rohkema asendajaga, 15

mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, trifluorometüül, C1-

6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-

6alkoksükarbonüül, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, pürrolidinüül, piperidinüül,

morfolinüül, püridinüül ja arüül; selliste heterotsüklüülrühmade näideteks on

piperidinüül, morfolinüül, tiomorfolinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, 20

pürrolidinüül või piperasinüül, kus heterotsükliline tuum või tuumasüsteem on

aheldatud rühmaga, mille külge see kinnitatud on, valikuliselt lämmastiku või

süsiniku aatomi kaudu.

Mõiste “halogeen” näideteks on fluor, kloor, broom ja jood.

Käesoleva leiutise ühendite nimed pannakse tavaliselt vastavalt IUPAC või CAS 25

nomenklatuurisüsteemile. Kasutada võib valdkonnas kogenud isikutele

teadaolevaid ja arusaadavaid lühendeid (näiteks „Ph“ on fenüül, „Me“ on metüül,

„Et“ on etüül, „h“ on tund või tunnid ja „tt“ on toatemperatuur).

Mõiste "analoog" või derivaat" omab siin kasutatuna tavapärast farmatseutilist

tähendust, viidates molekulile, mis sarnaneb struktuurilt lähtemolekuliga, kuid mida 30

on modifitseeritud sihipäraselt ja juhitult ühe või rohkema lähtemolekuli spetsiifilise

EE - EP2054416 B1 59

asendaja asendamiseks alternatiivse asendajaga, luues seeläbi lähtemolekulile

struktuurselt sarnase molekuli. Nii analoogide süntees ja analüüsimine (kasutades

näiteks struktuurset ja/või biokeemilist analüüsi) teadaoleva ühendi vähesel

määral modifitseeritud versioonide tuvastamiseks, millel võivad olla paranenud või

erinevad omadused (näiteks suurem potentsiaal ja/või selektiivsus spetsiifilise 5

märklauaks oleva retseptoritüübi suhtes, parem võime veresoonte seinu läbistada,

vähem kõrvaltoimeid jne), on farmatseutikas laialdaselt kasutatav ravimite

väljatöötamismeetod.

Lisaks teadaolevate meetodite kasutamisele võib valmistada leiutise ühendite

analooge ja derivaate, millel on paranenud terapeutiline efektiivsus, näiteks 10

suurem potentsiaal ja/või selektiivsus spetsiifilise märklauaks oleva retseptoritüübi

suhtes, suurem või väiksem võime imetaja veresoonte seinu läbistada (näiteks

suurem või väiksem aju veresoonkonna läbistamiskiirus), väiksem kõrvaltoimete

hulk jne.

Fraas „farmatseutiliselt aktsepteeritav“ viitab koos leiutise koostisega kasutatuna 15

molekulaarsetele ühenditele ja selliste koostiste muudele koostisainetele, mis on

füsioloogiliselt talutavad ja ei tekita tavaliselt imetajale (näiteks inimesele)

manustatuna soovimatuid reaktsioone. Eelistatult tähistab mõiste „farmatseutiliselt

aktsepteeritav“ siin kasutatuna, et ühend on kiidetud heaks USA föderaal- või

osariigivalitsuse vastavat valdkonda reguleeriva asutuse poolt või loetletud USA 20

farmatseutiliste ainete loetelus või muus üldiselt tunnustatud imetajatel ja

täpsemalt inimestel kasutatavate farmatseutiliste ainete loetelus.

Käesoleva leiutise ühendid võivad olla farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade

vormis. „Farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad“ viitavad sooladele, mis omavad

lähteühendi bioloogilist efektiivsust ja omadusi ning ei ole bioloogiliselt või muul 25

alusel soovimatud. Soola olemus ei ole kriitilise tähtsusega seni, kuni see ei ole

toksiline ja ei häiri oluliselt soovitud farmakoloogilist aktiivsust.

Valdkonnas kogenud isikud mõistavad, et leiutise ühenditel on kiraalne kese, mis

võib eksisteerida optiliselt aktiivsete ja ratseemiliste vormidena ja mille võib selliste

vormidena eraldada. Mõned ühendid võivad olla polümorfsed. Tuleb mõista, et 30

käesolev leiutis hõlmab käesoleva leiutise ühendi kõiki võimalikke ratseemilisi,

EE - EP2054416 B1 60

optiliselt aktiivseid, polümorfseid, tautomeerseid või stereoisomeerseid vorme, mis

siin kirjeldatud kasulikke omadusi omavad.

Kõik käesolevas patenditaotluses loetletud patendid, patenditaotlused,

publikatsioonid, katsemeetodid, kirjandusallikad ja muud materjalid on siia viitena

lisatud. 5

Järgnevatel skeemidel 1-3 kirjeldatakse käesoleva leiutise valemi (I) ühendite

valmistamist. Kõik toorained võib valmistada nendel skeemidel kirjeldatud

protseduuridega, orgaanilises keemias tavapäraseid teadmisi omavale isikule

teadaolevate protseduuridega või hankida kaubanduslikult. Kõik need käesoleva

leiutise lõppühendid võib valmistada järgnevatel joonistel näidatud protseduuride 10

või analoogsete protseduuridega, mis on tavapäraseid orgaanilise keemia

teadmisi omavale isikule hästi teada. Kõik skeemidel kasutatud muutujad on

defineeritud allpool või patendinõudluses. Ühte või rohkemat kiraalset keset

sisaldavad ühendid võib valmistada ratsemaatide või erinevate stereoisomeeride

segudena ja seejärel eraldada. Kuid need võib samuti valmistada spetsiaalse 15

enantioselektiivse sünteesiga. Mitmete kiraalsete ühendite korral erinevad

enantiomeerid farmakoloogilise aktiivsuse alusel.

Käesoleva leiutise ühendid võib sünteesida vastavalt skeemil 1 kujutatule.

5-nitro-1H-pürasool-3-karboksüülhape 1 taandatakse standardtingimustel, näiteks

läbi töötlemise vesinikuga süsinikul oleva pallaadium(0) juuresolekul lahustis nagu 20

metanoolis, saades saagiseks 5-amino-1H-pürasool-3-karboksüülhappe 2. Ühend

2 reageeritakse happelistel tingimustel nagu äädikhappe juuresolekul kõrgendatud

temperatuuridel dialdehüüdiga 3, mis kannab R1 positsioonil bromo- või

kloroasendajat, saades seeläbi 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

karboksüülhappe (4). Valemi I ühend valmistatakse ühendist 4 läbi reaktsiooni 25

sobiva sekundaarse amiiniga 5 kondenseeriva aine (näiteks O-(bensotriasool-1-

üül)-N,N,N´,N´-tetrametüüluroonium tetrafluoroboraadi ("TBTU") või N-(3-

dimetüülaminopropüül)-N´-etüülkarbodiimiidi (EDC)) juuresolekul.

EE - EP2054416 B1 61

Skeem 1: üldine protseduur valemi I ühendite valmistamiseks

Amiinid (5) on kaubanduslikult saadaval või valmistatavad vastavalt kirjanduses

näidatud protseduuridele (vaadake näiteks Bull. Soc. Chim. Belg., v. 71, 1962; lk.

592; US 2002/049223 A1 (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, lk. 795-798; Bull. 5

Soc. Chim. Fr. 5, 4, 1937, lk. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, lk. 1999-

2004; Chem. Pharm. Bull., EN, 31, 8, 1983, lk. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972,

lk. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, lk. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.

Tran.); 5; 5; 1971, lk. 260; Khfzan; Khim. Farm. Zh., 5, 5, 1971, lk. 13).

Ühendi 4 võib samuti valmistada vastavalt skeemil 2 kujutatule. 10

Skeem 2: üldine protseduur ühendi 4 valmistamiseks

EE - EP2054416 B1 62

5-nitro-3-pürasool-karboksüülhape 1 lahustatakse alkoholis nagu metanoolis või

etanoolis ja reageeritakse tionüülkloriidiga, saades alküülestri rühma kandva

ühendi 1a. Mõiste „PG“ tähistab mistahes C1-6alküülahelat, k.a hargnenud

alküülahelaid nagu metüül- ja etüülrühmasid. 5-nitro-3-pürasool-karboksüülhappe

alküülester 1a taandatakse standardtingimustel nagu töötlemisega vesinikuga 5

süsinikul oleva pallaadium(0) juuresolekul lahustis nagu metanoolis, saades

saagiseks 5-amino-1H-pürasool-3-karboksüülhappe alküülestri 2a. Ühend 2a

reageeritakse R1 positsioonil happelistel tingimustel nagu äädikhappes

kõrgendatud temperatuuridel bromo- või kloroasendajat kandva di-aldehüüdiga 3,

saades 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe 10

alküülestri (4a). Ester 4a hüdrolüüsitakse happelistel tingimustel nagu

väävelhappes (30%), saades saagiseks 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-karboksüülhappe 4. Valemi I ühendi valmistatakse ühendist 4 läbi

reaktsiooni sobiva sekundaarse amiiniga 5 nii, nagu on näidatud skeemil 1.

Ühendi 4 võib samuti valmistada vastavalt skeemil 3 kujutatule. 15

Etüül 3-tsüano-2-oksopropionaadi naatriumsoola („NaCOPE“) 6 töödeldakse etüül

5-aminopürasool-3-karboksülaadi 7 saamiseks metüülhüdrasinoformiaadiga.

Ühend 7 reageeritakse happelistel tingimustel R1 positsioonil bromo- või

kloroasendajat kandva dialdehüüdiga 3, saades saagiseks etüül 6-bromo- või 6-

kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaadi 8. Ester 8 hüdrolüüsitakse 20

happelistel tingimustel 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

karboksüülhappe 4 saamiseks. Valemi I ühend valmistatakse ühendist 4 läbi

reaktsiooni sobiva sekundaarse amiiniga 5 nii, nagu on näidatud skeemil 1.

EE - EP2054416 B1 63

Skeem 3: üldine protseduur ühendi 4 valmistamiseks

On mõistetav, et eelpool toodud transformatsioonides võib osutuda vajalikuks või

soovitavaks kõnealuse ühendi molekuli mistahes tundliku rühma kaitsmine

soovimatute kõrvalreaktsioonide vältimiseks. 5

Järgnevates näidetes ja valmistamisviisides on "DMF" defineeritud kui N,N-

dimetüülformamiid, "HCl" kui vesinikkloriidhape, "DMSO" kui dimetüülsulfoksiid ja

"TBTU" kui O-(bensotriasool-1-üül)-N,N,N´,N´-tetrametüüluroonium tetrafluoro-

boraat.

Valmistamisviis 1 10

5-nitro-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester

5-nitro-3-pürasool-karboksüülhape (21,44 g, 136,5 mmol) lahustatakse kuivas

metanoolis (200 ml). Seejärel lisatakse toatemperatuuril aeglaselt tilkhaaval

tionüülkloriid (9,9 ml, 136,5 mmol). Reaktsioonisegu keedetakse öö läbi

püstjahutiga argooni atmosfääris. Pärast jahutamist aurustatakse lahusti vaakumis 15

ja toorainelist materjali kuumutatakse keeva heksaaniga (200 ml). Pärast

jahutamist ja heksaani eemaldamist pestakse materjali kaks korda 200 ml

pentaaniga. Seejärel lahusti eemaldatakse ja materjal kuivatatakse 5-nitro-3-

pürasool-karboksüülhappe metüülestri (22,35 g, 95,7%) saamiseks vaakumis.

EE - EP2054416 B1 64

Valmistamisviis 2

5-amino-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester

5-nitro-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester (22,35 g, 130,61 mmol)

lahustatakse 160 ml THF ja 160 ml jää-äädikhappes. Seejärel lisatakse Pd-C

(10%, 4,36 g) ja reaktsiooni segatakse 6 päeva toatemperatuuril vesiniku 5

atmosfääris. Järgnevalt filtreeritakse segu tseliidi kohal ja lahusti eemaldatakse

vaakumis. Tooraineline materjal lahustatakse metüleenkloriidis (800 ml), seejärel

lisatakse naatriumvesinikkarbonaat (200 g), segu filtreeritakse ja lahusti

eemaldatakse uuesti vaakumis. Seda protseduuri korratakse, kuni äädikhappe

lõhn kaob. 5-amino-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester eraldatakse suure 10

saagisena (16,91 g, 91,7%).

Valmistamisviis 3

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe metüülester

5-amino-3-pürasoolkarboksüülhappe metüülester (16,91 g, 119,8 mmol)

lahustatakse etanoolis (2,4 l) ja seejärel lisatakse vesinikkloriidhape (37%, 12,5 15

ml, 150 mmol). Järgnevalt lahustatakse 2-bromo-maloonaldehüüd (18,9 g, 125,2

mmol) etanoolis (1,4 l) ja tekkinud lahus lisatakse kiiresti tilkhaaval

toatemperatuuril. 30 minuti pärast täheldatakse sademe moodustumist; 6 tunni

pärast sade eemaldatakse ja pestakse esmalt 50 ml etanooli ja seejärel 50 ml

dietüüleetriga. Seejärel eraldatakse 4,19 g puhast materjali. Pärast filtraadi 20

aurustamist ja kristallisatsiooni saadakse täiendavad 1,43 g 6-bromo-pürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-karboksüülhappe metüülestrit (5,62 g, 18,3% d.Th.). Väiksema

mahuga reaktsiooni korral, kasutades alguses ainult 1 g amiini 5-amino-3-

pürasoolkarboksüülhappe metüülestrit, oli saagis palju parem, näiteks 68%.

Valmistamisviis 4 25

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe metüülestrit (3,76 g, 14,68

mmol) kuumutatakse 600 ml vees, 190 ml väävelhappes (30%) ja 50 ml

metanooli/vee segus ning lahusti eemaldatakse seejärel reaktsioonisegust

EE - EP2054416 B1 65

destilleerimisega. Pärast jahutamist lisatakse 50 ml vett, segu kuumutatakse

uuesti ja 50 ml alkoholi-vee segu eemaldatakse. Seda tsüklit korratakse 6 korda,

seejärel jahutatakse reaktsioonisegu toatemperatuurini ja filtreeritakse klaasfiltri

kohal. Toorainelist materjali pestakse vee (100 ml), atsetooni (20 ml) ja eetriga (20

ml) ning kuivatatakse 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe (2,61 5

g, 10,78 mmol, 73,5%) saamiseks vaakumis.

Füüsikalised omadused on järgnevad: 1H NMR (DMSO): δ (ppm) 13,4, 9,7, 8,7,

7,2.

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape

Metüül 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaadi hüdrolüüs sooritatakse 10

analoogselt eelnevalt kirjeldatud metüül 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

karboksülaadi valmistamisega.

Valmistamisviis 5

Etüül 5-aminopürasool-3-karboksülaat

10 l kolme kaelaga kolb varustatakse mehhaanilise segaja, püstjahuti ja 15

lämmastiku sissevooluga. Etüül 3-tsüano-2-oksopropionaadi naatriumsoolale

(„NaCOPE“) (653,18 g, 4,0 mol) lisatakse 585 ml vett, 3,6 l etanooli ja 350 ml

vesinikkloriidhapet (12N; 4,2 mol). Saadud suspensiooni segatakse 15 minutit

toatemperatuuril. Seejärel lisatakse tahke materjalina metüülhüdrasinoformiaat

(356,0 g, 3,95 mol). Esineb kergelt eksotermiline reaktsioon. Pärast segu segamist 20

6 tunni jooksul toatemperatuuril lisatakse täiendav kogus metüülhüdrasinoformiaati

(12,0 g, 133,7 mmol) ja oranži suspensiooni segatakse öö läbi toatemperatuuril.

Seejärel lisatakse esmalt kaaliumkarbonaat (K2CO3, 300,0 g; 2,17 mol) ja seejärel

250 ml vett. Reaktsiooni sisetemperatuur tõuseb 60 oC juurde ja algab kiire gaasi

eraldumine. Segu keedetakse seejärel 4 tundi püstjahutiga. Pärast 25

toatemperatuurini jahutamist aurustatakse alkohol punase pasta saamiseks, mis

viiakse 1 l vee ja 3 l etüülatsetaadi segusse. Veeline faas ekstraheeritakse

täiendava 500 ml etüülatsetaadiga. Orgaanilised ekstraktid pestakse soolveega ja

kuivatatakse naatriumsulfaadi (Na2SO4) kohal. Pärast filtreerimist aurustatakse

lahusti 330 g pruuni pasta saamiseks. See tooraineline materjal segatakse 1 l 30

EE - EP2054416 B1 66

eetriga, saades seeläbi helepruuni tahkise, mis eraldatakse filtreerimisega oranžist

vedelast faasist. Tahkis kuivatatakse vaakumis 229,12 ühendi (7) saamiseks.

Vedel faas aurustatakse; jääk viiakse 250 ml eetrisse ja jahutatakse täiendava

15,09 g ühendi 7 saamiseks temperatuurini -30 oC. Ühendi 7 kogusaagiseks on

244,21 g (1,57 mol; 39,3%). Füüsikalised omadused on järgnevad: 1H-NMR 5

(DMSO): δ (ppm) 1,26, 4,21, 5,0, 5,76, 12,12.

Valmistamisviis 6

Etüül 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaat

Etüül 5-aminopürasool-3-karboksülaat (7) (44,92 g, 289,5 mmol), 1,2 l etanooli ja

27 ml vesinikkloriidhapet (12N, 324,0 mmol) viiakse 2 l ümara põhjaga kolbi. 10

Moodustunud kollasele lahusele lisatakse tahkisena 2-bromomaloonaldehüüd

(43,71 g, 289,54 mmol). Moodustub helepruun lahus, millest hakkab 15 minuti

pärast sadestuma punakaspruuni tahkist. Suspensiooni segatakse öö läbi

toatemperatuuril ja filtreeritakse seejärel imemisega. Tahkis pestakse 200 ml

eetriga, saades pärast temperatuuril 40 oC/1 Torr´i suuruse rõhu all kuivatamist 15

62,5 g ühendit (8a). Filtraadist eraldatakse kontsentreerimisega ja jahutamisega -

30 oC juurde täiendav kogus kristalle. Ühendi 8a kogusaagiseks on 74,12 g (274,4

mmol, 94,8%) - HPLC-puhtus > 97%.

Füüsikalisteks omadusteks on: 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,24, 8,74,

9,68. 20

Valmistamisviis 7

Kloromaloonaldehüüdi naatriumsool

400 ml etanoolis lahustatud mukokloorhape (100,0 g, 592,0 mmol) viiakse 500 ml

lisamislehtriga varustatud 2 l Schlenki kolbi. Seejärel lisatakse 5 minuti jooksul

lahus, mis koosneb 400 ml etanoolis olevast aniliinist (108 ml, 1,18 mmol). 25

Reaktsioon jätkub eksotermiliselt koos suurte süsinikdioksiidi koguste

moodustumisega. Seejärel keedetakse oranži lahust 5 minutit püstjahutiga ja

jahutatakse toatemperatuurini. Öö jooksul moodustub kollane sade. Lisatakse 500

ml HCl (1N) ja suspensioon filtreeritakse imemisega. Jääk pestakse 200 ml

EE - EP2054416 B1 67

etanooli ja 500 ml eetriga. Kuivatamine temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu

all annab saagiseks kollase tahkise vormis dianiliidi (A) vesinikkloriidi (107,8 g,

313,8 mmol, 53,7%), mida kasutatakse ilma täiendava puhastamiseta järgmisel

etapil. 5 l vett kuumutatakse 10 l kolme kaelaga kolbis tagasivooluni ja 15 minuti

jooksul lisatakse 6 osana tooraineline dianiliid (A) (81,2 g, 239,3 mmol). Vahutavat 5

suspensiooni kuumutatakse täiendavad 15 minutit. Seejärel jahutatakse segu öö

jooksul toatemperatuurini. Pärast imemisega filtreerimist suspendeeritakse jääk

150 ml etanoolis ja töödeldakse 2 minutit kõrgsagedusheliga. Segu filtreeritakse

uuesti imemisega ja pestakse 200 ml eetriga. Koorekarva jääk kuivatatakse

temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all, saades saagiseks 39,68 g 10

kloromaloonaldehüüdi (B) monoaniliidi (218,5 mmol, 91,2%); HPLC-puhtus > 97%.

39,68 g ühendit (B) (218,5 mmol) ja 200 ml NaOH (2N lahus) viiakse 1 l ümara

põhjaga kolbi. Segu keedetakse umbes 5 minutit püstjahutiga, kuni tahkis on

lahustunud. 45 oC sisetemperatuuri juures lisatakse etüülatsetaat (40 ml). Aluselist

veelist kihti pestakse 40 ml etüülatsetaadiga ja jahutatakse temperatuurini 5 oC. 12 15

tunni pärast filtreeritakse värvitud nõelad välja ning pestakse 50 ml etanooli ja 200

ml eetriga. Emalahuse kontsentreerimine ja jahutamine annavad veel ühe saagise

kristalle. Kokku eraldatakse pärast temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all

kuivatamist 29,16 g (159,7 mmol, 73,1%) kloromaloonaldehüüdi (C) naatriumsoola

trihüdraati. 20

Valmistamisviis 8

Etüül 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaat

Etüül 5-aminopürasool-3-karboksülaat (7) (2,0 g, 12,89 mmol) ja 50 ml etanooli

viiakse 100 ml ümara põhjaga kolbi. Sellele lahusele lisatakse vesinikkloriid (12 N,

1,2 ml, 14,4 mmol). Seejärel lisatakse ühe osana tahkise vormis 25

kloromaloonaldehüüdi (C) naatriumsool (2,35 g, 12,89 mmol). Saadud

suspensiooni segatakse öö läbi toatemperatuuril. Seejärel filtreeritakse

suspensioon imemisega ja pestakse 50 ml eetriga. Jääk ekstraheeritakse 5 tunni

jooksul soxleth´i aparatuuris 120 ml kloroformiga. Seejärel aurustatakse lahusti

orgaanilisest ekstraktist, saades 2,44 g ühendit 8b (10,8 mmol, 83,9%), mille 30

HPLC puhtus on >97%.

EE - EP2054416 B1 68

Füüsikalisteks omadusteks on: 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,25, 8,72,

9,63.

Valmistamisviis 9

6-halogeno-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhapped

Etüül 6-halogeno-pürasolo[1,5a]pürimidiin-2-karboksülaatide (8) hüdrolüüs hapete 5

vesilahustega annab hea saagisega (>80%) karboksüülhapped (4). 6-kloro-estri

hüdrolüüsiks kasutatakse vesinikkloriidhapet. 6-bromo-derivaat hüdrolüüsitakse

väävelhapet kasutades. Tüüpilise hüdrolüüsi käigus suspendeeritakse ühendid (8)

vees ja seejärel lisatakse hape. Järgnevalt destilleeritakse väikesed kogused

alkohol-vee-aseotroopi välja, kuni TLC estrit ei tuvasta (MeCN + H2O = 10 + 2, 10

plaadi tüüp: Alugram SIL G/UV254). Suspensioonid jahutatakse jäävee vanni abil

ja filtreeritakse imemisega. Jäägid pestakse vee, atsetooni ja eetriga. Pärast

temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all kuivatamist uuritakse 6-

halogenopürasolo[1,5a]pürimidiin-2-karboksüülhappeid (6) HPLC abil.

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape 15

Etüül 6-bromopürasolo[1,5a]pürimidiin-2-karboksülaat (2,0 g, 7,41 mmol) ja 240 ml

vett viiakse 500 ml ümara põhjaga kolbi. Pärast lahjendatud väävelhappe (30%

mahust, 62 ml) lisamist keedetakse suspensiooni püstjahutiga ja 20 ml etanool-

vee-aseotroopi destilleeritakse välja. Suspensioonile lisatakse 20 ml vett ja

täiendav 20 ml osa destilleeritakse välja. Pärast 8 sellist tsüklit TLC enam estrit ei 20

tuvasta. Segu jahutatakse jäävannis temperatuurini 10 oC. Materjal filtreeritakse

imemisega ja pestakse esmalt 100 ml vee ja seejärel 20 ml atsetooni ja 100 ml

eetriga. Jääki kuivatatakse temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all, saades

1,54 g ühendit (6a) (6,36 mmol, 83,5%) beeži pulbrina.

Füüsikalised omadused on järgnevad: 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,21, 8,75, 9,70, 25

13,44.

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape

EE - EP2054416 B1 69

Etüül 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaadi hüdrolüüs sooritatakse

analoogselt eelnevalt kirjeldatud etüül 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

karboksülaadi valmistamisega.

Valemi (I) pürasolopürimidiinühendite amiinkomponendi valmistamiseks saab

kasutada järgnevaid üldskeeme: 5

Üldskeem 1

Üldskeem 2

Üldskeem 3 10

Üldskeem 4

Kiraalsete pürasolopürimidiinide sünteesimiseks on mitmeid võimalusi, mis on

toodud välja järgnevalt: 15

A) Enantiomeeri süntees läbi amiini ehitusbloki taandamise kiraalse taandava

ainega

EE - EP2054416 B1 70

Kiraalsed 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliinid valmistatakse läbi 1-metüül-3,4-

dihüdroisokinoliinide taandamise aminohappe-deriveeritud kiraalsete taandavate

ainetega (skeem X). Ühtedeks selliste taandavate ainete näideteks on

triatsüüloksü naatriumboorhüdriidid 2 ja 5, mis valmistatakse, segades kiraalse N-

isobutoksükarbonüülproliini naatriumboorhüdriidiga. 1-metüül-3,4-5

dihüdroisokinoliini 1 madalal temperatuuril taandamine selliste taandavate

ainetega annab saagiseks 74% enantiomeerse liigsusega 1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdroisokinoliinid. L-proliinist deriveeritud taandav aine 5 annab 1-metüül-

1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliini 6 S-isomeeri, samas kui D-proliinist 2 deriveeritud

aine annab saaduse 3 R-isomeeri. Enantiomeerset puhtust suurendatakse 10

täiendavalt läbi amiini etapis toimuva rekristallisatsiooni või pärast amiini liitmist

vastava happega.

Taandavate ainete 2 ja 5 valmistamine

Lahusele, mis koosneb vees (50 ml) olevast L- või D-proliinist (4,0 g, 34,74 mmol) 15

ja naatriumbikarbonaadist (10 g, 125 mmol), lisatakse lahus, mis koosneb

atsetoonis olevast isobutüülkloroformaadist (4,4 ml, 34,04 mmol). Segu segatakse

öö läbi. Pärast atsetooni eemaldamist hapustatakse vesilahus

vesinikkloriidhappega pH tasemele 2, hoides samal ajal temperatuuri allpool 20 oC, ja ekstraheeritakse seejärel etüülatsetaadiga (3 x 25 ml). Liidetud orgaanilised 20

faasid kuivatatakse veevaba magneesiumsulfaadi kohal ja aurustatakse vastavalt

(S)-N-isobutoksükarbonüülproliini (L-proliinist) või (R)-N-isobutoksükarbonüül-

proliini (D-proliinist) saamiseks värvitu õlina vaakumis.

Segatud lahusele, mis koosneb temperatuuril 0 oC THF (1,5 ml) olevast

naatriumboorhüdriidist (29 mg, 0,77 mmol), lisatakse tilkhaaval lahus, mis koosneb 25

THF (1,5 ml) olevast (R)-N-isobutoksükarbonüülproliinist (502 mg, 2,33 mmol).

Segu segatakse öö läbi ja kontsentreeritakse seejärel vaakumis, saades taandava

EE - EP2054416 B1 71

aine 1. Taandav aine 2 valmistatakse analoogselt (S)-N-isobutoksükarbonüül-

proliinist.

1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliini taandamine taandavate ainetega 2 ja 5

Jahutatud (-35 oC) lahusele, mis koosneb diklorometaanis (3 ml) olevast

taandavast ainest 1 (526 mg, 0,78 mmol), lisatakse tilkhaaval 15 minuti jooksul 5

lahus, mis koosneb diklorometaanis (3 ml) olevast 1-metüül-3,4-

dihüdroisokinoliinist (32 mg, 0,22 mmol). Segul lastakse 1 tunni jooksul

temperatuurini -10 oC soojeneda ja hoitakse seejärel 4 tundi temperatuuril 0 oC.

Lahusti eemaldatakse vaakumis ja jääk lahustatakse metanoolis (10 ml). Pärast

temperatuurini 0 oC jahutamist lisatakse Amberlyst™ 15 (1 g) ja segu segatakse 1 10

tunni jooksul toatemperatuuril. Seejärel filtreeritakse polümeer välja ja pestakse

diklorometaani ning metanooliga. Järgnevalt lisatakse metanoolis oleva

ammoniaagi lahus (2M, 3 ml), segu segatakse öö läbi ja filtreeritakse seejärel.

Filtraat aurustatakse (R)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliini (26 mg, 82%, e.e.

= 74%, määratud kiraalse HPLC) saamiseks vaakumis. 15

(S)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliin valmistatakse analoogselt L-proliinist

deriveeritud taandava ainega 5.

B) Enantiomeeri süntees läbi kiraalse sünteesi

Alternatiivina valmistatakse kiraalsed 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliinid 3 ja 20

6 6-etapilise sünteesiga, alustades kiraalsest α-fenetüülamiinist 7 (töötatud välja

Shinohara et al. poolt, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46 (3), 430-

433). Selles järjestuses kasutatakse võtmeetapina sulfoksiidi 8 Pummereri

järjestuse muutmist. Kogu järjestuse jooksul ei esine ratsemisatsiooni ja

kaubanduslikult saadaval olevad 99,5% enantiomeerse puhtusega R ja S α-25

fenetüülamiinid annavad saagiseks sama enantiomeerse puhtusega kiraalsed 1-

metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliinid.

EE - EP2054416 B1 72

C) Eraldamine läbi kiraalse kolonnkromatograafia

Järgnevalt kirjeldatakse detailsemalt käesolevale leiutisele vastavaid konkreetseid

ühendeid:

Ehitusbloki süntees

5

1 mmol asendatud isokinoliini lahustatakse äädikhappes (5 ml) ja osade kaupa

lisatakse 3,5 ekv. NaBH4. Reaktsioonisegu segatakse 1 tunni jooksul, valatakse

seejärel jääle ja pH viimiseks 9 juurde lisatakse NH4OH. Segu ekstraheeritakse

CH2Cl2 ja orgaaniline kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja

aurustatakse. Pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks puhastage jääk 10

kiirkromatograafiaga.

5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

5-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

naatriumboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 15

kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 212 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,73, 3,16, 3,98, 7,00, 7,37-7,42.

6-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

20

EE - EP2054416 B1 73

6-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

naatriumboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt


LC/MS: m/z = 212 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,76, 3,11, 3,94, 6,86, 7,22, 7,55-7,99. 5

5-nitro-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

5-nitro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

naatriumboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt

kirjeldatuga, kasutades. 10

LC/MS: m/z = 178 (MH+).

2-kloro-N-metoksü-N-metüül-nikotiinamiid

2-kloro-nikotiinhape (10,0 g, 63,5 mmol, 1,0 ekv,) suspendeeritakse

diklorometaanis (400 ml) ja THF (100 ml). Seejärel lisatakse N,O-dimetüül-15

hüdroksüülamiini vesinikkloriid (6,81 g, 69,8 mmol, 1,1 ekv.) ja trietüülamiin (9,70

ml, 69,8 mmol, 1,1 ekv.), saades seeläbi läbipaistva lahuse. Segu jahutatakse

jäävannis ja seejärel lisatakse EDCl (13,4 g, 69,8 mmol, 1,1 ekv.) ja HOAt (0,86 g,

6,35 mmol, 0,1 ekv.). Saadud segu segatakse öö läbi toatemperatuuril ja

kontsentreeritakse vaakumis. Jääk lahustatakse uuesti etüülatsetaadis (200 ml) ja 20

pestakse 1N NaOH lahusega, kaks korda küllastunud NaCHO3 lahuse ning

soolveega. Orgaaniline faas kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja

kontsentreeriti vaakumis. Seeläbi saadakse 7,53 g pealkirjas nimetatud ühendit

valge tahkisena. Saagis: 59%

LC/MS: m/z = 142 (MH+). 25 1H NMR (CDCl3) δ: 3,08, 3,31, 3,46, 3,78, 7,53, 8,01, 8,49.

EE - EP2054416 B1 74

1-(2-kloro-püridiin-3-üül)-etanoon

2-kloro-N-metoksü-N-metüül-nikotiinamiid (3,90 g, 19,4 mmol, 1,0 ekv.)

lahustatakse lämmastiku all tetrahüdrofuraanis (200 ml) ja segu jahutatakse

jäävannis. 2 minuti jooksul lisatakse metüülmagneesiumkloriid (17,0 ml, 48,6 5

mmol, 2,5 ekv.). 15 minuti pärast moodustub hall sade. Segamist jätkatakse 2

tundi, segu jahutatakse jäävannis ja seejärel lisatakse küllastunud NH4Cl (150 ml).

Lahus hapustatakse esmalt 1N HCl lahuse (60 ml) ja seejärel küllastunud NaHCO3

lahusega (30 ml). Orgaaniline kiht eraldatakse ja kontsentreeritakse vaakumis.

Jääk liidetakse ülejäänud veekihiga ja ekstraheeritakse dietüüleetriga (200 ml). 10

Liidetud kerged kihid pestakse kaks korda soolveega (50 ml), kuivatatakse

Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Seeläbi saadakse

2,57 g kollase õli vormis pealkirjas nimetatud ühendit.

Saagis: 85% 1H NMR (CDCl3) δ: 2,71, 7,35, 7,92, 8,50. 15

2-kloro-3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-üül)-püridiin

1-(2-kloro-püridiin-3-üül)-etanoon (2,21 g, 14,2 mmol, 1,0 ekv.), etüleenglükool

(4,41 g, 71,0 mmol, 5,0 ekv.) ja p-tolueensulfoonhappe monohüdraat (1,35 g, 7,1

mmol, 0,5 ekv.) lahustatakse tolueenis (100 ml). Saadud segu kuumutatakse öö 20

läbi Dean Starki tingimustel. Pärast toatemperatuurini jahutamist pestakse segu

kaks korda küllastunud NaHCO3 lahusega, soolveega, kuivatatakse Na2SO4 kohal

ja aurustatakse vaakumis. Jääk puhastatakse 2,19 g pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks kiirkolonnkromatograafiaga (10% kuni 50% etüülatsetaati heptaanis).

Saagis: 77% 25 1H NMR (CDCl3) δ: 1,82, 3,79, 4,09, 7,24, 7,98, 8,35.

[3-(2-metüül-1,3-dioksolaan-2-üül)-2-püridüül]metüültsüaniid

EE - EP2054416 B1 75

Lahus, mis koosneb THF (75 ml) olevast 2-kloro-3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-

üül)-püridiinist (2,19 g, 11,0 mmol, 1,0 ekv.) ja atsetonitriilist (577 ml, 11,0 mmol,

1,0 ekv.), jahutatakse lämmastiku atmosfääris temperatuurini 5 oC. 1 minuti jooksul

lisatakse lahus, mis koosneb THF olevast 2M naatrium bis(triemtüülsilüül)amiidist 5

(11,0 ml, 21,9 mmol, 2,0 ekv.). Seeläbi saadakse erekollane lahus, mis muutub aja

jooksul oranžiks. Temperatuuril 0 oC segamist jätkatakse täpselt 1 tunni jooksul.

TLC alusel toimub täielik konversioon. Seejärel lisatakse küllastunud NH4Cl lahus

(50 ml). Orgaaniline kiht eraldatakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Jääk

liidetakse veekihiga ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (75 ml). Orgaaniline kiht 10

pestakse kolm korda küllastunud NH4Cl lahusega, kuivatatakse Na2SO4 kohal ja

aurustatakse vaakumis. Jääk puhastatakse 540 mg õli vormis pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks kiirkolonnkromatograafiaga (10% kuni 50% etüülatsetaati

heptaanis).

Saagis: 24% 15 1H NMR (CDCl3) δ: 1,82, 3,79, 4,10, 7,24, 7,98, 8,35.

2-[3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-üül)-püridiin-2-üül]-etüülamiin

[3-(2-metüül-1,3-dioksolaan-2-üül)-2-püridüül]metüültsüaniid (540 mg, 2,64 mmol,

1,0 ekv.) lahustatakse etanoolis. Lisatakse katalüütiline kogus Raney niklit ja 20

moodustunud segu viiakse vesiniku atmosfääri. Segu segatakse 7 tundi,

kasutades reaktsioonisegu soojendamiseks kuuma vee vanni. Pärast

lämmastikuga uhtumist filtreeritakse segu diatomiidi kohal ja loputatakse

etüülatsetaadiga. Filtraat kontsentreeriti vaakumis koos diklorometaani lisamisega.

Seeläbi saadakse 490 mg kollase õli vormis pealkirjas nimetatud ühendit. 25

Saagis: 99% 1H NMR (CDCl3) δ: 1,71, 3,16, 3,75, 4,06, 7,11, 7,86, 8,48.

EE - EP2054416 B1 76

5-metüül-7,8-dihüdro-[1,6]naftüridiin

2-[3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-üül)-püridiin-2-üül]-etüülamiin (490 mg, 2,35

mmol, 1,0 ekv.) lahustatakse 1N HCl lahuses (47 ml, 47,0 mmol, 20,0 ekv.) ja

kuumutatakse 2 tundi temperatuuril 100 oC. TLC analüüs näitab reaktsiooni lõppu. 5

Segu jahutatakse ja seejärel lisatakse 1N NaOH lahus. Segu ekstraheeritakse

kaks korda diklorometaaniga, pestakse soolveega, kuivatatakse Na2SO4 kohal,

filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Seeläbi saadakse pealkirjas

nimetatud ühend. 1H NMR (CDCl3) δ: 2,39, 2,93, 3,84, 7,26, 7,73, 8,53. 10

5-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-[1,6]naftüridiin

5-metüül-7,8-dihüdro-[1,6]naftüridiin (1,0 ekv.) lahustatakse etanoolis (50 ml) ja

seejärel lisatakse PtO2 (100 mg). Segu viiakse vesiniku atmosfääri ja segatakse 2

tundi. Katalüsaator filtreeritakse diatomiidi kohal välja ja filter loputatakse 15

etüülatsetaadiga. Filtraat aurustatakse vaakumis ja puhastatakse

kiirkolonnkromatograafiaga (5 kuni 40% metanoolis olevat 10% 7N NH3

CH2Cl2/CH2Cl2). Seeläbi saadakse 178 mg kollase õli vormis pealkirjas nimetatud

ühendit.

Saagis: 51% kahe etapi kohta 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46, 1,61, 2,93, 3,09-3,13, 3,36, 4,12, 7,10, 7,44, 8,40.

Üldskeem

Lahusele, mis koosneb benseenis (umbes 20 ml 1 g toorainest ühendi kohta)

olevast aldehüüdist A (1 mol), lisatakse nitrometaan (1,2 mol), piperidiin (0,1 mol) 25

EE - EP2054416 B1 77

ja äädikhape (0,1 mol). Reaktsioonisegu keedetakse 2,5 tundi püstjahutiga,

kasutades vee eemaldamiseks aseotroopi. Seejärel aurustatakse lahusti

vaakumis. Jääk tritureeritakse külma metanooliga, filtreeritakse ja pestakse uuesti

külma metanooliga, saades seeläbi hea kuni keskmise saagisega kristallid.

1-(2-nitro-vinüül)-4-trifluorometüül-benseen 5

4-trifluorometüül-bensaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt


Saagis: 98% 10

LC/MS: m/z = 218 (MH+).

1-(2-nitro-vinüül)-2-trifluorometüül-benseen

2-trifluorometüül-bensaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 15


LC/MS: m/z = 217 (MH+).

1,2-dimetoksü-3-(2-nitro-vinüül)-benseen

2,3-dimetoksü-bensaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 20

saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt


EE - EP2054416 B1 78

LC/MS: m/z = 209 (MH+).

4-(2-nitro-vinüül)-benso[1,3]dioksool

Benso[1,3]dioksool-4-karbaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 5

kirjeldatuga, kasutades. 1H NMR (CDCl3) δ: 6,12, 6,91, 7,87.

5-(2-nitro-vinüül)-2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin

2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-karbaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud 10

ühendi saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne

eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 207 (MH+).

Üldskeem

15

Suspensioonile, mis koosneb dietüüleetris (umbes 20 ml 1 g LAH kohta) olevast

liitiumalumiiniumhüdriidist (2 mol), lisatakse tilkhaaval segamisega 30 minuti

jooksul kuivas THF olev vastav nitroderivaat B (1 mol). Reaktsioonisegu

segatakse 2 tundi temperatuuril 35 oC ja jahutatakse seejärel jääveega. Järgnevalt

lisatakse ettevaatlikult etapiviisiliselt 20% NaOH vesilahus ja vesi (3 ml ng LAH 20

kohta). Moodustunud segu segatakse 30 minutit, filtreeritakse ja

EE - EP2054416 B1 79

kontsentreeritakse rotaatoraurustis. Jääk puhastatakse kiirkolonnkromatograafiaga

silikageelil (eluent: kloroform/metanool - 0→20%), saades materjali hea kuni

keskmise saagisega.

2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin

5 1-(2-nitro-vinüül)-4-trifluorometüülbenseen reageeritakse pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu

analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 190 (MH+).

2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin 10

1-(2-nitro-vinüül)-2-trifluorometüülbenseen reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 189 (MH+). 15

2-(2,3-dimetoksüfenüül)-etüülamiin

1,2-dimetoksü-3-(2-nitro-vinüül)-benseen reageeritakse pealkirjas nimetatud


analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 20

LC/MS: m/z = 181 (MH+).

2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüülamiin

EE - EP2054416 B1 80

4-(2-nitro-vinüül)-benso[1,3]dioksool reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne

eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 1H NMR (CDCl3) δ: 1,36, 2,71, 5,91, 6,68. 5

2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüülamiin

5-(2-nitro-vinüül)-2,3-dihüdrobenso[1,4]dioksiin reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 180 (MH+).

Üldskeem

Lahusele, mis koosneb CH2Cl2 (umbes 10 ml 1 g algusühendi kohta) olevast

amiinist C (1 mol), lisatakse trietüülamiin (1,1 mol) ja äädikhappe anhüdriid (1,2 15

mol). Reaktsioonisegu segatakse 1 tunni jooksul toatemperatuuril ja

kontsentreeritakse rotaatoraurustis. Jääk tritureeritakse heksaaniga, filtreeritakse

ja pestakse suure saagisega kristalse ühendi saamiseks heksaaniga.

N-[2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid

EE - EP2054416 B1 81

2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne


Saagis: 29% kahe etapi kohta 5

LC/MS: m/z = 232 (MH+).

N-(2-o-tolüül-etüül)-atsetamiid

2-o-tolüül-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 10


Saagis: 88%

LC/MS: m/z = 178 (MH+).

N-(2-p-tolüül-etüül)-atsetamiid

15

2-p-tolüül-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt


LC/MS: m/z = 178 (MH+).

N-[2-(4-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid 20

EE - EP2054416 B1 82

2-(4-kloro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks



LC/MS: m/z = 198 (MH+). 5

N-[2-(2-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid

2-(2-kloro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks



LC/MS: m/z = 198 (MH+).

N-fenetüül-atsetamiid

Fenetüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks äädikhappe

anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, 15

kasutades.

LC/MS: m/z = 164 (MH+).

N-[2-(2-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid

EE - EP2054416 B1 83

2-(2-fluoro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 181 (MH+).

N-[2-(3-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid 5




LC/MS: m/z = 181 (MH+). 10

N-[2-(4-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid



eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 15

LC/MS: m/z = 181 (MH+).

N-[2-(2-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid

2-(2-bromo-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20


LC/MS: m/z = 184 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,94, 2,95, 3,49, 7,07, 7,22-7,53.

EE - EP2054416 B1 84





LC/MS: m/z = 243 (MH+).





LC/MS: m/z = 243 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,38, 2,76, 3,47, 5,41, 7,06, 7,42.

N-[2-(2-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid

15

2-(2-metoksü-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 193 (MH+).

N-[2-(3-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid 20

EE - EP2054416 B1 85




LC/MS: m/z = 193 (MH+).

N-[2-(4-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid 5




LC/MS: m/z = 193 (MH+). 10

N-[2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid

2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 223 (MH+).

N-[2-(2,3-dimetoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid

2-(2,3-dimetoksü-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



EE - EP2054416 B1 86

LC/MS: m/z = 231 (MH+).

N-(2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüül)-atsetamiid

2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi


eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 1,77, 2,65, 3,24 , 5,98, 7,74, 7,93.

N-[2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüül]-atsetamiid

2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas 10

nimetatud ühendi saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on

peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 221 (MH+).

Üldskeem

15

Lahusele, mis koosneb tolueenis (umbes 10 ml 1 g algusühendi kohta) olevast

amiidist D (1 mol), lisatakse fosforpentoksiid (umbes 1,5 g 1 g algusühendi kohta)

ja fosforoksükloriid (2-3 mol). Reaktsioonisegu keedetakse 3 tundi püstjahutiga ja

jahutatakse seejärel temperatuurini 0 oC. Reaktsioonisegule lisatakse ettevaatlikult

natukene jääd ja segatakse 1 tund. Seejärel segu filtreeritakse. Orgaaniline kiht 20

eraldatakse ja pestakse veega. Liidetud veelised kihid pestakse benseeniga,

EE - EP2054416 B1 87

muudetakse seejärel 25% naatriumhüdroksiidiga aluseliseks, ekstraheeritakse

benseeniga, kuivatatakse Na2SO4 kohal ja kontsentreeritakse rotaatoraurustis.

Saadud õli kasutatakse ilma täiendava puhastamiseta järgmisel etapil.

1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

5

N-[2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne


LC/MS: m/z = 214 (MH+).

1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin 10

N-(2-o-tolüül-etüül)-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt


Saagis: 59% 15

LC/MS: m/z = 160 (MH+).

1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

N-(2-p-tolüül-etüül)-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 20


LC/MS: m/z = 160 (MH+).

EE - EP2054416 B1 88

7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

N-[2-(4-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 180 (MH+).

5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

N-[2-(2-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 180 (MH+).

1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

N-fenetüül-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 15

fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga,

kasutades. 1H NMR (CDCl3) δ: 2,38, 2,69, 3,65, 7,15-7,49.

5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

20

EE - EP2054416 B1 89

N-[2-(2-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 163 (MH+).

7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin 5




LC/MS: m/z = 163 (MH+). 10





LC/MS: m/z = 163 (MH+).





LC/MS: m/z = 163 (MH+).

5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 90

N-[2-(2-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 224 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 2,37, 2,79, 3,68, 7,17, 7,44, 7,52.







15




LC/MS: m/z = 224 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,35, 2,67, 3,64, 7,32-7,44. 20

5-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 91

N-[2-(2-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 175 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 175 (MH+).

5,6-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

N-[2-(2,3-dimetoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15


LC/MS: m/z = 205 (MH+).

1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 92

N-[2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 213 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 175 (MH+).

6-metüül-8,9-dihüdro-1,3-dioksa-7-asa-tsüklopenta[a]naftaleen

N-(2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüül)-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15



8-metüül-2,3,5,6-tetrahüdro-1,4-dioksa-7-asa-fenantreen

EE - EP2054416 B1 93

N-[2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on


LC/MS: m/z = 203 (MH+). 5

Üldskeem

Lahusele, mis koosneb CH2Cl2 (umbes 20 ml 1 g algusühendi kohta) olevast

ühendist E (1 mol), lisatakse naatriumboorhüdriid (1,5 mol). Reaktsioonisegu

segatakse 12 tundi toatemperatuuril. Seejärel valatakse reaktsioonisegu 10

küllastunud naatriumbikarbonaadi lahusesse ja segatakse 30 minutit. Orgaaniline

kiht eraldatakse ja veeline kiht ekstraheeritakse kloroformiga. Liidetud orgaanilised

faasid kuivatatakse Na2SO4 kohal ja kontsentreeritakse rotaatoraurustis. Jääk

puhastatakse kiirkolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: kloroform/metanool -

0→20%), saades saagiseks kollaka õli. Seejärel lisatakse õlile 6 N isopropanool-15

HCl, segu segatakse 5 minutit, kontsentreeritakse rotaatoraurustis, tritureeritakse

dietüüleetriga, filtreeritakse, pestakse eetriga ja kuivatatakse vaakumis, saades

kristalse tahkise, mille saagis on 2 etapi jooksul aktsepteeritav.

1-metüül-7-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

20

EE - EP2054416 B1 94

1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis

on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.

Saagis: 44% kahe etapi kohta

LC/MS: m/z = 216 (MH+). 5

1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu


Saagis: 12%

LC/MS: m/z = 162 (MH+).

1,7-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 15



LC/MS: m/z = 162 (MH+).

7-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

20

7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



EE - EP2054416 B1 95

LC/MS: m/z = 182 (MH+).

5-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu 5


LC/MS: m/z = 182 (MH+).

1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 10



LC/MS: m/z = 147 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45, 2,67-3,05, 3,21-3,29, 4,12, 7,09-7,14.

5-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 15

5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi


analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 165 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,50, 2,79-3,35, 4,15, 6,82-7,14. 20

7-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 96




LC/MS: m/z = 165 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,44, 2,58-2,83, 2,98, 3,25, 4,04, 6,79-7,06.



saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu 10


LC/MS: m/z = 165 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,44 , 2,72-2,92, 3,04, 3,25, 4,05, 6,74, 6,83-6,88, 7,04-7,11.


15

8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliinid reageeritakse pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on


LC/MS: m/z = 165 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48, 2,75-3,35, 4,34, 6,79-6,89, 7,04-7,15. 20

5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 97

5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 226 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,44, 1,56, 2,72-2,78, 2,96-3,05, 3,23-3,33, 4,08, 7,01-7,11,

7,39.


6-bromo-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 10



LC/MS: m/z = 226 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42, 1,55, 2,62-2,83, 2,92-3,04, 3,18-3,29, 4,02 , 6,99, 7,25,

7,22. 15


7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi



LC/MS: m/z = 226 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,43, 2,66-2,75, 2,91-3,01, 3,19-3,27, 4,05, 6,92-7,25.

1-metüül-5-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 98

1-metüül-5-metoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 177 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45, 1,98, 2,67-2,69, 2,95-3,05, 3,21-3,32, 3,81, 4,03-4,13,

6,68, 6,76, 7,13.

1-metüül-6-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

1-metüül-6-metoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud 10



LC/MS: m/z = 177 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,43, 2,62-3,28, 3,77, 4,04, 6,60, 6,69-6,74, 7,05.

1-metüül-7-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 15

1-metüül-7-metoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 177 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45, 1,6, 2,58-3,00, 3,19-3,30, 3,77, 4,01-4,11, 6,68, 6,70,

6,99.

1-metüül-5,6-dimetoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 99

1-metüül-5,6-dimetoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud



LC/MS: m/z = 207 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42, 1,64, 2,73-3,02, 3,20-3,31, 3,79, 3,83, 4,02, 6,73-6,88.

1-metüül-5-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis 10

on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 215 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46, 1,64, 2,96, 3,02-3,07, 3,22-3,32, 4,16, 7,18-7-34, 7,47.

6-metüül-6,7,8,9-tetrahüdro-1,3-dioksa-7-asa-tsüklopenta[a]naftaleen

15

6-metüül-8,9-dihüdro-1,3-dioksa-7-asatsüklopenta[a]naftaleen reageeritakse

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga

protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 191 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42, 1,62, 2,68, 2,98, 3,27, 4,02, 5,92, 6,64. 20

EE - EP2054416 B1 100

8-metüül-2,3,5,6,7,8-heksahüdro-1,4-dioksa-7-asa-fenantreen

8-metüül-2,3,5,6-tetrahüdro-1,4-dioksa-7-asa-fenantreen reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis

on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 205 (MH+) 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,43, 2,49, 2,66, 2,99, 3,25, 4,05, 4,24, 6,63, 6,71.

Üldskeem

1 mmol ühte bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliini isomeeridest, 2 ekv. vastavat

boorhapet ja 12,5 mol% Pd(PPh3)4 viiakse mikrolainereaktori pudelisse (Personal 10

Chemistry). Süstla abil lisatakse 3 ml THF ja 1 ml vees olev 2 ekv. K2CO3 ning

pudel puhutakse argooniga läbi. Pudelit kuumutatakse 40 minutit mikrolainetega

temperatuuril 120 oC. Pärast jahutamist jagatakse segu CH2Cl2 ja vee vahel

(mõlemat 30 ml). Orgaaniline kiht pestakse vee ja soolveega, kuivatatakse

veevaba Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja aurustatakse alandatud rõhu all. Jääk 15

lahustatakse dietüüleetris (2 ml) ja seda töödeldakse liigse koguse vesinikkloriidi

lenduva lahusega. Sade kogutakse filtreerimisega, pestakse ja kuivatatakse,

saades piisavalt puhta pealkirjas nimetatud ühendi vesinikkloriidsoolana.

5-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

20

EE - EP2054416 B1 101

5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne


LC/MS: m/z = 211 (MH+).

6-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 5




LC/MS: m/z = 211 (MH+). 10





LC/MS: m/z = 211 (MH+).



saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20


EE - EP2054416 B1 102

LC/MS: m/z = 211 (MH+).



saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 5


LC/MS: m/z = 211 (MH+).


7-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 10



LC/MS: m/z = 211 (MH+).

1-metüül-5-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

15

5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne


LC/MS: m/z = 225 (MH+).

20

EE - EP2054416 B1 103





LC/MS: m/z = 225 (MH+).



ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 10


LC/MS: m/z = 225 (MH+).


5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud 15



LC/MS: m/z = 225 (MH+).


EE - EP2054416 B1 104




LC/MS: m/z = 225 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 225 (MH+).

1-metüül-5-pürimidiin-5-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin




LC/MS: m/z = 226 (MH+).


EE - EP2054416 B1 105




LC/MS: m/z = 226 (MH+). 5




eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 226 (MH+). 10

5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin




LC/MS: m/z = 255 (MH+).


EE - EP2054416 B1 106




LC/MS: m/z = 255 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 255 (MH+).





LC/MS: m/z = 255 (MH+).


EE - EP2054416 B1 107




LC/MS: m/z = 255 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 255 (MH+).

5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin




LC/MS: m/z = 243 (MH+).


EE - EP2054416 B1 108




LC/MS: m/z = 243 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 243 (MH+).





LC/MS: m/z = 243 (MH+).


EE - EP2054416 B1 109




LC/MS: m/z = 243 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 243 (MH+).

5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin




LC/MS: m/z = 285 (MH+).


EE - EP2054416 B1 110




LC/MS: m/z = 285 (MH+). 5





LC/MS: m/z = 285 (MH+).

5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin



eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 286 (MH+).

6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin

EE - EP2054416 B1 111




7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 5




Üldskeem 10

7 ml tolueenis olevat 1 mmol bromo-tetrahüdroisokinoliini ühte isomeeri, 1,5 mmol

2-trimetüülstannüül-püridiini, 5 mol% Pd(PPh3)4 ja 5 mol% AsPh3 kuumutatakse 48

tundi temperatuuril 120 oC. Seejärel reaktsioonisegu jahutatakse ja lisatakse

veeline 2M K2CO3 lahus (5 ml). Segu jagatakse EtOAc ja vee vahel. Orgaaniline 15

kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse läbi Celite® ja aurustatakse. Jääk

lahustatakse eetris (2 ml) ja töödeldakse liigse koguse vesinikkloriidi lenduva

lahusega. Sade filtreeritakse, pestakse eetriga ja kuivatatakse, saades piisavalt

puhta pealkirjas nimetatud ühendi vesinikkloriidsoolana.

1-metüül-7-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 20

EE - EP2054416 B1 112


ühendi saamiseks 2-trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 225 (MH+). 5



ühendi saamiseks 2-trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 225 (MH+).



ühendi saamiseks 2-trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu 15


LC/MS: m/z = 225 (MH+).

EE - EP2054416 B1 113

Üldskeem

7 ml tolueenis olevat 1 mmol bromo-isokinoliini ühte isomeeri, 1,5 mmol 2-

trimetüülstannüül-püridiini, 5 mol% Pd(PPh3)4 ja 5 mol% AsPh3 kuumutatakse 48

tundi temperatuuril 120 oC. Seejärel reaktsioonisegu jahutatakse ja lisatakse 5

veeline 2M K2CO3 lahus (5 ml). Segu jagatakse EtOAc ja vee vahel. Orgaaniline

kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse läbi Celite® ja aurustatakse. Jääk

puhastatakse kiirkromatograafiaga (eluent - heksaan/EtOAc suhes 1:1 kuni 1:3).

Puhastatud materjal lahustatakse äädikhappes ja osade kaupa lisatakse 3,5 ekv.

NaBH4. Reaktsioonisegu segatakse 1 tunni jooksul, valatakse seejärel jääle ja pH 10

viimiseks 9 juurde lisatakse NH4OH. Segu ekstraheeritakse CH2Cl2 ja orgaaniline

kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja aurustatakse piisavalt puhta

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks.


15

7-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2-

trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt


LC/MS: m/z = 211 (MH+).


EE - EP2054416 B1 114




LC/MS: m/z = 211 (MH+).





LC/MS: m/z = 211 (MH+). 10

7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-karboksüülhappe tert-butüülester

7-bromotetrahüdroisokinoliin (1 mmol) lahustatakse CH2Cl2 (5 ml) ja töödeldakse

0,1 ekv. DMAP juuresolekul 1,2 ekv. Boc2O. Reaktsioonisegu jäetakse ööks

segunema. Lahus pestakse 1M HCl, NaHCO3 vesilahuse ning soolveega. 15

Orgaaniline kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja aurustatakse. Materjal

puhastatakse kiirkromatograafiaga (eluent - heksaan/EtOAc suhtes 5:1).

LC/MS: m/z = 313 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48, 2,77, 3,62, 4,53, 7,02, 7,25, 7,29.

7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-karboksüülhappe tert-butüülester 20

EE - EP2054416 B1 115

Puhastatud N-Boc kaitstud 7-bromotetrahüdroisokinoliin, 0,1 ekv. Pd2(dba)3, 0,15

ekv. BINAP, 2,0 ekv. Cs2CO3 ja 1,5 ekv. morfoliini lahustatakse tolueenis (3 ml) ja

segu kuumutatakse 48 tundi temperatuuril 120 oC, jahutatakse ja aurustatakse

alandatud rõhu all. Jääk lahustatakse EtOAc ja pestakse vee ja soolveega.

Orgaaniline kiht pestakse vee ja soolveega, kuivatatakse Na2SO4 kohal, 5

filtreeritakse ja aurustatakse. Tooraineline materjal puhastatakse

kiirkromatograafiaga (eluent - heksaan/EtOAc suhtes 3:1 segu).

LC/MS: m/z = 319 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48, 2,75, 3,11, 3,62, 3,85, 4,53, 6,64, 6,76, 7,04.

7-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 10

Eelmises etapis saadud ühend lahustatakse 20% TFA sisaldavas CH2Cl2 ja lahus

jäetakse 1 tunniks segunema. Reaktsioonisegu pestakse NaHCO3 vesilahuse, vee

ja soolveega, orgaaniline kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja

aurustatakse üldiselt puhta pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks värvitu õlina. 15

LC/MS: m/z = 220 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,71, 3,10, 3,85, 3,97, 6,55, 6,74, 7,00.

Üldskeem lõplikuks liitmiseks

Hape G (1 ekv., 0,4 mmol) segatakse kuivas CH3CN TBTU-ga (1,1 ekv., 0,145 g, 20

0,45 mmol). Seejärel lisatakse Et3N (2,5 ekv., 0,14 ml, 1 mmol). Järgnevalt

lisatakse vastav amiin (1 ekv., 0,4 mmol). Reaktsiooni segatakse 2 tundi

temperatuuril 50 oC, saavutades happe täieliku lahustumise. Seejärel sooritatakse

reaktsioon toatemperatuuril. Reaktsiooni jälgitakse TLC abil. Kui reaktsioon on

EE - EP2054416 B1 116

lõppenud, lisatakse reaktsioonisegule vett. Sademe moodustumisel filtreeritakse

see välja ja pestakse 5% ammoniaagilahuse ja eetriga. Õli moodustumisel

ekstraheeritakse see metüleenkloriidiga ja eraldatakse kolonnil (erinevad

süsteemid), saades lõppühendid hea või keskmise saagisega.

Näide 1 5


dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon

Lahusele, mis koosneb kuivas atsetonitriilis (30 ml) olevast 6-bromo-pürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-karboksüülhappest (1,4 g, 5,8 mmol, 1,0 ekv.) ja TBTU (2,0 g, 6,2 10

mmol, 1,1 ekv.), lisatakse trietüülamiin (2 ml, 14,5 mmol, 2,5 ekv.). Järgnevalt

lisatakse 7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-6-ool (1,4 g, 7,25

mmol, 1,25 ekv.). Reaktsioonisegu segatakse 2 tundi temperatuuril 50 oC ning

seejärel 8 tundi toatemperatuuril ja kontsentreeritakse. Jääk ekstraheeritakse

diklorometaaniga. Ekstrakt pestakse veega (20 ml), kuivatatakse 15

naatriumdisulfaadi kohal ja kontsentreeritakse. Jääk puhastatakse

kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: heksaan/etüülatsetaat - suhtes 1/1, Rf

- 0,3), saades 0,511 g pealkirjas nimetatud ühendit õlina.

Saagis: 21 %

LC/MS: m/z = 417 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 2,70, 3,02, 3,55, 3,90, 4,45, 5,73, 6,70, 7,08, 8,53, 8,85.

Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus

erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.

Näide 2

EE - EP2054416 B1 117


üül)-metanoon

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga 5

protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.

Saagis: 64%

LC/MS: m/z = 328 (MH+). 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1,63, 1,69, 3,02, 3,30, 3,63, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,12,

7,19, 7,32, 8,46, 8,51, 8,75. 10



Näide 3


üül)-metanoon 15

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise

saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,

kasutades. 20

LC/MS: m/z = 327 (MH+).



EE - EP2054416 B1 118

Näide 4


üül)-metanoon

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5



kasutades.

LC/MS: m/z = 372 (MH+).

Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10


Näide 5


2-üül)-metanoon

15 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise

saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3,3-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

LC/MS: m/z = 386 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,96, 2,94, 3,72, 6,98, 7,08-7,38, 8,52, 8,84.

Näide 6

EE - EP2054416 B1 119


2-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3,3-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-5


kasutades.

LC/MS: m/z = 341 (MH+).

Näide 7


metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga

protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 15

LC/MS: m/z = 392 (MH+). 1H NMR (d6-DMSO) δ: 9,6, 8,7, 7,0-7,4, 4,9, 3,9, 2,9.

Näide 8


isokinoliin-2-üül)-metanoon 20

EE - EP2054416 B1 120


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 387 (MH+).



Näide 9

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-10

2-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1,2,3,4-

tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15


LC/MS: m/z = 373 (MH+).

Näide 10



EE - EP2054416 B1 121

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades. 5

LC/MS: m/z = 418 (MH+).

Näide 11



10 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

LC/MS: m/z = 432 (MH+). 15



Näide 12

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-


EE - EP2054416 B1 122

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-6-

ooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 404 (MH+). 5

Näide 13

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-

isokinoliin-2-üül)-metanoon

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis 10

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-6-

ooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 359 (MH+).

Näide 14

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-15


EE - EP2054416 B1 123

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise

vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdro-isokinoliin-6-ooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 373 (MH+). 5



Näide 15


1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise

vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 432 (MH+).



Näide 16

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-20


EE - EP2054416 B1 124

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise

vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 387 (MH+). 5



Näide 17


dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise

vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 446 (MH+).

Näide 18

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-


20 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-1,2,3,4-

EE - EP2054416 B1 125



LC/MS: m/z = 401 (MH+).

Näide 19

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-5

[1,7]naftüridiin-7-üül)-metanoon

6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise


[1,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 10

kasutades.

LC/MS: m/z = 373 (MH+).



Näide 20 15


7-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-20

[1,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,

kasutades.

LC/MS: m/z = 328 (MH+).

EE - EP2054416 B1 126



Näide 21


[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon 5




kasutades. 10

LC/MS: m/z = 373 (MH+).



Näide 22


2-üül)-metanoon




kasutades.

LC/MS: m/z = 328 (MH+).

EE - EP2054416 B1 127



Näide 23



6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-[2,6]naftüridiiniga


Saagis: 54%, LC/MS: m/z = 374 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 1,68, 3,02, 3,19-3,39, 3,62, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,11,

7,19, 7,33, 7,52, 8,46, 8,55, 8,85.



Näide 24 15


2-üül)-metanoon




kasutades.

LC/MS: m/z = 328 (MH+).

EE - EP2054416 B1 128



Näide 25






kasutades. 10

LC/MS: m/z = 373 (MH+).



Näide 26


6-üül)-metanoon




kasutades.

LC/MS: m/z = 328 (MH+).

EE - EP2054416 B1 129



Näide 27


üül)-metanoon 5

Lahust, mis koosneb 2 ml DMF olevast 28 mg (0,12 mmol) 6-bromo-pürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-karboksüülhappest, 19 mg (0,13 mmol) 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliinist, 23 mg (0,12 mmol) EDC ja 19 mg (0,12 mmol) HOBt, segatakse 24

tundi toatemperatuuril. Seejärel kontsentreeritakse segu vaakumis ja tahke jääk 10

jagatakse metüleenkloriidi (3 ml) ja küllastunud naatriumkarbonaadi vesilahuse (3

ml) vahel. Orgaaniline kiht eraldatakse, pestakse 0,5 N HCl, vee ja soolveega ning

kontsentreeritakse vaakumis. Jäägi puhastamine kiirkolonnkromatograafiaga

(kloroform:metanool, suhtes 99:1) annab 26 mg (58%) pealkirjas nimetatud

ühendit kristalse tahkisena. Füüsikalised omadused on järgnevad: 15

Sulamistemperatuur - 121-123 oC; 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 2,74-3,62, 4,47 ja

4,82, 5,55 ja 5,80, 6,97-7,23, 8,52, 8,82.



Näide 28 (võrdlev näiteühend) 20


metanoon

EE - EP2054416 B1 130



tieno[3,2-c]püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 358 (MH+). 5

Näide 29



Lahust, mis koosneb 2 ml DMF olevast 80 mg (0,33 mmol) 6-bromo-pürasolo[1,5-10

a]pürimidiin-2-karboksüülhappest, 66 mg (0,40 mmol) 7-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdro-isokinoliinist, 63 mg (0,33 mmol) EDC ja 50 mg (0,12 mmol) HOBt,

segatakse 24 tundi toatemperatuuril. Seejärel kontsentreeritakse segu vaakumis ja

tahke jääk jagatakse metüleenkloriidi (3 ml) ja küllastunud naatriumkarbonaadi

vesilahuse (3 ml) vahel. Orgaaniline kiht eraldatakse, pestakse 0,5 N HCl, vee ja 15

soolveega ning kontsentreeritakse vaakumis. Jäägi puhastamine

kiirkolonnkromatograafiaga (metüleenkloriid:eeter, suhtes 92:8) annab saagiseks

20 mg (16%) pealkirjas nimetatud ühendit kristalse tahkisena.

Füüsikalised omadused on järgnevad:

Sulamistemperatuur - 174-176 oC; 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 2,58-3,59, 4,50 ja 20

4,83, 5,58 ja 5,78, 6,67-7,13, 8,53, 8,83.



Näide 30


isokinoliin-2-üül)-metanoon; S-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni

väärtuseks on +44,4o.

EE - EP2054416 B1 131

Näide 31


isokinoliin-2-üül)-metanoon; R-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni

väärtuseks on -44,4o. 5

Näide 32




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 390 (MH+). 15



Näide 33



EE - EP2054416 B1 132





LC/MS: m/z = 390 (MH+).



Näide 34







LC/MS: m/z = 390 (MH+).



Näide 35 20



EE - EP2054416 B1 133





LC/MS: m/z = 345 (MH+).



Näide 36







LC/MS: m/z = 345 (MH+).



Näide 37 20



EE - EP2054416 B1 134





LC/MS: m/z = 345 (MH+).



Näide 38







LC/MS: m/z = 345 (MH+).



Näide 39 20



EE - EP2054416 B1 135


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 404 (MH+).



Näide 40







LC/MS: m/z = 404 (MH+).



Näide 41 20



EE - EP2054416 B1 136





LC/MS: m/z = 404 (MH+).



Näide 42







LC/MS: m/z = 404 (MH+).



Näide 43 20



EE - EP2054416 B1 137





LC/MS: m/z = 359 (MH+).



Näide 44







LC/MS: m/z = 359 (MH+).



Näide 45 20



EE - EP2054416 B1 138





LC/MS: m/z = 359 (MH+).



Näide 46







LC/MS: m/z = 359 (MH+).



Näide 47 20



EE - EP2054416 B1 139


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-trifluorometüül-

1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 444 (MH+).



Näide 48





1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15


LC/MS: m/z = 444 (MH+).



Näide 49 20



EE - EP2054416 B1 140





LC/MS: m/z = 444 (MH+).



Näide 50







LC/MS: m/z = 444 (MH+).



Näide 51 20



EE - EP2054416 B1 141





LC/MS: m/z = 399 (MH+).



Näide 52

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-10






LC/MS: m/z = 399 (MH+).



Näide 53 20



EE - EP2054416 B1 142





LC/MS: m/z = 399 (MH+).



Näide 54

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-10






LC/MS: m/z = 399 (MH+).



Näide 55 20

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-etüül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


EE - EP2054416 B1 143


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-etüül-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 400 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,58; 1,72; 2,72; 3,13; 4,54; 4,91; 5,45; 5,70; 6,98; 7,01-7,22;

8,52; 8,82. Neli diastereomeeri saab eraldada. Neil on erinevad aktiivsused.

Näide 56


2-üül)-metanoon



isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 15

kasutades.

LC/MS: m/z = 372 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53;

8,84.

Näide 57 20


2-üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 144




kasutades. 5

LC/MS: m/z = 372 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53;

8,84.

Näide 58

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-(S)-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-10

2-üül)-metanoon



isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 15

kasutades.

LC/MS: m/z = 327 (MH+).

Näide 59


üül)-metanoon 20

EE - EP2054416 B1 145




kasutades.

LC/MS: m/z = 392 (MH+). 5

Näide 60


üül)-metanoon

6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10



kasutades.

LC/MS: m/z = 437 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,93; 4,04; 4,91; 5,05; 7,04; 7,11; 7,32; 7,54; 8,83. 15

Näide 61







LC/MS: m/z = 445 (MH+).

EE - EP2054416 B1 146



Näide 62


2-üül)-metanoon 5




kasutades. 10

LC/MS: m/z = 341 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,34, 1,65, 2,91, 3,11-3,21, 4,41, 4,81, 5,54, 5,82, 6,95-7,36,

8,49, 8,73.

Saadud ühendi diastereomeerid eraldatakse. Erineva konfiguratsiooniga (R,R),

(R,S), (S,R) ja (S,S) ühenditel on erinevad aktiivsused. 15

Näide 63


2-üül)-metanoon




kasutades.

LC/MS: m/z = 386 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,29, 1,40, 1,64, 2,85-3,21, 4,37, 4,77, 5,50, 5,78, 6,95-7,37, 25

8,53, 8,84.

EE - EP2054416 B1 147

Saadud ühendi diastereomeerid eraldatakse. Erineva konfiguratsiooniga ühenditel

on erinevad aktiivsused.

Näide 64


2-üül)-metanoon 5

Näide 65


2-üül)-metanoon

10

Näide 66


2-üül)-metanoon

Näide 67 15


2-üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 148

Näide 68




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 402 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 2,77, 2,88-3,61, 3,78, 4,45, 4,82, 5,47, 5,75, 6,66-7,09,

7,14, 8,67, 8,83.



Näide 69 15



EE - EP2054416 B1 149





LC/MS: m/z = 357 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 2,70-3,61, 3,78, 4,45, 4,80, 5,47, 5,75, 6,66-7,13, 8,48,

8,72.


erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10

Näide 70


metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-etüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

LC/MS: m/z = 385 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,94; 1,09; 1,83-2,04; 2,82-3,67; 4,39-4,47-; 4,68-4,81; 5,47-20

5,55; 5,74; 7,04; 7,13-7,21; 8,53; 8,83.

EE - EP2054416 B1 150



Näide 71

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon 5


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-isopropüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades. 10

LC/MS: m/z = 399 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,25; 2,90-3,15; 3,49-3,87; 4,25-

4,38; 4,56-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.



Näide 72

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-isopropüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

EE - EP2054416 B1 151

LC/MS: m/z = 355 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,23; 2,90-3,14; 3,49-3,87; 4,25-

4,37; 4,55-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.



Näide 73


metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-etüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

LC/MS: m/z = 341 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,94; 1,09; 1,90-2,01; 2,60-3,68; 4,37-4,47-; 4,70-4,81; 5,47-15

5,55; 5,74; 7,06; 7,13-7,22; 8,48; 8,72.



Näide 74

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-20


EE - EP2054416 B1 152




kasutades.

LC/MS: m/z = 425 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 2,84-3,91; 4,72-4,98; 7,14; 7,22-7,47; 8,55; 8,83.



Näide 75

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-10



saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-trifluorometüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 381 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,83-3,91; 4,69-4,97; 7,15; 7,23-7,47; 8,50; 8,73.



Näide 76


a]pürimidiin-2-üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 153


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 449 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 2,685-3,425, 3,50, 5,61, 5,76, 6,98-7,33, 8,53, 8,82.



Näide 77







LC/MS: m/z = 406 (MH+) 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 2,77, 2,95-3,33, 3,51, 4,53,

4,83, 5,77, 6,99-7,34, 8,49, 8,73.



Näide 78



EE - EP2054416 B1 154


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-tsükloheksüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 439 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,91-1,26; 1,55-1,92; 2,85-3,14; 3,48-3,87; 4,23-4,36; 4,53-

4,68; 5,15; 5,50; 6,99; 7,15-7,19; 8,51; 8,81.



Näide 79




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-tsükloheksüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 395 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,08-1,26; 1,51-1,93; 2,86-3,15; 3,48-3,87; 4,24-4,36; 4,54-20

4,64; 5,18; 5,50; 6,98; 7,01-7,20; 8,51; 8,82.



EE - EP2054416 B1 155

Näide 80


üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-propüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

LC/MS: m/z = 400 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,85, 0,99, 1,21-2,04, 2,72-3,46, 3,62, 4,44, 5,75, 5,64, 5,81, 10

6,99-7,20, 8,52, 8,82.



Näide 81


2-üül)-metanoon; S-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni väärtuseks on

+81,1o.


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(R)-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20


kasutades.

LC/MS: m/z = 372 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07;

7,15-7,22; 8,54; 8,84. 25

EE - EP2054416 B1 156

Näide 82

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon; R-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni väärtuseks on -

81,1o.


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(R)-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

LC/MS: m/z = 372 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07;

7,15-7,22; 8,54; 8,84.

Näide 83


a]pürimidiin-2-üül)-metanoon 15





LC/MS: m/z = 406 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 2,98, 3,25-3,59, 4,61, 4,75, 5,63, 5,77, 6,97-7,16, 7,46,

8,49, 8,73.

EE - EP2054416 B1 157



Näide 84







LC/MS: m/z = 402 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63; 2,77-2,89; 3,15-3,55; 4,48; 4,89; 5,52; 5,59; 6,61-6,84;

7,05; 7,06-7,20; 8,53; 8,83.



Näide 85





EE - EP2054416 B1 158



LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 2,96-3,03, 3,19-3,34, 3,44-3,59, 4,61, 4,91, 5,62, 5,8,

6,94-7,19, 7,45, 8,54, 8,84. 5



Näide 86




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-püridiin-4-üül-



LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,05, 4,10, 5,02, 5,16, 7,12, 7,30, 7,48, 8,54, 8,66, 8,84.



Näide 87 20



EE - EP2054416 B1 159





LC/MS: m/z = 401 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 1,65, 2,64-2,84, 2,94-3,16, 3,20-3,37, 3,45-3,61, 3,75,

3,81, 4,39-4,49, 4,75-4,87, 5,51, 5,77, 6,50, 6,73, 6,74-6,79, 7,01-7,10, 8,53, 8,82-

8,85.



Näide 88







LC/MS: m/z = 357 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 1,65, 2,65-2,85, 2,95-3,16, 3,21-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 20

3,81, 4,39-4,49, 4,76-4,87, 5,51, 5,77, 6,51, 6,73, 6,75-6,79, 7,02-7,10, 8,49, 8,70-

8,75.



Näide 89 25



EE - EP2054416 B1 160





LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,61, 2,77, 3,03-3,33, 3,52, 4,52, 4,81, 5,57, 5,72, 7,05-7,09,

7,29-7,37, 8,53, 8,83.



Näide 90




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5,6-dimetoksü-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 432 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 2,93-3,01, 3,15-3,27, 3,39-3,54, 3,82, 4,47, 4,84, 5,48, 20

5,75, 6,68-6,99, 7,06, 8,53, 8,83.



EE - EP2054416 B1 161

Näide 91




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5,8-difluoro-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 408 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,59, 1,65, 2,93, 3,26, 3,49, 4,62, 4,91, 5,84, 5,99, 6,80-6,93, 10

7,09, 8,54, 8,85.



Näide 92

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15






LC/MS: m/z = 363 (MH+).

EE - EP2054416 B1 1621H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 1,65, 2,87-2,98, 3,24, 3,50, 4,64, 4,91, 5,84, 6,00, 6,80-

6,93, 7,10, 8,49, 8,74.



Näide 93 5

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-



saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-10


kasutades.

LC/MS: m/z = 439 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,71; 3,02-3,63; 4,58-4,65; 4,81-4,89; 5,66-5,88; 7,11;

7,20-7,56; 8,54; 8,84. 15



Näide 94





EE - EP2054416 B1 163


kasutades.

LC/MS: m/z = 395 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,57-1,71; 3,11-3,64; 4,57-4,65; 4,82-4,87; 5,66-5,88; 7,09;

7,21-7,56; 8,48; 8,73. 5



Näide 95


6-üül)-metanoon 10




kasutades. 15

LC/MS: m/z = 328 (MH+).



Näide 96

(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-20

2-üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 164


nimetatud ühendi saamiseks 3-bromo-5,6,7,8-tetrahüdro-[1,6]naftüridiiniga


Saagis: 66%

LC/MS: m/z = 394 (MH+). 5 1H NMR(d6-DMSO) δ: 2,97, 4,02, 4,89, 4,96, 7,07, 7,12, 7,79, 8,07, 8,53, 8,72,

9,65.

Näide 97







LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,60, 2,82-2,98, 4,29, 4,63, 5,34, 5,70, 7,05, 7,50-7,74,

7,98-8,05, 8,70-8,83, 9,19, 9,65.



Näide 98


2-üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 165


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(5-bromo-püridiin-3-üül)-



LC/MS: m/z = 514 (MH+).

Näide 99







LC/MS: m/z = 449 (MH+). 15 1H NMR (CDCl3) δ: 1,70, 2,88, 3,11-3,41, 3,59, 4,52, 5,37, 5,66, 5,90, 7,09, 7,20-

7,39, 7,83, 8,54, 8,58, 8,77, 8,84.



Näide 100 20


üül-karbonitriil

EE - EP2054416 B1 166


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-

karbonitriiliga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,

kasutades. 5

LC/MS: m/z = 383 (MH+) 1H NMR (CDCl3) δ: 3,05, 4,05, 4,13, 4,96, 5,15, 7,13,

7,32, 7,48, 8,55, 8,84.

Näide 101







LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,70, 2,81-2,96, 3,08-3,41, 3,59, 4,57, 4,88, 5,71, 5,91, 7,10,

7,29, 7,42-7,51, 8,54, 8,66, 8,85.



Näide 102


üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 167


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-nitro-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades. 5

LC/MS: m/z = 402 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,55, 8,86.

Näide 103

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon 10


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-nitro-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades. 15

LC/MS: m/z = 358 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,50, 8,75.

Näide 104



EE - EP2054416 B1 168


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-



LC/MS: m/z = 450 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,70, 2,90, 2,97-3,41, 3,33, 4,59, 4,88, 5,73, 5,91, 7,10, 7,20-

7,42, 8,54, 8,84-8,88, 8,94, 9,19.



Näide 105




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 443 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,89, 3,11, 3,85, 4,02, 4,90, 4,97, 6,25, 6,77, 7,09, 8,53, 8,82. 20

Näide 106



EE - EP2054416 B1 169





LC/MS: m/z = 398 (MH+).

Näide 107







LC/MS: m/z = 443 (MH+). 15

Näide 108





EE - EP2054416 B1 170



LC/MS: m/z = 398 (MH+).

Näide 109







LC/MS: m/z = 443 (MH+).

Näide 110







EE - EP2054416 B1 171

LC/MS: m/z = 398 (MH+).

Näide 111







LC/MS: m/z = 443 (MH+). 10

Näide 112







LC/MS: m/z = 398 (MH+).

20

EE - EP2054416 B1 172

Näide 113







LC/MS: m/z = 450 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,55, 2,81-3,59, 4,27, 4,62, 5,35, 5,69, 7,04, 7,23, 7,51, 10

7,64, 8,70, 9,13,9,67.



Näide 114







LC/MS: m/z = 450 (MH+).

EE - EP2054416 B1 1731H NMR (CDCl3) δ: 1,68, 2,57, 2,95-3,54, 4,53, 4,78, 5,72, 5,86, 7,086-7,15, 7,29-

7,41, 8,52, 8,72, 8,85, 9,21.



Näide 115 5




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-püridiin-3-üül-10



LC/MS: m/z = 450 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,57, 2,92-3,47, 4,35, 4,49, 5,43, 5,72, 7,05, 7,27-7,54,

8,08-8,14, 8,63, 8,69, 8,97, 9,65. 15



Näide 116



EE - EP2054416 B1 174


nimetatud ühendi saamiseks 3-bromo-5,6,7,8-tetrahüdro-[1,6]naftüridiiniga


Saagis: 62%

LC/MS: m/z = 440 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 3,12, 4,14, 4,23, 4,95, 5,15, 7,15, 7,51, 7,67, 8,52, 8,56, 8,84.

Näide 117



10 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades.

Saagis: 16% 15

LC/MS: m/z = 396 (MH+).



Näide 118




nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

EE - EP2054416 B1 175


kasutades.

Saagis: 18%

LC/MS: m/z = 440 (MH+).



Näide 119


2-üül)-metanoon

10 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks 1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga


Saagis: 60%

LC/MS: m/z = 341 (MH+). 15



Näide 120



EE - EP2054416 B1 176




Saagis: 58%

LC/MS: m/z = 341 (MH+). 5



Näide 121






Saagis: 55% 15

LC/MS: m/z = 386 (MH+).



Näide 122


2-üül)-metanoon

EE - EP2054416 B1 177




Saagis: 19%

LC/MS: m/z = 385 (MH+). 5



Näide 123




nimetatud ühendi saamiseks 7-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga


Saagis: 54% 15

LC/MS: m/z = 363 (MH+).



Näide 124

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-20


EE - EP2054416 B1 178




Saagis: 46%

LC/MS: m/z = 407 (MH+). 5



Näide 125






Saagis: 61% 15

LC/MS: m/z = 363 (MH+).



Näide 126

N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-20

5-üül]-atsetamiid

EE - EP2054416 B1 179


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-üül)-atsetamiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 370 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 2,17-2,22, 2,83-2,88, 4,03-4,14, 4,96, 5,08, 6,83-6,93, 7,08-

7,23, 7,43-7,61, 8,49, 8,73.

Näide 127


isokinoliin-5-üül]-atsetamiid 10


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1,2,3,4-tetrahüdro-



LC/MS: m/z = 414 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,17-2,27, 2,82-2,92, 4,00-4,15, 4,95, 5,07, 6,83-6,99, 7,05-

7,23, 7,44-7,64, 8,54, 8,83.

Näide 128


isokinoliin-5-üül]-atsetamiid

EE - EP2054416 B1 180


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-



LC/MS: m/z = 384 (MH+). 5



Näide 129


isokinoliin-5-üül]-atsetamiid 10





LC/MS: m/z = 429 (MH+).



Näide 130


isokinoliin-5-üül]-atsetamiid

EE - EP2054416 B1 181





LC/MS: m/z = 384 (MH+).



Näide 131


isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid



isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiidiga protseduuri, mis on peaaegu 15

analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 443 (MH+).



20

EE - EP2054416 B1 182

Näide 132


isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid



isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiidiga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 398 (MH+).



Näide 133


dioksa-7-asafenantreen-7-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-2,3,5,6,7,8-

heksahüdro-1,4-dioka-7-asa-fenantreeniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 429 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,51-1,63, 2,80-2,85, 3,11-3,28, 3,36-3,55, 4,25-4,29, 4,40-

4,53, 4,81-4,93, 5,38-5,52, 5,68-5,80, 6,47, 6,65-6,83, 7,04, 8,53, 8,83.

EE - EP2054416 B1 183



Näide 134


üül-karbonitriil 5




kasutades. 10

LC/MS: m/z = 383 (MH+).

Näide 135


üül-karbonitriil




kasutades.

LC/MS: m/z = 383 (MH+). 20

EE - EP2054416 B1 184

Näide 136




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-püridiin-4-üül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,04-3,11, 4,03-4,16, 5,01, 5,12, 7,12, 7,30-7,36, 7,45-7,57, 10

8,54, 8,64, 8,84.

Näide 137



15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise




LC/MS: m/z = 390 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 3,04-3,12, 4,05-4,16, 5,01, 5,12, 7,13, 7,29-7,36, 7,44-7,53,

8,50, 8,64, 8,73.

EE - EP2054416 B1 185

Näide 138







LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,68, 2,91, 3,14-3,40, 3,59, 4,58, 4,89, 5,67, 5,87, 7,12, 7,31-10

7,49, 8,49, 8,65, 8,73.



Näide 139







EE - EP2054416 B1 186


7,14, 7,26-7,52, 8,53, 8,64, 8,84.



Näide 140


[1,3]dioksolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metüül-6,7,8,9-tetrahüdro-1,3-

dioksa-7-asatsüklopenta[a]naftaleeniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne

näites 1 kirjeldatuga, kasutades.

LC/MS: m/z = 416 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,95, 3,98-4,09, 4,94, 6,88, 7,08, 7,35, 8,54, 8,83. 15



Näide 141



EE - EP2054416 B1 187





LC/MS: m/z = 449 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,73, 2,59-2,71, 3,03-3,46, 3,53, 4,57, 4,77, 5,75, 5,93, 7,17-

7,20, 7,36-7,78, 8,59, 8,73, 8,90.



Näide 142 10




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-püridiin-4-üül-15



LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,53-2,65, 2,99-3,23, 3,64, 4,44, 4,72, 5,69, 5,87, 7,10-

7,12, 7,30-7,71, 8,48, 8,67-8,76. 20



Näide 143


üül)-metanoon 25

EE - EP2054416 B1 188


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-


kasutades. 5


6,46, 6,63-6,77, 7,06, 8,53, 8,83.

Näide 144

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-10






LC/MS: m/z = 435 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,07, 4,08, 5,04, 7,10-7,33, 7,72-7,85, 8,54, 8,68, 8,84.

Näide 145



EE - EP2054416 B1 189






7,23-7,33, 7,67-7,83, 8,54, 8,69, 8,85.



Näide 146







LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 2,85-2,99, 3,12-3,35, 3,58, 4,54, 4,87, 5,64, 5,87, 7,09, 20

7,19-7,33, 7,72-7,83, 8,49, 8,67-8,74.

EE - EP2054416 B1 190



Näide 147







LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,71, 2,88, 3,11-3,42, 3,62, 4,53, 4,85, 5,70, 5,91, 7,08, 7,23,

7,70-7,84, 8,49, 8,64-8,75.



Näide 148


üül)-metanoon




kasutades.

LC/MS: m/z = 437 (MH+).

EE - EP2054416 B1 1911H NMR (CDCl3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,54, 8,84.

Näide 149


üül)-metanoon




kasutades.

LC/MS: m/z = 392 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,49, 8,73.

Näide 150







LC/MS: m/z = 435 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 3,04, 3,96, 5,06, 7,06-7,10, 7,23-7,42 7,77, 8,52, 8,68, 8,83.



EE - EP2054416 B1 192

Näide 151


metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-

üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 510 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,43-3,56, 3,96, 4,04-4,48, 4,71-4,76, 5,61-5,75, 10

5,80-5,90, 7,06-7,10, 7,20-7,35, 8,09, 8,51.



Näide 152





üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu 20


LC/MS: m/z = 465 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 1,70, 2,42-3,54, 3,97, 4,04, 4,40-4,47, 4,71-4,76, 5,62-

5,72, 5,81-5,92, 7,05-7,11, 7,23-7,32, 8,08, 8,47, 8,72.

EE - EP2054416 B1 193



Näide 153


metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-

1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne

näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 10

LC/MS: m/z = 509 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,59, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,74, 5,62,

5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,50-8,53, 8,76-8,86.



Näide 154







EE - EP2054416 B1 194

LC/MS: m/z = 465 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,60, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,75, 5,62,

5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,45-8,49, 8,67-8,76.



Näide 155


dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-

metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne


LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,45-4,53, 4,69-4,77, 5,64-5,74, 5,81-15

5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18; 8,52, 8,81-8,87.



Näide 156



EE - EP2054416 B1 195





LC/MS: m/z = 422 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,47-4,52, 4,69-4,78, 5,64-5,74, 5,81-

5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18, 8,47-8,50, 8,70-8,76.



Näide 157 10


3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-15



LC/MS: m/z = 479 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,34-3,63, 3,92, 4,39, 4,70, 5,62-5,69, 5,82-5,89,

6,93-7,48, 8,19-8,21, 8,51-8,55, 8,77-8,87. 20



Näide 158


3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 25

EE - EP2054416 B1 196


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-



LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 1,69, 2,33-3,55, 3,92, 4,32-4,46, 4,64-4,74, 5,62-5,69,

5,83-5,89, 6,93-7,48, 8,18-8,21, 8,46-8,50, 8,67-8,75.



Näide 159








5,81-5,91, 6,80, 7,03-7,14, 7,29-7,36, 7,53-7,57, 8,10-8,14, 8,47-8,50, 8,70-8,76.



EE - EP2054416 B1 197

Näide 160








5,80-5,90, 6,80, 7,03-7,14, 7,20-7,36, 7,50-7,57, 8,12, 8,50-8,55, 8,81-8,86.



Näide 161





metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20



5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,07, 7,29-7,62, 7,55-7,62, 8,15, 8,53, 8,83.

EE - EP2054416 B1 198



Näide 162


3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5






5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,08, 7,29-7,45, 7,55-7,62, 8,14 -8,18, 8,48, 8,74.



Näide 163







LC/MS: m/z = 467 (MH+).

EE - EP2054416 B1 1991H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,82-3,66, 4,51-4,60, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,85-

5,91, 7,09-7,12, 7,29-7,45, 7,82-7,91, 8,19, 8,54, 8,83.



Näide 164 5




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-10



LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,80-3,66, 4,51-4,61, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,81-

5,91, 7,10-7,12, 7,24-7,45, 7,80-7,91, 8,19, 8,48, 8,72. 15



Näide 165


dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 20



EE - EP2054416 B1 200




5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,91-8,00, 8,40, 8,54, 8,84. 5



Näide 166








5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,90-8,00, 8,40-8,51, 8,73.



Näide 167



EE - EP2054416 B1 201






5,61, 5,78-5,87, 6,99-7,06, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,53; 8,82.



Näide 168







LC/MS: m/z = 464 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,64, 1,67, 2,77-3,65, 3,95, 3,96, 4,44-4,53, 4,81-4,90, 5,51-20

5,61, 5,78-5,90, 6,36-6,40, 7,00-7,07, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,48, 8,72.



EE - EP2054416 B1 202

Näide 169







LC/MS: m/z = 509 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,79-3,65, 4,01, 4,04, 4,51, 4,86, 5,56-5,66, 5,83-5,90, 10

7,08, 7,30-7,39, 8,23, 8,53, 8,28-8,84.



Näide 170





üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu 20


EE - EP2054416 B1 203

LC/MS: m/z = 464 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 2,78-3,64, 4,00, 4,03, 4,53, 4,85, 5,55-5,65, 5,78-5,88,

7,05, 7,26-7,38, 8,22, 8,47, 8,73.



Näide 171







LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,77-3,66, 3,95, 3,99, 4,48-4,57, 4,82-4,91, 5,61-5,71, 15

5,83-5,93, 6,75-6,85, 7,10-7,36, 7,68-7,80, 8,30-8,50, 8,73.



Näide 172



EE - EP2054416 B1 204





LC/MS: m/z = 434 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,93, 3,98, 4,47-4,55, 4,82-4,88, 4,82-

4,88, 5,56-5,66, 5,82-5,92, 6,90-7,40, 7,55-7,61, 8,11, 8,50, 8,73.



Näide 173 10




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-15




5,67, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,54, 8,84. 20



Näide 174


metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 25

EE - EP2054416 B1 205




analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5


5,66, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,49, 8,73.



Näide 175






näites 1 kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 1,71, 2,81-3,66, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-

5,94, 7,09, 7,23-7,42, 7,78-7,91, 8,16-8,22, 8,53, 8,83. 20



EE - EP2054416 B1 206

Näide 176






näites 1 kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,08-3,67, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-

5,94, 7,10, 7,23-7,39, 7,78-7,91, 8,15-8,22, 8,49, 8,74. 10



Näide 177







LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,51-3,57, 4,47, 4,72, 5,64-5,74, 5,81-5,92, 7,09, 7,22-

7,34, 7,72, 8,23, 8,51, 8,83.

EE - EP2054416 B1 207



Näide 178







LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,45-3,58, 4,46, 4,73, 5,64-5,73, 5,81-5,91, 7,10, 7,15-

7,34, 7,71, 8,25, 8,48, 8,70.



Näide 179




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-furaan-2-üül-1-metüül-1,2,3,4-



EE - EP2054416 B1 208

LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 179b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5

isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 180







LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 180b 20

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-




EE - EP2054416 B1 209

Näide 181







LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 181b





Näide 182



20

EE - EP2054416 B1 210





LC/MS: m/z = 438 (MH+). 5



Näide 182b


isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10



Näide 183




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-

üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne


LC/MS: m/z = 452 (MH+).



EE - EP2054416 B1 211

Näide 183b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-

dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 184







LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 184b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-




Näide 185



EE - EP2054416 B1 212





LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 185b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-10




Näide 186





üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20


EE - EP2054416 B1 213

LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 186b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-5




Näide 187







LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 187b 20





EE - EP2054416 B1 214

Näide 188







LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 188b





Näide 189





EE - EP2054416 B1 215



LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 189b





Näide 190







LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 190b

EE - EP2054416 B1 216





Näide 191 5




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-10



LC/MS: m/z = 467 (MH+).



Näide 191b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-

metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase

meetodiga.

Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfigureeritud ühendi aktiivsus 20

erineb R-konfigureeritud ühendi aktiivsusest.

Näide 192



EE - EP2054416 B1 217


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-



LC/MS: m/z = 467 (MH+).



Näide 192b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-10


meetodiga.



Näide 193 15







EE - EP2054416 B1 218

LC/MS: m/z = 467 (MH+).



Näide 193b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-5


meetodiga.



Näide 194 10







LC/MS: m/z = 467 (MH+).



Näide 194b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-


meetodiga.

EE - EP2054416 B1 219



Näide 195




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-



LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 195b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-15




Näide 196

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-20


EE - EP2054416 B1 220





LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 196b





Näide 197

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-15






LC/MS: m/z = 438 (MH+).

EE - EP2054416 B1 221



Näide 197b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-

dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5



Näide 198







LC/MS: m/z = 438 (MH+).



Näide 198b



EE - EP2054416 B1 222



Näide 199


üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(1-metüül-1H-

pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 199b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-15

3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 200


üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon

EE - EP2054416 B1 223





LC/MS: m/z = 452 (MH+). 5



Näide 200b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-

3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10



Näide 201







LC/MS: m/z = 452 (MH+).



EE - EP2054416 B1 224

Näide 201b





Näide 202







LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 202b





EE - EP2054416 B1 225

Näide 203







LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 203b





Näide 204



20

EE - EP2054416 B1 226





LC/MS: m/z = 452 (MH+). 5



Näide 204b


3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10



Näide 205







LC/MS: m/z = 452 (MH+).



EE - EP2054416 B1 227

Näide 205b





Näide 206







LC/MS: m/z = 452 (MH+).



Näide 206b





EE - EP2054416 B1 228

Näide 207




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-



LC/MS: m/z = 440 (MH+).



Näide 207b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-




Näide 208



20

EE - EP2054416 B1 229





LC/MS: m/z = 440 (MH+). 5



Näide 208b


dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10



Näide 209







LC/MS: m/z = 440 (MH+).



EE - EP2054416 B1 230

Näide 209b





Näide 210







LC/MS: m/z = 440 (MH+).



Näide 210b





EE - EP2054416 B1 231

Näide 211






kasutades.

LC/MS: m/z = 373 (MH+).



Näide 211b


2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.

Näide 212 15






kasutades.

LC/MS: m/z = 373 (MH+).

EE - EP2054416 B1 232



Näide 212b


2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5



Näide 213


pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon 10



pürido[4,3]pürimidiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 374 (MH+).



Näide 213b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-20

pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



EE - EP2054416 B1 233

Näide 214


pürido[3,4]pürimidiin-7-üül)-metanoon



pürido[3,4]pürimidiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 374 (MH+).



Näide 214b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-

pürido[3,4]pürimidiin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 215




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-nitro-1,2,3,4-

EE - EP2054416 B1 234



LC/MS: m/z = 417 (MH+).



Näide 215b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-




Näide 216







LC/MS: m/z = 417 (MH+).



Näide 216b



EE - EP2054416 B1 235



Näide 217







LC/MS: m/z = 417 (MH+).



Näide 217b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-nitro-3,4-dihüdro-1H-15




Näide 218



EE - EP2054416 B1 236





LC/MS: m/z = 417 (MH+). 5



Näide 218b





Näide 219





tetrahüdro-[2,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 418 (MH+).



EE - EP2054416 B1 237

Näide 219b


[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 220


isokinoliin-5-üül-karbonitriil



isokinoliin5-karbonitriiliga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 397 (MH+).



Näide 220b


isokinoliin-5-üül-karbonitriil sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 221


isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülester

EE - EP2054416 B1 238



isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülestriga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 430 (MH+).



Näide 221b

2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-10

isokinoliin-5-üül-karboksüülhappe metüülester sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 222

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-15

1,7-diasatsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon



3-oksa-1,7-diasa-tsüklopenta[a]naftaleeniga protseduuri, mis on peaaegu 20


LC/MS: m/z = 427 (MH+).

EE - EP2054416 B1 239



Näide 222b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-1,7-

diasatsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5



Näide 223


[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon 10



[3,7]fenantroliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,

kasutades. 15

LC/MS: m/z = 423 (MH+).



Näide 223b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-tiasolo[4,5-20

f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



EE - EP2054416 B1 240

Näide 224


tiasolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon



tiasolo[4,5-f]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 443 (MH+).



Näide 224b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-tiasolo[4,5-

f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 225



20

EE - EP2054416 B1 241


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metaansulfonüül-1-metüül-



LC/MS: m/z = 450 (MH+). 5



Näide 225b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-dihüdro-

1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10



Näide 226


dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 15





20 LC/MS: m/z = 450 (MH+).



EE - EP2054416 B1 242

Näide 226b


1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 227







LC/MS: m/z = 450 (MH+).



Näide 227b





Näide 228



EE - EP2054416 B1 243





LC/MS: m/z = 450 (MH+).



Näide 228b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-dihüdro-10




Näide 229

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-15

2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 4,7-dimetüül-1,2,3,4,7,8,9,10-

oktahüdro-[3,7]fenantroliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20


LC/MS: m/z = 441 (MH+).

EE - EP2054416 B1 244



Näide 229b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-

2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5



Näide 230


isokinoliin-5-üül]-etanoon 10


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-üül)-etanooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 414 (MH+).



Näide 230b

2-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20

isokinoliin-5-üül]-etanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



EE - EP2054416 B1 245

Näide 231







LC/MS: m/z = 414 (MH+).



Näide 231b





Näide 232





EE - EP2054416 B1 246



LC/MS: m/z = 414 (MH+).



Näide 232b





Näide 233




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-

isokinoliin-5-üül)-morfoliin-4-üül-metanooniga protseduuri, mis on peaaegu

analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 485 (MH+).



Näide 233b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-


EE - EP2054416 B1 247



Näide 234







LC/MS: m/z = 485 (MH+).



Näide 234b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-15




Näide 235

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-20


EE - EP2054416 B1 248





LC/MS: m/z = 485 (MH+).



Näide 235b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-10




Näide 236

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-15

f]isokinoliin-7-üül)-metanoon



furo[3,2-f]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20


LC/MS: m/z = 412 (MH+).

EE - EP2054416 B1 249



Näide 236b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-

f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5


erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.

Näide 237

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-

pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon 10



3H-pürrolo[3,2-f]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 425 (MH+).



Näide 237b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-20

pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



EE - EP2054416 B1 250

Näide 238


g]isokinoliin-7-üül)-metanoon



furo[3,2-g]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 412 (MH+).



Näide 238b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-furo[3,2-

g]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 239


heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-

EE - EP2054416 B1 251

heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-ooniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 441 (MH+).



Näide 239b

7-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-

heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon sünteesitakse sarnase meetodiga.


erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest. 10

Näide 240


heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-

heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-ooniga protseduuri, mis on peaaegu


LC/MS: m/z = 441 (MH+).



Näide 240b

EE - EP2054416 B1 252

7-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-

heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon sünteesitakse sarnase meetodiga.



Näide 241 5




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks dietüül-(1-metüül-1,2,3,4-10

tetrahüdro-isokinoliin-6-üül)-amiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne


LC/MS: m/z = 443 (MH+).



Näide 241b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-



erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest. 20

Näide 242



EE - EP2054416 B1 253


saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks dietüül-(1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 443 (MH+).



Näide 242b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-10




Näide 243





tetrahüdro-isokinoliin-8-üül)-amiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20


LC/MS: m/z = 443 (MH+).

EE - EP2054416 B1 254



Näide 243b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-




Näide 244







LC/MS: m/z = 443 (MH+).



Näide 244b

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-20




EE - EP2054416 B1 255

Näide 245







LC/MS: m/z = 408 (MH+).



Näide 246







LC/MS: m/z = 363 (MH+). 20



EE - EP2054416 B1 256

Näide 247

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-



saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dikloro-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdroisokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 441 (MH+).



Näide 248

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-



saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dikloro-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 395 (MH+). 20



EE - EP2054416 B1 257

Näide 249




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dibromo-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 530 (MH+).



Näide 250




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dibromo-1-metüül-1,2,3,4-



LC/MS: m/z = 485 (MH+). 20



EE - EP2054416 B1 258

Näide 251




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-morfoliin-4-üül-



LC/MS: m/z = 457 (MH+).



Näide 252







LC/MS: m/z = 412 (MH+). 20



EE - EP2054416 B1 259

Näide 253







LC/MS: m/z = 457 (MH+).



Näide 254







LC/MS: m/z = 412 (MH+). 20



EE - EP2054416 B1 260

Näide 255







LC/MS: m/z = 457 (MH+).



Näide 256







LC/MS: m/z = 412 (MH+). 20

EE - EP2054416 B1 261



Näide 257







LC/MS: m/z = 457 (MH+).



Näide 258







LC/MS: m/z = 412 (MH+).

EE - EP2054416 B1 262



Näide 259




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-piperidiin-1-üül-

1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1


LC/MS: m/z = 456 (MH+).



Näide 260

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-15



saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-piperidiin-1-üül-

1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20


LC/MS: m/z = 410 (MH+).



EE - EP2054416 B1 263

Näide 261




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-



LC/MS: m/z = 441 (MH+).



Näide 262




saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-



LC/MS: m/z = 396 (MH+). 20



EE - EP2054416 B1 264

Käesoleva leiutise ühendite ja vaheühendite puhtad stereoisomeersed vormid (ja

täpsemalt optilised isomeerid) võib valmistada praktikas teadaolevaid protseduure

kasutades. Diastereomeerid võib eraldada füüsikaliste eraldusmeetodite nagu

selektiivse kristallisatsiooni ja kromatograafia tehnikate nagu

vedelikkromatograafiaga kiraalseid statsionaarseid faase kasutades. 5

Enantiomeerid (optiliselt aktiivsed isomeerid) võib eraldada üksteisest nende

diastereomeersete soolade selektiivse kristallisatsiooniga optiliselt aktiivseid

happeid kasutades. Alternatiivina võib enantiomeerid eraldada kromatograafiliste

tehnikatega kiraalseid statsionaarseid faase kasutades.

Nimetatud puhtad stereoisomeersed vormid võib samuti deriveerida sobivate 10

toorainete vastavatest puhastest stereoisomeersetest vormidest eeldusel, et

reaktsioon toimub stereoselektiivselt. Valemi (I) ühendite stereoisomeersed vormid

jäävad leiutise piiridesse.

Terapeutiliseks kasutamiseks sobivad valemi I ühendite soolad, mille vastasioon

on farmatseutiliselt aktsepteeritav. Kuid näiteks farmatseutiliselt aktsepteeritavate 15

ühendite valmistamis- ja puhastamisprotsessidel võib samuti kasutada hapete ja

aluste soolasid, mis ei ole farmatseutiliselt aktsepteeritavad. Käesoleva leiutise

ulatusse jäävad kõik soolad hoolimata sellest, kas need on farmatseutiliselt

aktsepteeritavad või mitte.

Eelnevalt mainitud farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad hõlmavad 20

terapeutiliselt aktiivseid mittetoksilisi soolavorme, mida valemi I ühendid on

võimelised moodustama. Viimased saab valmistada, töödeldes aluselist vormi

sobivate hapete nagu anorgaaniliste hapete, näiteks vesinikhalogeenhapete nagu

vesinikkloriid-, vesinikbromiid- ja muude sarnaste hapetega: väävelhappega;

lämmastikhappega; fosforhappega ja sarnaste hapetega; või orgaaniliste hapete 25

nagu äädik-, propaan-, hüdroksüäädik-, 2-hüdroksüpropaan-, oksopropaan-,

oksaal-, maloon-, suktsiin-, maleiin-, fumaar-, õun-, viin-, 2-hüdroksü-1,2,3-

propaantrikarboksüül-, metaansulfoon-, etaansulfoon-, benseensulfoon-, 4-

metüülbenseensulfoon-, tsükloheksaansulfoon-, 2-hüdroksübensoe- või 4-amino-

2-hüdroksübensoehappe ja muude sarnaste hapetega. Soola vormi võib samuti 30

läbi alusega töötlemise vaba aluse vormi konverteerida.

EE - EP2054416 B1 265

Ravimkoostised

Leiutise valemi (I) aktiivained võib koos ühe või rohkema tavapärase abiaine,

kanduri või lahjendiga ravimkoostiste vormi ja nende ühikulistesse doosidesse viia;

selline vorm võib olla tahke, näiteks kaetud või katmata tabletid või täidetud

kapslid, või vedel, näiteks lahused, suspensioonid, emulsioonid, eliksiirid või 5

nendega täidetud kapslid - kõik eelnevalt loetletud doseerimisvormid on mõeldud

suukaudseks manustamiseks; ravimkoostis võib olla samuti ravimküünalde või

rektaalseks manustamiseks mõeldud kapslite vormis või parenteraalseks (k.a

intravenoosseks või subkutaanseks) kasutamiseks mõeldud steriilsete süstitavate

lahustena. 10

Sellised ravimkoostised ja nende ühikulised doosid võivad sisaldada tavapäraseid

või uusi koostisaineid tavapärastes või spetsiaalsetes vahekordades koos või ilma

täiendavate aktiivainete või osakesteta ning sellised ühikulised doosid võivad

sisaldada aktiivaine mistahes sobivat efektiivset kogust, mis soovitud kasutatavale

päevasele doseerimishulgale vastab. Seega on sobivate ühikuliste dooside 15

näideteks tabletid, mis sisaldavad ühte (1) kuni sadat (100) milligrammi või poolt

(0,5) kuni viitsadat (500) milligrammi aktiivainet tableti kohta.

Leiutise ravimkoostistega seotult tähistab mõiste „kandur“ lahjendit, ekstsipienti või

transportainet, millega aktiivaine koos manustatakse. Sellisteks farmatseutilisteks

kanduriteks võivad olla steriilsed vedelikud nagu vesi, soolalahused, dekstroosi 20

vesilahused, glütserooli vesilahused ja õlid, k.a nafta, loomse, taimse või

sünteetilise päritoluga õlid nagu maapähkliõli, sojaõli, mineraalõlid, seesamõli ja

sarnased. A.R. Gennaro, 20th Edition, kirjeldab sobivaid farmatseutilisi kandureid

teoses "Remington: The Science and Practice of Pharmacy".

Ravimeetodid ja ravimkoostised 25

Nende kõrgema aktiivsustaseme ja madalama toksilisuse ning sellest tuleneva

kõige soovitavama terapeutilise indeksi tõttu võib käesoleva leiutise valemi (I)

aktiivaine osakesed manustada neid vajavale patsiendile, näiteks elusloomale (k.a

inimesele), et ravida, leevendada, kergendada või kõrvaldada näidustust või

seisundit, mis leiutise aktiivainega ravile allub, või käesolevas patenditaotluses 30

EE - EP2054416 B1 266

toodud näidustust või seisundit; manustamine toimub eelistatult üksteisele

järgnevalt, samaaegselt või kokkulangevalt ühe või rohkema farmatseutiliselt

aktsepteeritava ekstsipiendi, kanduri või lahjendi efektiivse koguse

manustamisega ja eriti eelistatult ravimkoostisena suukaudselt, rektaalselt või

parenteraalselt (k.a intravenoosselt ja subkutaanselt) või mõnedel juhtudel isegi 5

akuutselt. Sobivad doosi suurused jäävad vahemikku 1-1000 mg päevas,

eelistatult 10-500 mg päevas ja eriti 50-500 mg päevas, sõltudes

manustamisviisist, manustamisvormist, ravitavast haigusest, patsiendist ja

patsiendi kehamassist ning raviarsti või -veterinaari eelistustest ja kogemustest.

Mõiste „terapeutiliselt efektiivne“ tähistab koos doosi või kogusega kasutatuna, et 10

ühendi või ravimkoostise kogus on piisav soovitud aktiivsuse saavutamiseks

pärast seda vajavale elusorganismile manustamist.

Käesoleva leiutise valemi (I) aktiivained saab manustada suukaudselt, akuutselt,

parenteraalselt või limaskesta (näiteks bukaalselt, inhaleerimisega või rektaalselt)

doseerimisvormidega, mis sisaldavad samuti tavapäraselt kasutatavaid 15

mittetoksilisi farmatseutiliselt aktsepteeritavaid kandureid. Üldiselt on soovitav

suukaudse manustamisviisi kasutamine. Aktiivained võib manustada suukaudselt

kapsli, tableti või sarnasena (vaadake Remington: The Science and Practice of

Pharmacy, 20th Edition). Suukaudselt manustatavad ravimid võib manustada aja

jooksul vabanevas kanduris, k.a kontrollitud difusiooniga süsteemides, 20

osmootsetes vahendites, kontrollitud lahustuvusega matriitsides ja lagunevates

matriitsides.

Tableti või kapsli vormis suukaudseks manustamiseks võib valemi (I) ravimi liita

mittetoksiliste farmatseutiliselt aktsepteeritavate ekstsipientide nagu sideainete

(näiteks eelgeelistatud maisitärklise, polüvinüülpürrolidooni või hüdroksüpropüül 25

metüültselluloosiga); täiteainete (näiteks laktoosi, sahharoosi, glükoosi, mannitooli,

sorbitooli ja muude taandavate ja mittetaandavate suhkrute, mikrokristalse

tselluloosi, kaltsiumsulfaadi või kaltsiumvesinikfosfaadiga); määrdeainete (näiteks

magneesiumstearaadi, talgi, ränidioksiidi, steariinhappe,

naatriumstearüülfumaraadi, glütserüülbehenaadi, kaltsiumstearaadi ja 30

sarnastega); lagundavate ainete (näiteks kartulitärklise või

naatriumtärklisglükolaadiga); või märgavate ainete (näiteks

EE - EP2054416 B1 267

naatriumlaurüülsulfaadiga), värv- ja maitset andvate ainete, želatiini, magustajate,

looduslike ja sünteetiliste kummide (näiteks akaatsia, tragakandi või

alginaatidega), puhversoolade, karboksümetüültselluloosi, polüetüleenglükooli,

vahade ja sarnastega. Suukaudseks vedelas vormis manustamiseks võib ravimi

liita mittetoksiliste farmatseutiliselt aktsepteeritavate inertsete kandurite (näiteks 5

etanooli, glütserooli või veega), suspendeerivate ainete (näiteks sorbitoolsiirupi,

tselluloosi derivaatide või hüdrogeenitud söödavate rasvadega), emulgeerivate

ainete (näiteks letsitiini või akaatsiaga), mitteveeliste kandurite (näiteks mandliõli,

õli estrite, etüülalkoholi või fraktsioonitud köögiviljaõlidega), säilitusainete (näiteks

metüül- või propüül-p-hüdroksübensoaatide või sorbhappega) ja sarnastega. 10

Doseerimisvormide stabiliseerimiseks võib lisada stabiliseerivad ained nagu

antioksüdandid (BHA, BHT, propüülgallaadi, naatriumaskorbaadi, sidrunhappe).

Tabletid, mis sisaldavad aktiivainena valemi (I) ühendit, võib katta praktikas

kasutatavate meetoditega. Aktiivainena valemi (I) ühendit sisaldavad leiutise

koostised võivad olla graanulite, mikrosfääride või mikrokapslitena, mis on 15

valmistatud näiteks polüglükoolhappest/piimhappest (PGLA). Suukaudseks

manustamiseks mõeldud vedelad preparaadid võivad olla näiteks lahuste,

siirupite, emulsioonide või suspensioonidena või võivad need olla kuiva tootena

kasutamiseelseks lahustamiseks vees või muus sobivas kanduris. Suukaudseks

manustamiseks mõeldud preparaadid võivad olla formuleeritud, et võimaldada 20

aktiivse ühendi kontrollitud või viivitatud vabanemist.

Valemi (I) aktiivained võib samuti manustada liposoomi

transportimissüsteemidena, näiteks väikeste unilamellaarsete vesiiklite, suurte

unilamellaarsete vesiiklite ja multilamellaarsete vesiiklitena. Liposoomid saab

moodustada erinevatest fosfolipiididest nagu kolesteroolist, stearüülamiinist või 25

fosfatidüülkoliinidest vastavalt praktikas kasutatavatele meetoditele.

Aktiivainena valemi (I) ühendit sisaldavaid leiutise ravimeid võib samuti

transportida läbi monoklonaalsete antikehade, mille külge ühendi molekulid

liidetud on, kasutamise individuaalsete kanduritena. Aktiivained saab samuti liita

lahustuvate polümeeride kui sihtkohas vabanevate ravimi kanduritega. Selliste 30

polümeeride näideteks on polüvinüül-pürrolidoon, püraani kopolümeer,

polühüdroksüpropüül metakrüülamiid-fenool, polühüdroksü-etüül-aspartamiid-

EE - EP2054416 B1 268

fenool või palmitoüüli jääkidega asendatud polüetüleenoksiidpolülüsiin. Enamgi

veel, ühendid võib liita biolagunevate polümeeride klassiga, mis on kasulikud

ravimi kontrollitud vabanemise saavutamiseks – sobivateks näideteks on

polüpiimhape, polüglükoolhape, polüpiimhappe ja polüglükoolhappe kopolümeerid,

polüepsiloon kaprolaktoon, polühüdroksüvõihape, polüortoestrid, polüatsetaalid, 5

polühüdropüraanid, polütsüanoakrülaadid ja ristseotud või amfipaatsed

hüdrogeelide plokk-kopolümeerid.

Inhaleerimisega manustamiseks võivad aktiivainena valemi (I) ühendit sisaldavad

käesoleva leiutise ravimid manustada aerosoolspreiga survestatud pakenditest või

pihustiga koos sobivat propellanti nagu diklorodifluorometaani, 10

triklorofluorometaani, diklorotetrafluoroetaani, süsinikdioksiidi või muud sobivat

gaasi kasutades. Survestatud aerosooli korral võib doosi suuruse määrata klapi,

mille abil saab mõõdetud koguse doseerida, lisamisega. Inhalaatoris või

insuflaatoris kasutatavad kapslid ja kassetid (näiteks želatiinist) võivad olla

valmistatud nii, et need sisaldavad pulbrilise ühendi ja sobiva pulbrilisest aluse 15

nagu laktoosi või tärklise segu.

Valemi (I) ühendit sisaldavad leiutise koostised võib manustada parenteraalselt,

näiteks intravenoosselt (i.v.), intratserebroventrikulaarselt (i.c.v.), subkutaanselt

(s.c.), intraperitoneaalselt (i.p.), intramuskulaarselt (i.m.), subdermaalselt (s.d.) või

intradermaalselt (i.d.) või süstides otse, näiteks booluse süsti või pideva 20

infusiooniga. Süstimiseks mõeldud koostised võivad olla ühikulise doosina, näiteks

ampullides või mitut doosi mahutavates konteinerites, kuhu on lisatud säilitusainet.

Koostised võivad olla koos ekstsipientidega suspensioonide, lahuste või

emulsioonidena õlistes või veelistes kandurites ning sisaldada formuleerivaid

aineid nagu suspendeerivaid, stabiliseerivaid ja/või dispergeerivaid aineid. 25

Alternatiivina võib aktiivaine olla pulbrina, et selle saaks enne kasutamist sobiva

kanduri nagu steriilse pürogeenivaba veega liita.

Valemi (I) ühendit sisaldavad käesoleva leiutise koostised võib formuleerida

samuti rektaalseks manustamiseks, näiteks ravimküünalde või klistiiridena, mis

sisaldavad näiteks tavapäraseid ravimküünalde aluseid nagu kookosvõid ja muid 30

glütseriide.

EE - EP2054416 B1 269

Valemi (I) ühendit sisaldavad koostised võivad olla soovi korral pakendis või

jaoturis, mis võib sisaldada ühte või rohkemat aktiivainet sisaldavat ühikulist doosi

ja/või sisaldada doosi suuruse määramise hõlbustamiseks erinevaid

doseerimistasemeid. Pakend võib sisaldada metallist või plastikust kilet, näiteks

mullpakendit. Pakendi või jaoturiga võivad olla kaasas manustamisjuhised. Sobiva 5

farmatseutilise kanduriga liidetud leiutise koostised võib samuti valmistada,

sobivasse konteinerisse viia ja näidustatud seisundi ravimisjuhistega märgistada.

Vastavalt siin avaldatule määratakse käesoleva leiutise koostiste komponentide

doosi suurus kindlustamiseks, et pidevalt või intervallidega manustatava doosi

suurus ei ületaks loomkatsete tulemusi ja patsiendi individuaalset seisundit 10

arvesse võttes määratud kogust. Konkreetne doosi suurus varieerub sõltuvalt

doseerimisprotseduurist, patsiendi omadustest nagu vanusest, kehamassist,

soost, tundlikkusest, toitumusest, doseerimisperioodist, koostises kasutatavatest

ravimitest ja haiguse tõsisusest. Sobiva doosi suuruse ja doseerimisaja võib

konkreetsete tingimuste korral määrata eelnevalt kirjeldatud näidustustel põhineva 15

testiga, kuid tulemused vaatab üle ja lõpliku otsuse teeb raviarst standardsete

kliiniliste tehnikate alusel iga patsiendi jaoks individuaalselt (arvestades

patsiendiga seonduvaid asjaolusid nagu vanust, üldseisundit, sümptomite tõsidust,

sugu jne).

Leiutise koostiste toksilisuse ja terapeutilise efektiivsuse saab määrata 20

standardsete farmatseutiliste protseduuride abil loomkatsetes, määrates näiteks

LD50 (doosi suuruse, mis on letaalne 50% katsepopulatsioonist) ja ED50 (doosi

suuruse, mis on terapeutiliselt efektiivne 50% katsepopulatsioonist). Doosi suhe

terapeutiliste ja toksiliste toimete vahel on terapeutiliseks indeksiks ja selle võib

avaldada kui ED50/LD50 suhte. Eelistatud on suuremate terapeutiliste indeksitega 25

koostised.

Näited

Reaktsioonisaadused saab tavapäraselt kasutatavate lahustite, lisandite ja

kandurite abiga töödelda tablettideks, kaetud tablettideks, kapsliteks,

tilgutilahusteks, ravimküünaldeks, süstimis- ja infusioonipreparaatideks ja 30

sarnasteks ning manustada suukaudselt, rektaalselt, parenteraalselt ja muude

EE - EP2054416 B1 270

meetoditega. Järgnevalt on toodud käesolevale leiutisele vastavat valemi (I)

ühendit sisaldavate ravimkoostiste näited:

(a) aktiivainet sisaldavad suukaudseks manustamiseks mõeldud tabletid võib

valmistada tavapäraste tablettide valmistamistehnikatega;

(b) ravimküünalde korral võib kasutada mistahes tavapärast ravimküünla alust 5

nagu polüetüleenglükooli, mis on tahke tavapärasel toatemperatuuril, kuid sulab

umbes kehatemperatuuril;

(c) parenteraalselt (k.a intravenoosselt ja subkutaanselt) manustatavate steriilsete

lahuste korral kasutatakse aktiivaine ja tavapäraste lisandite tavapäraseid

koguseid, näiteks naatriumkloriidi ja topeltdestilleeritud vett vastavalt vajadusele, 10

ja rakendades tavapäraseid protseduure nagu filtreerimist, aseptiliste ampullide

või IV-tilguti pudelite täitmist või autoklaavimist steriilsuse saavutamiseks.

Valemi (I) ühendite formuleerimisnäited

Järgnevad näited on lisatud leiutise täiendavaks illustreerimiseks. Aktiivainena

võib kasutada näite 1 ühendit. 15

Näide 1. Tableti koostis

Sobivaks 10 mg aktiivainet sisaldava tableti koostiseks on järgnev koostis:

mg

Aktiivaine 10

Laktoos 61 20

Mikrokristalne tselluloos 25

Talk 2

Magneesiumstearaat 1

Kolloidne ränidioksiid 1

Näide 2. Kaetud tableti koostis 25

Veel üheks 100 mg aktiivainet sisaldava tableti sobivaks koostiseks on järgnev

koostis:

EE - EP2054416 B1 271

mg

Aktiivaine 100

Polüvinüülpürrolidoon, ristseotud 10

Kartulitärklis 20

Polüvinüülpürrolidoon 19 5

Magneesiumstearaat 1

Mikrokristalne tselluloos 50

Kilega kaetud ja värvitud.

Kilekatte materjali koostiseks on:

Hüpromelloos 10 10

Mikrokrist. tselluloos 5

Talk 5

Polüetüleenglükool 2

Värvipigmendid 5

Näide 3. Kapsli koostis 15

Sobivaks 50 mg aktiivainet sisaldava kapsli koostiseks on järgnev koostis:

mg

Aktiivaine 50

Maisitärklis 26

Kahealuseline kaltsiumfosfaat 50 20

Talk 2

Kolloidne ränidioksiid 2

See koostis viiakse želatiinist kapslisse.

Näide 4. Süstimislahus

Sobiva süstimislahuse koostis on järgnev: 25

Aktiivaine mg 10

Naatriumkloriid mg vastavalt vajadusele

Vesi süstimiseks ml lisage 1,0 mahu saavutamiseks.

EE - EP2054416 B1 272

Näide 5. Vedel suukaudselt manustatav koostis

1 l suukaudselt manustataval lahusel, mis sisaldab 1 ml kohta 2 mg aktiivainet, on

eelistatult järgnev koostis:

mg

Aktiivaine 2 5

Sahharoos 250

Glükoos 300

Sorbitool 150

Apelsini maitseaine 10

Värvaine vastavalt vajadusele 10

Puhastatud vesi lisage 1000 ml saavutamiseks.

Näide 6. Vedel suukaudselt manustatav koostis

Veel ühel 1 l suukaudselt manustataval lahusel, mis sisaldab 1 ml kohta 20 mg

aktiivainet, on eelistatult järgnev koostis:

g 15

Aktiivaine 20,00

Tragakant 7,00

Glütserool 50,00

Sahharoos 400,00

Metüülparabeen 0,50 20

Propüülparabeen 0,05

Mustsõstra maitseaine 10,00

Lahustuv punane värv 0,02

Puhastatud vesi lisage 1000 ml saavutamiseks

Näide 7. Vedel suukaudselt manustatav koostis 25

Veel ühel 1 l suukaudselt manustataval lahusel, mis sisaldab 1 ml kohta 2 mg

aktiivainet, on eelistatult järgnev koostis:

EE - EP2054416 B1 273

g

Aktiivaine 2

Sahharoos 400

Mõru apelsinikoore tinktuur 20

Magus apelsinikoore tinktuur 15 5

Puhastatud vesi lisage 1000 ml saavutamiseks.

Näide 8. Aerosooli koostis

180 g aerosooli koostiseks on:

g

Aktiivaine 10 10

Oleiinhape 5

Etanool 81

Puhastatud vesi 9

Tetrafluoroetaan 75

15 ml lahust viiakse alumiiniumist aerosoolpurkidesse, kaetakse doseerimisklapiga 15

ja viiakse 3,0 baari suuruse rõhu alla.

Näide 9. Transdermaalse süsteemi koostis

100 g lahuse koostiseks on:

g

Aktiivaine 10,0 20

Etanool 57,5

Propüleenglükool 7,5

Dimetüülsulfoksiid 5,0

Hüdroksüetüültselluloos 0,4

Puhastatud vesi 19,6 25

1,8 ml lahust viiakse kangale, mis on kaetud kleepuva aluskilega. Süsteem

sulgetakse kaitsekattega, mis eemaldatakse vahetult enne kasutamist.

EE - EP2054416 B1 274

Näide 10. Nanoosakeste koostis

10 g polübutüültsüanoakrülaadi nanoosakestel on järgnev koostis:

g

Aktiivaine 1,00

Poloksameer 0,10 5

Butüültsüanoakrülaat 8,75

Mannitool 0,10

Naatriumkloriid 0,05

Polübutüültsüanoakrülaadi nanoosakesed valmistatakse läbi emulsiooni

polümerisatsiooni, kasutades polümerisatsiooni keskkonnana vee/0,1 N 10

HCl/etanooli segu. Suspensioonis olevad nanoosakesed lüofiliseeritakse lõpuks

vaakumis.

Näide 11. Suspensiooni koostis

1,0 g suspensioonil on järgnev koostis:

g 15

Aktiivaine 0,10

Hüpromelloos 0,01

Puhastatud vesi, lisage 1,0 g saavutamiseks.

Hüpromelloos dispergeeritakse vees homogeenselt kiire mikseri/segajaga. Pärast

hüpromelloosi umbes 1 tund kestvat hüdratsiooniaega segatakse aktiivaine 20

homogeenselt hüpromelloosi lahusega. Suspensiooni viskoosust saab reguleerida

hüpromelloosi kogusega, saades seeläbi väga stabiilse suspensiooni, millel on

väga madal osakeste sadestumise ja aglomeratsiooni tendents.

Näide 12. Süstimislahus

1,0 ml lahuse koostiseks on: 25

g

Aktiivaine 0,05

Mannitool vastavalt vajadusele

EE - EP2054416 B1 275

DMSO 0,10

Vesi süstimiseks 1,0 ml saavutamiseks.

Aktiivaine segatakse koos segamise ja kuumutamisega DMSO (lahus 1).

Mannitool lahustatakse WFI (lahus 2). Pärast toatemperatuurini jahutamist

segatakse lahus 1 pideva segamisega lahusega 2. Lahus steriliseeritakse 5

filtreerimise või autoklaaviga.

Farmakoloogia

Käesoleva leiutise aktiivseid osakesi, neid sisaldavaid ravimkoostisi ja neid

rakendavaid ravimeetodeid iseloomustavad ainulaadsed ja innovaatilised

omadused. Ühendid ja neid sisaldavad ravimkoostised ilmutavad standardsete 10

aktsepteeritud usaldusväärsete testimisprotseduuride käigus järgnevaid

väärtuslikke omadusi ja iseloomujooni.

Seondumisanalüüsid mGluR5 antagonistidest [3H]-MPEP (2-metüül-6-

(fenüületünüül)püridiini) seondumise iseloomustamiseks mGluR5 retseptorite

transmembraani allosteeriliste moduleerivate piirkondadega ajukoore 15

membraanides.

Roti ajukoore membraanide ettevalmistus

Isaste Sprague-Dawley rottide (200-250 g) pead eraldatakse kehast ja ajud

eemaldatakse kiiresti. Ajukoor tükeldatakse ja homogeniseeritakse 20 mahus

jääkülmas 0,32 M sahharoosis klaas-Teflon® homogenisaatorit kasutades. 20

Homogenaati tsentrifuugitakse 10 minutit kiirusel 1000 x g. Kobar utiliseeritakse ja

ülemist vedelikukihti tsentrifuugitakse 20 minutit kiirusel 20 000 x g. Saadud kobar

suspendeeritakse uuesti 20 mahus destilleeritud vees ja tsentrifuugitakse 20

minutit kiirusel 8000 x g. Seejärel tsentrifuugitakse ülemist vedelikukiht ja katet 20

minutit kiirusel 48 000 x g 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) juuresolekul. Kobar 25

suspendeeritakse seejärel uuesti ja tsentrifuugitakse kaks või kolm korda 20 minuti

jooksul kiirusel 48 000 x g 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) juuresolekul. Kõik

tsentrifuugimisetapid sooritatakse temperatuuril 4 oC. Pärast uuesti 5 mahus 50

mM Tris-HCl (pH 8,0) suspendeerimist külmutatakse membraani suspensioon

kiiresti temperatuurini -80 oC. 30

EE - EP2054416 B1 276

Analüüsipäeval membraanid sulatatakse ja pestakse neli korda koos

resuspensiooniga 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) ja tsentrifuugimisega 20 minuti jooksul

kiirusel 48 000 x g ning suspendeeritakse lõpuks uuesti 50 mM Tris-HCl (pH 7,4).

Valgu kogus lõplikus membraanipreparaadis (500-700 mg/ml) määratakse

vastavalt Lowry meetodile (Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275). 5

[3H]-MPEP analüüs

Inkubatsioone alustatakse, lisades [3H]-MPEP (50,2 Ci/mmol, 5 nM, Tocris, Suur-

Britannia) pudelitesse, mis sisaldavad 125-250 mg valku (kogumaht 0,25 ml) ja

erinevaid ainete kontsentratsioone. Alternatiivina sooritatakse analüüsid,

kasutades radioligandina [3H]-MMPEP (2-(3-metoksüfenüületünüül)-6-10

metüülpüridiini vesinikkloriidi). Inkubeerimist jätkatakse 60 minutit toatemperatuuril

(tasakaal saavutatakse kasutatud tingimustel). Mittespetsiifiline seondumine

määratakse märgistamata MPEP (10 mM) lisamisega. Inkubeerimised määratakse

Millipore filtersüsteemi kasutamisega. Proove loputatakse kaks korda 4 ml

jääkülma analüüsipuhvriga konstantses vaakumis klaaskiust filtrite (Schleicher & 15

Schuell, Saksamaa) kohal. Pärast eraldamist ja loputamist viiakse filtrid

stsintillatsioonivedelikku (5 ml Ultima Gold, Perkin Elmer, Saksamaa) ja filtritele

jäänud radioaktiivsus määratakse tavapärase vedeliku stsintillatsiooni loenduriga

(Canberra Packard, Saksamaa).

Iseloomustamine 20

Spetsiifiline seondumine on eriti tugev, s.t tavaliselt >85% ja üldiselt puhvrist (Tris

või HEPES, mõlemad 50 mM) ja pH (6,8-8,9) iseseisev. Eksisteerib selge

küllastuva valgu sõltuvus ja järgnevates analüüsides kasutamiseks valitud

valgukontsentratsioon (500-700 mg/ml) jääb sõltuvuse lineaarsesse ossa. Külm

MPEP asendab kuuma ligandi IC50 väärtusega 11,2 ± 0,64 nM. [3H]-MPEP 13,6 25

nM suurune Kd väärtus määratakse Scatchardi analüüsiga ja seda kasutatakse

vastavalt Cheng-Prusoffi võrrandile, arvutades asendajate afiinsused kui Kd

väärtused (külma MPEP IC50 võrdub 8,2 nM Ki väärtusega). Bmaks on 0,56 pm/mg

valgu kohta.

30

EE - EP2054416 B1 277

mGluR5 retseptorite funktsionaalsed analüüsid

Tsütosoolse kaltsiumi uuringud stabiilselt transfekteeritud rakkudega.

Hiina hamstri munarakud (CHO-K1 rakud), mida on inimese metabotroopse

glutamaadi retseptori mGluR5 indutseeritavaks ekspressiooniks stabiilselt

transfekteeritud, viiakse mustadele läbipaistva põhjaga 96-reservuaariga 5

plaatidele tihedusega 35 000 rakku reservuaari kohta. Kasutatud standardne

kasvusööde (Dulbecco modifitseeritud Eagle sööde, DMEM + L-proliin) sisaldab

optimaalse retseptori ekspressiooni saavutamiseks sobivat indutseerijat

isopropüül-β-D-tiogalaktopüranosiidi (IPTG). Üks päev pärast plaatidele viimist

vahetatakse kasvusööde taastatud Ca-Kit (Molecular Devices, USA) vastu ja 10

inkubeeritakse 1 tund. Ca-Kit taastatakse analüüsipuhvris, mis sisaldab Hanki

tasakaalustatud soolalahuses (HBBS) olevat 20 mM HEPES (pH 7,4), glutaam-

püruvaadi transaminaasi, püridoksaalfosfaati ja naatriumpüruvaati. Retseptori

agonistidest ühendid toovad esile suurenemise tsütosoolses kaltsiumis, mida saab

mõõta fluorestsentskujutise plaadi lugeja (Molecular Devices) kasutamisega kui 15

fluorestsentssignaalide suurenemist. Et analüüsida testitavate ühendite

potentsiaali Ca-reageeringu moduleerimiseks, lisatakse 0,5% lõpliku DMSO

kontsentratsiooniga lahustatud testitavad ühendid retseptorile 5 minutit enne

agonisti (L-kvisvkaalhape kontsentratsiooniga, mis tekitab ~80% maksimaalsest

signaalist). 20

Astrotsüüdi kultuur

Primaarsed astrotsüüdi kultuurid valmistatakse vastsündinud rottide ajukoortest

nii, nagu on kirjeldanud Booher ja Sensenbrenner (1972, Neurobiology 2(3):97-

105). Lühidalt Sprague-Dawley rotipoegade (2-4 päeva vanused) pead

eraldatakse kehadest ja ajukoored eraldatakse, tükeldatakse nailonfiltriga (ava 25

suurus 80 µm) ja tritureeritakse ettevaatlikult. Rakususpensioonid viiakse polü-D-

lüsiiniga eelkaetud kolbidesse (Costar, Holland) ja kultiveeritakse Dulbecco

modifitseeritud Eagle söötmel (DMEM, Invitrogen, Saksamaa), mida on täiendatud

10% veise looteseerumi (FCS, Sigma, Saksamaa), 4 mM glutamiini ja 50 µg/ml

gentamütsiiniga (mõlemad ettevõttelt Biochrom, Saksamaa), temperatuuril 37 oC 30

EE - EP2054416 B1 278

niisutatud atmosfääris (5% CO2/95% õhku) 7 päeva jooksul, vahetades söödet

päevadel 2 ja 6.

Pärast 7 päeva in vitro (DIV), segatakse rakke oligodendrotsüütide ja mikrogliia

eemaldamiseks öö läbi kiirusel 250 pööret minutis. Järgmisel päeval loputatakse

astrotsüüte kaks korda CMF-PBS (kaltsiumi- ja magneesiumivaba fosfaadiga 5

puhverdatud soolalahus, Biochrom, Saksamaa), trüpsiinitakse ja kantakse polü-D-

lüsiiniga eelkaetud 96-reservuaariga plaatidele (Greiner, Saksamaa) tihedusega

40 000 rakku/reservuaari kohta. 24 tundi pärast teise kultuuri loomist loputatakse

astrotsüüte PBS++ (fosfaadiga puhverdatud soolalahus, Biochrom, Saksamaa) ja

söödetakse määratud astrotsüütide sisaldusega söötmega (ADM), mis koosneb 10

DMEM, mis omakorda sisaldab 1 x G5-lisandit (Invitrogen, Saksamaa), 0,5 µg/ml

kohta heparaansulfaati ja 1,5 µg/ml kohta fibronektiini (mõlemad ettevõttelt Sigma,

Saksamaa) (Miller et al., (1993) Brain Res. 618(1):175-8). 3 päeva pärast sööde

vahetatakse ja rakke inkubeeritakse täiendavad 2-3 päeva nii, et katsete ajaks

oleksid astrotsüüdid 14-15 DIV. 15

Immunotsütokeemia

Astrotsüütiliste markerite nagu gliia fibrillaarse happelise valgu (GFAP) kohalolu

kinnitamiseks ja mGluR5 retseptorite ekspressiooni jälgimiseks sooritatakse

immunovärvimine.

Tsütosoolse kaltsiumi uuringud astrotsüütidega 20

Tsütosoolse kaltsiumi taseme suurenemist pärast mGluR5 agonisti L-

kviskvalaadiga stimuleerimist mõõdetakse fluoromeetrilise kujutise plaadilugejat

(FLIPR) ja Ca-Kit kasutades (mõlemad ettevõttelt Molecular Devices). Enne

agonisti või antagonisti lisamist sööde aspireeritakse ja rakud viiakse 2 tunniks

toatemperatuuril kontakti 150 ml täitepuhvriga, mis koosneb naatriumkloriidis (123 25

nM) taastatud Ca-tundlikkust värvainest, kaaliumkloriidist (5,4 mM),

magneesiumkloriidist (0,8 mM), kaltsiumkloriidist (1,8 mM), D-glükoosist (15 mM)

ja HEPES (20 mM, pH 7,3). Seejärel viiakse plaadid FLIPR, tuvastades kaltsiumi

koguse suurenemise läbi L-kvisvkalaadi (100 nM) lisamise, mõõdetuna suhteliste

EE - EP2054416 B1 279

fluorestsentsühikutena (RFU). Kui testitakse antagoniste, eelinkubeeritakse neid

ühendeid enne vastava agonisti lisamist 10 minutit toatemperatuuril.

Positiivsete modulaatorite jaoks luuakse kviskvalaadi kontsentratsioonile

reageeringu kõverad 10 mM modulaatori juuresolekul ja puudumisel - see

võimaldab määrata potentsiaali ulatuse/agonisti potentsiaali suurenemise. 5

Seejärel luuakse positiivse modulaatori kontsentratsioonile reageeringu kõverad

kviskvalaadi fikseeritud kontsentratsiooni juuresolekul, mis näitavad suurimat

potentsiaalivahemikku (tavaliselt 10-30 nM).

Andmete analüüs

Agonisti lisamisele järgnev fluorestsentssignaali suurenemine peegeldab 10

tsütosoolse kaltsiumi koguse suurenemist. Reservuaaris olevate rakkude koguse

ebaühtlus normaliseeritakse, kasutades FLIPR tarkvara ruumilise ühtsuse

korrektsiooni funktsiooni. Arvutatakse replitseeritud ajutiste andmete keskmine (n

= 3-5) ja seda kasutatakse graafilise kujutise loomiseks. Farmakoloogia

hindamiseks määratakse kaltsiumi koguse muutused reageeringuna erinevatele 15

agonisti või antagonisti kontsentratsioonidele, kasutades maksimum miinus

miinimum (MaksMin) arvutust.

Kõik reageeringud (RFU-väärtused) määratakse kui protsent kontrollvariandist (=

maksimaalne reageering). EC50 ja IC50 arvutatakse vastavalt logistilisele võrrandile

GraFit 5.0 (Erithacus Software, GB) või Prism 4.0 (GraphPad Software, USA) 20

tarkvara kasutades. Käesoleva leiutise ühendite potentsiaal (IC50) jääb vahemikku

umbes 0,5 nM kuni umbes 100 mM.

Eelneva põhjal võib kokkuvõtvalt järeldada, et käesoleva leiutisega avaldatakse

uudsed ja väärtuslikud käesoleva leiutise ühendite rakendused ja

kasutusmeetodid ning nimetatud ühendid koosnevad käesolevale leiutisele 25

vastavast aktiivaine osakesest, nagu ka neid sisaldavad uudsed ravimkoostised,

nende valmistamismeetodid ja neid rakendavad ravimeetodid.

Käesoleva leiutise aktiivaine ja seda sisaldavate ravimkoostiste suur aktiivsus

näitab sooritatud testide alusel kasutusvõimalust, mis põhineb selle väärtuslikul

aktiivsusel nii inimestes kui ka muudes loomades. Kliinilised inimkatsed ei ole veel 30

EE - EP2054416 B1 280

lõppenud. On mõistetav, et mistahes käesoleva leiutise ulatusse jääva ühendi või

koostise tarnimine või turustamine tuleb eelnevalt kiita heaks riiklike asutuste, mis

vastutavad ja autoriseerivad selliste küsimuste eest, poolt.

Käesoleva leiutise valemi (I) ühendid kuuluvad uudsete mGluR5 modulaatorite

klassi. Oma potentsiaali alusel on tegemist kasulike ravimitega paljude häirete ja 5

eriti KNS häirete ravimiseks, millega kaasneb liigne glutamaadi poolt indutseeritud

ärritus.

Seega saab neid ühendeid kasutada käesolevas patenditaotluses eelnevalt

loetletud häirete ravimiseks elusloomadel ja eriti inimestel.

Leiutise ühendeid saab samuti kasutada haiguste ravimiseks elusloomadel ja eriti 10

inimestel, kus nimetatud haigus ei pruugi ilmtingimata eksisteerida, vaid kus mingit

konkreetset füsioloogilist näitajat, k.a kognitiivsust, saab läbi leiutise ühendite

manustamise parandada.

Nii neuroprotektsiooni kui ka kognitiivsuse paranemise võib samuti saavutada läbi

käesoleva leiutise ühendite liitmise NMDA retseptori agonistide nagu memantiini ja 15

nerameksaaniga.

Eluslooma ravimismeetod käesoleva leiutise ühendiga eelpool mainitud haiguse

süvenemise inhibeerimiseks või sümptomite leevendamiseks toimub mistahes

eelnevalt mainitud tavapärase farmatseutilise manustamisviisiga, valides doosi

suuruse, mis on valitud haiguse leevendamiseks vajalik. Käesoleva leiutise 20

ühendite kasutamine ravimi tootmiseks elusloomade ravimiseks valitud haiguste

või seisundite ja eriti haiguste või seisundite, mis alluvad ravile I rühma mGluR

modulaatoriga, süvenemise inhibeerimiseks või sümptomite leevendamiseks,

sooritatakse tavapäraste meetoditega ja nimetatud meetodid hõlmavad näiteks

leiutise ühendi efektiivse koguse segamist farmatseutiliselt aktsepteeritava 25

lahjendi, kanduri või ekstsipiendiga; samuti on leiutises avaldatud meetodid

haiguste ravimiseks, ravimkoostised ja käesoleva leiutise ühendi kasutamine

ravimi valmistamiseks.

Vastavate ravimkoostiste, mis on valmistatud läbi aktiivaine segamise sobiva

farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendi, lahjendi või kanduriga, näideteks on 30

EE - EP2054416 B1 281

tabletid, kapslid, süstimislahused, suukaudselt manustatavad vedelad lahused,

aerosoolid, TDS koostised ja nanoosakeste kujul koostised, võimaldades seeläbi

valmistada ravimeid suukaudselt, süstimisega või dermaalselt manustamiseks.

Tabel A1. Tsütosoolse kaltsiumi uuringud stabiilselt transfekteeritud rakkudega

Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPR_h_CHO_NAM IC50 [µM]

2-[(6-bromopürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-üül)karbo-nüül]-

7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdro-6-isokinoliin-ool;

Näide 1

0,2667

(6-bromo-pürasolo[1,5-

a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-

metüül-3,4-dihüdro-1H-


0,0438





0,0565

(6-kloro-pürasolo[1,5-




0,0663


a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-

dimetüül-3,4-dihüdro-1H-


0,1007





0,1605

EE - EP2054416 B1 282

Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPR_h_CHO_NAM IC50 [µM]


a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-

1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


0,1593





0,1547

(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-

1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-

pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-

üül)-metanoon

0,1775

(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-

[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-


üül)-metanoon

0,1674

Tabel A2. Astrotsüütide kultuuri test

Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPRI_ rpA IC50 [µM]


a]pürimidiin-2-üül)karbonüül]-7-

metoksü-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdro-6-isokvinolinool

0,043





0,046

EE - EP2054416 B1 283






0,017





0,047





0,064





0,083





0,062





0,069




üül)-metanoon

0,065

EE - EP2054416 B1 284





üül)-metanoon

0,048

Tabel A3. [3H]-MPEP analüüs

Ühend IUPAC-nimi mGluR5_M_ PEP_r_CTX_ IC50

[µM]


a]pürimidiin-2-üül)karbonüül]-7-

metoksü-1-metüül-1,2,3,4-

tetrahüdro-6-isokvinolinool

0,06





0,03





0,01





0,04





0,118

EE - EP2054416 B1 285

Ühend IUPAC-nimi mGluR5_M_ PEP_r_CTX_ IC50

[µM]





0,091





0,02





0,027




üül)-metanoon

0,021




üül)-metanoon

0,107

EE - EP2054416 B1 286

Patendinõudlus

1. Valemi (I) pürasolopürimidiinist ühend

,

kus

Y1 on N või C-, 5

Y2 on N või C-,

Y3 on N või C-,

Y4 on N või C-,












R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O 20





EE - EP2054416 B1 287





C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-5


alkünüülamino arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-

6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino, hetero-

arüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-C2-

6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsükloalküül-10

amino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino,



arülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-

6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksükarbonüül, C2-15



6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7-

tsükloalküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-

6alkenüül-aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüül-20

aminokarbonüül, di-C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino-

karbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-

tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-

6alkenüül-C2-6-alkünüülaminokarbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülamino-

karbonüül, arüül-C1-6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, 25

arüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül hetero-

arüülaminokarbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküül-

aminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-

6alkünüülaminokarbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, hetero-

arüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüül-30


6alkenüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, hetero-

tsüklüül-C3-7-tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül,

EE - EP2054416 B1 288

heterotsüklüülheteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-

tsükloalküülsulfinüül, C2-6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül,

heteroarüülsulfinüül, heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-

tsükloalküülsulfonüül, C2-6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül,

heteroarüülsulfonüül, heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või 5





rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-10

6alküül ja C1-6alkoksü;

ja selle optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad, hüdraadid,

solvaadid ja polümorfid eeldusel, et valemi (I) ühendiks ei ole (6-bromo-

pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokviinoliin-2-üül)-metanoon.

2. Ühend valemiga (I) vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et R10 15

ja R11 kujutavad iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüüli, nitrot,

tsüanot, trifluorometüül, trifluorometoksüt, C1-C6alküüli, C1-C6alküüloksüt,

tsükloheksüüli, fenüüli või tuumasüsteemi, mis on valitud järgnevast rühmast:

tiofeen, pürool, furaan, pürasool, tetrasool, oksasool, isoksasool, tiasool, püridiin,

pürimidiin, morfolino. 20

3. Ühend valemiga (I) vastavalt nõudluspunktile 1 või 2, mis erineb selle poolest,

et üks R2 ja R3 hulgast on metüül, etüül või trifluorometüül ja alles jäänud R2 või R3

on vesinik.

4. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 3, mis erineb

selle poolest, et R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 on iseseisvalt vesinikud, metüülid või 25

etüülid.


selle poolest, et R2 on metüül või etüül ja R3, R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud ja

nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte R-konfiguratsioonis kiraalset süsiniku

aatomit. 30

EE - EP2054416 B1 289


selle poolest, et R2 on metüül või etüül ja R3, R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud ja

nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte S-konfiguratsioonis kiraalset süsiniku

aatomit.

7. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 6, mis erineb 5

selle poolest, et Y1, Y2, Y3 ja Y4 on kõik süsiniku aatomid.


selle poolest, et R1 on kloro.


selle poolest, et R1 on bromo. 10

10. Ühend valemiga (I) vastavalt nõudluspunktile 1 ja mille keemiline nimi on

valitud järgnevate hulgast:



(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-15

üül)-metanoon;


üül)-metanoon;


üül)-metanoon; 20


2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;


metanoon;



(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-


EE - EP2054416 B1 290





(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-5


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-








(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-15









2-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25



2-üül)-metanoon;




6-üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 291


üül)-metanoon;


metanoon;





























EE - EP2054416 B1 292

























(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-etüül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25


(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon;




üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 293


üül)-metanoon;


üül)-metanoon;




2-üül)-metanoon;




2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;






metanoon;

(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25

2-üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-

2-üül)-metanoon;


metanoon; 30

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-


EE - EP2054416 B1 294

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-











üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;









(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25





a]pürimidiin-2-üül)-metanoon; 30



EE - EP2054416 B1 295











(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-

2-üül)-metanoon;



(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-15

2-üül)-metanoon;




üül-karbonitriil; 20




üül)-metanoon;

(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-25

metanoon;







EE - EP2054416 B1 296























(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25

2-üül)-metanoon;


2-üül)-metanoon;




2-üül)-metanoon;

EE - EP2054416 B1 297



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-


(5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-5


N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-

5-üül]-atsetamiid;


isokinoliin-5-üül]-atsetamiid; 10

N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-







isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid;


isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid; 20


dioksa-7-asa-fenantreen-7-üül)-metanoon;


üül-karbonitriil;

2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-25

üül-karbonitriil;







EE - EP2054416 B1 298




[1,3]dioksolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;






üül)-metanoon; 10





(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-15





üül)-metanoon; 20


üül)-metanoon;











EE - EP2054416 B1 299










3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10















(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-25








EE - EP2054416 B1 300

































EE - EP2054416 B1 301















(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-15















üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30



EE - EP2054416 B1 302















(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-15


















EE - EP2054416 B1 303




isokinoliin-5-karbonitriil;



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-

1,7-diasa-tsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon;


[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon; 10


tiasolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;



(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-15





dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-

2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon;


isokinoliin-5-üül]-etanoon;









EE - EP2054416 B1 304




f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;

(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-5

pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;


g]isokinoliin-7-üül)-metanoon;


heksahüdro-pürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon; 10


heksahüdro-pürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon;













(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25


(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-






EE - EP2054416 B1 305





(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-5














(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-



dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; ja


1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon.

11. Ühendid valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 10 ja ühend (6-25

bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-

metanoon ning nende kõikide optiliselt aktiivsed isomeerid, farmatseutiliselt

aktsepteeritavad soolad, hüdraadid, solvaadid või polümorfid kasutamiseks

ravimina.

12. Ühendite valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 10 või ühendi 30


metanooni või nende kõikide optiliselt aktiivsete isomeeride, farmatseutiliselt

EE - EP2054416 B1 306

aktsepteeritavate soolade, hüdraatide, solvaatide või polümorfide kasutamine

ravimi valmistamiseks.

13. Ühendi vastavalt nõudluspunktile 12 kasutamine ravimi valmistamiseks

järgnevast rühmast valitud seisundi või haiguse: Alzheimeri tõbi, Creutzfeld-Jakobi

sündroom/tõbi, veiste spongiformne entsefalopaatia (BSE), prioonitega seonduvad 5

infektsioonid, mitokondriaalset väärtalitust hõlmavad haigused, β-amüloidi ja/või

tauopaatiaga seonduvad haigused, Downi sündroom, hepaatiline entsefalopaatia,

Huntingtoni tõbi, motoorika neuronite haigused, amüotroofiline lateraalskleroos

(ALS), olivopontotserebellaarne atroofia, operatsioonijärgne kognitiivne defitsiit

(POCD), süsteemne erütematoosluupus, süsteemne skleroos, Sjogreni sündroom, 10

neuronaalne tseroidne lipofustsinoos, neurodegeneratiivne tserebellaarne ataksia,

Parkinsoni tõbi, Parkinsoni dementsus, kerge kognitiivne häire, kerge kognitiivse

häire erinevate vormidena avalduvad kognitiivsed defitsiidid, dementsuse

erinevate vormidena avalduvad kognitiivsed defitsiidid, peatraumad (dementia

pugilistica), vaskulaarne ja otsmikusagara dementsus, kognitiivsuse häired, 15

õppimishäired, silmavigastused, silmahaigused, silmahäired, glaukoom,

retinopaatia, makulaarne degeneratsioon, pea või aju või selgroo vigastused, pea

või aju või selgroo traumad, trauma, hüpoglükeemia, hüpoksia, sünnilähedane

hüpoksia, isheemia, südamerabandusest või šunteerimisoperatsioonidest või

transplantaatidest tingitud isheemia, krambid, epileptilised krambid, epilepsia, 20

ajutine otsmikusagara epilepsia, müoklooniline epilepsia, sisekõrva insult,

„kõlinaga“ sisekõrva insult, "kõlin“, müra või ravimite poolt indutseeritud sisekõrva

insult, müra või ravimite poolt indutseeritud „kõlin“, L-dopa-indutseeritud

düskineesiad, L-dopa-indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve ravi korral,

düskineesiad, düskineesia Huntingtoni tõve korral, ravimite poolt indutseeritud 25

düskineesiad, neuroleptikumide poolt indutseeritud düskineesiad, haloperidooli

poolt indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumide poolt indutseeritud

düskineesiad, korea, Huntingtoni korea, atetoos, düstoonia, stereotüüpia, ballism,

tardiivsed düskineesiad, kramplikud lihasetõmblused, torticollis spasmodicus,

blefarospasm, fokaalne ja üldistatud düstoonia, nüstagmus, päritavad 30

tserebellaarsed ataksiad, kortikobasaalne degeneratsioon, värinad, üldised

värinad, ainete kuritarvitamine, sõltuvus, nikotiinisõltuvus, nikotiini kuritarvitamine,

alkoholisõltuvus, alkoholi kuritarvitamine, opiaatide sõltuvus, opiaatide

EE - EP2054416 B1 307

kuritarvitamine, kokaiinisõltuvus, kokaiini kuritarvitamine, amfetamiinisõltuvus,

amfetamiini kuritarvitamine, ängistushäired, paanikahäired, ängistus- ja

paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), tähelepanupuudulikkuse ja

hüperaktiivsuse häire (ADHD), tähelepanupuudulikkuse sündroom (ADS), rahutute

jalgade sündroom (RLS), laste hüperaktiivsus, autism, dementsus, dementsus 5

Alzheimeri tõve korral, dementsus Korsakoffi sündroomi korral, Korsakoffi

sündroom, vaskulaarne dementsus, HIV nakkustega seonduv dementsus, HIV-1

entsefalopaatia, AIDS entsefalopaatia, AIDS dementsuskompleks, AIDS-seonduv

dementsus, suur depressiivsushäire, suur depressioon, depressioon, Borna

viirusnakkusest tingutd depressioon, Borna viirusnakkusest tingutd suur 10

depressioon, bipolaarne maaniline-depressiivne häire, ravimitolerantsus,

ravimitolerantsus opioidide suhtes, liikumishäired, kerge X-sündroom, soole

ärritussündroom (IBS), migreen, sclerosis multiplex (MS), lihaskrambid, valu,

krooniline valu, akuutne valu, põletikuline valu, neuropaatiline valu, diabeetiline

neuropaatiline valu (DNP), reumatoidartriidiga seonduv valu, allodüünia, 15

hüperalgeesia, notsitseptiivne valu, kasvajast tingitud valu, traumajärgse stressi

häire (PTSD), skisofreenia, skisofreenia positiivsed või kognitiivsed või negatiivsed

sümptomid, krambid, Tourette sündroom, kusepidamatus, oksendamine,

kihelemishäired, kihelus, unehäired, urineerimishäired, kuseteede alumise osa

neuromuskulaarne häire, gastroösefageaalne refluks (GERD), seedetrakti 20

väärtalitus, alumise söögitoru sfinkteri (LES) haigus, seedetrakti funktsionaalsed

häired, düspepsia, rejektsioon, hingamisteede nakkus, bulimia nervosa, krooniline

larüngiit, astma, refluksiga seonduv astma, kopsuhaigused, toitumishäired,

ülekaalulisus, ülekaalulisusega seonduvad häired, toiduga liialdamine,

söömissõltuvus, alkoholi tarvitamisega seonduvad toitumishäired, agorafoobia, 25

üldistatud ängistushäire, obsessiiv-kompulsiivne häire, paanikahäire, traumajärgse

stressi häire, sotsiaalne foobia, foobiad, mõne aine poolt indutseeritud

ängistushäire, pettekujutlused, skisoafektiivne häire, skisofreniformi häire, mõne

aine poolt indutseeritud psühhootiline häire või deliirium, tuumorirakkude kasvu,

migratsiooni, invasiooni, adhesiooni ja toksilisue inhibeerimine perifeersetes 30

kudedes, perifeerses närvissüteemis ja KNS; neoplaasia, hüperplaasia,

düsplaasia, kasvajad, kartsinoom, sarkoom, suuüühe kasvajad, lamerakk-

kartsinoom (SCC), suuõõne lamerakk-kartsinoom (SCC), kopsuvähk, kopsu

EE - EP2054416 B1 308

adenokartsinoom, rinnavähk, eesnäärme kasvaja, seedetrakti kasvajad,

maksavähk, käärsoolevähk, käär-/pärasoole kartsinoom, rabdomüosarkoom,

ajukasvajad, närvikudede kasvajad, glioom, pahaloomuline glioom, astroglioom,

neuroglioom, neuroblastoom, glioblastoom, medulloblastoom, naharakkude

kasvajad, melanoom, pahaloomuline melanoom, epiteliaalrakkude neoplasm, 5

lümfoom, müeloom, Hodgkinsi tõbi, Burkitti lümfoom, leukeemia, tümoom ja muud

tuumorid, raviks ja/või ennetamiseks.

14. Ühendi vastavalt nõudluspunktile 12 või selle optilise isomeeri, farmatseutiliselt

aktsepteeritava soola, hüdraadi, solvaadi ja polümorfi kasutamine ravimi

valmistamiseks, millega ravitakse või ennetatakse järgnevate hulgast valitud 10

seisundit või haigust: krooniline valu, neuropaatiline valu, diabeediga kaasnev

neuropaatiline valu (DNP), kasvaja valu, reumatoidartriidiga seonduv valu,

põletikuline valu, L-dopa indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumi

indutseeritud düskineesiad, L-dopa indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve

teraapias, dopaminomimeetikumide indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve 15

teraapias, tardiivsed düskineesiad, Parkinsoni tõbi, ängistushäired, paanikahäired,

ängistus- ja paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), üldistatud

ängistushäire, mõne aine poolt indutseeritud ängistushäire, toitumishäired,

ülekaalulisus, alkoholi tarbimisega kaasnevad toitumishäired, Huntingtoni korea,

epilepsia, Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed ja negatiivsed sümptomid, 20

kognitiivsushäired, funktsionaalsed seedetrakti häired, gastroösefageaalne refluks

(GERD), migreen, soole ärritussündroom (IBS) või manustamine kognitiivsuse


15. Ravimkoostis, mis sisaldab aktiivainena vähemalt ühte mistahes

nõudluspunktile 1 kuni 10 vastavat ühendit või ühendit (6-bromo-pürasolo[1,5-25

a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanooni või nende kõikide

optiliselt aktiivseid isomeere, farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid, hüdraate,

solvaate või polümorfe koos ühe või rohkema farmatseutiliselt aktsepteeritava

ekstsipiendiga.

16. Ravimkoostis, mis sisaldab vähemalt kahte erinevat aktiivainet, sisaldades 30

vähemalt ühte mistahes nõudluspunktile 1 kuni 10 vastatavat valemi (I) ühendit või

selle optilist isomeeri, farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, hüdraati, solvaati või

EE - EP2054416 B1 309

polümorfi, ja vähemalt ühte NMDA-antagonisti koos ühe või rohkema

farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendiga.

17. Meetod ühendi valemiga (I) sünteesimiseks

,

kus 5

Y1 on N või C-,

Y2 on N või C-,

Y3 on N või C-,

Y4 on N või C-,

ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit, 10





R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või 15










7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-25


EE - EP2054416 B1 310





tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-5

alkünüülamino arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-


heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-


alküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino, 10



arülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-


6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül, 15



alküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-


C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-20





aminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül heteroarüülamino-25

karbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküülaminokarbonüül,


karbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülarüül-

aminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüülamino-karbonüül,

heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino-30

karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C3-7-

tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-

heteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-

EE - EP2054416 B1 311


heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-tsükloalküülsulfonüül, C2-

6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, heteroarüülsulfonüül,


või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-5





ja nende optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad, hüdraadid, 10

solvaadid ja polümorfid; mainitud meetodi korral suspendeeritakse ühend

valemiga (II)

lahustis ja täpsemalt etanooli ning vee segus ja töödeldakse

vesinikkloriidhappega, millele järgneb reaktsioon ühendiga H2NNHCOOCH3, 15

saades saagiseks ühendi valemiga (III)

mis viiakse reaktsiooni ühendiga valemiga (IV)

saades saagiseks ühendi valemiga (V) 20

mis omakorda hüdrolüüsitakse happelistel tingimustel ühendi valemiga (VI)

saamiseks

EE - EP2054416 B1 312

mida töödeldakse amiiniga valemiga (VII)

kondenseeriva aine juuresolekul, saades saagiseks ühendi valemiga (I), mis

konverteeritakse soovi korral farmatseutiliselt aktsepteeritavaks soolaks, 5


asendatud pürasolopürimidiinid, meetod nende ... · 30 positiivsed modulaatorid võivad osutuda...

Documents