ash 2007 · malli noudattaa läheisesti normaalia hematopoi-eesia (kuva 1). hierarkkista teoriaa on...

The AmericAn SocieTy of hemATology AnnuAl meeTing 8.–11.12.2007 ATlAnTA, georgiA, uSA

ASh 2007 kongreSSirAporTTi

ASh 2007 -kongressiraportti

Julkaisija: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, 02130 Espoo. www.novartis.fi Puhelin 09-6133 2211| Päätoimittaja: professori Kimmo Porkka | Toimitusneuvosto: professori Kimmo Porkka ja tuoteryhmäpäällikkö Pertti Paavola | Toimitus ja ulkoasu: Miltton Oy | Paino: Libris Oy | Kuvat: Mikael Lindén, Giorgia Fiorio (kansi) | Lehdessä kirjoittavien henkilöiden mielipiteet ovat heidän omiaan, eivätkä välttämättä edusta Novartis Finland Oy:n kantaa.

Kimmo Porkka:

2 Pääkirjoitus

Satu Mustjoki:

6 Leukemian alkulähteillä

Tuija Lundán:

16 Genetiikkaa ja epigenetiikkaa pahanlaatuisten veritautien taustalla

Eeva-Riitta Savolainen:

26 Plenaareiden huumaa

Sirpa Leppä:

40 Lymfoomauutisia

Mervi Taskinen:

48 Pediatrin ASH-kuulumisia

Pekka Anttila:

56 Multippeli myelooma: pieniä edistysaskelia, suuria toiveita

Marjut Kauppila:

64 Uusia hoitoja, uusia mahdollisuuksia

ASh 2007 kongreSSirAporTTi

Kimmo Porkka

Kliinisen hematologian professori,

Hematologinen tutkimusyksikkö,

HYKS:n hematologian klinikka

2 ASH 2007

ASH 2007 3

Neljäskymmenesyhdeksäs ASH-kokous järjestet-tiin jälleen Atlantassa Georgiassa 8.–11.12.2007. USA:nkin kokoisessa maassa on vain muutama kaupunki, minne 20-tuhatpäinen hematologivä-ki voi suunnata vuosittaisen toivioretkensä, joten joten paikat alkavat käydä tutuiksi. Tämän järjes-tyksessään kolmannen ASH-raportin tavoite on tarjota aiempaan tapaan kirjoittajiensa näköinen katsaus kokouksessa esitettyihin uusiin havain-toihin niin laboratoriossa kuin klinikassakin.

Muutama teema nousi ASH 2007 -kokouk-sessa esille muita enemmän. Syöpäkantasolut ovat alati ajankohtaisia ja nyt yhä enemmän, kiitos tarkempien mittausmenetelmien ja orasta-vien kantasolukohdennushoitojen. On ilmeistä, että lähivuosina hoidon tehokkuutta mitataan juuri kyvyllä hillitä tai hävittää pahanlaatuisia kantasoluja.

Kokouksen parhaimmat palat koottiin eri-koissessioihin, joista juhlavin oli perinteinen plenaarisessio. Vaikka osa esityksistä meni yhtä perinteisesti yli ymmärryksen, on tilaisuus aina mieltä ylentävä; tutkijoiden ja tutkimusryhmien

vuosien työn palkitseminen näkyi esittäjien hen-gästyttävässä innossa ja ilossa.

Myeloomassa elämme jatkuvan muutoksen aikaa ja oikean hoidon valinta on erityisen haas-teellista, jos edes aina mahdollistakaan. Laajojen potilassarjojen valmistumista odoteltaessa lienee maltti paikallaan niin uusien lääkkeiden kuin kantasolujensiirron käyttöinnon suhteen. Mah-dollisimman moni potilas tulisikin ottaa mukaan kliinisiin tutkimuksiin.

Potilaiden sairauksien tarkempi luokittelu oli vahvasti esillä niin geeni-, transkripti-, kuin proteiinitasolla, tiedon sulatus ei vain taida onnistua ennen seuraavaa vuosikokousta. Jos vaikkapa epigenetiikka tuntuu hieman epämää-räiseltä käsitteeltä, kannattaa selata muutama sivu eteenpäin.

Mitä kokouksesta sai arkityöhön potilas-vuoteen äärelle? Koulutukselliset sessiot olivat jälleen erinomaisia ja niistä koottua kirjaa (Edu-cational Book, hematology.org) lukemalla saa pikapäivityksen keskeisiin veritauteihin koskien niin diagnostiikkaa, seurantaa kuin hoitovaihto-

pääkirjoiTuS

4 ASH 2007

ehtoja. Kiinnostuksen mukaan valittujen suullis-ten ja posteriesitysten kautta tietoja voi syventää pienimpiä yksityiskohtia myöden, koska yleisim-mistä taudeista esityksiä oli satoja. Virkistävää ja yllättävän hyödyllistä on myös lähes sattuman-varainen pistäytyminen kuuntelemaan itselleen vierasta aihetta tai kuljeskella posterimeren kes-kellä helmiä etsien ja löytäen.

Hankitun tiedon päivitys yksikkökohtaisiin ohjeisiin olisi tärkeää, mutta myös aikaa vievää ja tuntuu vuosi vuodelta jäävän alemmaksi teke-mättömien töiden pinossa. Lähes kaikista veri-taudeista olisi hyvin mahdollista tehdä valtakun-nallinen ohjeisto, jolloin päivittämisvastuu voisi jakautua useammalle, mikä varmasti parantaisi sekä ohjeistojen että annetun hoidon ja tehtyjen tutkimusten tasoa. Suomen Hematologiyhdistys voisi hyvin toimia hankkeen koordinaattorina.

Tänä vuonna suomalaisten osuus oli ilahdut-tava, sillä vaikka puhujina meikäläisiä ei näky-nyt, oli esimerkiksi ”supermaanantaina” samaan aikaan esillä viisi suomalaista työtä posterises-siossa. Yksi koko kokouksen näkyvin työ oli Pohjoismaisen lymfoomaryhmän manttelisolu-lymfoomatutkimus, jossa ensi kerran esitettiin viitteitä siitä, että osa potilaista saattaisi paran-tua intensiivisellä solunsalpaajahoidolla – hie-no esimerkki pienten keskusten yhteenliittymi-sen voimasta.

Alamme kehityksen kannalta pidänkin täy-sin keskeisenä, että kunkin sairauden vastuuhen-kilöt, sitten kun sellaiset on esimerkiksi Hema-tologiyhdistyksen toimesta nimetty, osallistuisi-vat aktiivisesti kansainväliseen toimintaan, eten-

kin European LeukemiaNet:in eri työryhmiin ja Pohjoismaisiin tutkimusryhmiin. Näin varmis-tetaan viimeisimmän tiedon, osaamisen ja hoi-don leviäminen maahamme ja tätä kautta tar-joutuu mahdollisuus osallistua parhaimpiin lää-ketutkimuksiin, niin akateemisiin, tutkijalähtöi-siin hankkeisiin kuin lääketeollisuuden toimeksi antamiin. Tutkimusten käytännön toteutus voisi hyvin tapahtua Hematologiyhdistyksen ja sen työryhmien kautta.

Kilpailu hyvistä tutkimuksista kovenee koko ajan ja Suomen pienten potilasmäärien merkitys vähenee samassa suhteessa. Siksi vuo-sien varrella hankitut hyvät suhteet ja näyttö menestyksekkäästä tutkimusten läpiviennistä on tärkeää. On kuitenkin selvää, että valttim-me tulee olla jokin erityisosaaminen, on se sit-ten Faasi I -tutkimuspuitteiden olemassaolo, perustutkimusosaaminen farmakodynaamisten vastepisteiden mittauksessa tai hoitojen keskit-täminen kuten kantasolujensiirroissa. Erittäin kannatettava ajatus on EU:n lääketutkimusyk-sikön perustus ja sijoitus Suomeen, joka olisi lottovoitto kliiniselle tutkimukselle (J. Saltevo, R. Huupponen, T. Rönnemaa. Helsingin Sano-mat 12.03.2008, Mielipidesivu).

Luovuutta tarvitaan myös tutkimusraken-teissa. Yksittäiset sairaalat tai jopa valtiot voi-sivat olla toimeksiantajina tutkimuksissa, joilla on merkittävä kansallinen merkitys, mutta joihin lääketeollisuuden kiinnostus on vähäisempää. Muutamia esimerkkejä on jo olemassa, esimer-kiksi Uuden Seelannin valtion omistama tutki-musyksikkö on toimeksiantajana tutkimuksessa,

pääkirjoiTuS

ASH 2007 5

jossa tutkitaan markkinoilla olevan kalliin syö-pälääkkeen käyttöä pienemmällä annostuksella ja täten kustannuksia säästäen. Hematologian alalta on helppo kuvitella vastaavia asetelmia, joiden tukeminen olisi vaikkapa Kelan tai STM:n etujen mukaista.

Miksi nähdä kaikki tämä vaiva osallistua tutkimukseen, joka usein tuntuu vain sotkevan ja hankaloittavan potilaan hoitoa ja teettävän paljon lisätyötä? Koska lähes kaikissa tutkimuk-sissa lääkitys saadaan korvauksetta toimeksian-tajalta, on kansantaloudellinen kustannussääs-tö huomattava, etenkin uusien molekylaarisesti kohdennettujen lääkkeiden osalta. Tätä puolta tulisi tuoda voimakkaasti esille resursseista päät-täville tahoille, joille lääkebudjetin kurissa pysy-minen on ymmärrettävästi konkreettisempi argu-mentti kuin tieteellisen kehityksen tukeminen.

Sairaaloiden tuloskortteihin tai vastaaviin toiminnanohjaustyökaluihin tulisi liittää yhte-nä keskeisenä hoidon laadun mittarina korkea-laatuisten tutkimusten (faasi I-III) lukumäärä ja niihin osallistuvien potilaiden osuus. Yliopisto-klinikoissa tavoitteena tulisi olla, että suurin osa potilaista otetaan mukaan kliinisiin hoitotutki-muksiin. Tällä hetkellä osuus on <5%. Syinä ovat kliinisten lääketutkimusten puutteellinen infrastruktuuri (mm. tutkimusyksiköt, tutki-mushoitajat, tutkijalääkärivirat, tutkimussih-teerit) ja rahoitus, mutta osin rasitteena on myös omavaraisuuden perinne. Tutkimusprotokol-lan mukaisen hoidon tulee olla arkipäiväistä potilaan hoitoa sekä vuodeosastolla että poli-klinikalla. Tämä vaatii uutta ajattelutapaa niin

potilailta, hoitohenkilökunnalta kuin reviiso-reiltakin.

Hoitojen kehityksen kääntöpuoli on se, että monen harvinaisen taudin esiintyvyys tulee lisääntymään huomattavasti. Täsmähoitojen mallitaudin, KML:n, esiintyvyys lisääntyy lähes samalla määrällä kuin mitä uusia potilaita vuo-sittain todetaan (50-60), koska poistumaa toi-sessa päässä ei juurikaan ole. On ilmeistä, että seuraavan 10 vuoden aikana samanlainen kehi-tys tapahtuu myös monessa muussa veritaudis-sa. Hematologisten potilaiden määrä siis kas-vaa, mikä johtaa työn merkittävään lisääntymi-seen ja potilaiden ohjaamiseen työterveyshuollon ja perusterveyshuollon piiriin. Tämä merkitsee lisääntyvää tarvetta koulutukseen ja ohjeistoi-hin – puuhastelusta ei siis ole pulaa tulevaisuu-dessakaan!

Viihtyisiä lukuhetkiä (myös veri.fi/index.php/ASH_2007).

Kimmo Porkka

On ilmeistä, että lähivuosina syöpähoidon tehokkuutta mitataan kyvyllä hillitä tai hävittää pahanlaatuisia kantasoluja.

6 ASH 2007

Mitä syöpä tarkoittaa? Ovatko kaikki syöpäsolut samanlaisia? Näillä kysymyksillä alkoi tämän-vuotinen Presidential-symposiumi, päätöspäivän viimeinen suuri luento, joka innosti ja antoi mietittävää pitkäksi aikaa eteenpäin.

Presidential symposiumin aiheena olivat syöpä-kantasolut – yksi ASH-kokouksen kantavista tee-moista. Ensimmäisen esityksen piti leukemiakan-tasolututkimuksen pioneeri ja yksi alan keskei-simmistä vaikuttajista, John Dick Torontosta Kanadasta.

Ensimmäiset tutkimukset leukemiakanta-solujen olemassaolosta ovat 1960-luvulta [Clark-

son B, ym. J Clin Invest 1967; 46(4): 506-29,

Killmann SA, ym. Lab Invest 1963; 12: 671-84], joissa osoitettiin, että potilaiden kaikki AML-solut eivät menesty viljelymaljalla, vaan kasvua ylläpiti harvalukuinen primitiivisten solujen joukko, leukeemiset kantasolut.

SyöpäkantasolumallitSyöpäkantasoluista on olemassa kaksi erilaista teoriaa [Wang JC and Dick JE, Trends Cell Biol

2005; 15(9): 494-501]. Stokastisen mallin perus-teella kaikilla syöpäsoluilla on olemassa saman-lainen kyky toimia ns. syövän kasvun aloittavi-na soluina (tumor initiating cell, T-IC). Tällöin

kaikilla syöpäsoluilla on yhdenkaltainen mah-dollisuus pysyvään kasvuun ja jakautumiseen ja sattumanvaraisesti mistä tahansa syöpäsolusta voi tulla syöpäkantasolu.

Vaihtoehtoisen hierarkkisen mallin mukaan ajatellaan, että on olemassa erityyppisiä syöpä-soluja, joilla on erilainen kyky toimia T-IC–so-luina, ja näin ollen on olemassa myös erityinen syöpäkantasolu, joka eroaa ominaisuuksiltaan muista syöpäsoluista. Dickin tutkimukset puol-tavat vahvasti hierarkkista mallia, ja se on tällä hetkellä vallitseva käsitys (kuva 1). Teoria perus-tuu pitkälti toiminnallisiin kokeisiin; mm. hii-rimalleissa on osoitettu, että vain osa AML-so-luista pystyy toistuvissa luuydinsiirroissa synnyt-tämään leukemian. Näiden solujen osuuden on arveltu olevan vain yksi solu miljoonasta, joskin vaihtelu eri potilassolujen välillä on suuri. Tämä malli noudattaa läheisesti normaalia hematopoi-eesia (kuva 1).

Hierarkkista teoriaa on arvosteltu muun muassa sen perustana olevien toiminnallisten kokeiden heikkouksista. Ksenografti-malleissa, joissa siirretään ihmisoluja hiireen, monet muut-kin tekijät kuin vain syöpäkantasolujen ominai-suudet (hiiren kudos, johon solujen tulee tarttua ja alkaa jakautua, eroaa monin tavoin syöpä-kantasolujen luonnollisesta ympäristöstä ihmi-sen luuytimessä), vaikuttavat solujen jakaan-tumiseen ja kykyyn toimia T-IC-soluina. Hiiri-malleissa, kun käytetään ainoastaan hiiren leu-kemiasoluja kantasolujen osuudeksi on saatu jopa 10 prosenttia. Tulevaisuudessa onkin tär-keää verrata saman onkogeenin aikaansaamia

leukemiAn AlkulähTeillä

ASH 2007 7

Satu Mustjoki

LT, tutkijalääkäri,

Hematologinen tutkimusyksikkö,

Biomedicum Helsinki

ASH 2007 7

8 ASH 2007

hSc(Monikykyinen

hematop. kantasolu)lSc

(Leukeeminen kantasolu)

Transformoivat mutaatiot

normaali hematopoieesi

leukeeminen hematopoieesi (hierarkkinen malli)

hpc(Hematop. progenitor

kantasolu)leukeeminen lTc-ic

(Leukeeminen pitkäaikaiseen jakautumiseen kykenevä kantasolu)

cmp(Myel. kantasolu)

clp(Lymf. kantasolu)

leukeeminen cfu(Leukeeminen pesäkkeitä

muodostava solu)

leukeemiset blastisolut

cfu-gemm(Pesäkkeitä muodostava

suuntaut. kantasolu)

cfu-gm

B-solu

Punasolu Eosinofiili

T-solu

Megakaryos.

Trombos.

Basofiili

NK-solu

Neutrofiili Monosyytti

Makrofagi


kuva 1

Kuva esittelee pääkohdittain normaalin hematopoieesin sekä leukeemisen hematopoieesin hierark-kisen mallin mukaan. Toisen stokaistisen syöpäsoluteorian mukaan, millä tahansa syöpäsolulla on samankaltainen sattumanvarainen mahdollisuus toimia leukemian alulle panevana soluna. HSC: hematopoietic stem cell, HPC hematopoietic progenitor cell, CMP; common myeloid progenitor cell, CLP, common lymphoid progenitor cell, CFU-GEMM: Colony forming unit-granulocyte-erythrocyte- macrophage-megakaryocyte, CFU-GM; colony forming unit granulocyte-macrophage, LSC: leukemic stem cell, LTC-IC: long term culture initiaiting cell.

ASH 2007 9

hiiren ja ihmisen syöpäsoluja hiirimalleissa, jol-loin pystytään paremmin vertaamaan leukemi-aa indusoivien kantasolujen yleisyyttä. Viime vuosina myös kiinteissä kasvaimissa (mm. rin-ta- ja paksusuolisyövät) on osoitettu, että vain osa syöpäsoluista on kantasoluja, jotka kykene-vät ylläpitämään jatkuvaa kasvua, invaasiota ja metastasointia. Tämä tukee hierarkkisen mallin paikkaansa pitävyyttä syövän synnyssä myös laajemmin [Jordan CT, ym. N Engl J Med 2006;

355(12): 1253-61]. Voiko yksi tauti olla myös lähtöisin useam-

masta erityyppisestä syöpäkantasolusta? Hiiri-töiden perusteella tämäkin on todennäköistä, koska samasta potilaasta eristettyjä leukemia-soluja on pystytty leimaamaan eri aineilla ja osoittamaan, että siirrettäessä nämä solut hii-reen muodostuu hiireen leukemia, joka on läh-töisin eri soluklooneista (eri soluista lähtöisin olevia leukemiasoluja).

leukemiakantasolujen ilmiasu ja ominaisuudetMillä perusteella kantasolun katsotaan olevan erityinen leukemiaa indusoiva solu (leukemia inducing cell, L-IC) ja mikä on näiden solujen ilmiasu? Käytännössä niin leukeemisten kuin nor-maalienkin hematopoieettisten kantasolujen mit-tarina pidetään sitä, että solut pystyvät jakaantu-maan pitkäaikaisviljelmissä (LTC-IC, long term culture initating cell) ja synnyttämään uusia solu-ja. Lisäksi hiirimalleissa solujen on pystyttävä tarttumaan ja synnyttämään tauti sekä oltava edelleen siirrettävissä hiirestä toiseen säilyttäen

jakautumiskykynsä ja kykynsä muodostaa uusia syöpäsoluja.

Leukeemisten kantasolujen tarkka ilmiasu ei ole tiedossa. Myelooisista leukemioista tiede-tään, että kuten hematopoieettiset kantasolut, myös leukeemiset kantasolut ovat luuytimen pienessä solufraktiossa, joka voidaan erottaa CD34- ja CD38 -antigeeni-ilmentymien perus-teella (CD34+CD38neg fraktio, alle 5 % CD34-positiivisista soluista (kuva 2). Tällä antigeeni-yhdistelmällä ei pystytä kuitenkaan erottamaan leukeemisia kantasoluja normaaleista kanta-soluista, vaan tarvitaan muita, tarkempia merk-kiaineita. AML:ssa on todettu, että CD123-an-tigeeni (IL3-reseptorin alfaketju) ilmentyy huo-mattavasti suuremmalla tasolla primitiivisissä AML-leukemiakantasoluissa. Vastaavasti c-Kit -molekyylin (CD117) on katsottu ilmentyvän lähinnä normaaleissa hematopoieettisissa kan-tasoluissa.

Tässäkin kokouksessa esiteltiin myös mui-ta antigeeneja, joiden ilmentymä eroaa leukee-misten ja normaalien kantasolujen välillä (mm. CD9–ilmentymän yhteys leukeemisiin kanta-soluihin B-solulinjan ALL:ssa) [3384]. Proteo-miikan ja muiden menetelmien kehittymisen myötä tulevaisuudessa yksittäisten solujen anti-geenien tunnistaminen tulee todennäköisesti hel-pottumaan.

leukemiakantasolujen hoidollinen kohdennusPystytäänkö leukeemisia kantasoluja sitten koh-distamaan ja tuhoamaan joillakin hoidoilla ja

10 ASH 2007


kuva 2

102

10

2

103

10

3

104

p3

p4

p5

10

4

105

10

5

hScCD34+CD38-C-Kit+CD123-

lScCD34+CD38-C-Kit-CD123+CD?

cD34

cD

38

Virtausytometriakuva luuytimen CD34 eristetyistä soluista, jotka voidaan jakaa eri kypsyysasteen soluihin CD38 ilmentymän mukaan. Sekä varhaisten normaalien hematopoieettisten että leukemikan-taoslujen ajatellaan sijaitsevan CD38-negatiivisessa fraktiossa. HSC: hematopoietic stem cell, LSC leu-kemic stem cell.

normaalien hematopoieettisten ja leukemiakantasolujen ilmiasu

ASH 2007 11

onko se edes tarpeellista? Tämän kysymyksen esitti Presidential-symposiumin viimeinen puhu-ja Craig T. Jordan, jonka aiheena oli juuri kanta-solujen hoidollinen kohdentaminen. Tällä hetkel-lä millään käytettävissä olevista lääkehoidoista ei ole pystytty osoittamaan, että ne tuhoaisivat spesifisesti leukeemisia kantasoluja, vaan hoito kohdentuu kaikkiin vilkkaasti proliferoituviin soluihin. Guzman työtovereineen [Guzman ML,

ym. Blood 2005; 105(11): 4163-9] on osoittanut, että primitiiviset AML-solut ovat viljelymaljalla resistenttejä sytarabiinille ja sama löydös on esi-tetty tuoreessa julkaisussa käyttäen ksenograf-ti-hiirimallia [Ishikawa F, ym. Nat Biotechnol

2007; 25(11): 1315-21]. On kuitenkin mahdol-lista, että leukemiakantasolut ovat biologisesti ja funktionaalisesti erilaisia ja tällöin pystyttäi-siin kehittämään suunnattuja hoitoja juuri näitä soluja kohtaan.

Ensimmäisiä viitteitä on nyt kuitenkin ole-massa siitä, että spesifisesti myös leukeemisia kantasoluja kohdentavia aineita on tulossa, kuten prof. Tessa Holyoaken (Glasgow) tutki-mukset KML-kantasoluilla käyttäen sytotoksis-ta farnesyylitransferaasiestäjää (BMS-214662) [Copland M, ym. Blood 2008; 111(5): 2843-53] tai bortetsomibia [2943]. Prof. Jordan pitikin leukeemisten kantasolujen kohdennuksessa tule-vaisuudessa haasteena juuri solujen tarkempaa tunnistamista, lääkkeen saamista leukeemisten kantasolujen sisälle, solujen pysymistä jakautu-mattomina solusyklissä (quiescence) sekä solujen yleistä moninaisuutta (heterogeneity).

Mitä keinoja voidaan käyttää leukemiakan-tasoluihin kohdentuvien hoitojen löytämiseen? Vaihtoehtoina ovat solujen kohdentaminen vas-ta-aineiden tai ligandien avulla sekä syöpäkan-tasolujen kehitysteiden (developmental path-ways) tai eloonjäämisvälitysreittien (survival pathways) kohdentaminen. Kokouksessa olikin esillä useampi abstrakti vasta-aine jaLigandipoh-jaisesta kohdentamisesta. Lock ryhmineen osoit-ti, että CD123 antigeenin (IL3-reseptorin alfa-ketju) neutraloiminen vasta-aineen avulla elimi-noi spesifisesti AML kantasoluja [Lock et al.]. Samantyyppisiä tuloksia saatiin aikaan myös gemtutsumabi otsogamisiinilla (GO, Mylotarg) [650]. Tässä työssä 20 AML-potilaasta eristet-tyjä leukeemisia kantasoluja (CD34+CD38neg) käsiteltiin GO:lla ja todettiin, että lääke pystyi estämään solujen proliferaation. Terveisiin kan-tasoluihin GO:lla ei ollut juuri vaikutusta. Tämä on hieman yllättävää, koska kliinisessä käytössä GO aiheuttaa usein varsin merkittävästi sytop-eniaa myös konsolidaatiohoitoa saaville potilail-le, jolloin leukeemisten solujen määrä on usein hyvin pieni.

Leukemiakantasolujen kohdentamisesta vai-kuttamalla eloonjäämisreitteihin ja uusien mole-kyylien löytämisestä nykyteknologian avulla oli erinomainen esitys Hassanelta työryhmineen [776]. Jo aiemmin julkaistuissa tutkimuksissa on pystytty osoittamaan, että partenolidi tap-paa selektiivisesti primitiivisiä AML kantasolu-ja, mutta molekyylin hankala farmakokineetti-nen profiili on ollut ongelmallista [Guzman ML,

ym. Blood 2005; 105(11): 4163-9, Guzman ML,

12 ASH 2007

ym. Blood 2007; 110(13): 4427-35]. Uudessa työssään he käsittelivät 12 AML-potilaan blas-tisoluja partenolidilla ja vertasivat solujen gee-ni-ilmentymää käsittelemättömiin soluihin ja näin löysivät kohteita, joihin lääke vaikuttaa. Modernin tietotekniikan avulla pystyttiin vertaa-maan kohteita eri lääkemolekyylien vaikutusme-kanismeihin ja löydettiin kaksi uutta molekyy-lia (celastrol ja 4-hydroxynonenal), jotka ovat vaikutusmekanismissaan partenolidin kaltaisia. Nämä molekyylit ovat Nf-kB inhibiittoreita ja in vitro kokeiden perusteella ne vaikuttavat spesi-fisesti leukeemisiin kantasoluihin (normaalien kantasolujen eloonjääminen 80% luokkaa ver-rattuna 10% AML kantasoluilla, myös in vivo -teho hiirimallissa). Samantyyppistä tutkimus-ta, jossa uusia lääkemolekyylejä haravoidaan tunnettujen geeni-ilmentymämuutosten perus-teella, tulee olemaan tulevaisuudessa varmasti paljonkin,.

Suojaavat stroomasolutMonessa kokouksen esityksessä tuli esille, että haasteena leukeemisten kantasolujen kohden-tamisessa ovat myös yhteydet muihin soluihin (stroomasolut) luuytimessä. Stroomasolut voivat suojata leukeemisia kantasoluja eri lääkkeiden vaikutuksilta. Kroonisessa myelooisessa leuke-miassa osoitettiin, että mikäli KML-kantasoluja kasvatetaan yhdessä stroomasolujen kanssa, ovat ne suojassa tyrosiinikinaasiestäjien apoptoottisel-ta vaikutukselta [3378]. Vastaavasti AML:ssä Sai-to ryhmineen [780] osoitti, että primitiiviset leu-keemiset kantasolut sijoittuvat luuytimessä endo-

osteaalialueelle ja ovat siellä melko resistenttejä Ara-C:n vaikutuksilta. Toisessa esityksessä Götze ryhmineen [3382] totesi, että AML-solut pystyvät suojautumaan tyrosiinikinaasiestäjä SU5614:n vaikutukselta kiinnittymällä stroomaan.

lopuksiVaikka uusia kantasoluja kohdentavia molekyy-lejä kehitetään koko ajan, säilyy tulevaisuuden haasteena kantasolukohdennuksen todellinen vaikutus kliiniseen hoitotulokseen. Teoreettisen mallin mukaan vaikutuksen pitäisi olla merkit-tävä niin remission induktiossa kuin relapsien estossa. Tämä edellyttää kuitenkin sitä, että hoi-dot eivät ole toksisia normaaleille kantasoluille tai elimistön muille soluille. Näiden asioiden tut-kimisessa riittääkin varmasti haasteita tuleville vuosille, ja saamme ensi vuonnakin kuulla useita esityksiä leukemiakantasolujen alalta.

lyhyestiAggressiivisempia leukemiakantasoluja useampia

eri signaalivälitysreittejä muuntelemalla [3380].

AML-potilaat, joilla on nukleofosmiini-geenin (NPM) mutaatio, yli-ilmentävät usein HOX-gee-neja leukemiasoluissa, kun taas potilaat, joilla on normaali NPM-geeni, yli-ilmentävät MN1-geeniä. Hiirissä MN1:n yliekpressio saa aikaan AML:n. Jos hiirille tehtiin luuydinsiirto, joko käyttämällä soluja, joissa oli vain MN1-ylieks-pressio tai käyttämällä soluja, joissa molemmat geenit (MN1 ja HOX) olivat yli-ilmentyneinä, saatiin selkeä ero leukeemisten kantasolujen pre-valenssiin (34 kertainen määrä hiirissä, joissa


ASH 2007 13

molempien yliekspressio) sekä solujen aggressii-visuuteen (taudin latenssiaika lyhyempi laimen-nuskokeissa molempien geenien yliedustustapa-uksissa). Johtopäätöksenä oli, että aggressiivisissa leukemioissa tarvittaneen useamman eri signaa-livälitysreitin kohdentamista.

Stroomasolut estävät Su5614-tyrosiinikinaasies-

täjälääkityksen vaikutuksen leukeemisiin kanta-

soluihin [3382]. FLT3-reseptorin mutaatiot liit-tyvät huonoon ennusteeseen AML:ssä. Mutaatio ilmenee myös leukeemisissa kantasoluissa ja saa aikaan ligandista riippumattomien signaaliväli-tysreittien aktivoitumisen johtaen solujen poikke-avaan jakaantumis- ja erilaistumiskykyyn. Tässä työssä tutkittiin tyrosiinikinaasiestäjä SU5614:n vaikutusta leukeemisiin kantasoluihin FLT3-ITD -positiivisilla ja -negatiivisilla AML-potilailla. Tulosten perusteella pitkäaikaisviljelmissä pri-mitiiviset kantasolut säästyivät täysin lääkkeen vaikutukselta FLT3-ITD+ -potilailla, kun taas hieman erilaistuneemmat esiastesolut kuolivat. Erilaistuneissa kantasoluissa adheesio strooma-solujen kanssa esti lääkkeen inhiboivaa vaikutus-ta. FLT3-ITD -villityypin solut vastasivat huo-nommin lääkkeelle. Kun tutkittiin myöhäisempiä signaalivälitysreittejä, huomattiin, että strooma-solujen adheesio esti SU5614:n aiheuttaman Akt-inhibition, mikä voi olla stroomasolujen lääkkeen vaikutukselta suojaavan mekanismin takana.

Varhaisissa kml kantasoluissa on sytogeneettisia

poikkeavuuksia potilailla, jotka ovat täydellisessä

sytogeneettisessa, remissiossa [36]. Osalla KML-potilaista löytyy Philadelphia-kromosomin lisäksi muita klonaalisia sytogeneettisia poikkeavuuksia, kuten trisomia 8 ja 7q deleetio. Näiden poikkea-vuuksien esiintymisestä varhaisissa hematopoi-eettisissa kantasoluissa ei ole tietoa. Tutkimuk-sessa eristettiin CD34-positiivisia kantasoluja KML-potilailta, jotka olivat täydellisessä syto-geneettisessa remissiossa, ja eroteltiin ne CD38-antigeenin perusteella primitiivisiin (CD38neg) ja kypsyneempiin (CD38pos) kantasoluihin. Pienellä osalla potilaista, joilla näitä klonaalisia muutoksia ei ollut todettavissa luuytimen kypsis-sä mononukleaarisoluissa, eikä CD34+CD38+ -fraktiossa, löytyi klonaalisia muutoksia kuiten-kin CD34+CD38neg -fraktiosta (del7q 3/12 poti-laalla, trisomia 8 1/12 potilaalla). Myös yhdeltä terveeltä tutkitulta löytyi vastaavia muutoksia. Tutkijat arvioivatkin, että klonaaliset muutok-set voivat olla luultua yleisempiä ja suuremman aineiston perusteella tulee selvittää, liittyvätkö ne erityisesti KML-potilaisiin vai myös normaalien terveiden henkilöiden kantasoluihin.

14 ASH 2007


Viitteet

[36] Bumm TGP, Newell AH, Oost J, VanDyke J, Olson SB, Druker BJ and Deininger MWN. Chromosomal Abnormalities in the Early Stem Cell Population of CML Patients in Complete Cytogenetic Remission (Oral session, abstrakti 36). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/36

[161] Lock RB, Jin L, Lee EM, Ramshaw HS, Busfield S, Peoppl AG, Wilkinson L, Guthridge MA, Boyd A, Gearing D, Vairo G, Lopez A and Dick JE. CD123 (IL-3 Receptor {alpha} Chain) Neutralization by a Monoclonal Antibody Selectively Eliminates Human Acute Myeloid Leukemic Stem Cells (Oral session, abstrakti 161). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/161

[650] Jawad M, Mony U, Russell NH and Pallis M. In Vitro Chemosensitivity of Leukaemic Stem and Progenitor Cells to Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg) in AML (Oral session, abstrakti 650). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/650

[776] Hassane DC, Guzman ML, Corbett C, Li X, Liesveld JL, Young F, Carroll M and Jordan CT. A Search of Public Gene Expression Microarray Data Identifies Novel Agents That Selectively Eradicate AML Stem Cells (Oral session, abstrakti 776). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/776

[780] Saito Y, Yoshida S, Saito N, Fukata M, Ozawa H, Doi T, Miyamoto T, Ohshima K, Uchida N, Taniguchi S, Akashi K, Harada M, Shultz LD and Ishikawa F. Human AML Stem Cells Remain Quiescent and Exhibit Chemotherapy Resistance within the Bone Marrow Endosteal Region (Oral session, abstrakti 780). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/780

[2943] Heaney N, Pellicano F, Crawford L, Irvine S and Holyoake TL. Bortezomib Has Anti-Proliferative and Apoptotic Effects Against CML Stem Cells, Including the Quiescent Population (Poster session, abstrakti 2943). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2943

[3378] Zhang B, Konig H, McDonald T, Holyoake TL, Campana D and Bhatia R. Protection of CML Progenitors from Bcr-Abl Tyrosine Kinase Inhibitor Mediated Apoptosis by the Bone Marrow Stromal Microenvironment (Poster session, abstrakti 3378). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3378

[3380] Heuser M, Argiropoulos B, Fung S, Brookes C and Humphries RK. Independent and Converging Pathways in Leukemia Stem Cells (Poster session, abstrakti 3380). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3380

[3382] Gotze KS, Rushton S, Marz S, Kayser S, Dohner K, Peschel C and Oostendorp R. Tyrosine Kinase Inhibition by SU5614 Fails To Eradicate Leukemic Stem Cells in FLT3-ITD+ Acute Myeloid Leukemia: Role of the Microenvironment (Poster session, abstrakti 3382). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3382

Clarkson B, Ohkita T, Ota K and Fried J. Studies of cellular proliferation in human leukemia. I. Estimation of growth rates of leukemic and normal hematopoietic cells in two adults with acute leukemia given single injections of tritiated thymidine. J Clin Invest;46(4), 1967

Copland M, Pellicano F, Richmond L, Allan EK, Hamilton A, Lee FY, Weinmann R and Holyoake TL. BMS-214662 potently induces apoptosis of chronic myeloid leukemia stem and progenitor cells and synergises with tyrosine kinase inhibitors. Blood;2007

[3384] Nishida H, Yamazaki H, Ikeda Y and Morimoto C. Characterization of Cancer Stem Cells in Human B-Cell Lymphoid Hematologic Malignancies (Poster session, abstrakti 3384). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3384

Wang JC and Dick JE. Cancer stem cells: lessons from leukemia. Trends Cell Biol;15(9), 2005

Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L, Li X, Peterson DR, Howard DS and Jordan CT. The sesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood;105(11), 2005

ASH 2007 15

Guzman ML, Rossi RM, Neelakantan S, Li X, Corbett CA, Hassane DC, Becker MW, Bennett JM, Sullivan E, Lachowicz JL, Vaughan A, Sweeney CJ, Matthews W, Carroll M, Liesveld JL, Crooks PA and Jordan CT. An orally bioavailable parthenolide analog selectively eradicates acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood;110(13), 2007

Ishikawa F, Yoshida S, Saito Y, Hijikata A, Kitamura H, Tanaka S, Nakamura R, Tanaka T, Tomiyama H, Saito N, Fukata M, Miyamoto T, Lyons B, Ohshima K, Uchida N, Taniguchi S, Ohara O, Akashi K, Harada M and Shultz LD. Chemotherapy-resistant human AML stem cells home to and engraft within the bone-marrow endosteal region. Nat Biotechnol;25(11), 2007

Jordan CT, Guzman ML and Noble M. Cancer stem cells. N Engl J Med;355(12), 2006

Killmann SA, Cronkite EP, Robertson JS, Fliedner TM and Bond VP. Estimation of phases of the life cycle of leukemic cells from labeling in human beings in vivo with tritiated thymidine. Lab Invest;12(1963

16 ASH 2007

ASH 2007 -kokouksessa esitetyt genetiikan löydökset eri veritaudeissa tarjo-sivat kattavan kuvan alan tuoreimmista tutkimustu-loksista. Aiempien vuosien tapaan mikrosirupohjaiset koko genomin rakenteen tai ilmentymisen tutkimukset olivat vahvasti edustettuina. Tähän toivat kiintoisan lisänsä epigeneettiset ja mikro-RNA-jaksojen profi-lointityöt ja myös esitykset muun muassa JAK2-, WT1-, FLT3- ja NPM1-geenimu-taatioista pahanlaatuisten veritautien diagnostiikassa ja seurannassa.

epigeneettiset muutokset tutkimus- ja hoitokohteinaEpigenetiikka on ollut viime vuosina sekä vilk-kaan perus- että kliinisen tutkimuksen kohteena. Tämä kävi ilmi myös ASH 2007 -kokouksessa, jossa epigenetiikkaa tavalla tai toisella käsittele-viä abstrakteja oli kaikkiaan 117, kun edellisenä vuonna vastaavia esityksiä oli 47 kappaletta.

Termillä epigenetiikka tarkoitetaan solun kromatiinin (DNA:n ja siihen liittyneiden pro-teiinien yhteisnimitys) biokemiallisia muutoksia. Epigeneettiset muutokset eivät muuta DNA:n emäsjärjestystä eli geneettistä koodia, mutta ne vaikuttavat geenien toiminnan säätelyyn. Kro-matiinin modifikaatiot voivat kohdistua suoraan DNA-molekyyliin (DNA:n metylaatio) tai kro-matiinin proteiinirunkoon (nukleosomien tai his-toniproteiinien kovalentti muokkaus). DNA:n metylaatio kohdistuu geenien promoottori- eli säätelyalueilla sijaitsevien ns. CpG-saarekkeiden sytosiini-emäksiin. Promoottorialueiden CpG-saarekkeet ovat yleensä metyloimattomia kun alueen säätelemät geenit ovat toimivia. Kasvun-rajoitegeenien promoottorialueiden metylaatio estää transformoituneissa soluissa kasvua hillit-sevien geenien toiminnan. Promoottorialueiden hypermetylaatio onkin tähän mennessä kasvai-missa parhaiten tunnettu epigeneettinen meka-nismi. Histonien muokkaus voi tapahtua useil-la eri tavoilla ja niiden vaikutukset ovat joko geenitoimintaa aktivoivia (asetylaatio) tai estä-viä (deasetylaatio) [Garcia-Manero G, Hema-

tology Am Soc Hematol Educ Program 2007;

2007: 405-11], [Jones PA and Baylin SB, The

geneTiikkAA jA epigeneTiikkAA pAhAnlAATuiSTen VeriTAuTien TAuSTAllA

ASH 2007 17ASH 2007 17

Tuija Lundán

FM, sairaalageneetikko,

Hematologian tutkimusyksikkö,

Biomedicum Helsinki,

Patologian osasto Helsingin yliopisto

18 ASH 2007


Epigenomics of Cancer 2007; 128(4): 683-92]. Epigeneettisiin muutoksiin kohdistuvia hoito-muotoja kehitetään jatkuvasti. DNA:ta mety-loivien DNA-metyylitransferaasien (DNMT) ja histonimuokkauksessa osallisina olevien histoni-deasetylaasien (HDAC) erilaisilla estäjillä saatu-ja tutkimustuloksia esitettiin kokouksessa useis-sa yhteyksissä.

DNA:n metylaation merkitystä akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) selvitettiin työssä, jossa 65 AML-potilasta oli jaoteltu elin-ajan pituuden mukaan kahteen ryhmään: ryhmä A, mediaani elinaika 90 kuukautta, ja ryhmä B, mediaani elinaika 7 kuukautta. Diagnoosivai-heen luuydinnäytteistä määritettiin kahdeksan

geenin (NOR1, CDH13, p15, NPM2, OLIG2, PGR, HIN1 ja SLC26A4) metylaatioaste DNA:n bisulfiittikäsittelyä ja pyrosekvensointitekniikkaa käyttäen. Tutkittujen geenien tiedettiin olevan usein metyloituneita leukemiasolulinjojen tutki-muksista saatujen tulosten perusteella. Geenien metylaatiota verrattiin sytogeneettisiin tuloksiin, kliinisiin tietoihin ja hoitotulokseen. Ryhmässä A potilaat olivat nuorempia, heillä oli pienempi ß2-mikroglobuliinitaso ja vähemmän huonon ennusteen kromosomipoikkeavuuksia. Mole-kyyligeneettisistä löydöksistä suotuisaa ennus-tetta merkitsevän NPM1-geenimutaatioiden ja huonon ennusteen FLT3-geenin ITD-mutaation suhteen ei ryhmien välillä todettu eroa. Metyloi-

DnmT

hDAc hmTnurf

DnA:n metylaatio

geenien toiminnan estyminen

histonien muokkaus

nuklesomien muokkaus

ASH 2007 19

tuneiden geenien lukumäärä ja niiden metylaa-tioaste oli ryhmässä A merkittävästi suurempi kuin ryhmässä B. Niillä potilailla, joilla todettiin FLT3-ITD-mutaatio ja 4–8 metyloitunutta gee-niä, oli merkittävästi pidempi elinaika kuin vain 1-3 metyloituneen geenin FLT3-ITD mutaatiopo-sitiivisilla potilailla. Myös NPM1-geenin mutaa-tioiden suhteen negatiivisten potilaiden elinaika oli pidempi, jos metyloituneiden geenien luku-määrä oli suurempi. NOR1, HIN1, SLC26A4 ja PGRB -geenien lisääntynyt metylaatio, useiden geenien samanaikainen metyloituminen ja kor-kea metylaation standardoitu z-arvo osoittautui-vat tutkimuksessa positiivisiksi ennustetekijöik-si. Tutkijat arvioivat korkean metylaatioasteen ilmentävän hyvän ennusteen tautityyppiä, jossa epigenetiikalla on olennainen rooli. Tämä ”epi-geneettinen leukemia” näyttäisi reagoivan suo-tuisammin hoitoon ja liittyvän pidempään elinai-kaan tai paranemiseen, verrattuna vähäisemmän metylaatioasteen AML:aan [595].

Myelodysplastisen syndrooman (MDS) ja AML:n epigeneettisiä muutoksia ja niiden ero-ja selvitettiin vertaamalla 13:n MDS- ja 16:n normaali karyotyypin AML-potilaan DNA-me-tylaatioprofiilia keskenään. Tuloksia verrattiin myös kahdeksan terveen luuydinluovuttajan CD34-positiivisten solujen profiiliin. Tutkimus tehtiin HELP-menetelmällä (HpaII tiny frag-ment Enrichment by Ligation-mediated PCR), joka perustuu tutkittavan DNA:n pilkkomiseen sekä metylaatiosensitiivisellä että ei-sensitiivi-sellä restriktioentsyymillä. Pilkotut DNA-kap-paleet monistetaan PCR-reaktiossa ja hybridi-

soidaan promoottorialueista koostuvalle mik-rosirulle. Tutkimuksessa todettiin, että MDS-taudissa metyloituneiden geenien lukumäärä oli huomattavasti suurempi AML:aan tai normaa-leihin CD34+ soluihin verrattuna. AML:ssa ja normaaleissa CD34+ soluissa oli sitä vastoin jokseenkin saman verran metyloituneita gee-nejä. Yli 700 geenin metylaatioprofiili poikkesi MDS:ssa normaalien näytteiden profiilista, mikä kuvastaa epigeneettisten muutosten runsautta tässä taudissa. Samoista potilasnäytteistä teh-tiin myös ekspressiotutkimuksia, joissa mety-loituneiksi havaittujen geenien ilmenemistason todettiin alentuneen. Tulokset osoittivat MDS:n olevan oma biologinen kokonaisuutensa, jolle on tyypillistä koko genomin laajuinen poikkea-va metylaatioprofiili. Löydökset antavat myös viitteitä hypometyloivien lääkeaineiden tehosta MDS:n hoidossa taudin poikkeuksellisen run-saan metylaatiotason ansiosta [345].

Metylaatiopoikkeavuuksia tutkittiin myös vauvaiän akuuteissa lymfaattisissa leukemioissa, joissa oli havaittu kromosomissa 11 sijaitsevan MLL-geenin translokaatio. Tapauksissa, joissa oli todettu t(4;11)- tai t(11;19) -kromosomit-ranslokaatio, nähtiin selvästi enemmän CpG-saarekkeiden metylaatiota kuin t(9;11)-translo-kaatiopositiivisissa vauvaiän ALL:issa tai muissa pediatrisissa ALL:issa. Korkean metylaatiotason t(4;11)- ja t(11;19) -positiiviset ALL-taudit saat-taisivatkin olla mahdollisia hoitokohteita DNA:n metylaatiota estäville lääkeaineille [2794].

nondisjunktio mitoosissa

koko kromosomin upD

Kromosomin häviämä

Kromosomin kahdentuminen

mitoottinen rekombinaatio

osittainen upD

M

M M

M

P

P P MM

P

P M

P

20 ASH 2007

kromosomien parentaalisen jakautumisen poikkeavuudetUniparentaalinen disomia (UPD) oli epigenetii-kan lisäksi toinen aiempia vuosia kokouksessa enemmän esillä ollut genetiikan ilmiö. UPD tar-koittaa tilannetta, jossa kromosomiparin jakau-tumisessa tapahtuneen virheen seurauksena jokin kromosomipari on peräisin samalta vanhemmalta (maternaalinen tai paternaalinen UPD). Kromo-somiaineksen määrä on tällöin normaali, mutta

toiselta vanhemmalta peräisin oleva geneetti-nen informaatio puuttuu kyseisen kromosomin osalta. Ilmiö voi koskea koko kromosomia tai vain osaa siitä, jolloin on kysymys osittaisesta UPD:sta. Mitoottisen solunjakautumisen aikana UPD voi muodostua joko kromosomien virheja-kautumisen (koko kromosomin UPD) tai mitoot-tisen tekijäinvaihdon (osittainen UPD) seurauk-sena (Kuva 2). Tämä saattaa johtaa poikkeavaan ilmiasuun joko homotsygoottisen geenimutaation

P


ASH 2007 21

tai puuttuvan geeni-ilmentymän kautta. UPD tun-netaan tiettyjen synnynnäisten kehityshäiriöiden yhtenä syntymekanismina (mm. Prader-Willin ja Angelmanin oireyhtymät), mutta ilmiötä on kuvattu myös hematologisten ja muiden maligni-teettien yhteydessä pahanlaatuisten solujen han-kinnaisena poikkeavuutena.

Uniparentaalista disomiaa selvitettiin muun muassa japanilaisen tutkijaryhmän työssä [119],

jossa tutkittiin 172:n MDS ja MDS/MPD -poti-laan DNA-näytteet käyttäen sekä DNA:n kopi-omäärän muutokset että UPD:n toteavia SNP (single nucleotide polymorphism) -mikrosiru-ja. Suuressa osassa (51/172, n. 30%) tutkittuja näytteitä todettiin UPD-alueita, jotka etupääs-sä sijoittuivat kromosomialueille 1p, 1q, 4q, 7q, 11q ja 17p. Näillä alueilla sijaitsevissa kas-vunrajoitegeeneissä ja onkogeeneissä todettiin puolestaan homotsygoottisia mutaatioita, esi-merkkeinä TP53 (17p UPD), AML1 (21q UPD), N-RAS ja C-MPL (1p UPD), JAK2 (9p UPD) ja FLT3 (13q UPD) -geenien mutaatiot. Lisäksi valtaosalla potilaista, joilla havaittiin kromo-somialueen 11q UPD, todettiin homotsygoot-tinen geenimutaatio mds11-alueella. Kyseinen mutaatio lisäsi soluviljelyssä pesäkemuodostusta ja aiheutti hiirissä kasvaimia. Työ osoitti UPD-ilmiön yleisyyden MDS:ssa sekä UPD-alueella todetun mutaation kahdentumisen ja normaa-lin vastinalleelin häviämisen merkityksen taudin muodostumisessa. UPD:n yleisyydestä ja DNA:n kopioluvun poikkeavuuksista MDS:ssa on mui-den kokousabstraktien [120], [2428], [1542],

[4132] lisäksi viimeaikaisia julkaisuja [Gondek

LP, ym. PloS ONE 2007; 2(11): 1225], [Gondek

LP, ym. Blood 2008; 111(3): 1534-42].Akuutissa myelooisessa leukemiassa esiin-

tyvän UPD:n yleisyyttä ja sijoittumista kromo-somistossa selvitettiin laajassa 455 AML-poti-lasta sisältäneessä tutkimuksessa [996]. Työssä käytettiin edellä mainittujen tutkimusten kal-taisesti SNP-mikrosiruja. UPD:aa todettiin 79 potilaalla (n. 17 %) ja kaikissa sytogeneettisissä riskiluokissa. Useimmin toistuvina UPD-alueina todettiin kromosomialueet 13q, 11p ja 11q, jois-ta ensiksi mainittuun liittyi valtaosalla potilaista FLT3-ITD-mutaatio. UPD:aa ja DNA:n kopiolu-vun poikkeavuuksia muutoksia löydettiin lähes neljäsosalla normaalin karyotyypin AML-poti-laista ja 38 prosentilla tapauksista, joista sytoge-neettistä tietoa ei ollut saatu. UPD:aa ja kopiolu-kumuutoksia akuuteissa leukemioissa oli esitetty myös useissa muissa töissä. Muun muassa aikuis-potilaiden ALL -tutkimuksissa yli 90 prosentilla potilaista oli osoitettavissa poikkeavuuksia, joi-ta ei tavanomaisissa geneettisissä tutkimuksissa pystytty toteamaan [458], [2807]. Tämä ker-too UPD-ilmiön lisäksi mikrosirutekniikoiden herkemmästä erotuskyvystä erityisesti pienten kopiolukupoikkeavuuksien suhteen.

Monissa koko genomin laajuisissa profiloin-titöissä oli hyödynnetty useaa erilaista mikro-sirutyyppiä: oligonukleotidi- ja SNP-siruja [107],

[1538], [2084] kopioluku- ja UPD-tutkimuksis-sa, yhdistettyinä geenien ilmenemistä kuvaaviin ekspressiosiruihin [395], [2631] tai metylaatio-siruihin [2129], [4238]. Geenien vaihtoehtois-ta silmukointia oli tutkittu geenien kokonaisia

22 ASH 2007

eksoneja sisältävillä siruilla [1707]. Balansoituja immunoglobuliinin raskaan ketjun (IGH) geenin translokaatioita ja niiden tarkkoja katkoskoh-tia oli puolestaan identifioitu uudentyyppisel-lä ”transCGH” -sirulla [459]. Mikrosirututki-muksissa tarvittavien kontrolli-DNA -näytteiden valinnassa oli myös käytetty erilaisia vaihtoeh-toja. Kontrolleina käytettiin terveiden kontrol-lihenkilöiden DNA-näytteitä tai niistä valmis-tettuja seoksia [107], [108], [1550], tutkittavien potilaiden iho- [107], [117], [205] tai posken limakalvonäytteistä [120], [2071] eristettyä ter-veen kudoksen DNA:ta sekä myelooisissa tau-deissa potilaan CD3+ T-lymfosyyteistä eristettyä DNA:ta [2431], [Gondek LP, ym. Blood 2008;

111(3): 1534-42]. Näistä potilasspesifiset kont-rolli-DNA:t kuulostivat varsin käyttökelpoisel-ta ratkaisulta, sillä potilaan omasta terveestä kudoksesta eristetty vertailu-DNA mahdollistaa synnynnäisen homotsygotian ja DNA:n kopiolu-kupolymorfismien erottamisen tautiin liittyvistä poikkeavuuksista.

mikro-rnA:t hematologisissa maligniteeteissaMikro-RNA:t (miRNA) ovat lyhyitä, noin 22 nukleotidin pituisia ei-proteiinia-koodittavia RNA-jaksoja, joiden tehtävänä on säädellä mui-den geenien toimintaa. MiRNA:t havaittiin alun perin yksilönkehityksen säätelijöinä, minkä myö-tä niiden on todettu osallistuvan moniin biologi-siin toimintoihin. MiRNA:t voivat sitoutua pro-teiinia koodaaviin lähetti-RNA -molekyyleihin, tai suoraan hajottaa niitä, ja siten estää lähetti-

RNA:n translaation proteiiniksi. MiRNA-mole-kyylien on todettu olevan osallisina monien syö-päkasvainten patofysiologiassa toimimalla sekä onkogeenien että kasvunrajoitegeenien kaltaises-ti. Tämä tekee miRNA-molekyyleistä myös mah-dollisia tulevaisuuden hoitokohteita.

MiRNA:iden ilmentymistä on tutkittu myös hematologisissa maligniteeteissa (muun muassa [Calin GA, ym. N Engl J Med 2005;

353(17): 1793-801] ja uusia tuloksia aiheesta oli esillä myös ASH 2007 -kokouksessa. Dif-fuusin suurisoluisen B-solulymfooman miRNA -profiilia käsittelevässä tutkimuksessa 95 pro-sentissa näytteistä havaittiin poikkeavuuksia miRNA:ita koodaavilla alueilla. Lisäksi akti-voituneen B-solu- (ABC, non-GC) ja itukeskus-tyyppisen (GC) taudin välisissä miRNA-ilmenty-misprofiileissa todettiin keskinäisiä eroja [563],

[562]. miRNA:iden ilmentymisprofiilit olivat toisistaan poikkeavia myös akuuteissa leukemi-oissa; AML:n ja ALL:n erottaminen toisistaan erilaisten miRNA:iden avulla oli tarkkuudel-taan 97–100 prosentin luokkaa. Samoin AML-potilaat, joilla oli todettu tyypilliset kromosomi-muutokset (t(15;17), t(8;21), inv(16) ja 11q23-poikkeavuudet) luokittuivat omiin ryhmiinsä erilaisten miRNA-profiilien perusteella [231],

[3181], [105]. Tietous miRNA:iden toiminnasta sekä normaalissa että malignissa hematopoiee-sissa lisääntyy nopeasti. Tulevissa kokouksissa tulemme varmasti kuulemaan enemmän myös miRNA:iden biologisesta merkityksestä ja nii-den säätelemistä kohdegeeneistä.


ASH 2007 23

lyhyestiJAK2-geenin eksonin12 mutaatioita (useimmiten 6 emäsparin deleetioita) todetaan osalla V617F-mutaationegatiivisista polysytemia veraa (PV) tai idiopaattista erytrosytoosia sairastavilta potilail-ta [263]. Tutkittaessa JAK2-geenin mutaatiosta-tusta eri hematopoieettisista solulinjoista sekä V617F- että eksonin 12 mutaatioiden yleisyys oli eri linjoissa samanlainen. Solulinjaspesifisyys ei siis selitä sitä, miksi eksonin 12 mutaatioita on todettu ainoastaan PV-fenotyypissä, kun V617F-mutaatio voi olla yhteydessä myös essentiaaliseen trombosytoosiin tai myelofibroosiin [1527]. Sen sijaan V617F-mutatoituneen JAK2:n ja normaa-lin JAK2:n ekspressiotason suhde voi vaikuttaa muodostuvan taudin fenotyyppiin [674].

NPM1-geenin mutaation suhteen positiivi-set, mutta FLT3-geenin ITD-mutaationegatiiviset (NPM1mut/FLT3-ITDneg) iäkkäät AML-poti-laat saattavat hyötyä ATRA:n liittämisestä moni-solunsalpaajahoitoon. Viiden vuoden jälkeinen elossaolo ATRA-hoidetuilla NPM1mut/FLT3-ITDneg-potilailla oli 57 prosenttia standardihoi-toa saaneisiin (6 %) verrattuna [297].

NPM1-geenin mutaatiot soveltuvat hyvin jäännöstautiseurannan markkereiksi sekä las-ten että aikuisten AML:ssa. Kvantitatiivisissa tutkimuksissa mutaatioiden ilmenemistaso kor-reloi taudinkulkuun ja ennen relapsia NPM1-mutaation lisääntyminen oli osoitettavissa jopa useita kuukausia aiemmin [366], [545], [1655],

[2847].WT1-geenin mutaatioita todetaan noin 10

prosentilla normaalin karyotyypin AML:issa ja

ne saattavat liittyä heikompaan ennusteeseen. WT1-mutaatiopotilailla todettiin merkittävästi lyhyempi tautivapaa ja kokonaiselinaika nor-maali-WT1-potilaisiin verrattuna. WT1-mutaa-tio oli myös itsenäinen epäsuotuisan ennusteen markkeri hoitovasteen ja elinajan suhteen [361],

[362]. Lisätutkimuksia tarvitaan, sillä kaikissa tutkimuksissa WT1-genotyypillä ei voitu osoit-taa olevan ennusteellista merkitystä [364].

24 ASH 2007

Viitteet

[105] Dixon-McIver A, East P, Mein CA, Cazier J-B, Molloy G, Chaplin T, Lister TA, Young B and Debernardi S. Association of MicroRNA Expression Profiles with Karyotype in Acute Myeloid Leukaemias Revealed by Real-Time PCR and In Situ Hybridisation (Oral session, abstrakti 105). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/105

[107] Walter MJ, Ries R, Li X, Shannon W, Payton J, Books J, Bloomfield C, Mrozek K, Ruppert A, DiPersio J, Link D, Tomasson M, Graubert T, Westervelt P, Watson M, Heath S, Baty J, Armstrong J, Mardis E, Wil-son R, Selzer R, Richmond T, Kitzman J, Eis P and Ley T. High Resolution Array-Based CGH and SNP Stu-dies of AML Genomes (Oral session, abstrakti 107). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/107

[108] Gondek LP, Tiu R, Wlodarski M, O’Keefe C, McDevitt M and Maciejewski JP. Enhancement of Cytoge-netic Diagnosis of Myeloid Disorders through Application of SNP-Array-Based Karyotyping (Oral session, abstrakti 108). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/108

[117] Graubert TA, Payton MA, Monahan RS, Shao J, Frater JL, Walgren RA, Kasai Y and Walter MJ. Com-prehensive Genomic Copy Number and Sequence Analysis of 28 Chromosome 5q31.2 Candidate Genes in De Novo MDS (Oral session, abstrakti 117). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/117

[119] Sanada M, Shih L-Y, Suzuki T, Yamamoto G, Nannya Y, Sakata MY, Kato M, Kumano K, Kawamata N, Mori H, Kurokawa M, Chiba S, Omine M, Koeffler PH and Ogawa S. SNP Chip Analysis of Myelodysplastic Syndromes Disclosed High Frequency of Uniparental Disomy and a Novel Dominant Mutation as the Tar-get of 11q UPD (Oral session, abstrakti 119). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/119

[120] Heinrichs S, Kulkarni RV, Bueso-Ramos CE, Loh M, Levine R, Li C, Neuberg DS, Kornblau SM, Issa J-P, Gilliland DG, Estey EH and Look AT. Large Regions of Uniparental Disomy (UPD) Establish Clonal Hematopoietic Stem Cell Selection in a Subset of Myelodysplastic Syndrome (MDS) Patients with Nor-mal Bone Marrow Cell Karyotypes (Oral session, abstrakti 120). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/120

[205] Ley TJ, DiPersio J, Ding L, Ries R, Magrini V, Payton J, McGrath S, Walter M, Wylie T, Dunford-Sho-re B, Chen K, McLellan M, Wendl M, Dooling D, Cook L, Heath S, Baty J, Ivanovich J, Link D, Graubert T, Tomasson M, Westervelt P, Watson M, Shannon W, Wilson R and Mardis E. Sequencing an Acute Myeloid Leukemia (AML) Genome with ”Next Generation” Technologies (Oral session, abstrakti 205). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/205

[231] Mi S, Lu J, Sun M, Li Z, Zhang H, Neilly MB, Wang Y, Qian Z, Jin J, Zhang Y, Bohlander SK, Le MM, Larson R, Golub TR, Rowley JD and Chen J. MicroRNA Expression Signatures Accurately Discriminate Acute Lymphoblastic Leukemia from Acute Myeloid Leukemia (Oral session, abstrakti 231). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/231

[263] Pietra D, Li S, Brisci A, Passamonti F, Rumi E, Theocharides A, Gissingler H, Kralovics R, Cremone-si L, Skoda RC and Cazzola M. Several Somatic Mutations of JAK2 Exon 12 Are Found in Patients with a JAK2 (V617F)-Negative Myeloproliferative Disorder That Is Mainly Characterized by Erythrocytosis (Oral session, abstrakti 263). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/263

[297] Schlenk RF, Dohner K, Kneba M, Valle Fd, Hartmann F, Kirchen H, Koller E, Gotze K, Fischer JT, Hab-dank M, Spath D, Groner S, Corbacioglu A, Benner A, Frohling S and Dohner H. The Genotype NPM1mut/FLT3-ITDneg Is a Highly Significant Predictive Factor for Response to Therapy with All-Trans Retinoic Acid in Acute Myeloid Leukemia - Results from AMLSG Trial AML HD98B (Oral session, abstrakti 297). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/297

[345] Figueroa ME, Fandy T, McConnell MJ, Berkofsky-Fessler W, Nasrallah C, Carraway H, Licht J, Gore SD and Melnick AM. Myelodysplastic Syndrome (MDS) Displays Profound and Functionally Significant Epigenetic Deregulation Compared to Acute Myeloid Leukemia (AML) and Normal Bone Marrow Cells (Oral session, abstrakti 345). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/345


ASH 2007 25

[361] Virappane P, Gale RE, Hills R, Kakkas I, Summers K, Stevens J, Green C, Allen C, Burnett AK, Linch DC, Bonnet D, Lister TA and Fitzgibbon J. Mutation of the Wilms’ Tumor 1 Gene Is a Poor Prognostic Factor Associated with Chemoresistance in Normal Karyotype Acute Myeloid Leukemia (Oral session, abstrakti 361). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/361

[362] Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, Mrozek K, Whitman SP, Maharry K, Langer C, Baldus CD, Powell BL, Baer MR, Carroll AJ, Caligiuri MA, Kolitz JE, Larson RA and Bloomfield CD. Wilms Tumor 1 (WT1) Gene Mutations Predict Poor Outcome in Adults with Cytogenetically Normal (CN) Acute Myeloid Leukemia (AML): A Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Study (Oral session, abstrakti 362). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/362

[364] Gaidzik VI, Habdank M, Moschny S, Groner S, Spath D, Krauter J, Schlegelberger B, Ganser A, Doh-ner H, Schlenk RF and Dohner K. Clinical Impact of WT1 Mutations in the Context of Other Molecular Markers in Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia (AML): A Study of the German-Austrian AML Study Group (AMLSG) (Oral session, abstrakti 364). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/364

[366] Hollink IH, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmerman M, Arentsen-Peters S, Pieters R, Cloos J, Kaspers GJ, De Graaf SS, Creutzig U, Reinhardt D and Thiede C. Nucleophosmin Gene Mutations Identify a Favorable Risk Group in Childhood Acute Myeloid Leukemia with a Normal Karyotype (Oral ses-sion, abstrakti 366). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/366

[395] Jenner MW, David G, Leone PE, Walker BA, Johnson DC, Dickens NJ, Ross FM, Davies FE and Mor-gan GJ. Integration of Gene Mapping and Expression Arrays Identifies Mechanisms by Which Genes Are Dysregulated as a Result of Copy Number Loss and Gain Associated with IgH Translocations in Multiple Myeloma (Oral session, abstrakti 395). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/395

[458] Paulsson K, Cazier J-B, Stevens J, Chaplin T, MacDougall F, Lillington D, Lister TA and Young BD. Genome-Wide 500K SNP Array Analyses Reveal High Frequencies of Cryptic Genetic Abnormalities and Identify Recurrent Microdeletions Targeting Novel Genes in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (Oral session, abstrakti 458). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/458

[459] Greisman HA, Yi HS and Hoffman NG. transCGH: Rapid Identification and High-Resolution Map-ping of Balanced IgH Translocations in Archival DNA Using Custom Oligonucleotide Arrays (Oral session, abstrakti 459). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/459

[545] Schnittger S, Kern W, Schoch C and Haferlach T. RT-PCR-Based MRD Detection in NPM1 Mutated AML: A Prospective Follow-Up Study in 130 Patients (Oral session, abstrakti 545). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/545

[562] Bastie J-N, Jais J-P, Molina T, Come E, Coiffier B, Gisselbrecht C, Rickman D, de Reynies A, Briere J, Gaulard P, Feugier P, Tilly H, Salles G, Haioun C and Leroy K. Distinct Expression Patterns of microR-NAs in Activated B Cell (ABC) and Germinal Center B (GC) Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBLC) (Oral session, abstrakti 562). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/562

[563] Karanti S, Bolla A, Dillon C, Robetorye RS and Aguiar RCT. An Atlas of the MicroRNA Genome in Human DLBCL (Oral session, abstrakti 563). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/563

[595] Kroeger H, Jelinek J, Kornblau SM, Bueso-Ramos CE and Issa J-P. Increased DNA Methylation Is Associated with Good Prognosis in AML (Oral session, abstrakti 595). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/595

[674] Tiedt R, Hao-Shen H, Sobas MA, Looser R, Dirnhofer S, Schwaller J and Skoda RC. Ratio of Mutant JAK2-V617F to Wild Type Jak2 Determines the MPD Phenotypes in Transgenic Mice (Oral session, abstrakti 674). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/674

26 ASH 2007

[996] Gupta M, Raghavan M, Gale RE, Chelala C, Allen C, Molloy G, Chaplin T, Linch DC, Cazier J-B and Young B. A Genome-Wide Map of Acquired Uniparental Disomy in Acute Myeloid Leukemia (Poster sessi-on, abstrakti 996). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/996

[1527] Li S, Kralovics R, De Libero G, Tichelli A and Skoda RC. Lineage Distribution of JAK2 Exon12 Mutations and JAK2-V617F in Patients with Polycythemia Vera (Poster session, abstrakti 1527). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1527

[1538] Stegelmann F, Griesshammer M, Ruf S, Kuhn S, Rucker FG, Miller S, Dohner H and Dohner K. Genetic Profiling of BCR/ABL Negative Myeloproliferative Disorders Using High-Resolution Microarrays (Poster session, abstrakti 1538). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1538

[1542] Gondek LP, Dunbar AJ, McDevitt MA, Szpurka H, Sekeres MA and Maciejewski JP. Detection of Recurrent Uniparental Disomy and Cryptic Chromosomal Abnormalities in MDS/MPD-U and MDS/MPD-Derived Secondary AML (Poster session, abstrakti 1542). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1542

[1550] Tefferi A, Sirhan S, Sun Y, Lasho TL, LeDuc CA, Finke CM, Weisberger J, Bale S, Compton J, Par-danani A, Thorland EC, Shevchenko Y, Grodman MD and Chung WK. Oligonucleotide Array CGH Studies in Myeloproliferative Neoplasms and Comparison with Conventional Cytogenetic Analysis (Poster session, abstrakti 1550). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1550

[1655] Bacher U, Badbaran A, Zander AR, Fehse B and Kroger N. NPM1 Mutations Are Valid Minimal Residual Disease Parameters Following Allogeneic Stem Cell Transplantation: A Study on 116 AML Patie-nts (Poster session, abstrakti 1655). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1655

[1707] Yamamoto ML, Kang J-A, Arribere JA, Wickrema A and Conboy JG. Identification of Alternative Splicing Changes in Erythroid Differentiation Using Human Exon Arrays (Poster session, abstrakti 1707). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1707

[2071] Malek SN, Erba H, Mark KS, Kerby S and Peter O. Integrated Genomic Profiling of Chronic Lymphocytic Leukemia Identifies Subtypes of Deletion 13q14 with Differential Expression of LATS2 (Pos-ter session, abstrakti 2071). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2071

[2084] Gunnarsson R, Staaf J, Jansson M, Ottesen AM, Goransson H, Liljedahl U, Ralfkiaer U, Mansouri M, Smedby KE, Hjalgrim H, Syvanen A-C, Borg A, Isaksson A, Jurlander J, Juliusson G and Rosenquist R. Screening for Copy Number Alterations and Loss of Heterozygosity in Chronic Lymphocytic Leukemia - A Comparative Study of Four Differently Designed, High Resolution Microarray Platforms (Poster session, abstrakti 2084). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2084

[2129] Opalinska J, Daibata M, Sohal D, Zhou L, Thompson R, Pahanish P, Affer M, Figueroa M, Ye K, Gre-ally J, Bai F, List A, Melnick A, Epling-Burnette P and Verma A. Integrated Epigenomic Profiling Reveals Aberrant DNA Hypomethylation in LGL and Demonstrates That a Combination of Genetic and Epigenetic Events Results in Leukemic Evolution in Model of Large Granular Lymphocytic Leukemia (Poster session, abstrakti 2129). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2129

[2428] Dunbar AJ, Gondek LP, Tiu RV, Karp JE, Wang XFP, Levis MJ, McDevitt MA and Maciejewski JP. SNP-A Karyotyping Demonstrates a High Incidence of Segmental Uniparental Disomy in Patients with CMML and Shows Impact of Newly Identified Chromosomal Aberrations on Clinical Course (Poster sessi-on, abstrakti 2428). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2428


ASH 2007 27

[2431] Starczynowski DT, Vercauteren S, Telenius A, Sung S, Tohyama K, Brooks-Wilson A, Spinelli JJ, Eaves CJ, Eaves AC, Horsman DE, Lam WL and Karsan A. High-Resolution CGH Analysis of CD34+ Cells from Lower-Risk Myelodysplastic Patients Reveals Cryptic Copy Number Alterations and Predicts Overall and Leukemia-Free Survival (Poster session, abstrakti 2431). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2431

[2631] Lenz G, Wright GW, Dave S, Xiao W, Powell J, Rosenwald A, Muller-Hermelink H-K, Gascoyne RD, Connors JM, Campo E, Jaffe ES, Delabie J, Smeland EB, Rimsza L, Fisher RI, Chan WC and Staudt LM. Distinct Genetic Aberrations in Molecular Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma Detected by Array CGH (Poster session, abstrakti 2631). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2631

[2794] Stumpel DJPM, Schneider P, van Roon EHJ, Boer JM, Menezes RX, Pieters R and Stam RW. Distin-ct Methylation Patterns among Infants with MLL Rearranged Acute Lymphoblastic Leukemia (Poster ses-sion, abstrakti 2794). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2794

[2807] Okamoto R, Ogawa S, Akagi T, Kato M, Sanada M, Miller CW, Kawamata N, Haferlach C, Haferla-ch T and Koeffler HP. Genetic Profiling of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Cells by Single Nucleotide Polymorphism Oligonucleotide Microarray (Poster session, abstrakti 2807). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2807

[2847] Renneville A, Pasquier F, Corm S, Philippe N, Kelaidi C, Roche-Lestienne C, Eclache V, Michel G, Cas-taigne S, Fenaux P and Preudhomme C. Evaluation of Minimal Residual Disease Based on NPM1 Mutations in AML with Intermediate Risk Cytogenetics: A Prospective Study of 36 Patients (Poster session, abstrakti 2847). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2847

[3181] Li Z, Lu J, Sun M, Mi S, Zhang H, Luo RT, Qian Z, Neilly MB, Wang Y, Jin J, Zhang Y, Bohlander SK, Larson R, LeBeau M, Thirman MJ, Golub TR, Rowley JD and Chen J. MicroRNA Expression Profiles in Acu-te Myeloid Leukemia with Common Translocations (Poster session, abstrakti 3181). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3181

[4132] Ghazal T, Gondek LP, Haddad AS, Theil KS, Sekeres MA, Lichtin A and Maciejewski JP. SNP Array Karyotyping Improves Detection Rate of Clonal Chromosomal Abnormalities in Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (Publication only, abstrakti 4132). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/4132

[4238] Takita J, Kato M, Nakamura F, Chen Y, Yamamoto G, Nannya Y, Sanada M, Taki T, Kikuchi A, Igaras-hi T, Hayashi Y and Ogawa S. High-Resolution Analyses of Genetic and Epigenetic Aberrations in Infant Leukemia with MLL Rearrangement (Publication only, abstrakti 4238). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/4238

Calin GA, Ferracin M, Cimmino A, Di Leva G, Shimizu M, Wojcik SE, Iorio MV, Visone R, Sever NI, Fabbri M, Iuliano R, Palumbo T, Pichiorri F, Roldo C, Garzon R, Sevignani C, Rassenti L, Alder H, Volinia S, Liu CG, Kipps TJ, Negrini M and Croce CM. A MicroRNA signature associated with prognosis and progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med;353(17), 2005.

Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program;2007.

Gondek LP, Dunbar AJ, Szpurka H, McDevitt MA and Maciejewski JP. SNP Array Karyotyping Allows for the Detection of Uniparental Disomy and Cryptic Chromosomal Abnormalities in MDS/MPD-U and MPD. PLoS ONE;2(11), 2007.

Gondek LP, Tiu R, O’Keefe CL, Sekeres MA, Theil KS and Maciejewski JP. Chromosomal lesions and unipa-rental disomy detected by SNP arrays in MDS, MDS/MPD, and MDS-derived AML. Blood;111(3), 2008.

Jones PA and Baylin SB. The Epigenomics of Cancer. Cell;128(4), 2007.

28 ASH 2007

Hematologian tutkimuksen valittuja paloja; aiheina 5q-syndrooma, idiopaat-tinen trombosytopenia, elimistön raudan säätely, viestinvälittäjäreittien verkosto ja rivaroksabaani.

Samaan aikaan kun ulkona tehtiin joulukuun lämpöennätyksiä, valtaosa ASH 2007 -koko-uksen 21 000 osallistujasta kokoontui Atlantan kongressikeskuksen viileisiin sisätiloihin kuunte-lemaan hematologian tutkimuksen valittuja palo-ja. Kolme tuntia kestäneessä sessiossa kuulijoille esiteltiin yhteensä kuusi tieteellistä tutkimussaa-vutusta. Osassa näistä tutkimuksista oli käytet-ty monimutkaista ja monimuotoista tieteellisen tutkimuksen metodiikkaa, ja varsinaisen tutki-mustuloksen oivaltaminen termien, menetelmi-en ja signaaliteiden viidakosta saattaa olla työ-lästä. Kaiken lopputuloksena voi kuitenkin olla hematologisen taudin käypä lääke, josta siitäkin oli plenaareissa esimerkkejä. Esittelen tässä viittä näistä sunnuntaipäivän plenaariluennoista.

5q-syndrooma on ribosomien biosynteesihäiriöMyelodysplastisen oireyhtymän alaluokkiin kuu-luva 5q-syndrooma on iäkkäiden naisten ane-miana tunnettu sairaus, johon kuuluvat mak-rosyyttinen anemia, normaali tai suurentunut verihiutaleiden määrä huolimatta luuytimessä havaittavista aliliuskoittuneista megakaryosyy-teistä, mutta usein varsin normaali valkosolu-morfologia. Vaikka tauti periaatteessa kuuluu pahanlaatuisten veritautien joukkoon, se etenee hitaasti ja muuntuu harvoin akuutiksi leukemi-aksi. Nimensä mukaisesti siinä havaitaan ainoa-na sytogeneettisenä muutoksena häviämä q31-33 alueella kromosomissa 5.

Kromosomialueen häviämästä johtuen tau-din syntymekanismin tutkimukset ovat kohdis-

plenAAreiDen huumAA

ASH 2007 29

Eeva-Riitta Savolainen

Dosentti, Osastonylilääkäri,

OYS, Hematologian Laboratorio

30 ASH 2007

tuneet ensisijaisesti deleetioalueella mahdollises-ti sijaitsevan kasvainrajoitegeenin löytämiseen, mutta mitään sellaista ei vuosikymmenien työn seurauksena ole kuitenkaan löytynyt.

Benjamin Ebert (Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA) työtovereineen lähtikin tutkimuksissaan kokonaan eri linjoille. Häviämäalueella tiedetään sijaitsevan 41 gee-niä, mutta koska mikään näistä ei ollut viallinen, työryhmä päätteli, että kyse täytyy olla jonkin alueella sijaitsevan geenin ilmentymisen vaime-nemisesta. Työkaluksi he valitsivat nykyaikai-sen vuonna 2006 Nobelin palkinnolla palkitun menetelmän, RNA-interferenssin (geeninhäirin-tä). Tässä menetelmässä geenien ilmentymistä vaimennetaan viemällä soluihin lyhyitä kaksi-säikeisiä RNA-molekyylijaksoja (pieni estävä RNA, siRNA), jotka sitoutuessaan homologiseen sekvenssiin saavat aikaan geenin ilmentymän muutoksen. Tällä menetelmällä löytyi yksi gee-ni, RPS14, jonka vaimentamisella saatiin aikaan 5q-syndroomaan liittyvä ilmiasu, jolle on siis tyypillistä sekä punasolutuotannon erilaistumi-sen estyminen että megakaryosyyttien tuotan-non säilyminen. RSP14 ohjaa ribosomaalisen proteiinin synteesiä ja proteiinin puuttuminen estää ribosomin 40S-alayksikön muodostumista. Asiaa varmistettiin edelleen siten, että 5q-synd-roomapotilaiden luuydinsoluissa lisättiin RSP14-proteiinin ilmentymää, jolloin oireyhtymään liit-tyvät hematologiset muutokset poistuivat, mitä ei tapahtunut muiden MDS-alaluokkien poti-laiden soluille.

Eikä tässä vielä kaikki! Kirjallisuutta tutkies-saan työryhmä havaitsi, että Diamond-Blackfan-anemiaan liittyy kahden muun ribosomaalisen proteiinin, RSP19 ja RSP24, samankaltaiseen ribosomien muodostumishäiriöön liittyvä poik-keama. Tälle taudille on ominaista synnynnäi-nen anemia, makrosytoosi, epämuodostumat ja lisääntynyt syöpäalttius. Näin ollen kaksi aikai-semmin toisistaan varsin erillistä anemiatautia, joista toinen on hankittu ja toinen synnynnäi-nen, onkin syntymekanismiltaan hyvin yhtenäi-siä – molemmat ovat ribosomien muodostumi-sen häiriöitä. Tulokset ovat juuri julkaistu Natu-re-lehdessä [Ebert BL, ym. Nature 2008; 451:

335-339]. [1], [421], [422], [424].

uusi lääke idiopaattiseen trombosytopeniaanIdiopaattinen trombosytopenia (ITP) on verihiu-taletuhoon johtava tauti, jossa elimistö tunnis-taa omia verihiutaleita vieraiksi ja niitä vastaan muodostuu vasta-aineita. Tämän taudin hoitona on käytetty keinoja, jotka estävät vasta-ainei-den muodostusta ja trombosyyttien fagosytoin-tia, lähinnä siis kortikosteroideja ja pernan pois-toa. Viime aikoina on kokeiltu myös uudempia immunosuppressiivisia lääkkeitä ja rituksima-bia. Valitettavasti nämä hoidot eivät aina tehoa. Rekombinanttitekniikalla valmistettuihin trom-bopoietiinivalmisteisiin kohdistettiin aikoinaan suuria odotuksia, mutta niiden käyttö hiipui, kos-ka ne saivat aikaan vasta-aineiden muodostusta elimistön endogeenista trombopoietiinia vastaan ja aiheuttivat myös terveille trombosytopeniaa.

plenAAreiDen huumAA

ASH 2007 31

Niinpä viime vuosien lääkekehitys onkin lähte-nyt etsimään trombopoietiinireseptoriin (TPO-R) kohdistuvia trombosyyttien muodostusta kiihot-tavia aineita. On pyritty löytämään vähemmän immunogeenisiä pienimolekyylisiä TPO-R -ago-nisteja, joilla trombosyyttien määrää voidaan lisätä. Yksi tällainen on AMG531 (romiplostii-mi) -niminen aine, joka on jo edennyt kliinisiin kokeisiin.

AMG531 on rekombinanttiproteiini, jonka rakenteesta käytetään hauskaa nimeä peptibody. Nimi juontaa siitä, että molekyyli muodostuu kantajana toimivasta immunoglobuliinin FcR-alueesta, johon on liitetty neljä peptidiosaa, jotka sitoutuvat trombopoietiinireseptoriin. Lääkeai-ne annostellaan kerran viikossa subkutaanisena injektiona. Terry Gernsheimer (Univ. of Washing-ton, Seattle, WA, USA) esitteli tutkimusta, jossa AMG531:tä oli käytetty trombosytopenian hoi-toon kroonista ITP:tä sairastavilla potilailla, joil-ta oli poistettu perna. Kyseessä oli lumekontrol-loitu Faasi III -lääkeainetutkimus, johon otettiin 63 potilasta. Heistä 42 sai lääkettä ja 21 lumetta. Hoito kesti 24 viikkoa ja loppuvasteena arvioi-tiin pysyvää trombosyyttimäärän suurentumista tasolle >50 x109/L vähintään kuuden hoitoviikon ajan viimeisten kahdeksan hoitoviikon aikana. Lääkityksen aikana potilaat saivat jatkaa entis-tä trombosytopenialääkitystään. Potilaista 79 % sai vasteen AMG531:llä ja 38 %:lla vaste voitiin luokitella pysyväksi. Kaksi kolmasosaa potilais-ta luopui kokonaan aikaisemmin käyttämästään lääkityksestä. Lääkkeen sivuvaikutukset olivat suhteellisen vähäisiä, vakavimmista sivuvaiku-

tuksista yhdelle potilaalle kehittyi tromboosi, joka mahdollisesti ei ollut lääkkeen aiheuttama sekä yhdellä havaittiin luuytimessä lisääntynyt retikuliinisäikeiden määrä. Kukaan ei keskeyt-tänyt lääkitystä. Lääke ei kuitenkaan ilmeisesti paranna tautia, vaan vasteen pysymisen edelly-tyksenä on lääkkeen jatkuva käyttö.

Kokouksessa oli esillä myös muita tätä lää-keainetta esitteleviä abstrakteja sekä alkuvaiheen kliinisiä tutkimuksia muista samalla periaatteella toimivista TPO-R-agonisteista. Näyttää siis siltä, että tämä linja tuo merkittävää uutta lääkehoi-toa trombosytopenian hoitoon. [2], [565], [568],

[1300], [1308], [1313], [1314], [Bussel JB, ym. N

Engl J Med 2007; 357(22): 2237-47].

hiiret apuna elimistön raudan säätelyn tutkimuksessaRauta on välttämätön punasolutuotannon tarpei-siin, mutta liiallinen rauta elimistössä voi vauri-oittaa kudoksia. Elimistön raudan säätelyn kes-kiöön on noussut maksan syntetoima hepsidii-ni. Hepsidiini on 25 aminohappoa pitkä peptidi, joka estää yhteistoiminnassa ferroportiinin kans-sa raudan vapautumista kudoksista ja soluista, lähinnä makrofageista ja enterosyyteistä, plas-maan. Hepsidiinin synteesin säätelystä tiedetään jo kohtalaisen paljon. Sen synteesi vähenee ane-miassa ja hypoksiassa, kun taas suuri rautataak-ka suurentaa hepsidiinin pitoisuutta. Ei tarkkaan tunneta, miten rauta säätelee hepsidiiniä, mutta säätelyyn osallistuvat lukuisat proteiinit, kuten divalentti metallitransportteri 1 (DMT1), hemin kantajaproteiini 1 (HCP1) hemojuveliini (HJV),

32 ASH 2007

Solu proliferoituu Solu proliferoituu

ICN

ICN

Solu proliferoituu

PTEN

PTEN PTEN

PTEN

PTEN

AKT

AKT

AKT

AKT

PI3K

PI3KNOTCH1

NOTCH1

NOTCH1

NOTCH1

Proliferaatio estyy Apoptoosi

GSI

GSI

PI3K

PI3K

pTen-positiivinen T-All, ei noTch1-estoa

pTen-negatiivinen T-All, ei noTch1-estoa

pTen-positiivinen T-All, gSi estää noTch1:n

pTen-negatiivinen T-All, gSi estää noTch1:n

plenAAreiDen huumAA

ASH 2007 33

luun morfogeeninen proteiini (BMP) ja sen resep-tori, ihmisen hemokromatoosiproteiini (HFE), transferriinireseptori (TfR2), erilaiset sytokro-mit ja ferroksidaasit. Erityisen mielenkiintoista on ollut inflammaatioanemian (kroonisen tau-din anemian) syntymekanismin liittyminen hep-sidiinin säätelyyn: interleukiini-6 indusoi hepsi-diinin synteesin, jolloin raudan vapautuminen varastosoluista vähenee ja sitä on näin ollen niu-kasti käytössä erytropoieesin tarpeisiin johtaen anemiaan.

Hepsidiinin synteesin säätelystä on saatu uutta perustavaa laatua olevaa tietoa Ernest Beutlerin (The Scripps Research Inst., La Jolla, CA, USA) työryhmässä. Havaittiin, että sääte-lyyn osallistuu TMPRSS6-niminen viestijämole-kyyli. Tämän keksinnön tekemisen mahdollisti etyylinitrosurealla geenimuunneltu hiirikanta, jota kutsuttiin nimellä ”Mask mice” niiden ulko-näön takia. Hiirillä ei ole nimittäin vartalossaan ollenkaan karvapeitettä, mutta sen sijaan kasvot ovat normaalisti karvoittuneet. Hiirten ominai-suuksia tarkemmin tutkittaessa havaittiin, että niillä oli selvä raudanpuutosanemia, joka parani rautaa antamalla. Hiirillä ei havaittu vuotohäi-riötä, joka olisi selittänyt anemiaa. Raudanpuu-tosanemiaa tarkemmin tutkittaessa havaittiin hiirten maksassa poikkeavan suuria hepsidiinin lähetti-RNA -tasoja, jotka pysyivät, vaikka hii-riä ruokittiin rautaköyhällä dieetillä. Positio-naalisen kloonauksen tekniikalla työryhmä etsi Mask –ilmiasun aiheuttavaa geenialueetta ja löy-si Tmprss6-geenissä silmikoitumishäiriön, joka johtaa syntyvän proteiinituotteen seriiniproteaa-

siosan puuttumiseen. TMPRSSP6 osoitettiin voi-makkaaksi hepsidiinigeenin ilmentymisen estä-jäksi, jonka vaikutuksen alaisena hepsidiiniä ei ole mahdollista lisätä tunnetuilla stimulaatto-reilla. Mikäli samankaltainen tilanne löydetään myös ihmisellä, on tie auki raudan säätelyn hal-lintaan: TMPRS6 -proteiinin inhibiittoreita voi-taisiin käyttää rautakertymän ehkäisemiseen ja puolestaan TMPRS6 -proteiinin agonisteja kroo-nisen taudin anemian hoitoon.

Yllä kuvattu työ on tehty työryhmässä, johon kuuluvat sekä isä Ernest Beutler että poi-ka Bruce Beutler. Isä Ernest oli sairauden vuoksi estynyt tulemasta ASH-kongressiin, ja näin poi-ka Bruce sai kunnian esitellä tutkimustulokset. Isä sai kuitenkin poikaa suuremman huomion-osoituksen kongressissa, koska hänelle myönnet-tiin ensimmäinen Wallace H. Coulter -palkinto eliniän kestäneestä huomattavasta työstä hema-tologian parissa pitäen sisällään niin tieteellisen tutkimustyön, opetuksen kuin käytännön lääke-tieteen. W.H. Coulter oli insinööri, joka vuonna 1948 keksi nk. Coulterin periaatteen, jota käy-tetään edelleenkin automaattisten verisolulaski-joiden eräänä perusteknologiana. Hänen perus-tamansa yritys valmisti ensimmäiset käyttökel-poiset solulaskijat. [3].

Viestinvälittäjäreittien verkostossa piilee T-solutautien ratkaisujaNOTCH1 on transmembraanireseptori, joka vaikuttaa solujen proliferaatioon, uusiutumi-seen, apoptoosiin ja angiogeneesiin. NOTCH1-

34 ASH 2007

reseptorin ligandeja tunnetaan viisi kappaletta ja ne ovat niin ikään transmembraaniproteiine-ja. Hematologeille tämä reseptori on mielenkiin-toinen siksi, että noin 50 %:lla T-ALL-potilaista havaitaan aktivoiva mutaatio reseptorin välittä-mässä signaalitiessä. Niin muodoin tämän resep-torin signalointia estämällä olisi mahdollisuus vaikuttaa T-ALL:n taudinkuvaan. Tällaisia estä-jiä onkin löytynyt (nk. gammasekretaasi-inhibiit-torit, GSI), mutta ne eivät ole kyenneet estämään viestin kulkua kaikissa T-ALL -soluissa havai-tusta aktivaatiomutaatiosta huolimatta. Adol-fo Ferrando (Columbia University, New York, NY, USA) ja työtoverit USA:ssa, Kanadassa, Ita-liassa ja Espanjassa pyrkivät selvittämään, mik-si näin on.

NOTCH1:n merkitys hematopoieesissa on monimuotoinen. Sen uskotaan vaikuttavan sekä monikykyisten että suuntautuneiden kantasolu-jen ylläpitoon ja sillä on vaikutuksia solujen eri-laistumiseen. Työryhmä osoitti, että NOTCH1-signaalointi säätelee PTEN-kasvurajoitegee-nin ilmentymää. PTEN puolestaan estää PI3K/AKT:n seriini-treoniini -kinaasitietä. Tämä sig-nalointi liittyy läheisesti T-solujen homeostaa-siin. PTEN on multifunktionaalinen fosfataasi, jonka on mutatoitunut ja menettänyt toimin-tansa monissa syövissä. Työryhmä havaitsi, että PTEN-mutaatio esiintyi 17 %:lla T-ALL-tapa-uksia. T-ALL-solujen kasvu estyi NOTCH1-in-hibiittoreilla vain, jos soluissa oli toimiva PTEN-fosfataasi. Näin ollen niissä T-ALL-soluissa, jois-sa on mutatoitunut PTEN, soluproliferaation inhibitiota kannattaisi lähteä toteuttamaan PI3K/

AKT-signaalitien kautta (Kuva). Signaalireittien verkostojen toiminnasta saatiin näin kokonaan uutta tietoa, jonka pohjalta on helpompi lähteä etsimään sopivia lääkkeitä. Tutkimus tulee entis-tä tärkeämmäksi, jos voidaan osoittaa saman-lainen NOTCH1- ja PI3K/AKT-signaalireittien interaktio myös muissa syövissä.

Tämä perustutkimus osoittaa, miten tärke-ää on saada yksityiskohtaista tietoa viestinvä-littäjäteiden säätelystä ja osallistuvista kompo-nenteista, ennen kuin toimivia täsmälääkehoi-toja voidaan alkaa kehittää. Työryhmän tutki-mustulokset on jo ehditty julkaistakin yhdellä arvovaltaisimmista tiedefoorumeista, Nature Medicine –tiedelehdessä [Palomero T, ym. Nat

Med 2007; 13(10): 1203-10]. [5], [152], [694],

[2789], [2819], [Gutierrez A and Look AT, Can-

cer Cell 2007; 12(5): 411-3].

jokohan löytyi kilpailija varfariinille?Rivaroksabaani on suun kautta annosteltava hyy-tymistekijä Xa:n estäjä. Lääkeaine on edennyt Faasi III -tutkimuksiin, joita esitteli Bengt Eriks-son (Sahlgrenska Universitetsjukhuset, Göteborg, Ruotsi). Työ on tehty yhteistyössä monen Euroo-pan ja USA:n keskuksen kanssa niin kutsutus-sa RECORD 1 tutkimuksessa. Tromboosipro-fylaksiatutkimukseen osallistui kaikkiaan noin 4500 lonkkaproteesipotilasta. Rivaroksabaanin (10 mg/pv, p.o.) tukoksenestotehoa verrattiin enoksapariiniin (40 mg/pv, s.c.) reilun kuukau-den hoidon ajan. Rivaroksabaanin hoitotulok-set osoittautuivat enoksapariinia paremmiksi:

plenAAreiDen huumAA

ASH 2007 35

lääkkeellä nähtiin merkitsevästi vähemmän trom-boembolisia komplikaatioita eikä vuotojen esiin-tymisessä ollut eroja. Tätä suun kautta otettavaa lääkeainetta ei ollut tarpeen seurata ollenkaan laboratoriokokein. Rivaroksabaaniin ei myös-kään liity interaktioita ravintoaineiden ja lääk-keiden kanssa varfariinin tapaan, aspiriini ei sitä potentoi mahdollistaen yhtäaikaisen laskimo- ja valtimotukosprofylaksian, eikä se indusoi hepa-riinitrombosytopeniaa. Lääke erittyy munuaisten kautta. Maksan toimintahäiriöitä ei havaittu.

Tämän tutkimuksen lisäksi kokouksessa esi-teltiin myös muiden tutkimusryhmien saman-suuntaisia tuloksia lääkkeen käytöstä (RECORD 2- ja RECORD 3-tutkimukset) lonkka- ja pol-viproteesileikkausten tromboosiprofylaksiassa. [6], [935], [1874], [1880], [4003].

lyhyesti: palkittua jAk2-tarinan jatkoaKirjoitin kaksi vuotta sitten tässä samassa jul-kaisussa ASH-kongressin 2005 uutisia. Vuonna 2005 tehtiin yksi hematologian alan viime vuosi-en tärkeimmistä keksinnöistä tautien syntymeka-nismin suhteen: JAK2V617F-mutaatio luonnehtii kolmea myeloproliferatiivista tautia, polysyte-mia veraa, essentiaalista trombosytemiaa ja idio-paattista myelofibroosia. Havainnon teki yhtä aikaa neljä eri tutkimusryhmää maailmalla kukin omaa lähestymistapaa käyttäen päätyen samaan lopputulokseen. Voitiin hyvin arvata, millaisen innon tämä tutkimustulos nostatti niin tutkijoi-den kuin lääkkeen kehittäjien piirissä. Lukuisis-sa tutkimuksissa on tullut todistetuksi, että tämä

mutaatio liittyy lähes kaikkiin polysytemia vera -tapauksiin ja noin puoleen essentiaalista trom-bosytemiaa tai idiopaattista myelofibroosia sai-rastaviin potilaisiin.

JAK2-asiasta on saatu tämän jälkeen paljon lisätietoa. JAK2V617F-mutaatio sijaitsee geenin eksonin 14 alueella, mutta on löytynyt toinenkin vastaava mutaatio, nyt eksonin 12 alueella, joka johtaa erityisesti erytrosytoosia korostavaan myeloproliferatiiviseen tautiin. Tämä mutaa-tio löytynee niiltä polysytemia vera -potilailta, joilla ei ole valtamutaatiota. JAK2-mutaatiota on aikaisemmin löydetty pienellä osalla myelo-dysplastista oireyhtymää sairastavista. Tästäkin on saatu tarkempaa tietoa, sillä mutaatio liittyy erityisesti alaryhmään, jossa nähdään refraktaa-ri anemia, rengassideroblasteja ja huomattava trombosytoosi (RARS-T). Hiirikokein on pitä-västi osoitettu, että JAK2V617F-mutaatio riittää aiheuttamaan hiirille polysytemia veran kaltai-sen ilmiasun. Kaiken tämän seurauksena asian-tuntijoista koostuva työryhmä onkin laatinut uutta WHO-luokitusta myeloproliferatiivisille taudeille, joiden diagnostisiin kriteereihin JAK2-mutaation analyysi liitetään.

Paljon on sentään vielä selvitettävää: miten yksi ja sama mutaatio saa aikaan niin erityyp-pisen taudin ilmiasun näissä kolmessa tautiryh-mässä? Liittyykö myeloproliferatiivisten tautien syntyyn sittenkin vielä lisää geneettisiä muut-tujia? Onko JAK2-mutaatiolla tekemistä tau-din ennusteen ja etenemisen kanssa? Tutkimus-ta tehdään ahkerasti tällä hetkellä muun muassa sen parissa, mikä merkitys on JAK-mutaation

36 ASH 2007

heterotsygotia/homotsygotia-asteella (allele bur-den) yllä mainittuihin kysymyksiin. Lääkeke-hitys JAK2-tien inhibiittorien suhteen on alku-vaiheessa: työtä tehdään vielä pääasiassa labo-ratorioissa, mutta muutamia potilaskokeita on jo aloitettu.

JAK2-tutkimus sai ASH 2007:ssä merkittä-vän huomionosoituksen, kun sveitsiläinen lää-käritutkija Radek Skoda palkittiin Ham-Was-serman -palkinnolla. Tämä palkinto myönne-tään vuosittain hematologian alan merkittäväl-le Yhdysvaltojen ulkopuoliselle tutkijalle. Pal-kinnon saaja työryhmineen oli aikoinaan yksi niistä neljästä, jotka keksivät JAK2-mutaation ja myeloproliferatiivisten tautien yhteyden. Pal-kintoluentonsa yhteydessä hän nöyrästi totesi-kin, että yhtä lailla palkinto olisi voitu antaa kahdelle muulle eurooppalaiselle tutkijalle, jot-ka olivat keksimässä JAK:ia, W. Vainchenkeril-le Ranskasta ja A. Greenille Englannista. [Teffe-

ri A and Vardiman JW, Leukemia 2008; 22(1):

14-22], [Dupont S, ym. Blood 2007; 110(3):

1013-21], [Vannucchi AM, ym. Blood 2007;

110(3): 840-6], [Vannucchi AM, ym. Leuke-

mia 2007; 21(9): 1952-9], [Pietra D, ym. Blood

2008; 111(3): 1686-9], [Schmitt-Graeff AH, ym.

Haematologica 2008; 93(1): 34-40], [Tiedt R,

ym. Blood 2007], [Larsen TS, ym. Eur J Haema-

tol 2007; 79(6): 508-15], [Pardanani A, Leuke-

mia 2008; 22(1): 23-30], Skoda R. ASH 2007 Educational Program Book.

plenAAreiDen huumAA

ASH 2007 37

Viitteet

[1] Ebert BL, Pretz J, Bosco J, Chang CY, Tamayo P, Galili N, Raza A, Root D, Attar E, Ellis SR and Golub TR. Identification of RPS14 as the 5q-Syndrome Gene by RNA Interference Screen (Plenary session, abstrakti 1). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1

[2] Gernsheimer TB, Pullarkat V, Senecal FM, Aledort LM, Kessler CM, Sanz MA, Liebman HA, Slovick FT, Kelly R, Guo M and Nichol J. Evaluation of AMG 531 Efficacy in Splenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study (Plenary session, abstrakti 2). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2

[3] Beutler E, Lee P, Gelbart T, Du X and Beutler B. The Mask Mutation Identifies TMPRSS6 as an Essential Suppressor of Hepcidin Gene Expression, Required for Normal Uptake of Dietary Iron (Plenary session, abstrakti 3). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3

[5] Ferrando A, Palomero T, Sulis ML, Cortina M, Real PJ, Barnes K, Ciofani M, Caparros E, Perkins SL, Bhagat G, Mishra A, Basso G, Parsons R, Zuniga-Pflucker JC and Dominguez M. Mutational Loss of PTEN Induces Resistance to NOTCH1 Inhibition in T-ALL (Plenary session, abstrakti 5). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/5

[6] Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Muehlhofer E, Misselwitz F and Geerts W. Oral Rivaroxaban Compared with Subcutaneous Enoxaparin for Extended Thromboprophylaxis after Total Hip Arthroplasty: The RECORD1 Trial (Plenary session, abstrakti 6). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/6

[152] Thibaut J, Goekbuget N, Martus P, Burmeister T, Schwartz S, Hoelzer D, Thiel E, Hofmann WK and Baldus CD. Mutations in Specific NOTCH1 Domains Convey a Distinct Phenotype in Adult Acute T-Lymphoblastic Leukemia (Oral session, abstrakti 152). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/152

[421] Gazda HT, Sheen MR, Darras N, Shneider H, Sieff CA, Ball SE, Niewiadomska E, Newburger PE, Atsidaftos E, Vlachos A, Lipton JM and Beggs AH. Mutations of the Genes for Ribosomal Proteins L5 and L11 Are a Common Cause of Diamond-Blackfan Anemia (Oral session, abstrakti 421). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/421

[422] Farrar J, Nater M, Caywood E, McDevitt M, Kowalski J, Takemoto C, Talbot C, Meltzer P, Esposito D, Beggs A, Schneider H, Grabowska A, Ball S, Niewiadomska E, Sieff C, Vlachos A, Atsidaftos E, Ellis S, Lipton J, Gazda H and Arceci RJ. A Large Ribosomal Subunit Protein Abnormality in Diamond-Blackfan Anemia (DBA) (Oral session, abstrakti 422). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/422

[424] Sieff CA and Lodish HF. Pathogenesis of the Erythroid Failure in Diamond Blackfan Anemia (Oral session, abstrakti 424). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/424

[565] Kuter DJ, Bussel JB, Senecal FM, Aledort LM, Kessler CM, Sanz MA, Liebman HA, Slovick FT, Kelly R, Guo M and Nichol JL. Evaluation of AMG 531 Efficacy in Nonsplenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study (Oral session, abstrakti 565). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/565

[568] Bussel JB, Kuter DJ, de Wolf JTM, Guthrie TH, Newland A, Wasser JS, Hamburg SI, Bjorkquist L, Guo M and Nichol J. Long-Term Dosing of AMG 531 in Thrombocytopenic Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura: 2-Year Update (Oral session, abstrakti 568). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/568

[694] Sulis ML, Williams O, Tosello V, Pallippukam S, Palomero T, Barnes K, Meijerink J and Ferrando A. A Novel Class of Activating Mutations in NOTCH1 in T-ALL (Oral session, abstrakti 694). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/694

38 ASH 2007

plenAAreiDen huumAA

[935] Perzborn E, Hirth-Dietrich C, Fischer E, Groth M, Hartmann E and Sperlich-Wulf K. Rivaroxaban Has Protective Effects in a Model of Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) in Rats (Poster session, abstrakti 935). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/935

[1300] Lyons R, George JN, Lefrere F, Lichtin AE, Tarantino MD, Terebelo HR, Viallard J-F, Kelly R, Guo M and Nichol J. Evaluation of AMG 531 Safety in Splenectomized (S) and Nonsplenectomized (NS) Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in Two Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Studies (Poster session, abstrakti 1300). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1300

[1308] Shirasugi Y, Ando K, Hashino S, Nagasawa T, Kurata Y, Kishimoto Y, Iwato K, Sonehara Y, Ohkura M, Ohtsu T and Nichol JL. A Phase 2 Open-Label, Sequential-Cohort, Dose-Escalation Study of AMG 531 in Japanese Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) (Poster session, abstrakti 1308). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1308

[1313] Sloan JM, Coburn JP, Bertino AM, Wood V and Kuter DJ. A Comparative Proteomic Analysis of Platelets from Healthy Human Patients and Chronic ITP Patients Receiving AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating Protein (Poster session, abstrakti 1313). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1313

[1314] George JN, Lyons R, Cuevas FJ, Go RS, Henry DH, Redner RL, Rice L, Schipperus MR, Mathias SD, Gao S, Guo M and Nichol JL. Health-Related Quality of Life (HRQoL) in Patients (Pts) with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP): Results from Two Placebo-Controlled Phase 3 Studies of AMG 531 (Poster session, abstrakti 1314). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1314

[1874] Kwong L, Lees M and Sengupta N. Rivaroxaban for Prevention of Venous Thromboembolism after Total Knee Arthroplasty: Impact on Healthcare Costs Based on the RECORD3 Study (Poster session, abstrakti 1874). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1874

[1880] Mueck W, Agnelli G and Buller H. Rivaroxaban Has Predictable Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) When Given Once or Twice Daily for the Treatment of Acute, Proximal Deep Vein Thrombosis (DVT) (Poster session, abstrakti 1880). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1880

[2789] Kulozik A, Breit S, Pfister S, Liu S, Stanulla M, Schrappe M, Ludwig W-D, Kohl U, Borkhardt A, Kirschner-Schwabe R and Muckenthaler MU. The Early Treatment Response of the Clinically Challenging Group of Childhood T-ALL without NOTCH1 Mutations Is Signified by a Specific mRNA Gene Profile (Poster session, abstrakti 2789). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2789

[2819] Moellering R, Cornejo M, Rocknik J, Hancock M, DelBianco C, Blacklow S, Gilliland G, Verdine G and Bradner J. Direct Inhibition of the Notch Transactivation Complex with Synthetic Constrained Peptides in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (Poster session, abstrakti 2819). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2819

[4003] Haertlein B, Parry TJ, Chen C, Perzborn E, Andrade-Gordon P and Damiano BP. Rivaroxaban An Oral, Direct Factor Xa Inhibitor Prevents Arterial Thrombotic Occlusion in Electrolytically Injured Rat Carotid Arteries (Publication only, abstrakti 4003). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3-a

Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, Kloczko J, Hassani H, Mayer B, Stone NL, Arning M, Provan D and Jenkins JM. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med;357(22), 2007.

ASH 2007 39

Dupont S, Masse A, James C, Teyssandier I, Lecluse Y, Larbret F, Ugo V, Saulnier P, Koscielny S, Le Couedic JP, Casadevall N, Vainchenker W and Delhommeau F. The JAK2 617V>F mutation triggers erythropoietin hypersensitivity and terminal erythroid amplification in primary cells from patients with polycythemia vera. Blood;110(3), 2007.

Ebert BL, Pretz J, Bosco J, Chang CY, Tamayo P, Galili N, Raza A, Root D, Attar E, Ellis SR and Golub TR. Identification of RPS14 as the 5q-Syndrome Gene by RNA Interference Screen. Nature 451, 335-339, 2008. http://www.nature.com/nature/journal/v451/n7176/abs/nature06494.html

Gutierrez A and Look AT. NOTCH and PI3K-AKT pathways intertwined. Cancer Cell;12(5), 2007.

Larsen TS, Pallisgaard N, Moller MB and Hasselbalch HC. The JAK2 V617F allele burden in essential thrombocythemia, polycythemia vera and primary myelofibrosis--impact on disease phenotype. Eur J Haematol;79(6), 2007.

Palomero T, Sulis ML, Cortina M, Real PJ, Barnes K, Ciofani M, Caparros E, Buteau J, Brown K, Perkins SL, Bhagat G, Agarwal AM, Basso G, Castillo M, Nagase S, Cordon-Cardo C, Parsons R, Zuniga-Pflucker JC, Dominguez M and Ferrando AA. Mutational loss of PTEN induces resistance to NOTCH1 inhibition in T-cell leukemia. Nat Med;13(10), 2007.

Pardanani A. JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative disorders: rationale, preclinical studies and ongoing clinical trials. Leukemia;22(1), 2008.

Pietra D, Li S, Brisci A, Passamonti F, Rumi E, Theocharides A, Ferrari M, Gisslinger H, Kralovics R, Cremonesi L, Skoda R and Cazzola M. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders. Blood;2007

Schmitt-Graeff AH, Teo SS, Olschewski M, Schaub F, Haxelmans S, Kirn A, Reinecke P, Germing U and Skoda RC. JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica;93(1), 2008.

Tefferi A and Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia;22(1), 2008.

Tiedt R, Hao-Shen H, Sobas MA, Looser R, Dirnhofer S, Schwaller J and Skoda RC. Ratio of mutant JAK2-V617F to wild type JAK2 determines the MPD phenotypes in transgenic mice. Blood;2007.

Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Longo G, Pancrazzi A, Ponziani V, Bogani C, Ferrini PR, Rambaldi A, Guerini V, Bosi A and Barbui T. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden. Leukemia;21(9), 2007.

Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Rambaldi A, Barosi G, Marchioli R, Marfisi RM, Finazzi G, Guerini V, Fabris F, Randi ML, De Stefano V, Caberlon S, Tafuri A, Ruggeri M, Specchia G, Liso V, Rossi E, Pogliani E, Gugliotta L, Bosi A and Barbui T. Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood;110(3), 2007.

40 ASH 2007

Non-Hodgkin -lymfoomien hoitotulokset ovat viime vuosina parantuneet merkittävästi. 2000-luvulla alkoi immunokemoterapia-aikakausi ja CD20-vasta-aine rituksimabin myötä B-solulymfoomissa remis-sion kesto ja elossaoloaika ovat pidentyneet. Kuitenkin osalla potilaista ei saada riittävää vastetta tai vasteen kesto jää lyhyeksi. Yksi keskeisimmistä tavoitteista onkin selvittää miten parhaiten ennustaa relapsi-riskiä.

Varhaista PET-kuvausta kasvaimen aktiivin metabolian osoittajana pidetään diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa lupaavana ennustetta arvioivana työvälineenä, mutta tois-taiseksi ei ole tutkimusnäyttöä siitä miten hoi-don muuttaminen vaikuttaa potilaan ennustee-seen PET:n osoittaman metabolisen hoitovasteen ollessa huono. Myös biologiset ennustetekijät ovat vilkkaan tutkimuksen kohteena. Nykypäi-vän hoidollisia haasteita ovat primäärihoidol-le refraktaari ja immunokemoterapian jälkeen uusiutunut aggressiivinen lymfooma. Uusista bio-logisista lääkkeistä saadaan lähitulevaisuudessa todennäköisesti apua erityisesti näille huonon ennusteen potilaille.

Vasteen mukaan räätälöityä hoitoaR-CHOP-hoidon toteutus kahden viikon välein on parantanut diffuusin suurisoluisen B-so-lulymfooman hoitotuloksia iäkkäillä potilail-la. Rituksimabin yhdistäminen CHOP-14 hoi-toon on lisännyt elinaikaa entisestään. Vuonna 2006 raportoidun RICOVER-60 -tutkimuksen mukaan (n=1222) yli 60-vuotiailla todettiin elin-aikahyöty (78 % vs. 68 %) kolmen vuoden koh-dalla. Samalla osoitettiin, että kuusi R-CHOP-14 hoitoa (+ kaksi rituksimabi-infuusiota) antaa yhtä hyvän tuloksen kuin kahdeksan R-CHOP-14 hoitoa [205].

RICOVER-60 -jatkoanalyyseissä selvitet-tiin hyötyisivätkö potilaat, joilla on korkea uusi-misriski ja/tai muu kuin täydellinen vaste neljän R-CHOP-14 hoidon jälkeen, hoidon jatkami-

lymfoomAuuTiSiA

ASH 2007 41ASH 2007 41

Sirpa Leppä

Dosentti,syöpätautien ja

sädehoidon erikoislääkäri,

HYKS, syöpätautien klinikka

42 ASH 2007

lymfoomAuuTiSiA

sesta kahdeksaan kuuriin [788]. Kaikissa IPI-riskiryhmissä kuusi hoitoa osoittautui vähin-tään yhtä tehokkaaksi kuin kahdeksan. Neljän R-CHOP -hoidon jälkeen PR-vasteen saaneilla potilailla aika taudin etenemiseen (PFS) ja koko-naiselinaika (OS) kolmen vuoden kohdalla oli-vat huonompia kuin CR vasteen ryhmässä (PFS, 63 % vs 75 %, p=0.001; OS, 69 % vs 84 %, p=0.001). Myös CRu-potilailla aika taudin ete-nemiseen oli huonompi kuin CR vasteen saaneil-la (68 % vs 76 %, p=0.043), mutta kokonais-elinajassa ei todettu merkitsevää eroa (78 % vs 84 %, p=0.125). Tässä alaryhmässä kolmen vuo-den kohdalla ei kuuden ja kahdeksan R-CHOP-14 -hoidon välillä todettu eroa tautivapaassa ja kokonaiselinajassa (PFS, 72 % vs 71 %, p=0.82; OS, 80 % vs 80 %, p=0.76). Yhteenvetona voi-daan todeta, että iäkkäillä potilailla, jotka eivät ole neljän R-CHOP -hoidon jälkeen täydellises-sä remissiossa, on huono ennuste, eikä saman hoidon jatkaminen kahdeksaan kuuriin paran-na ennustetta.

radioimmunoterapiaa Follikulaarisen lymfooman hoitotulokset ovat rituksimabi-pohjaisen immunokemoterapian myötä parantuneet merkittävästi. Myös radio-leimatut CD20-pinta-antigeenin tunnistavat monoklonaaliset vasta-aineet (radioimmunote-rapia, RIT) ovat osoittautuneet tehokkaiksi ja hyvin siedetyiksi follikulaarisen lymfooman hoi-dossa. Euroopassa kliiniseen käyttöön hyväksyt-tiin vuonna 2003 yttrium-(Y)-90-leimattu ibritu-momabitiuksetaani (Zevalin). Uusiutuneessa fol-

likulaarisessa lymfoomassa hoitovasteiden määrä vaihtelee 60–80 %:n välillä. Täydellisiä vasteita todetaan 20-50 %. Keskimääräinen vasteiden kesto on noin vuosi, mutta osalla täydellisen vas-teen saavuttaneista potilaista remissio voi jatkua useita vuosia.

Nyt raportoidun FIT-tutkimuksen mukaan Y90 ibritumomabitiuksetaanin antaminen ensi-linjassa solunsalpaajahoidon jälkeen parantaa hoitotuloksia verrattuna pelkkään solunsalpaa-jahoitoon [643], [3412]. Tutkimuksessa 414 solunsalpaajahoidolle vasteen saanutta FL poti-lasta randomisoitiin Y90 ibritumomabitiukse-taani hoitoon tai seurantaan. Yleisin indukti-ohoito oli Suomessakin tavallisimmin käytös-sä oleva CHOP (n=188). Tutkimuksen loppu-vaiheessa induktiohoidoksi mahdollistui myös rituksimabi-kemoterapiayhdistelmähoito, jota sai 59 potilasta. RIT lisäsi kliinisten ja moleky-laaristen vasteiden määrää. Täydellisiä kliinisiä vasteita sai RIT-ryhmässä 87 % ja kontrollihaa-rassa 53 %. Molekylaaristen vasteiden osuudet olivat 90 % ja 36 %. Merkittävin tulos oli relap-sien määrän väheneminen RIT-ryhmässä. Kol-men vuoden seurannan jälkeen keskimääräinen aika taudin etenemiseen oli 37 kk RIT ryhmässä ja 13, 5 kk verrokeilla (p<0.0001). Immunoke-moterapiaa saaneilla ei mediaania ole vielä saa-vutettu kummassakaan ryhmässä. Tilastollisesti merkitsevää elinaikaetua ei myöskään vielä ole osoitettavissa. Hoito oli hyvin siedetty eikä huo-nontanut elämänlaatua seurantaryhmään ver-rattuna [3319].

ASH 2007 43

Yhteenvetona voidaan todeta, että RIT ensi-linjan solunsalpaajahoidon jälkeen pidentää tau-ditonta aikaa follikulaarisessa lymfoomassa kes-kimäärin kaksi vuotta ilman merkittävää toksi-suuden lisääntymistä. Immunokemoterapian jäl-keisen lisähyödyn selvittämiseksi ja mahdollisen elinaikahyödyn osoittamiseksi tarvitaan pidempi seuranta-aika.

manttelisolulymfooma kuriin pohjoismaisin voiminManttelisolulymfoomaa on pidetty parantumat-tomana tautina. Vasteet solunsalpaajahoidolle ovat aluksi hyviä, mutta nopeat uusiutumiset ovat hoidon jälkeen tavallisia ja keskimääräinen elinaikaodote on vain neljä vuotta. Intensiivinen immunokemoterapia ja autologinen kantasolu-jensiirto vaikuttavat pienten aineistojen perus-teella lupaavilta hoitomuodoilta, mutta laajempia analyysejä ei ole toistaiseksi tehty.

Pohjoismaisen lymfoomaryhmän Faasi II MCL-2 -tutkimuksessa 159 alle 66-vuotiasta potilasta hoidettiin vaihdellen R-mega-CHOP ja R-jättisytarabiini -kuurein [1]. R-jättisytara-biinihoidon jälkeen kerättiin veren kantasolut ja kuuden induktiohoidon jälkeen vasteen saa-neet potilaat saivat kantasolujen siirteellä tuetun BEAC- tai BEAM-hoidon. Nyt esitetyn loppu-analyysin mukaan 96 % potilaista sai vasteen. Täydellisten hoitovasteiden osuus oli 55 %. Vii-den vuoden kohdalla remissiossa oli 63 % ja elossa 74 %. Potilaat, joilla tauti saatiin mole-kylaariseen remissioon ja remission kesto oli yli 12 kk, oli myös merkittävästi muita pidempi tau-

diton aika kliinisesti. Hoitoon liittyvien kuole-mien osuus oli neljä prosenttia. Tutkimuksessa havaitut pitkäaikaiset vasteet ovat manttelisolu-lymfoomalle ainutlaatuisia ja herättävät toiveita paranemisesta.

lyhyestihodgkinin lymfooma - eskaloivan BeAcopp:n pit-

käaikaistulokset [211]. Saksan Hogkinin lymfoo-maryhmä raportoi HD9 tutkimuksen 10 vuoden seurantatulokset. Siinä 1196 edennyttä Hodgi-nin lymfoomaa sairastavaa potilasta hoidet-tiin kahdeksalla COPP-ABVD:llä, tavallisella tai eskalodulla BEACOPP:lla. Näistä eskaloi-tu BEACOPP oli toksisin, mutta myös selvästi tehokkain: 112 kk seurannan jälkeen 10 vuo-den tauditon elinaika oli ryhmittäin 64 %, 70 % ja 82 % sekä kokonaiselinaika 75 %, 80 % ja 86 %. Hodgkinin lymfoomakuolemia oli eska-loidun BEACOPP-hoidon ryhmässä merkittäväs-ti muita vähemmän (11,5 %, 8,1 % ja 2,8 %), eikä hoidon myöhäistoksisuus ole ainakaan tois-taiseksi vaikuttanut huonontavasti kokonaiselin-aikaan. Vaikka sekundaarisen AML:n riski oli eskaloivan BEACOPP-hoidon jälkeen suuren-tunut, sekundaarisyöpien kokonaisriskissä ryh-mittäin ei todettu eroja (6,7 %, 8,9 % ja 6,8 %). Hyvät hoitotulokset haastavat ABVD:n käypä-hoidon aseman tässä potilasryhmässä.

peT-ohjattu hoidonvalinta matalan riskin diffuu-

sissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa [787] ja

hodgkinin lymfoomassa [212], [213]. Brittiläisessä Kolumbiassa paikallista matalan riskin diffuusia

44 ASH 2007

suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavat poti-laat on perinteisesti hoidettu kolmen R-CHOP -kuurin ja sädehoidon yhdistelmällä. Vuodes-ta 2005 lähtien suosituksena on ollut käyttää PET-kuvausta hoidon valinnan ohjaajana. Kol-men R-CHOP kuurin jälkeen PET-positiivisille on ehdotettu jatkohoidoksi entiseen tapaan säde-hoitoa, kun taas PET-negatiivisille yhtä R-CHOP -hoitoa lisää ilman sädehoitoa. Nyt raportoitiin 50 ensimmäisen potilaan hoitotulokset. Heis-tä 37 oli kolmen hoidon jälkeen PET-negatii-visia ja 17 kk seurannan jälkeen vain yhdellä oli todettu relapsi. Vastaavasti 13 PET-positii-visella potilaalla lymfooma oli uusiutunut kol-mella ja johtanut kuolemaan kahdella. Näiden vielä alustavien tulosten mukaan matalan riskin potilaat, jotka ovat kolmen hoidon jälkeen PET-negatiivisia, voidaan tehokkaasti hoitaa neljällä R-CHOP hoidolla ilman sädehoitoa, saavuttaa erinomainen tautikontrolli ja välttyä sädehoi-don myöhäissivuvaikutuksilta. Vastaavat tulok-set todettiin levinneessä Hodginin lymfoomassa, kun BEACOPP [212] ja ABVD [213] solunsal-paajahoitojen jälkeinen vaste oli osittainen.

fl - molekyläärinen remissio [791]. Molekylaari-sen jäännöstaudin ennusteellinen merkitys folli-kulaarisessa lymfoomassa on epäselvä. EORTC:n immunokemoterapia ja rituksimabi ylläpitohoi-totutkimuksen [van Oers MH, ym. Blood 2006;

108(10): 3295-301] jatkoanalyysissa selvitet-tiin bcl-2/IgH -translokaation omaavien solu-jen määrää perifeerisestä verestä ja luuytimestä RQ-PCR -menetelmällä. Tutkimuksessa analy-

soitiin vain pääkatkoskohtaa (major breakpoint region, MBR). Näytteet kerättiin ennen CHOP- tai R-CHOP -induktiohoitoja, niiden jälkeen ja kahden vuoden rituksimabi-ylläpitohoidon tai seurannan jälkeen. Diagnoosivaiheessa ja kaik-kien hoitojen jälkeen todettu PCR-positiivisuus ennusti lyhyempää tauditonta aikaa. Rituksima-bin yhdistäminen CHOP-induktiohoitoon hyö-dytti kuitenkin pääosin PCR-negatiivisia potilai-ta. Yllättäen CHOP- tai R-CHOP -induktiohoito-jen jälkeinen bcl-2/IgH -status ei korreloinut tau-dittomaan aikaan. Rituksimabi-ylläpitohoidon hyöty on siis riippumaton bcl-2/IgH -statuksesta, eikä menetelmää voida hyödyntää päätettäessä induktiohoidon jälkeisen rituksimabi-ylläpidon-hoidon tarpeesta.

lymfoomAuuTiSiA

ASH 2007 45

Viitteet

[205] Pfreundschuh M, Kloess M, Zeynalova S, Lengfelder E, Franke A, Reiser M, Steinhauer H, Clemens M, Nickenig C, de Wit M, Metzner B, Hensel M, Mergenthaler H-G, Liersch R, Duehrsen U, Balleisen L, Engelhardt M, Poeschel V, Schubert J, Truemper L, Schmitz N and Loeffler M. Six vs. Eight Cycles of Bi-Weekly CHOP-14 with or without Rituximab for Elderly Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results of the Completed RICOVER-60 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lympho-ma Study Group (DSHNHL) (Oral session, abstrakti 205). http://meeting.bloodjournal.org/cgi/content/abstract/108/11/205

[211] Andreas E, Franklin J and Diehl V. Long-Term Follow-Up of BEACOPPescalated Chemotherapy in Patients with Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma on Behalf of the German Hodgkin Study Group (Oral session, abstrakti 211). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/211

[212] Diehl V, Kobe C, Haverkamp H, Dietlein M and Engert A. FDG-PET for Assessment of Residual Tis-sue after Completion of Chemotherapy in Hodgkin Lymphoma - Report on the 2nd Interim Analysis of the PET Investigation in the Trial HD15 of the GHSG (Oral session, abstrakti 212). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/212

[213] Savage KJ, Connors JM, Wilson D, Klasa R, Shenkier T, Hoskins P, Voss N and Sehn LH. FDG-PET Guided Consolidative Radiotherapy in Patients with Advanced Stage Hodgkin Lymphoma with Residual Abnormalities on Post Chemotherapy CT Scan (Oral session, abstrakti 213). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/213

[643] Hagenbeek A, Bischof-Delaloye A, Radford JA, Rohatiner A, Salles G, Van Hoof A, Putz B, Kunz M and Morschhauser F. 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin(R)) Consolidation of First Remission in Advan-ced Stage Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma: First Results of the International Randomized Phase 3 First-Line Indolent Trial (FIT) in 414 Patients (Oral session, abstrakti 643). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/643

[788] Schubert J, Ziepert M, Lengfelder E, Mohren M, Peter N, Reiser M, Clemens M, Nickenig C, deWit M, Ho A, Eimermacher H, Truemper L, Hoffmann M, Mertelsmann R, Metzner B, Mergenthaler H-G, Lier-sch R, Duehrsen U, Balleisen L, Hartmann F, Poeschel V, Schmitz N, Loeffler M and Pfreundschuh M. Res-ponse Adapted Assignment of the Number of Chemotherapy Cycles for the Treatment of Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Is Not Justified: Results of the RICOVER-60 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) (Oral session, abstrakti 788). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/788

[787] Sehn LH, Savage KJ, Hoskins P, Klasa R, Shenkier T, Voss N, Wilson D and Connors JM. Limited-Sta-ge Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with a Negative Pet Scan Following Three Cycles of R-CHOP Can Be Effectively Treated with Abbreviated Chemoimmunotherapy Alone (Oral session, abstrak-ti 787). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/787

[791] van der Reijden BA, Van Oers MHJ, Tonissen E, Van Glabbeke M, Giurgia L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Van t Veer M, Vranovsky A, Holte H, Kimby E and Hagenbeek A. BCL-2/IgH PCR Values at the End of Induction Treatment Are Not Predictive for Progression Free Survival in Relapsed/Resistant Follicular Lymphoma: Results of a Prospective Randomized Phase III Intergroup Trial (Oral session, abstrakti 791). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/791

[3319] Gondek K, Shah S, Bischof-Delaloye A, Rohatiner A, Salles G, Putz B, Kunz M and Hagenbeek A. Health-Related Quality of Life in Patients with Advanced-Stage Follicular Lymphoma Receiving Consolida-tion with 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin(R)) of First Remission: Results from the Randomized Phase 3 First-Line Indolent Trial (FIT) (Poster session, abstrakti 3319). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3319

[3412] Goff L, Summers K, Iqbal S, Kuhlmann J, Kunz M, Hagenbeek A, Lister A and Rohatiner A. Radi-oimmunotherapy with 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin(R)) as Consolidation of First Remission in Patients with Advanced Stage Follicular Lymphoma: A ’Real-Time’ MBR RQ-PCR Analysis (Poster session, abstrakti 3412). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3412

46 ASH 2007

[LB1] Geisler CH, Elonen E, Kolstad A, Laurell A, Andersen N, Pedersen LB, Boesen AM, Eriksson M, Jer-keman M, Kimby E, Kuittinen O, Lauritzen GF, Nilsson-Ehle H, Nordstrom M, Ralfkiaer E, Akerman M, Ehinger M, Sundstrom C, Langholm R, Delabie J, Karjalainen-Lindsberg M-L and Brown P. Mantle Cell Lymphoma Can Be Cured by Intensive Immunochemotherapy with In-Vivo Purged Stem-Cell Support; Final Report of the Nordic Lymphoma Group MCL2 Study (Late breaking session, abstrakti LB1). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/LB1

van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, Gascoyne RD, Jack A, Van’t Veer M, Vranovsky A, Hol-te H, van Glabbeke M, Teodorovic I, Rozewicz C and Hagenbeek A. Rituximab maintenance improves cli-nical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood;108(10), 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16873669

lymfoomAuuTiSiA

ASH 2007 47

48 ASH 2007

Krooniseen anemiaan, kuten talassemiaan, sirppisolu-anemiaan ja myelodysplas-tiseen syndroomaan liittyy usein vuosia jatkuva puna-solusiirtojen tarve. Niiden myötä elimistöön kertyy ylimäärin rautaa, jonka poistamiseen ei ole luonnol-lista reittiä ja joka lopulta vaikuttaa haitallisesti muun muassa sydämen, maksan ja umpieritysrauhasten toimintaan. Rautataakan määrän kliininen arviointi on useiden tekijöiden summa.

Rautataakan määrän kliinisen arvioinnin perus-parametri on annettujen punasoluyksikköjen määrän kirjaaminen (1 ml punasoluja sisältää 1 mg rautaa). Luotettavimman kuvan raudan määrästä saa maksakudoksen rautamäärityk-sestä, jota tehdään Suomessa ainakin Helsin-gin kaupungin ympäristölaboratoriossa. Mak-san normaali kudosraudan määrä on 2 mg Fe / g kuivapainoa, ja raudan poistaminen (kelaa-tiohoito) tulisi aloittaa viimeistään määrän ylit-täessä 7 mg/g kuivapainoa. Rutiinimääritykse-nä kudosraudan kertymisessä voidaan käyttää seerumin ferritiinimääritystä, vaikkakaan se ei anna täysin luotettavaa kuvaa raudan määrästä eri elimissä. Raudan kelaatiohoidossa on ollut päämääränä päästä alle 1000 mikrog/l ferritiini-tasoon. Nyt kun kelaatiohoito on yksinkertais-tunut tarjolla olevien peroraalisten valmisteiden myötä, on todennäköistä, että näitä rajoja tullaan laskemaan niin hoidon aloittamisen kuin hoidon tavoitteidenkin osalta.

Defarasiroksi – uusin tulokasUusin tulokas rautakelaatiossa on deferasiroksi. Se on kerran päivässä annosteltava kelaattori, joka on rekisteröity käytettäväksi sekä lapsilla (myös alle 2-vuotiaat) että aikuisilla. Deferasi-roksin oikeaa annosta hakevassa tutkimukses-sa oli mukana 652 pääasiallisesti beeta–thalas-semiaa sairastavaa aikuista ja lasta, joilla lääk-keen aloitusannos oli 5, 10, 20 tai 30 mg/kg [2778]. Hoidon vaikutuksia arvioitiin vuoden hoidon jälkeen ja todettiin, että mikäli punasolu-jen siirtotarve jatkui säännöllisenä, seerumin fer-

rAuDAn kelAATiohoiTo kehiTTyy jA TArkenTuu

ASH 2007 49

Mervi Taskinen

LT, lastenhematologian erikoislääkäri,

HUS, Lasten ja nuorten sairaala

50 ASH 2007

ritiinitaso jatkoi suurenemista lääkeannoksella 5-10 mg/kg. Kelaatio oli näin ollen riittämätöntä. Annoksella 20-25 mg/kg ferritiinitaso pysyi sta-biilina ja annoksella 30 mg/kg saatiin ferritiinita-so pienenemään. Päätelmänä oli, että jatkuvasti punasolusiirtoja saavalla potilaalla kannattanee deferasiroksi-kelaatiohoito aloittaa annoksella 20 mg/kg. Mikäli ferritiinitaso suurenee seuran-nassa, eikä haittavaikutuksia ilmaannu, voidaan annosta nostaa 5-10 mg/kg:lla 3-6 kk välein. Tois-taiseksi suurin käytetty annos on ollut 40 mg/kg [2779]. Yhdistelmähoidosta muiden rautaa poistavien valmisteiden kanssa ei ole toistaisek-si kokemusta. Nykyisten suositusten mukaises-ti tulee kelaatiohoito deferasiroksilla tauottaa, mikäli ferritiinitaso on toistuvasti pienempi kuin 500 mikrog/l. Tämäkin saattaa tulevaisuudessa muuttua, sillä kokenut thalassemia-lääkäri Kal-listeli Farmaki totesi pyrkivänsä kelaatiohoidon aikana kohti normaaleja ferritiinitasoja [4].

radiologit, oletteko valmiina?Deferasiroksi on hyvin siedetty ja potilaat ovat hoitoon tyytyväisempiä kuin infuusiokelaation aikana [2779]. Maha-suolikanavan oireilua esiin-tyi 15 %:lla ja ihottumaa 11 %:lla. Oireet olivat lieviä, eikä kenelläkään todettu vakavia haittavai-kutuksia [2774], [2777], [2778], [2779], [2781]. Noin 30-40 %:lla potilaista seerumin kreatiniini-taso nousi kolmanneksella lähtötasoon nähden, mutta vain 6 %:lla yli iänmukaisten viitearvojen. Kenelläkään potilaista ei kehittynyt munuaisten vajaatoimintaa, ja suurimmalla osalla kreatinii-niarvot palautuivat lähtötasolle annoksen pie-

nentämisen myötä [2777], [2778]. Haittavaiku-tusten määrä ei näytä lisääntyvän seerumin fer-ritiinin pienentyessä alle 1000 mikrog/l -luke-miin [2778].

Suun kautta otettava rautakelaatiolääkitys tulee helpottamaan ja aikaistamaan rautakelaa-tion aloittamista lapsipotilailla ja myös aikuisil-la. Tämän seurauksena rautalastin säännöllinen arviointi non-invasiivisin kuvantamismenetel-min (sydämen ja maksan T2*-MRI) tulee myös lisääntymään.

miten parantaa lasten All:n hoitotuloksia?Pohjoismaissa lasten ALL- hoitotulokset ovat olleet maailmanlaajuisesti arvioiden korkeata-soisia. Mutta, mutta. Viimeisimmällä käytös-sä olleella hoito-ohjelmalla emme olekaan enää parantaneet hoitotuloksia, vaan pysyneet kor-keintaan entisessä. Jotkut ovat jopa aavistelleet lopullisten tulosten olevan huonompia kuin aiem-milla hoitokaavioilla saavutetut. Tällä hetkellä on Pohjoismaissa parhaillaan käynnissä uuden lasten ALL -hoito-ohjelman kirjoitusvaihe, joten ASH-kokouksen erinomaisen ALL-session anti antaa suuntaa tälle työlle.

Children’s Cancer Group (CCG) arvioi myöhäisen tehostevaiheen (DI) vaikutusta hoi-totuloksiin [583]. Kaikkiaan yli 1000 vakiohoi-toista ALL–potilasta satunnaistettiin saamaan joko neljän lääkkeen (deksametasoni, vinkris-tiini, daunorubisiini, PEG-asparaginaasi) tehos-tevaihe tai jatkamaan hoitoa ilman sitä. Nel-jän vuoden tautivapaa eloonjäämisaika (event


ASH 2007 51

free survival, EFS) oli 84 % ilman DI-vaihetta hoidetuilla potilailla ja 90 % DI-vaiheen saa-neilla (p<0.001). Ero havaittiin vain vakioriskin omaavilla potilailla. Korkeariskipotilailla EFS oli n. 75 % sekä tehostetussa että tehostamatto-massa ryhmässä. CCG:n tutkimuksesta on vielä odotettavissa tuloksia metotreksaatti-infuusion pituuden (4 vs. 24 tuntia) vaikutuksista hoito-tuloksiin, joskin metotreksaattiannokset ovat Pohjoismaisittain melko pieniä, 1-2 g/m2. Täs-sä vaiheessa vaikuttaa kuitenkin hyvältä suun-nitelmalta lisätä myöhäinen tehostevaihe myös vakiohoitopotilaille uuteen pohjoismaiseen hoi-tokaavioon.

jäännöstaudin merkitys hoitoon ja ennusteeseenALL- potilaat on muutaman vuosikymmenen ajan jaettu riskiryhmiin, ja siten myös hoitoryh-miin, iän ja diagnoosivaiheen valkosolumäärän mukaisesti. Sittemmin leukemiasolujen ilmiasu (immunofenotyyppi) ja sytogeneettiset muutokset [kuten t(9;21), t(4;11)], sekä tuoreimpana, mut-ta varsin luonnollisena tekijänä induktiohoidon vaste ja jäännöstauti (MRD) ovat vaikuttaneet hoidon valintaan. Martin Schrappe esitteli jään-nöstaudin merkitystä Berlin-Frankfurt-Müns-ter (BFM) ALL 2000 korkeariski -hoitokaavion mukaisesti hoidetuilla potilailla [1425]. Potilaita oli kaikkiaan 274 ja jäännöstaudin määrää arvi-oitiin virtaussytometrin avulla viidessä eri aika-pisteessä. Näistä parhaimmaksi ennustearvoltaan osoittautui jäännöstaudin mittaus 12 viikon koh-dalla hoidon alusta. Korkeariskipotilaiden jou-

kosta löytyi jäännöstautikinetiikalla arvioiden myös hyväennusteinen ryhmä. Arvioitu 4 vuoden pEFS oli erinomainen (82 %) potilailla, joiden jäännöstaudin määrä oli <10-4 12 hoitoviikon jälkeen. Sen sijaan pEFS oli vain 35 % potilail-la, joilla oli huomattava määrä (>10-3) jäännös-tautia. Seurannassa MRD:n määrä ei myöskään vähentynyt näillä korkean jäännöstautimäärän potilailla niin hyvin kuin pienemmän tautimää-rän omaavilla (MRD<10-3) potilailla.

Jäännöstautimäärityksellä, jopa yksittäise-nä mittausajankohtana hyvätasoisesta näyttees-tä tehtynä, näyttäisi olevan myös ennusteellista arvoa ohjattaessa potilaita kantasolujensiirto-hoitoon. Mikäli jäännöstaudin määrä oli >10-2 12 hoitoviikon jälkeen, eikä potilas saanut allo-geenista kantasolusiirtoa, pEFS oli 0 %, kun taas kantasolusiirron saaneilla pEFS oli hieman parempi (33 %). Jäännöstaudin määrä ja hyvä hoitovaste voinevat tulevaisuudessa ohjata hoi-toa myös päinvastaiseen, keveämpään suuntaan. Näin sama hoitotulos saavutetaan pienemmällä lääkemäärällä ja siten myös toivottavasti pie-nemmillä pitkäaikaisvaikutuksilla. Valmisteilla olevassa pohjoismaisessa ALL-hoitokaaviossa jäännöstaudilla tulee olemaan osuutensa sekä hoidon ohjauksessa vahventavaan ja keventä-vään suuntaan että myös kantasolusiirron indi-kaatioiden arvioinnissa.

uusia lääkkeitä, mutta kenelle?Uudet lääkkeet tekevät tuloaan myös lasten ALL:n hoitoon, mutta jää vielä nähtäväksi, kuu-luvatko ne vain huonon hoitovasteen ja relapoi-

52 ASH 2007

tuneiden potilaiden hoitoon. Klofarabiinin (purii-ninukleosidi-analogi) käyttö B-soluisten, mutta myös T-soluisten ALL-potilaiden hoidossa lie-nee lähimpänä pysyvää kliinistä asemaa. Pamela Kearns esitteli klofarabiinin käyttöä 65:llä alle 21-vuotiaalla refraktääristä tai relaboitunutta ALL:aa sairastavalla nuorella [11]. Kolmasosa potilaista oli aiemmin saanut kantasolusiirron, joten materiaali edusti varsin hoitoresistenttiä ALL-tautia. Klofarabiinia käytettiin monotera-piana annoksella 52 mg/m2 viiden päivän kuuri-na. Neljäsosalla vaste oli joko täydellinen remis-sio (CR) tai hyvä osittainen vaste (CRp). Neut-ropenista kuumetta todettiin joka toisen hoito-jakson jälkeen. Hyperbilirubinemia ja maksaent-syymien nousu (6 %), munuaistoiminnan häiriöt (8 %) ja kouristukset (8 %) olivat huolestutta-vimmat haittavaikutukset, ja niihin johtaneita riskitekijöitä analysoidaan parhaillaan.

ph+ All –taudin hoito täsmentyyVain 3-5 % kaikista lasten ALL:sta on Philadel-phia-kromosomipositiivisia (Ph+) eli huomatta-vasti aikuispotilaita vähemmän. Näiden poti-laiden ennuste on ollut huono perinteisillä ALL korkeariskihoitokaavioillakin hoidettuna (EFS n 25 %). Niinpä mukaan hoitoon on toivotettukin lämpimästi tervetulleeksi uusi lääke, imatinibi. Näyttäisi siltä, että toiveissa ei ole jouduttu pet-tymään. CCG on liittänyt ALL:n hoitorunkoon imatinibin Ph-positiivisille potilaille [4]. Tutki-muspotilaat jaettiin viiteen ryhmään, joissa ima-tinibihoidon pituus vaihteli ollen 42 vrk (ryhmä R1, 8 potilasta), 63 vrk (R2, 12 potilasta), 84 vrk

(R3, 11 potilasta), 126 vrk (R4, 12 potilasta) tai 280 vrk (R5, 50 potilasta). Mukana oli huonon induktiohoitovasteen ja allogeenisen kantasolu-siirron saaneita potilaita. Kahden vuoden EFS oli kaikissa ryhmissä parempi kuin aiemmat tulok-set: 41% (R1/2), 69 % (R3/4) ja uskomattoman hyvä 84 % pisimpään imatinibia saaneessa ryh-mässä (R5).

Kantasolujensiirtopotilaat tai huonon induk-tiovasteen potilaatkaan eivät eronneet muusta joukosta. Ajatukset johtavat automaattisesti miettimään ennalta ehkäisevän imatinibin käyt-töä kantasolusiirron jälkeen, kuten aikuispoti-lailla on tehty jo pitkään. CCGn puitteissa ima-tinibi–lääkitys jatkuukin puoli vuotta kantasolu-siirron jälkeen, mikä tuntuu järkevältä ajatuk-selta. Onhan Ph–positiivinen ALL kinetiikaltaan nopea tauti, jolloin taudin aktivaation merkkien ilmaantuessa kantasolusiirron jälkeen ollaan jo auttamattomasti myöhässä.

lyhyestiNapaverisiirteen HLA-sopivuus on tärkeämpi kuin solumäärä. Valitse aina 6/6 HLA-sopiva siir-re, jos sellainen on tarjolla. 5/6 sopivista siirteistä valitse siirre, jonka solumäärä on vähintään TNC > 2,5x107/kg. 4/6 HLA-sopivissa siirteissä solu-määrän tulee olla TNC >5,0 x107/kg. [333]

Kolmannelta osapuolelta kerätyllä, HLA- sopivuudeltaan korkeintaan haploidenttisellä T-soludepletoidulla perifeerisen veren hemato-poieettisella kantasolusiirteellä voidaan selvästi nopeuttaa napaverisiirron jälkeen siirteen toi-


ASH 2007 53

minnan käynnistymistä. Tapahtuman mekanis-mit ovat vielä auki. [335]

T- soluisessa ALL:ssa jäännöstaudin häviä-minen on kinetiikaltaan hitaampaa kuin B-solui-sessa ALL:ssa. Induktiohoidon lopussa B-ALL- potilaista >90 %:lla mutta T-ALL –potilaista vain 70 %:lla MRD taso on <10-3. MRD- posi-tiivisuus induktion lopussa ei kuitenkaan korre-loi huonompaan ennusteeseen T-ALL:ssa verrat-tuna B-ALL:aan. [1425]

54 ASH 2007


Viitteet

[4] Schultz KR, Bowman WP, Slayton W, Aledo A, Devidas M, Sather H, Borowitz MJ, Davies SM, Trigg M, Pasut B, Jorstad D, Eslinger T, Burden LE, Wang C, Rutledge R, Gaynon PS, Carroll AJ, Heerema NA, Winick N, Hunger S, Carroll WL and Camitta B. Improved Early Event Free Survival (EFS) in Chil-dren with Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) with Intensi-ve Imatinib in Combination with High Dose Chemotherapy: Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0031 (Plenary session, abstrakti 4). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/4

[11] Kearns P, Michel G, Nelken B, Joel S, Al-Ghazaly E, Beishuizen A, Conter V, Henze G, Baruchel A and Saha V. A European Phase II Study (BIOV-111) of Clofarabine (Evoltra(R)) in Refractory and Re-lapsed Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Final Results (Oral session, abstrakti 11). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/11

[333] Barker JN, Scaradavou A, Stevens C and Rubinstein P. The Dose-Match Interaction in Umbilical Cord Blood (UCB) Transplantation: An Analysis of the Impact of Cell Dose and HLA-Match on the Disease-Free Survival (DFS) of 989 Patients Transplanted with Single Units for Hematologic Malignancy (Oral session, abstrakti 333). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/333

[335] Fernandez MN, Cabrera JR, Regidor C, Bautista G, Ojeda E, Fores R, Sanjuan I, Ruiz E, Gil S, Gon-zalo R, Millan I, Krsnik I, Navarro B and Garcia-Marco JA. Use of Third Party Ancillary Cells for Enhan-cement of Full Donor Chimerism and Immunomodulation in Cord Blood Transplants (Oral session, abstrakti 335). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/335

[583] Winick N, Martin PL, Devidas M, Shuster J, Borowitz MJ, Bowman P, Larsen E, Pullen J, Hunger SP, Carroll WL and Camitta BM. Delayed Intensification (DI) Enhances Event-Free Survival (EFS) of Chil-dren with B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Who Received Intensification Therapy with Six Courses of Intravenous Methotrexate (MTX): POG 9904/9905: A Childrens Oncology Group Study (COG) (Oral session, abstrakti 583). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/583

[1425] Schrappe M, Rizzari C, Mann G, Moricke A, Valsecchi MG, Zimmermann M, Bartram CR, Panzer-Grumayer R, Schrauder A, Cazzaniga G, Flohr T, Parasole R, Reiter A, Ludwig W-D, Nigro LL, Basso G, De Rossi G, Barisone E, Niggli F, Gadner H and Conter V. Prognostic Impact of Minimal Residual Disease (MRD) in Children Is Different in B or T Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Trial AIEOP-BFM ALL 2000 (Poster session, abstrakti 1425). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1425

[2774] Piga A, Vichinsky E, Forni GL, Kilinc Y, Maseruka H and Kattamis A. Long-Term Efficacy and Safety with Deferasirox (Exjade(R), ICL670), a Once-Daily Oral Iron Chelator, in Pediatric Patients (Poster session, abstrakti 2774). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2774

[2777] Cappellini MD, Vichinsky E, Galanello R, Piga A, Williamson P and Porter JB. Long-Term Treatment with Deferasirox (Exjade(R), ICL670), a Once-Daily Oral Iron Chelator, Is Effective in Patients with Transfusion-Dependent Anemias (Poster session, abstrakti 2777). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2777

[2778] Porter JB, Cohen AR, Ford JM and Cappellini MD. Impact of Dose Adjustments on Serum Ferritin (SF) Levels during Long-Term Treatment with Once-Daily, Oral Deferasirox (Exjade(R), ICL670) (Poster session, abstrakti 2778). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2778

[2779] Taher A, Jefri AA, Elalfy MS, Zir KA, Daar S, Damanhouri G, Kriemler-Krahn U, Pfluger D, Hadler D and El-Beshlawy A. Oral Deferasirox (Exjade(R), ICL670) Is Effective, with a Clinically Manageable Safety Profile, in Pediatric -Thalassemia Patients with High Iron Burden (Poster session, abstrakti 2779). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2779

ASH 2007 55

[2781] Wood J, Thompson AA, Paley C, Kang B, Giardina P, Harmatz P, Virkus J and Coates T. Exjade(R) Reduces Cardiac Iron Burden in Chronically Transfused -Thalassemia Patients: An MRI T2* Study (Poster session, abstrakti 2781). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2781

[LB4] Farmaki K, Tzoumari I, Pappa C, Tompoukis C, Papagianni A, Aggelopoulos N, Mitas D and Ber-doukas V. Reversal of Complications Following Intensive Combined Chelation in -Thalassemia Major Patients (Late breaking session, abstrakti LB4). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/LB4

56 ASH 2007

Multippeliin myeloomaan liittyvä tutkimus on viime vuosina ollut erityisen vilkasta. Kymmenen viime vuoden aikana on saatu käyttöön kolme uutta lääkettä: talidomidi, bortetsomibi ja lenalidomidi. Pikku hiljaa näistä lääkkeistä saadaan Faasi III -tutkimus tuloksia, jolloin niiden asema myelooman hoidossa alkaa selkiytyä. ASH 2007 -kokouksessa multippelista myeloo-masta järjestettiin jälleen erillinen koulu-tus tapahtuma ja aihetta käsiteltiin 604 tutkimusabstraktissa.

mp vai mpT iäkkäillä potilailla?Jos potilaan yleiskunto ei salli intensiivisiä hoi-tomuotoja, on melfalaani-prednisoni-yhdistelmä ollut vakiintunut hoito jo yli 40 vuoden ajan. Onkin luontevaa, että melfalaani-prednisoni -hoi-toa on verrattu melfalaani-prednisoni-talidomidi -yhdistelmään. Jo aiemmin tästä tutkimusasetel-masta on julkaistu kaksi valmista tutkimusra-porttia [Palumbo A, ym. Lancet 2006; 367(9513):

825-31]; [Facon T, ym. Lancet 2007; 370(9594):

1209-18]. Molemmissa tutkimuksissa osoitettiin talidomidin parantavan hoitovasteita, ja jälkim-mäisessä tutkimuksessa on osoitettu myös mer-kittävä elinaikaetu MPT-ryhmän hyväksi.

Kokouksessa esiteltiin samasta asetelmasta kaksi uutta tutkimusta: Cyrille Hulin esitteli ranskalaisen IFM-ryhmän puolesta tutkimuksen (IFM 01-01), jossa MPT-hoitoa oli verrattu MP-hoitoon yli 75-vuotiail-la potilailla [75]. Talidomidin tavoiteannos oli 100 mg/vrk. Päätetapahtumana oli elossaoloai-ka ja potilaita alettiin kerätä huhtikuussa 2002. IFM:n seurantaryhmä päätti keskeyttää potilai-den rekrytoinnin toisen välianalyysin perusteella. Tutkimukseen otettiin mukaan 232 potilasta, 113 MPT- ja 116 MP-haaraan. Mediaaniseuranta-aika oli 24 kuukautta. Mediaanielinaika MPT-ryhmässä oli 45,3 kuukautta ja MP-ryhmässä 24,1 kuukautta. Hoidon toksisuus oli huomat-tava. MPT-ryhmässä hoidon keskeytti toksisuu-den takia 42 % potilaista ja MP-ryhmässä 11 %. MPT-ryhmässä keskeytyksen syy oli perifeerinen neuropatia (12/48), neutropenia (7/48) ja syvä

mulTippeli myeloomA: pieniä eDiSTySASkeliA, SuuriA ToiVeiTA

ASH 2007 57

Pekka Anttila

LL, erikoislääkäri,

HUS, hematologian klinikka

ASH 2007 57

58 ASH 2007


laskimotukos (7/48). Verrattuna MP-ryhmään, MPT-hoidossa oli enemmän luokka II-IV toksi-suutta seuraavasti: perifeerinen neuropatia (20 % vs. 5 %), neutropenia (23 % vs. 9 %) ja depres-sio (7 % vs. 2 %). Syviä laskimotukoksia esiintyi yhtä paljon (6 % vs. 4 %) samoin kuin uneliai-suutta (6 % vs. 3 %). Hulin totesi tutkimuksen osoittavan MP-hoidon MP-hoitoa paremmaksi myös hyvin iäkkäillä potilailla.

Pohjoismainen myeloomaryhmä on myös tutkinut MPT ja MP-hoitoja. Tutkimuksen esit-teli Anders Waage Trondheimista [78]. Potilai-ta kerättiin vuodesta 2002 kesäkuulle 2007. Mukaan saatiin yhteensä 362 potilasta. Potilaat olivat iältään keskimäärin 75-vuotiaita (vaihtelu-väli 49–92). Tuloksia on analysoitu marraskuus-sa 2007. Erona Hulinin tutkimukseen on suu-rempi talidomidiannos, alkuannoksena 200 mg ja tavoitteena 400 mg/vrk. Tutkimuksessa saatiin tulokseksi MPT-ryhmässä merkittävä taudin ete-nemiseen kuluneen ajan piteneminen. Sen sijaan tässä tutkimuksessa ei tullut esiin kokonaiselin-aikaa pidentävää vaikutusta. Tutkimuksessa tuli esiin ylikuolleisuutta ensimmäisen kuuden kuu-kauden aikana yli 75-vuotiailla potilailla. Tali-domidihoito voikin olla ongelmallista iäkkäillä huonokuntoisilla potilailla.

Talidomidin lisääminen MP-hoitoon näyttää lisäävän elinaikaa ainakin kahdessa tutkimuk-sessa. Talidomidin optimaalista annostelua ei vielä tunneta. Erityisesti hyvin iäkkäitä potilaita hoidettaessa lienee syytä pysytellä varsin pienissä vuorokausiannoksissa (50-100 mg) ja lääkehoi-don siedettävyyttä on seurattava tarkasti.

Bortetsomibin asema vahvistuuAtlantan kokouksessa voitiin ensimmäisen ker-ran esittää myös bortetsomibin osalta Faasi III -tutkimuksia. Jesus San Miguel raportoi suuren kansainvälisen MMY-3002 -tutkimuksen, jos-sa MP-hoitoa verrattiin VMP-hoitoon (melfa-laani-prednisoni-bortetsomibi) [76]. MP-hoidon lisäksi VMP-haaran potilaat saivat bortetsomi-bia 1,3 mg/m2 kahdesti viikossa (viikot 1, 2, 4 ja 5) neljässä kuuden viikon syklissä ja sen jälkeen kerran viikossa (viikot 1, 2, 4 ja 5) viidessä kuu-den viikon syklissä. Myöskään näille potilaille ei voitu suunnitella intensiivisiä hoitomuotoja. Jou-lukuun 2004 ja syyskuun 2006 välisenä aikana kerättiin mukaan yhteensä 682 potilasta. Muka-na oli 151 keskusta yhteensä 22 maasta Euroo-pasta, Amerikoista ja Aasiasta. Primaari pääte-tapahtuma oli aika taudin etenemiseen. Toissijai-sia päätetapahtumia olivat tautivapaa elinaika ja elinaika yleensä. Potilaiden mukaanotto keskey-tettiin tutkimuksen seurantaryhmän toimesta, koska VMP hoito näytti MP-hoitoa paremmal-ta. Mukana olevien potilaiden keski-ikä oli 71 vuotta. Yli 75-vuotiaiden osuus oli 30 %. Kai-ken kaikkiaan 33 %:lla potilaista seerumin beet-ta-2-mikroglobuliini oli suurempi kuin 5,5 mg/L ja 60 %:lla seerumin albumiini pienempi kuin 35 g/L. VMP–hoito tuotti merkittävästi piden-tyneen aikajakson taudin etenemiseen, 24 kk vs. 16,6 kk. Kahden vuoden kohdalla nähtiin myös merkittävä elinaikaetu, VMP-potilaista oli hen-gissä 82,6 % ja MP-potilaista 69 %. Uusi hoito uusiutuneen taudin takia oli aloitettava 20,8 kuu-kauden kohdalla MP-ryhmässä. Vastaavaa medi-

ASH 2007 59

aaniaikaa ei VMP-ryhmässä ole vielä saavutettu. Todetaan vielä, että PR tai parempi hoitovaste saavutettiin VMP- ja MP-ryhmissä 82 %:lla ja 50 %:lla potilaista. Immunofiksaatiotekniikalla saavutettiin täysi vaste (CR) vastaavasti 35 %:lla ja 5 %:lla potilaista. VMP-hoidon hyödyllisyys tuli esiin myös yli 75-vuotiailla potilailla. Syvien laskimotukoksien todennäköisyys molemmissa haaroissa oli luokkaa 1 %. 14 % potilaista kes-keytti tutkimuksen.

pienempi deksametasoniannos on eduksiJoskus lääkeannoksen vähentäminen saattaa tuot-taa suurta hyötyä potilaille. Mielestäni ECOG–ryhmän tutkimus, jossa hoidetaan uusia myeloo-mapotilaita lenalidomidilla niin, että mukaan on liitetty suurempi (perinteinen) annos deksameta-sonia tai pienempi deksametasoniannos, on uraa uurtava hoitokäytäntöjä muuttava tutkimus. Tut-kimuksen esitteli Vincent Rajkumar [74].

Haarassa RD potilaat saivat lenalidomidiä 25 mg/vrk, päivät 1-21, 28 päivän sykleissä sekä deksametasonia 40 mg/vrk, päivät 1-4, 9-12, ja 17-20, 28 päivän sykleissä. Kokeellisessa haaras-sa Rd lenalidomidiannos oli sama, mutta deksa-metasonia annettiin 40 mg/vrk päivinä 1,8,15 ja 22, 28 päivän sykleinä. Primaaripäätetapahtuma oli hoitovaste 4 kuukauden kohdalla. Kaikki analyysit on tehty intention to treat-periaatteen mukaan. Tutkimukseen otettiin mukaan 445 potilasta. Potilaiden mediaani-ikä oli 65 vuot-ta. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään. Mediaaniseuranta-aika on tähän mennessä 17

kuukautta. Luokan 3 tai 4 hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia oli neutropeniaa lukuun otta-matta merkittävästi enemmän suuren deksame-tasoniannoksen haarassa RD (RD vs. Rd: neut-ropenia 10 % vs. 19 %, DVT/PE 25 % vs. 9 %, infektioita 16 % vs. 6 %, kaikki ei-hematologiset haittavaikutukset, vähintään luokka 3; 49 % vs. 32 % ja luokka 4; 20 % vs. 9 %, kuolema 4 kuu-kauden kuluessa hoidon alusta 5 % vs. 0,5 %, kaikki erot ovat merkittäviä).

Toinen tutkimussuunnitelman mukainen välianalyysi tehtiin yhden vuoden kohdalla. Elossa oli (RD vs. Rd) 96 % vs. 87 % potilais-ta. 18 kuukauden elossaololuvut olivat 91 % vs. 80 %. Elossaoloetu tulee esiin yhden vuoden kohdalla sekä alle 65-vuotiailla potilailla (97 % vs. 92 %) että 65 vuotta täyttäneillä (94 % vs. 83 %). Kahden vuoden kohdalla 65 vuotta täyt-täneiden elossaololuvut olivat 82 % vs. 67 %. RD ryhmän potilaista on kuollut tähän mennes-sä 42 ja Rd ryhmän potilaista 16. Kuolinsyy on tiedossa RD–ryhmässä 29 potilaasta: 13 tauti-progressio, 6 laskimotukos tai keuhkoembolia, 3 infektiota, 3 sepelvaltimotautitapahtumaa, 1 halvaus ja 1 hengitysinsuffisienssi. Rd-ryhmässä 9 potilaan kuolinsyy tiedetään: 5 tautiprogres-siota, 2 infektiota, 1 laskimotukos/embolia ja y sydänpysähdys. Hoitovasteita saavutettiin RD-ryhmässä nopeammin. Neljän kuukauden kulut-tua CR+VGPR-vasteita on saavutettu 52 % vs. 42 %:lla potilaista. Pienellä deksametasonian-noksella vasteita saavutetaan hitaammin, mut-ta kahden vuoden kohdalla Rd-ryhmässä hoito-vasteet ovat jo RD-ryhmän vastaavia parempia.

60 ASH 2007

Erikseen vielä todettiin, että suuren deksameta-soniannoksen haitalliset vaikutukset tulevat esiin 6 ensimmäisen kuukauden hoidon aikana. Osalle potilaista tehtiin autologisella kantasolusiirteellä tuettu intensiivihoito. Ero Rd-ryhmän hyväksi tuli esiin myös intensiivihoidetuilla potilailla.

Tämä tutkimus tulee muuttamaan hoitokäy-täntöjä. Nyt on osoitettu, että perinteisellä VAD-tyyppisellä deksametasoniannostelulla lenalido-midihoidon yhteydessä aiheutetaan ensilinjan hoidossa merkittävää haittaa potilaalle pienem-pään deksametasoniannokseen verrattuna. Olisi-ko ehkä aika siirtyä myös muissa suuriannosdek-sametasoni-hoidoissa hieman maltillisempaan annosteluun?

uutta ensilinjan hoidossaEnsilinjan hoidoissa yhtenä tavoitteena on ollut intensiivihoitovaihetta edeltävän hoitovasteen parantaminen. Italialainen GIMEMA-ryhmä on verrannut bortetsomibi-talidomidi-deksameta-sonihoitoa talidomidi-deksametasoni-hoitoon kantasolusiirtoa edeltävästi. Michele Cavo esit-teli tutkimuksen [73]

Toukokuun 2006 ja 2007 välisenä aikana kerättiin mukaan yhteensä 234 potilasta. Tässä vaiheessa tulokset voitiin arvioida 187 potilaas-ta (VTD 92 ja TD 95). Molemmissa ryhmissä potilaat saivat talidomidiä 200 mg/vrk 63 päivän ajan. VTD–ryhmässä annettiin lisäksi bortetso-mibiä 1,3 mg/m2 päivinä 1, 4, 8 ja 11, 21 päivän sykleissä sekä deksametasonia 40 mg päivinä 1-2, 4-5, 8-9 ja 11-12. TD-ryhmässä deksame-tasoniannos oli 40 mg/vrk päivinä 1-4 ja 9-12,

21 päivän sykleinä. Hoitovaste 63 päivän hoidon jälkeen, CR+nCR, oli VTD vs. TD 38 % vs. 7 %, VGPR vastaavasti 60 % vs. 25 %. Sivuvaikutuk-sien takia hoidon keskeytti molemmissa ryhmis-sä yksi potilas. Autologisella kantasolusiirteellä tuetun intensiivihoidon jälkeen CR+NCR luvut olivat 57 % vs. 28 %.

Tämä tutkimus ei vielä kerro mitään tutki-mukseen osallistuneiden potilaiden kokonais-elinajasta. Se osoittaa kuitenkin sen, että uusia lääkkeitä yhdistelemällä aikaisempia hoitovas-teita voidaan parantaa.

lopuksiMultippelin myelooman hoito on nopeassa muu-tosvaiheessa. Uudet hoitoteknologiat näyttävät väestötasolla pidentävän myeloomapotilaiden elinaikaa [Brenner H, ym. Blood 2008; 111(5):

2521-6], [Kristinsson SY, ym. J Clin Oncol 2007;

25(15): 1993-9]. Uudet hoidot tulevat edelleen parantamaan hoitotulosta. Nyt esitettyjen Faa-si III -tutkimusten elossaololuvut kahden vuo-den kohdalla ovat selvästi aikaisempia parem-pia, ja sellaisina alkavat jo haastaa aikaisempien intensiivihoitoihin perustuvien hoitokäytäntö-jen tulokset.

On kuitenkin painotettava, että nyt esitet-tyjen tuloksien vaikutusta pitkäaikaisennustee-seen ei vielä tunneta. Olemme tilanteessa, jos-sa ensilinjan hoitojen tulokset paranevat, mut-ta samaan aikaan paranevat myös autologisella kantasolusiirteellä tuettujen intensiivihoitojen, allogeenisten kantasolusiirtojen ja relapsien hoi-tojen tulokset. Yksikään elementti tässä kentäs-


ASH 2007 61

sä ei pysy paikallaan. Tällä hetkellä suurin osa myelooma-asiantuntijoista on sitä mieltä, että autologisella kantasolusiirteellä tuettu intensii-vihoito on osa myeloomapotilaan vakiintunutta hoitoa. Tätä kannanottoa arvioidaan kuitenkin jatkuvasti uudelleen.

Diagnoosivaiheen sytogeneettisten löydöksi-en merkitys hoitoja valittaessa lisääntyy. Mayo-klinikan hoitokaavion mukaan potilaalle ehdote-taan allogeenistä kantasolujensiirtoa tai kokeel-lisia hoitoja, jos sytogeneettisissä tutkimuksis-sa löytyy erityisen huonon ennusteen merkkejä. Selvästi suunta on nyt sellainen, että myeloo-massakin pyritään mahdollisimman täydelliseen hoitovasteeseen myös uusia lääkkeitä käyttäen jo ennen intensiivihoitoa, ja intensiivihoidolla varmistetaan hyvä hoitotulos. Menettelytapa on sama, jolla muidenkin hematologisten syöpien hoitotuloksia on pystytty parantamaan. Tutki-musnäyttöä strategian hyödyllisyydestä joudu-taan odottamaan vuosia.

Allogeenisen kantasolujensiirron asema mye-looman hoidossa herättää aina keskustelua. Ne keskukset, joissa allogeenisia siirtoja ei tehdä, viittaavat usein hoidon aiheuttamaan suureen sairastavuuteen ja kuolleisuuteen. Kokonaiskä-sitystä asiasta on vaikea saada. Atlantassa esi-tettiin posterina Meilahden sairaalassa 86 allo-geenisellä kantasolusiirrolla hoidetun potilaan tulokset [3033]. Potilaiden mediaani-ikä oli 50 vuotta (27-64). Myeloablatiivisen esihoidon sai 32 potilasta ja kevyen esihoidon 54. Siirtoon liit-tyvä kuolleisuus 100 päivän kohdalla oli 4,5 % ja koko potilasjoukon seuranta-aikana 26 % (14

potilasta). Mediaaniseuranta-aika oli 39 kuu-kautta (2-126). Potilaiden kuolinsyynä oli mye-looma (15 potilasta), GVHD (7) ja infektio (4 potilasta). Allogeeninen kantasolujensiirto puo-lustaa yhtenä hoitomuotona paikkaansa mye-looman hoidossa paranemisen mahdollistava-na hoitovaihtoehtona. Sen asemaa on kuitenkin jatkuvasti arvioitava, aivan kuten muiden mye-loomahoitojen.

62 ASH 2007

Viitteet

[73] Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P, Galli M, Perrone G, Petrucci MT, Brioli A, Bringhen S, Pantani L, Tosi P, Crippa C, Zamagni E, Di Raimondo F, Narni F, Cellini C, Ceccolini M, Pescosta N, Goldaniga MC, Montefusco V, Callea V, De Stefano V, Caravita T, Boccadoro M and Baccarani M. Bortezomib (Velcade(R))-Thalidomide-Dexamethasone (VTD) vs Thalidomide-Dexamethasone (TD) in Preparation for Autologous Stem-Cell (SC) Transplantation (ASCT) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) (Oral session, abstrakti 73). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/73

[74] Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, Fonseca R, Vesole D, Williams M, Abonour R, Siegel D and Greipp P. A Randomized Trial of Lenalidomide Plus High-Dose Dexamethasone (RD) Versus Lenalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (E4A03): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (Oral session, abstrakti 74). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/74

[75] Hulin C, Facon T, Rodon P, Pegourie B, Benboubker L, Doyen C, Dib M, Guillerm G, Voillat L, Mathiot C, Casassus P, Decaux O, Flesch M, Garderet L and Moreau P. Melphalan-Prednisone-Thalidomide (MP-T) Demonstrates a Significant Survival Advantage in Elderly Patients >=75 Years with Multiple Myeloma Compared with Melphalan-Prednisone (MP) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, IFM 01/01 (Oral session, abstrakti 75). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/75

[76] Miguel JFS, Schlag R, Khuageva N, Shpilberg O, Dimopoulos M, Kropff M, Spicka I, Petrucci M, Samoilova O, Dmoszynska A, Abdulkadyrov K, Schots R, Jiang B, Palumbo A, Mateos M, Liu K, Cakana A, Van de Velde H and Richardson P. MMY-3002: A Phase 3 Study Comparing Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) with Melphalan-Prednisone (MP) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (Oral session, abstrakti 76). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/76

[78] Waage A, Gimsing P, Juliusson G, Turesson I and Fayers P. Melphalan-Prednisone-Thalidomide to Newly Diagnosed Patients with Multiple Myeloma: A Placebo Controlled Randomised Phase 3 Trial (Oral session, abstrakti 78). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/78

[3033] Volin L, Uotinen H, Juvonen E, Nihtinen A and Ruutu T. Allogeneic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma: One Center Experience of 86 Patients (Poster session, abstrakti 3033). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3033

Brenner H, Gondos A and Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood;2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17901246

Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, Renaud M, Harousseau JL, Guillerm G, Chaleteix C, Dib M, Voillat L, Maisonneuve H, Troncy J, Dorvaux V, Monconduit M, Martin C, Casassus P, Jaubert J, Jardel H, Doyen C, Kolb B, Anglaret B, Grosbois B, Yakoub-Agha I, Mathiot C and Avet-Loiseau H. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet;370(9594), 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17920916

Kristinsson SY, Landgren O, Dickman PW, Derolf AR and Bjorkholm M. Patterns of survival in multiple myeloma: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2003. J Clin Oncol;25(15), 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17420512


ASH 2007 63

Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, Capparella V, Callea V, Cangialosi C, Grasso M, Rossini F, Galli M, Catalano L, Zamagni E, Petrucci MT, De Stefano V, Ceccarelli M, Ambrosini MT, Avonto I, Falco P, Ciccone G, Liberati AM, Musto P and Boccadoro M. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet;367(9513), 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16530576

64 ASH 2007

ASH-kokouksessa raportoi-tiin jälleen tulossa olevista hoitomahdollisuuksista tärkeille potilasryhmille: Paroksysmaalista noktur-naalista hemoglobinuriaa (PNH) sairastavien poti-laiden hoitoon on tullut uusi lääke – ekulitsumabi. Refraktaaria idiopaattista trombosytopeniaa sairas-tavat potilaat edustavat pientä, mutta usein vaikea-hoitoista potilasryhmää. Heidänkin hoitoonsa on valoa pilkottamassa, kun uudet, trombosyyttituo-tantoa kiihdyttävät toisen polven lääkkeet tekevät tuloaan. Myös hyytymisen-estorintamalla oli uutta kerrottavaa; vakioannoksena käytettävä ja turvallinen suun kautta otettava anti-koagulantti voi pian olla käytössä.

kohtauksittainen yöllinen hemoglobiinivirtaisuus, pnhPNH on harvinainen hankinnainen hematopoi-eettisten kantasolujen sairaus, johon tyypillisesti kuuluvat hemolyysikohtaukset, tukostaipumus ja luuytimen toimintahäiriö. Taudin kliininen kuva vaihtelee lievästä massiiviin hemolyysiin ja laaja-alaisiin tukoksiin antikoagulaatiosta huolimatta. Taudista on hypoplastinen, aplastista anemiaa muistuttava muoto, sekä klassinen hemolyytti-sia episodeja sisältävä muoto. Oireiden taustalta löytyy poikkeavuuksia solujen pintarakenteissa, kuten verisolujen pinnalta puuttuva glykofosfoi-nositoliankkuri (GPI). Normaalitilanteessa GPI-ankkuri sitoo solun pinnalla mm. komplemen-tin aktiivisuuden säätelijöitä, joista tärkeimmät ovat protektiini (CD59) ja decay acclerating factor (DAF eli CD55). Erityisesti protektiini on tärkeä, koska se estää komplementtitien loppuvaiheessa syntyvän solutuhokompleksin (C5b-9, membra-ne attack complex, MAC) muodostumista. CD59 ja CD55 -puutos johtaa komplementtivälitteisen hemolyysin lisääntymiseen. Osa potilaiden tukos-taipumuksestakin selittyy komplementin säätelijä-proteiinien puuttumisella, koska suojaavien pro-teiinien puuttuessa myös trombosyytit ovat her-kempiä komplementin vaikutukselle [Jarva H and

Meri S, Duodecim 2000; 116(13): 1367-74]. Tähän asti PNH potilaiden hoito on ollut pit-

kälti oireenmukaista ja ainoa parantava hoito on ollut allogeeninen kantasolujensiirto.Uutuutena taudin hoitoon on tullut ekulitsumabi (Soliris®), joka on humanisoitu monoklonaalinen vasta-ai-ne komplementtitien loppuvaiheen proteiini C5

uuSiA hoiTojA, uuSiA mAhDolliSuukSiA

ASH 2007 65

Marjut Kauppila

LT, sisätautien ja kliinisen

hematologian erikoislääkäri,

TYKS:n sisätautien klinikka

66 ASH 2007

-molekyyliä kohtaan. Ekulitsumabi on komple-mentin estäjä, joka katkaisee sen aktivoitumis-tien ja estää erityisesti loppuvaiheen solutuho-kompleksin muodostumista. Komplementtivälit-teisen hemolyysin vähentyminen alkaa jo ensim-mäisestä lääkeannoksesta. Lääkkeen käytössä on kuitenkin huolena sen vaikutukset elimistön normaaleihin tapahtumiin, joissa komplement-titien aktivoitumisella on oleellinen merkitys. Monien kapselillisten bakteerien tuhoamisessa on komplementtitien loppuvaihe erityisen tär-keä ja näin ollen tällaisten bakteerien aiheutta-mia infektioita saattaakin tulla aiempaa herkem-min. Erityisesti meningokokki-infektioista varoi-tetaan lääkkeen yhteydessä ja potilaat tulee aina rokottaa ennen hoidon aloitusta. Vasta-ainehoi-toihin liittyy myös aina anti-idiotyyppi -vasta-ainemuodostuksen mahdollisuus. Ekulitsumabi hoidon aikana tällaista ei ole kuitenkaan todettu ja lääkkeen teho on säilynyt. Annostelumuotona on suonensisäinen infuusio aluksi kerran viikos-sa ja myöhemmin kahden viikon välein [Hillmen

P, ym. Blood 2007; 110(12): 4123-8].

Ekulitsumabin asema tulee olemaan ongel-mallisten PNH-potilaiden hoidossa akuuteissa tilanteissa, joissa nopeasti muutamassa päivässä alkavalla teholla on merkitystä. Toisena ryhmä-nä kyseeseen tulevat varmasti nuoret potilaat, joilla tähdätään korkea-annoshoitoon. Lääke soveltuu klassista hemolyyttista PNH-tautia sai-rastaville, joilla on vaikeaoireinen tauti. Kuten arvata saattaa, lääke on äärimmäisen kallista, mikä rajoittaa käyttöä merkittävästi.

Kokouksessa oli lääkkeestä useampi abstrakti [840], [3672], [3678]. Lähes 200 potilaan aineis-tossa lääkkeen tehon todettiin säilyvän hoidon aikana hyvin (hoidon mediaanipituus 22 kuu-kautta). Hemolyysi rauhoittui, punasolusiirrot vähenivät ja laktaattidehydrogenaasi (LD) pieneni mediaaniarvosta 2165 U/L arvoon 274 U/L (kuva 1). Oli myös huomattavaa, että tromboemboliset komplikaatiot vähenivät hoidon aikana jopa 90 % verrattuna hoitoa edeltävään aikaan. Pelätty-jä infektioita oli hyvin vähän. Kaksi potilasta sai kuitenkin rokotuksesta huolimatta meningiitin, mutta niiden hoito onnistui hyvin. Tavallisimpia lääkkeen sivuvaikutuksia olivat päänsärky (55 %) ja ylähengitystieinfektiot (40 %).

Trombosyyttituotantoa lisäävät lääkkeet ovat tulossaIdiopaattinen trombosytopenia (ITP) on autoim-muunisairaus, jossa trombosyyttien elinikä on lyhentynyt trombosyyttivasta-aineista johtuen. Nykyhoidot tähtäävät vasta-ainemuodostuksen vähentämiseen. Uusimmissa tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että vasta-aineiden lisäksi taudin taustalla voi olla muutakin. Potilaiden luu-ytimen trombosyyttituotanto on ainakin osittain alimitoitettua, koska megakaryosyyttien vaste trombopoietiinille on vaimea. On huomattu, että trombopoietiinipitoisuudet vaihtelevat ja osalla potilaista ne ovat tarpeeseen nähden liian pie-niä [Schwartz RS, N Engl J Med 2007; 357(22):

2299-301].

ITP-potilaiden hoidon tavoitteena on vuo-tojen esto. Turhia ja pitkiä hoitoja vältetään,


ASH 2007 67

koska silloin käytettävien lääkkeiden sivuvai-kutukset korostuvat. Hoitosuosituksissa turval-lisena pidetty trombosyyttiraja on oireettomal-la potilaalla 30 x109/L. Todelliset ongelmapoti-laat ovat harvinaisia. Yksittäisillä potilailla tau-ti on kuitenkin uppiniskainen kaikelle hoidolle ja turvalliseen ja vakaaseen trombosyyttitasoon on mahdotonta päästä. Näille potilaille saattaa esimerkiksi tärkeä suunniteltu leikkaus jäädä tekemättä vuotovaaran johdosta. Ensimmäisen polven trombosyyttikasvutekijöiden ongelma oli vasta-ainemuodostus (anti-idiotyyppi), mikä teki lääkkeiden käytön mahdottomaksi. Romiplos-tiimi (AMG 531) [1300] ja eltrombopag (AKR 431) [1299], [1301] ovat toisen polven luuyti-men trombosyyttituotantoa lisääviä lääkkeitä. Lääkkeitä on tutkittu mm. kroonisilla ITP-poti-lailla ja hepatiitti-C -potilailla, joille on kehitty-nyt ITP. Kumpikaan edellä mainituista lääkkeistä ei ole lisännyt tukostaipumusta.

Lääkkeiden käytöstä solunsalpaajakuurien ja myelodysplastisten oireyhtymien yhteydessä ei vielä ole julkaistu artikkeleita. Suomessa lääkkei-den käyttöaihe on ainakin aluksi hoitoresistent-ti ITP, jolloin trombosyyttitaso on hyvin pieni (<5-10 x109/L). Myös tätä suurempi trombosyyt-titaso yhdistettynä vuotoihin tai elektiivinen leik-kaus antavat aihetta lääkkeiden käytölle.

romiplostiimi (Amg 531)Romiplostiimi on kerran viikossa ihon alle pistet-tävä lääke. Se vaikuttaa trombopoietiiniresepto-rissa samaan kohtaan kuin varsinainen trombo-poietiini eli kilpailee sen kanssa. Vasta-ainemuo-

dostusta lääkkeelle ei ole todettu. Tavallisin sivu-vaikutus on ollut päänsärky. Pisimmillään hoidot ovat kestäneet parikin vuotta. Pitkäaikaishoidos-sa on kuvattu yksittäisillä potilailla luuytimen fibroosin lisääntymistä, joka selittynee megaka-ryosyyteistä vapautuvilla sytokiineillä. Resistent-tejä ITP potilaita (n = 63), joiden trombosyyttien lähtötaso oli alle 20 x 109/L, satunnaistettiin saa-maan joko lumelääkettä (n = 21) tai varsinaista lääkettä (n = 42). Potilaiden ikäjakauma vaihteli 26 ja 88 vuoden välillä. Hoito kesti 24 viikkoa ja sen tavoitteena oli nostaa trombosyyttitaso yli 50 x 109/L ainakin kuuden viikon ajaksi viimei-sen kahdeksan hoitoviikon aikana. Kestävä vaste tuli AMG-531 hoitoryhmässä 16 (38 %) potilaal-le, kun taas lumelääkeryhmässä ei kenellekään (p=0.0013). Kaiken kaikkiaan vähintään neljän viikon hoitovaste saatiin 33 (79 %) potilaalle.

eltrombopag (Akr 431)Eltrombopag on suun kautta otettava trombo-syyttireseptoriagonisti. Se sitoutuu trombopoie-tiinireseptoriin, mutta eri kohtaan kuin varsinai-nen trombopoietiini ja stimuloi trombopoietii-nista riippuvia solulinjoja. Lääkehoidon vasteen keston pituus ei ole vielä tiedossa, kuten eivät myöskään mahdolliset pitkäaikaissivuvaikutuk-set [Bussel JB, ym. N Engl J Med 2007; 357(22):

2237-47]. Hepatiitti C:n aiheuttamille maksakir-roosipotilaille (n = 74), joilla trombosyytit olivat lähtötilanteessa 20 - 70 x 109/L, annettiin lume-lääkettä tai eltrombopagia annoksilla 30 mg, 50 mg tai 75 mg/pv. Neljän viikon kuluttua olivat trombosyytit yli 100 x 109/L 75 %, 79 % ja 95 %

68 ASH 2007

Blood 2007:110: 4123-4128


lääkehoitoryhmän potilaista, kun taas lumelääke-ryhmässä ainoallakaan potilaalla ei päästy tuo-hon tasoon. Tämän jälkeen käynnistettiin 12 vii-kon hepatiitti C:n hoito ribaviriinin ja interfe-ronin yhdistelmällä 49 potilaalla. Virushoidon rinnalla jatkui lumelääke tai eltrombopagi enti-sellä annoksella. Hoito pystyttiin toteuttamaan lumelääkeryhmässä 6 % potilaista, kun taas elt-rombopagiryhmässä prosentit olivat 36 %, 53 % ja 65 %. Hepatiitti-C:n hoidon aikana trom-bosyyttitasoissa näkyi laskutaipumus [McHut-

chison JG, ym. N Engl J Med 2007; 357(22):

2227-36]. Myös ITP potilailla (n=118) on tehty tutkimus samoilla lääkeannoksilla kuin edellä. Sisäänottokriteereissä vaatimuksena oli potilai-

den trombosyyttitaso alle 30 x 109/L ja ainakin yksi epäonnistunut hoitoyritys. Kuuden viikon hoidon tavoitteena oli suurentaa trombosyytti-taso yli 50 x109/L. Tavoitteeseen pääsi ryhmästä riippuen 11 %, 28 %, 70 % ja 81 % potilaista. Hoidon päättyessä potilasryhmät, jotka saivat kahta suurinta lääkeannosta, olivat saavuttaneet trombosyyttitason yli 100 x 109/L (128 ja 183 x 109/L) ja vaste oli alkanut tulla kahteen viikon mennessä 80 % potilaista. Tämän tyyppinen hoi-to olisi hyödyllistä ja helppoa esim. ennen suu-ria toimenpiteitä. Vaste tulee kohtuullisen var-masti ja nopeasti. Lisäksi hoito voidaan toteut-taa kotona.

Pilot

TRIUPH - Eculizumab

TRIUMPH - Placebo

SHEPHERD

3 000

2 500

2 000

1 500

1 000

500

00 10 20 30 40 50

Time, weeks

Lac

tate

Deh

ydro

genas

e, U

/L

Pilot, TRIUMPH-ekulitsumabi, ja SHEPHERD tutkimuksissa PNH potilaiden punasolujen hajoa-mista kuvastava laktaattidehydrogenaasiarvo (LD) putosi nopeasti lääkkeen aloituksen jälkeen lähelle normaalia ja pysyi samalla tasolla hoidon aikana. TRIUMPH-placebo haaran potilaiden LD arvo pysyi tasaisen korkeana kunnes potilaat siirrettiin hoitohaaraan.

ASH 2007 69

idiopaattinen trombosytopenia ja rituksimabiKortikosteroidihoitoresistenteilla ITP potilailla käytetään ongelmatilanteissa herkästi suonen-sisäistä immunoglobuliinihoitoa. Usein edetään myös pernan poistoon. Hoidon toiseen linjaan on tullut myös rituksimabi. Vaste saadaan yli puolelle potilaista, mutta tällä kuten muillakin hoidoilla, vasteen kesto on vaihteleva. Rituksi-mabia käytettäessä on hyvä muistaa, että osa vasteista tulee hitaasti – usein vasta 6-10 viikon kuluttua hoidon alusta. Lääke on yleensä hyvin siedetty ja sivuvaikutuksia on vähän. Kokouk-sessa esitellyssä tutkimuksessa annettiin hoito-annos rituksimabia (375 mg/m2/vk neljästi) 29 potilaalle. Yli puolet eli 18 potilasta 29:stä (62 %) sai erinomaisen vasteen (trombosyyttiluku suureni normaalialueelle). Vaste tuli keskimäärin viisi viikkoa hoidon alusta. Kuusi potilasta ei vas-tannut hoitoon [1306]. Toisessa tutkimuksessa 28 potilasta sai matala-annoshoidon rituksima-bia (100 mg/vk neljästi). 21/28 (75 %) potilaalla trombosyyttiluku suureni yli 50 x 109/L ja 12/28 (43 %) yli 100 x 109/L. Vaste tuli tavanomaista hoitoannosta hieman hitaammin eli noin kuuden viikon kohdalla. Vuoden sisällä seitsemällä poti-laalla (25 %) tauti uusiutui [1305].

uusi antikoagulantti lähellä kliinistä käyttöä?Suun kautta otettaville hyytymisenestolääkkeille on selvä tarve. Erityisesti toivotaan lääkettä, jon-ka vastetta ei tarvitse seurata verikokein. Riva-roksabaaniin asetetaan suuria toiveita. Se on suun

kautta otettava suora faktori Xa:n estäjä. Lääke oli esillä sekä plenaariluennoissa että myös use-ammassa abstraktissa [307], [308], [1880].

RECORD 3 -tutkimuksessa polven arthrop-lastia potilailla verrattiin leikkauksen jälkeen riva-roksabaanin 10 mg:n vuorokausiannosta enoksa-pariinin 40 mg vuorokausiannokseen 10-14 vuo-rokauden pituisen hoidon aikana [308]. Tutki-muksessa oli mukana pari tuhatta potilasta. Riva-roksabaaniryhmässä 9,6% potilaista sai syvän laskimotukoksen tai ei-fataalin keuhkoembolian, kun taas enoksapariiniryhmässä vastaava luku oli 18,9 % (p<0,001). Merkittäviä tromboemboli-sia komplikaatioita oli rivaroksabaaniryhmässä vähemmän (1,0 % vs. 2,6 %, p=0,016). Vuotojen välillä ei hoitoryhmissä ollut eroa.

Toinen vertaileva tutkimus rivaroksabaanin ja enoksapariinin välillä tehtiin lonkkaproteesileik-kauspotilailla (RECORD 2) [307]. Lähtöasetelma tässä tutkimuksessa oli hieman toisenlainen: trom-boosiprofylaksian kesto tutkimushaarojen välil-lä oli eripituinen: Enoksapariiniprofylaksia kesti vain 10-14 vrk, kun taas rivaroksabaanin kesto oli 35 ± 4 vuorokautta! Tässäkin tutkimuksessa potilasmäärä oli noin pari tuhatta. Rivaroksabaa-niryhmässä pienempiä tukoksia ja keuhkoembo-lioita oli vähemmän (2,0 % vs. 9,3 %; p<0,001) ja sama koski myös suurempia tromboembolisia tapahtumia (0,6 % vs. 5,1 %). Vuotojen suhteen ei tässäkään tutkimuksessa syntynyt ryhmien välil-le merkittävää eroa. Tulosten yhteenvedossa tode-taankin rivaroksabaanin olevan tehokkaampi tur-vallisuuden siitä kärsimättä. Lisäksi korostetaan, että pidempää profylaksiaa tulisi suosia.

70 ASH 2007


Viitteet

[307] Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, Bandel TJ, Misselwitz F and Haas S. Extended Thromboprophylaxis with Rivaroxaban Compared with Short-Term Thromboprophylaxis with Enoxaparin after Total Hip Arthroplasty: The RECORD2 Trial (Oral session, abstrakti 307). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/307

[308] Lassen MR, Turpie AGG, Rosencher N, Borris LC, Ageno W, Lieberman JR, Bandel TJ and Misselwitz F. Rivaroxaban - An Oral, Direct Factor Xa Inhibitor - for Thromboprophylaxis after Total Knee Arthoplasty: The RECORD3 Trial (Oral session, abstrakti 308). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/308

[840] Bessler M, Schrezenmeier H, Maciejewski JP, Hill A, Rollins SA, Young NS and Luzzatto L. Significant Disease Burden in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Patients with Lower Levels of Hemolysis, Mild Anemia and Minimal Transfusion: Clinical Improvement with Eculizumab Therapy (Oral session, abstrakti 840). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/840

[1299] Bussel JB, McHutchison J, Provan D, Jagiello-Gruzfeld A, Rafi R and Goodison S. Safety of Eltrombopag, an Oral Non-Peptide Platelet Growth Factor, in the Treatment of Thrombocytopenia: Results of Four Randomized, Placebo-Controlled Studies (Poster session, abstrakti 1299). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1299

[1300] Lyons R, George JN, Lefrere F, Lichtin AE, Tarantino MD, Terebelo HR, Viallard J-F, Kelly R, Guo M and Nichol J. Evaluation of AMG 531 Safety in Splenectomized (S) and Nonsplenectomized (NS) Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in Two Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Studies (Poster session, abstrakti 1300). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1300

[1301] Psaila B, Bussel JB, Linden MD, Li YF, Barnard MR, Tate CM, Page LK, Frelinger AL and Michelson AD. In Vivo Effects of Eltrombopag on Human Platelet Function (Poster session, abstrakti 1301). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1301

[1305] Zaja F, Battista ML, Pirrota MT, Palmieri S, Montagna M, Vianelli N, Cavallin M, Bocchia M, Defina M, Ippoliti M, Ferrara F, Patriarca F, Avanzini MA, Regazzi M, Isola M, Soldano F, Baccarani M and Fanin R. Low Dose Rituximab in Adult Patients with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (Poster session, abstrakti 1305). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1305

[1306] Dabak V, Hanbali A and Kuriakose P. Can Rituximab Replace Splenectomy in Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP)? (Poster session, abstrakti 1306). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1306

[1880] Mueck W, Agnelli G and Buller H. Rivaroxaban Has Predictable Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) When Given Once or Twice Daily for the Treatment of Acute, Proximal Deep Vein Thrombosis (DVT) (Poster session, abstrakti 1880). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/1880

[3672] Socie G, Hillmen P, Muus P, Schubert J, Duhrsen U, Risitano AM, Rother RP, Brodsky RA and Szer J. Sustained Improvements in Transfusion Requirements, Fatigue and Thrombosis with Eculizumab Treatment in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (Poster session, abstrakti 3672). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3672

[3678] Hillmen P, Elebute MO, Kelly R, Urbano-Ispizua A, Rother RP, Fu C-L and Browne P. High Incidence of Progression to Chronic Renal Insufficiency in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) (Poster session, abstrakti 3678). http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/3678

Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, Kloczko J, Hassani H, Mayer B, Stone NL, Arning M, Provan D and Jenkins JM. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med;357(22), 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18046028

ASH 2007 71

Hillmen P, Muus P, Duhrsen U, Risitano AM, Schubert J, Luzzatto L, Schrezenmeier H, Szer J, Brodsky RA, Hill A, Socie G, Bessler M, Rollins SA, Bell L, Rother RP and Young NS. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood;110(12), 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17702897

Jarva H and Meri S. [Clinically significant complement deficiencies]. Duodecim;116(13), 2000. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12001359

McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodriguez-Torres M, Sigal S, Bourliere M, Berg T, Gordon SC, Campbell FM, Theodore D, Blackman N, Jenkins J and Afdhal NH. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med;357(22), 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18046027

Schwartz RS. Immune thrombocytopenic purpura--from agony to agonist. N Engl J Med;357(22), 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18046034

AS

h 2

00

7 k

on

gr

eS

Sir

Ap

or

TT

i

-tällä sivulla on selän elementit

-asemoi teksti vaakasuunnassa keskelle selkää (kuten tässä)

ash 2007 · malli noudattaa läheisesti normaalia hematopoi-eesia (kuva 1). hierarkkista teoriaa on...

Documents