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ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE
PRESCRIPCIÓN
Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para
usar TECENTRIQ de manera segura y eficaz. Consulte la Información
completa de prescripción de TECENTRIQ.
TECENTRIQ® (atezolizumab) inyectable, para uso por vía intravenosa
Aprobación inicial de los EE. UU.: 2016
CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTESIndicaciones y uso, cáncer de mama triple negativo: Se
eliminó la indicación de aprobación acelerada
10/2021
Indicaciones y uso, carcinoma urotelial: Se eliminó la indicación de aprobación acelerada (1.1)
4/2021
Indicaciones y uso, cáncer de pulmón no microcítico (1.2)
Dosificación y administración (2.1) Dosificación y administración (2.2)
10/2021
1/2022 2/2021
Advertencias y precauciones (5.1) 10/2021
INDICACIONES Y USOTECENTRIQ es un anticuerpo bloqueante del ligando 1 de muerte
programada (programmed death-ligand 1, PD-L1) indicado para lo siguiente: Carcinoma urotelial Para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente
avanzado o metastásico que: o no son elegibles para recibir quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores
expresan PD-L1 (células inmunitarias [CI] infiltrantes de tumores con
tinción del PD-L1 que cubren ≥5 % del área del tumor), según lo determinado por una prueba aprobada por la Administración de Alimentos
y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA), o
o no son elegibles para recibir quimioterapia con ningún platino, independientemente del estado del PD-L1.
Esta indicación se aprueba mediante aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La nueva aprobación
de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del
beneficio clínico en un ensayo o ensayos de confirmación. (1.1) Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
Como tratamiento adyuvante tras la resección y la quimioterapia basada en
platino para pacientes adultos con CPNM en estadio II a IIIA cuyos tumores tienen una expresión de PD-L1 en ≥1 % de las células tumorales,
según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. (1.2, 14.2)
Para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM metastásico cuyos tumores tienen una expresión elevada del PD-L1 (células
tumorales con tinción de PD-L1 ≥50 % [CT ≥50 %] o células inmunitarias
(CI) infiltrantes de tumores con tinción de PD-L1 que cubren ≥10 % del área del tumor [CI ≥10 %], según lo determinado por una prueba aprobada
por la FDA, sin aberraciones tumorales genómicas en el receptor del factor
de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR) ni en quinasa de linfoma anaplásico (Anaplastic lymphoma kinase, ALK). (1.2)
En combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino para el
tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM de células no escamosas, metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o
ALK. (1.2)
En combinación con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM de células no
escamosas, metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o
ALK. (1.2).
Para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM metastásico que
presentan evolución de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales
genómicas en EGFR o ALK deben presentar evolución de la enfermedad
durante una terapia aprobada por la FDA para el CPNM que alberga estas
aberraciones antes de recibir TECENTRIQ. (1.2)
Cáncer de pulmón microcítico (CPM)
En combinación con carboplatino y etopósido, para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón microcítico en
estadio extendido (CPM-EE). (1.3)
Carcinoma hepatocelular (CHC)
En combinación con bevacizumab para el tratamiento de pacientes con
CHC no operable o metastásico que no recibieron terapia sistémica previa.
(1.4) Melanoma
En combinación con cobimetinib y vemurafenib para el tratamiento de
pacientes con melanoma no operable o metastásico con resultado positivo para la mutación en BRAF V600. (1.5)
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓNAdministrar TECENTRIQ por vía intravenosa durante 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones posteriores se pueden administrar
durante 30 minutos.
Carcinoma urotelial
Administrar TECENTRIQ en monoterapia de 840 mg cada 2 semanas,
1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas (2.2). CPNM
En el contexto adyuvante, administrar TECENTRIQ tras la resección y
hasta 4 ciclos de quimioterapia basada en platino en forma de 840 mg cada 2 semanas, 1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas
durante un máximo de 1 año. (2.2)
En el contexto metastásico, administrar 840 mg de TECENTRIQ cada 2 semanas, 1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas (2.2).
Cuando se administre con quimioterapia con bevacizumab o sin este, administrar TECENTRIQ antes de la quimioterapia y del bevacizumab
cuando se administren en el mismo día. (2.2). Cáncer de pulmón microcítico
Administrar 840 mg de TECENTRIQ cada 2 semanas, 1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas. Cuando se administre carboplatino y
etopósido, administrar TECENTRIQ antes de la quimioterapia cuando se
administren en el mismo día (2.2). Carcinoma hepatocelular
Administrar 840 mg de TECENTRIQ cada 2 semanas, 1200 mg cada 3
semanas o 1680 mg cada 4 semanas. Administrar TECENTRIQ antes de bevacizumab cuando se administren en el mismo día. El bevacizumab se
administra a 15 mg/kg cada 3 semanas (2.2).
Melanoma
Después de completar un ciclo de 28 días de cobimetinib y vemurafenib,
administrar 840 mg de TECENTRIQ cada 2 semanas, 1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas con 60 mg de cobimetinib por vía oral
una vez al día (21 días de tratamiento, 7 días sin tratamiento) y 720 mg de
vemurafenib por vía oral dos veces al día (2.2).
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONESInyección: solución de 840 mg/14 ml (60 mg/ml) y 1200 mg/20 ml (60 mg/ml) en un vial de dosis única. (3)
CONTRAINDICACIONESNinguna. (4)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario (5.1)
o Reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario, que pueden
ser graves o mortales, pueden producirse en cualquier órgano o tejido, e
incluyen las siguientes: neumonitis mediada por el sistema inmunitario, colitis mediada por el sistema inmunitario, hepatitis mediada por el
sistema inmunitario, endocrinopatías mediadas por el sistema
inmunitario, reacciones adversas dermatológicas mediadas por el sistema inmunitario, nefritis y disfunción renal mediadas por el sistema
inmunitario y rechazo de trasplante de órganos sólidos.
o Realizar monitoreos para la identificación y el tratamiento precoces. Evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio
y periódicamente durante el tratamiento.
o Aplazar o discontinuar permanentemente la administración en función de la gravedad y el tipo de reacción.
Reacciones asociadas a la infusión: Interrumpir, disminuir la velocidad de infusión o discontinuar permanentemente la administración en función de
la gravedad de las reacciones a la infusión. (5.2)
Complicaciones del TCMH alogénico: Pueden producirse complicaciones mortales y otras graves en pacientes que reciben trasplante de células
madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico antes o después de recibir
tratamiento con un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1. (5.3)
Toxicidad embriofetal: puede causar daño fetal. Informar a las mujeres con
capacidad de reproducción sobre el posible riesgo para el feto y el uso de métodos anticonceptivos eficaces. (5.4, 8.1, 8.3)
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) con la monoterapia de TECENTRIQ fueron fatiga/astenia, disminución del apetito, náuseas, tos y
disnea. (6.1)
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) con TECENTRIQ en
combinación con otros medicamentos antineoplásicos en pacientes con CPNM y CPM fueron fatiga/astenia, náuseas, alopecia, estreñimiento,
diarrea y disminución del apetito. (6.1)
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) con TECENTRIQ en combinación con bevacizumab en pacientes con CHC fueron hipertensión,
fatiga y proteinuria. (6.1)
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) con TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib en pacientes con melanoma
fueron erupción cutánea, dolor musculoesquelético, fatiga, hepatotoxicidad,
fiebre, náuseas, prurito, edema, estomatitis, hipotiroidismo y reacción de fotosensibilidad. (6.1)
Para informar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS,
comuníquese con Genentech llamando al 1-888-835-2555 o a la
Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug
Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o visitando
www.fda.gov/medwatch.
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICASLactancia: Informar que no se debe amamantar. (8.2)
Consultar la sección 17 para obtener INFORMACIÓN SOBRE EL
ASESORAMIENTO DEL PACIENTE y la Guía del medicamento.
Revisado: 1/2022
INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Carcinoma urotelial
1.2 Cáncer de pulmón no microcítico 1.3 Cáncer de pulmón microcítico 1.4 Carcinoma hepatocelular 1.5 Melanoma
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Selección de pacientes para el tratamiento del carcinoma urotelial,
cáncer de pulmón no microcítico y el melanoma
2.2 Dosificación recomendada
2.3 Modificaciones de la dosificación por reacciones adversas 2.4 Preparación y administración
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Reacciones adversas graves y mortales mediadas por el sistema
inmunitario 5.2 Reacciones asociadas a la infusión 5.3 Complicaciones del TCMH alogénico después de los inhibidores de
PD-1/PD-L1 5.4 Toxicidad embriofetal
6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 6.2 Inmunogenicidad
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Lactancia 8.3 Mujeres y hombres con capacidad de reproducción 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico
11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicología y/o farmacología en animales
14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Carcinoma urotelial
14.2 Cáncer de pulmón no microcítico 14.3 Cáncer de pulmón microcítico 14.4 Carcinoma hepatocelular
14.5 Melanoma
16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE *No se incluyen las secciones o subsecciones omitidas de la Información completa de prescripción
INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Carcinoma urotelial
TECENTRIQ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial
localmente avanzado o metastásico que:
no son elegibles para recibir quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1
(células inmunitarias [CI] infiltrantes de tumores con tinción de PD-L1 que cubren ≥5 % del
área del tumor), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA (ver Dosificación
y administración [2.1]), o
no son elegibles para recibir quimioterapia con ningún platino, independientemente del
estado del PD-L1.
Esta indicación se aprueba mediante aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta
tumoral y la duración de la respuesta (ver Estudios clínicos [14.1]). La nueva aprobación de esta
indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo o
ensayos de confirmación.
1.2 Cáncer de pulmón no microcítico
TECENTRIQ, en monoterapia, está indicado como tratamiento adyuvante tras la resección y
la quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con cáncer de pulmón no
microcítico (CPNM) en estadio II a IIIA [ver Estudios clínicos (14.2)] cuyos tumores tienen
una expresión de PD-L1 en ≥1 % de las células tumorales, según lo determinado por una
prueba aprobada por la FDA [ver Dosificación y administración (2.1)].
TECENTRIQ, en monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de
pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores
tienen una expresión elevada del PD-L1 (células tumorales con tinción de PD-L1 ≥50 % [CT
≥50 %] o células inmunitarias (CI) infiltrantes de tumores con tinción de PD-L1 que cubren
≥10 % del área del tumor [CI ≥10 %], según lo determinado por una prueba aprobada por la
FDA, sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o en ALK [ver Dosificación y
administración (2.1)].
TECENTRIQ en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino está indicado para
el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM de células no escamosas,
metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK.
TECENTRIQ en combinación con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino está indicado
para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM de células no
escamosas, metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK.
TECENTRIQ, en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con
CPNM metastásico que presentan evolución de la enfermedad durante o después de la
quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas en EGFR o
ALK deben presentar evolución de la enfermedad durante una terapia aprobada por la FDA
para el CPNM que alberga estas aberraciones antes de recibir TECENTRIQ.
1.3 Cáncer de pulmón microcítico
TECENTRIQ en combinación con carboplatino y etopósido está indicado para el tratamiento de
primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-
EE).
1.4 Carcinoma hepatocelular
TECENTRIQ en combinación con bevacizumab está indicado para el tratamiento de pacientes
con carcinoma hepatocelular (CHC) no operable o metastásico que no recibieron terapia
sistémica previa.
1.5 Melanoma
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib está indicado para el tratamiento
de pacientes con melanoma no operable o metastásico con resultado positivo para la mutación en
BRAF V600 (Ver Dosificación y administración [2.1]).
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Selección de pacientes para el tratamiento del carcinoma urotelial, el cáncer de
pulmón no microcítico y el melanoma
Seleccionar pacientes no elegibles para el tratamiento con cisplatino con carcinoma urotelial
localmente avanzado o metastásico para el tratamiento con TECENTRIQ en función de la
expresión de PD-L1 en células inmunitarias infiltrantes del tumor (ver Estudios clínicos [14.1]).
Seleccionar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio II a IIIA para el
tratamiento con TECENTRIQ en monoterapia en función de la expresión de PD-L1 en las
células tumorales [ver Estudios clínicos (14.2)].
Seleccionar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico de primera línea para el
tratamiento con TECENTRIQ en monoterapia en función de la expresión de PD-L1 en las
células tumorales o en las células inmunitarias infiltrantes de tumores (ver Estudios clínicos
[14.2]).
La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la determinación de la expresión de
PD-L1 en el carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico o cáncer de pulmón no
microcítico se encuentra disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Seleccionar pacientes con melanoma no operable o metastásico para el tratamiento con
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib tras confirmar la presencia de una
mutación en BRAF V600 (ver Estudios clínicos [14.5]). La información sobre las pruebas
aprobadas por la FDA para detectar mutaciones en BRAF V600 en el melanoma está disponible
en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
2.2 Dosificación recomendada
La dosificación recomendada de TECENTRIQ, administrada por vía intravenosa, como
monoterapia se presenta en la Tabla 1:
Tabla 1:Dosificación recomendada de TECENTRIQ como monoterapia
Indicación Dosificación recomendada de TECENTRIQ* Duración de
la terapia
Carcinoma urotelial
840 mg cada 2 semanas o
1200 mg cada 3 semanas o
1680 mg cada 4 semanas
Hasta la
progresión
de la
enfermedad
o una
toxicidad
inaceptable
CPNM metastásico
Tratamiento
adyuvante de CPNM
840 mg cada 2 semanas o
1200 mg cada 3 semanas o
1680 mg cada 4 semanas
Hasta un
año, a menos
que haya una
recurrencia
de la
enfermedad
o una
toxicidad
inaceptable
*Infusión intravenosa de 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones posteriores se pueden
administrar durante 30 minutos.
La dosificación intravenosa recomendada de TECENTRIQ en combinación con otros agentes
terapéuticos se presenta en la Tabla 2. Consulte la información correspondiente de prescripción
del agente terapéutico administrado en combinación con TECENTRIQ para conocer la
información de dosificación recomendada, según corresponda.
Tabla 2: Dosificación recomendada de TECENTRIQ en combinación con otros agentes
terapéuticos
Indicación Dosificación recomendada de TECENTRIQ* Duración de la
terapia
CPNM
840 mg cada 2 semanas o
1200 mg cada 3 semanas o
1680 mg cada 4 semanas
Administrar TECENTRIQ antes de la
quimioterapia y el bevacizumab cuando se
administren en el mismo día.
Hasta la progresión
de la enfermedad o
una toxicidad
inaceptable
CPM
840 mg cada 2 semanas o
1200 mg cada 3 semanas o
1680 mg cada 4 semanas
Administrar TECENTRIQ antes de la
quimioterapia cuando se administre en el
mismo día.
CHC
840 mg cada 2 semanas o
1200 mg cada 3 semanas o
1680 mg cada 4 semanas
Administrar TECENTRIQ antes del
bevacizumab cuando se administren en el
mismo día. El bevacizumab se administra a
15 mg/kg cada 3 semanas.
Melanoma
840 mg cada 2 semanas o
1200 mg cada 3 semanas o
1680 mg cada 4 semanas
Administrar TECENTRIQ con 60 mg de
cobimetinib por vía oral una vez al día
(administrar durante 21 días y descansar 7) y
720 mg de vemurafenib por vía oral dos veces
al día.
Antes de iniciar TECENTRIQ, los pacientes
deben recibir un ciclo de tratamiento de 28 días
de 60 mg de cobimetinib por vía oral una vez al
día (administrar durante 21 días y descansar 7)
y 960 mg de vemurafenib por vía oral dos veces
al día desde los días 1-21 y 720 mg de
vemurafenib por vía oral dos veces al día desde
los días 22-28.
* Infusión intravenosa de 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones posteriores se pueden
administrar durante 30 minutos.
2.3 Modificaciones de la dosificación por reacciones adversas
No se recomienda reducir la dosis de TECENTRIQ. En general, aplazar TECENTRIQ si se
producen reacciones adversas graves (grado 3) mediadas por el sistema inmunitario.
Discontinuar de forma permanente TECENTRIQ si se producen reacciones adversas mediadas
por el sistema inmunitario potencialmente mortales (grado 4), reacciones graves mediadas por el
sistema inmunitario recurrentes (grado 3) que requieren tratamiento inmunosupresor sistémico o
incapacidad para reducir la dosis de corticoesteroides a 10 mg o menos de prednisona o
equivalente por día en el plazo de las 12 semanas desde el inicio de los corticoesteroides.
Las modificaciones de la dosificación de TECENTRIQ debido a reacciones adversas que
requieren un tratamiento distinto de estas guías generales se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Modificaciones recomendadas de la dosificación por reacciones adversas
Reacción adversa Gravedada Modificación de la
dosificación
Reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario (ver Advertencias y
precauciones [5.1])
Neumonitis Grado 2 Aplazarb
Grados 3 o 4 Discontinuación
permanente
Colitis Grados 2 o 3 Aplazarb
Grado 4 Discontinuación
permanente
Hepatitis sin afectación
tumoral del hígado
La AST o la ALT a más de 3 y
hasta 8 veces el ULN
o
la bilirrubina total aumenta a
más de 1.5 y hasta 3 veces el
ULN
Aplazarb
La AST o la ALT aumentan a
más de 8 veces el ULN
o
la bilirrubina total aumenta a
más de 3 veces el ULN
Discontinuación
permanente
Reacción adversa Gravedada Modificación de la
dosificación
Hepatitis con afectación
tumoral del hígadoc
La AST o ALT al inicio es más
de 1 y hasta 3 veces el ULN y
aumenta hasta más de 5 y hasta
10 veces el ULN
o
la AST o ALT al inicio es más
de 3 y hasta 5 veces el ULN y
aumenta hasta más de 8 y hasta
10 veces el ULN
Aplazarb
La AST o la ALT aumentan a
más de 10 veces el ULN
o
la bilirrubina total aumenta a
más de 3 veces el ULN
Discontinuación
permanente
Endocrinopatías Grados 3 o 4 Aplazar hasta que se logre
la estabilidad clínica o
discontinuar de forma
permanente según la
gravedad
Nefritis con disfunción renal Aumento de creatinina en
sangre de grados 2 o 3
Aplazarb
Aumento de creatinina en
sangre de grado 4
Discontinuación
permanente
Afecciones dermatológicas
exfoliativas
Sospecha de SSJ, NET o
DRESS
Aplazar
Confirmación de SSJ, NET o
DRESS
Discontinuación
permanente
Miocarditis Grados 2, 3 o 4 Discontinuación
permanente
Toxicidades neurológicas Grado 2 Aplazarb
Grados 3 o 4 Discontinuación
permanente
Otras reacciones adversas
Reacciones asociadas a la
infusión (ver Advertencias y
precauciones [5.2])
Grados 1 o 2 Interrumpir o disminuir la
velocidad de infusión
Grados 3 o 4 Discontinuación
permanente a Según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse
Events, CTCAE), versión 4.
b Reanudar en pacientes con resolución completa o parcial (grado 0 a 1) después de la reducción gradual de
corticoesteroides. Discontinuar de forma permanente si no se produce una resolución completa o parcial en las 12
semanas siguientes al inicio de los corticoesteroides o no se puede reducir la prednisona a 10 mg por día o menos
(o equivalente) en el plazo de 12 semanas desde el inicio de los corticoesteroides.
c Si la AST y la ALT son inferiores o iguales al ULN al inicio, aplazar o discontinuar de forma permanente
TECENTRIQ en función de las recomendaciones para la hepatitis sin afectación hepática.
ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, ULN = límite superior de lo normal (upper
limit of normal), DRESS = reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms), SSJ = síndrome de Stevens Johnson, NET = necrólisis epidérmica tóxica
2.4 Preparación y administración
Preparación
Se deben inspeccionar visualmente los medicamentos para detectar partículas y cambio de color
antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Desechar el vial si
la solución está turbia, cambió de color o se observan partículas. No agitar el vial.
Preparar la solución para infusión de la siguiente manera:
Seleccionar el (los) vial(es) apropiado(s) en función de la dosis recetada.
Extraer el volumen requerido de TECENTRIQ del (de los) vial(es) con una jeringa y aguja
estéril.
Diluir hasta alcanzar una concentración final de entre 3.2 mg/ml y 16.8 mg/ml en una bolsa
de infusión de cloruro de polivinilo (polyvinyl chloride, PVC), polietileno (PE) o poliolefina
(PO) que contenga cloruro sódico al 0.9 % para inyección de la Farmacopea de los Estados
Unidos (United States Pharmacopeia, USP).
Diluir solo con cloruro sódico al 0.9 % para inyección, USP.
Mezclar la solución diluida invirtiéndola suavemente. No los agite.
Desechar los viales usados o vacíos de TECENTRIQ.
Almacenamiento de la solución para infusión
Este medicamento no contiene conservantes.
Administrarlo inmediatamente una vez preparado. Si no se utiliza inmediatamente la solución
diluida de TECENTRIQ para infusión, conservar la solución de una de las siguientes maneras:
a temperatura ambiente durante no más de 6 horas desde el momento de la preparación. Esto
incluye la conservación a temperatura ambiente de la infusión en la bolsa de infusión y el
tiempo para la administración de la infusión, o
refrigerada entre 2 °C y 8 °C (de 36 °F a 46 °F) durante no más de 24 horas desde el
momento de la preparación.
No congelar.
No agitar.
Administración
Administrar la infusión inicial durante 60 minutos a través de una vía intravenosa con o sin un
filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 a
0.22 micras). Si se tolera la primera infusión, todas las infusiones posteriores se pueden
administrar durante 30 minutos.
No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.
No administrarla como inyección intravenosa lenta o en embolada.
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Inyección: solución de 840 mg/14 ml (60 mg/ml) y 1200 mg/20 ml (60 mg/ml) incolora a
ligeramente amarilla, en un vial de dosis única.
4 CONTRAINDICACIONES
Ninguna.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Reacciones adversas graves y mortales mediadas por el sistema inmunitario
TECENTRIQ es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de medicamentos que se
unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando 1 de la PD (PD-L1), bloqueando
así la vía PD-1/PD-L1 y eliminando de este modo la inhibición de la respuesta inmunitaria, y
posiblemente rompa la tolerancia periférica e induzca reacciones adversas mediadas por el
sistema inmunitario. Las reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario importantes
enumeradas en Advertencias y precauciones pueden no incluir todas las posibles reacciones
mediadas por el sistema inmunitario graves y mortales.
Las reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario, que pueden ser graves o mortales,
pueden producirse en cualquier sistema orgánico, o tejido. Las reacciones adversas mediadas por
el sistema inmunitario pueden producirse en cualquier momento después de iniciar el tratamiento
con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1. Aunque las reacciones adversas mediadas por el
sistema inmunitario normalmente se manifiestan durante el tratamiento con anticuerpos
bloqueantes de PD-1/PD-L1, las reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario
también pueden manifestarse después de la discontinuación de los anticuerpos bloqueantes de
PD-1/PD-L1.
La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas mediadas por el sistema
inmunitario son esenciales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos bloqueantes de PD-
1/PD-L1. Monitorear atentamente a los pacientes para detectar signos y síntomas que puedan ser
manifestaciones clínicas de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario
subyacentes. Evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio y
periódicamente durante el tratamiento. En casos de sospecha de reacciones adversas mediadas
por el sistema inmunitario, iniciar las pruebas complementarias adecuadas para excluir etiologías
alternativas, incluida la infección. Implementar un tratamiento médico de manera inmediata, lo
que incluye la consulta con un especialista, según proceda.
Aplazar o discontinuar de manera permanente TECENTRIQ según la gravedad (ver Dosificación
y administración [2.3]). En general, si TECENTRIQ requiere la interrupción o discontinuación,
administrar terapia con corticoesteroides sistémicos (de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o
equivalente) hasta lograr la mejoría a grado 1 o inferior. Tras la mejora a grado 1 o inferior,
iniciar la reducción gradual de corticoesteroides y continuar con la reducción gradual durante al
menos 1 mes. Tener en cuenta la administración de otros inmunodepresores sistémicos en
pacientes cuyas reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario no se controlen con
terapia con corticoesteroides.
A continuación, se comentan las guías para el tratamiento de la toxicidad para las reacciones
adversas que no requieren necesariamente corticoesteroides sistémicos (p. ej., endocrinopatías y
reacciones dermatológicas).
Neumonitis mediada por el sistema inmunitario
TECENTRIQ puede causar neumonitis mediada por el sistema inmunitario. La incidencia de la
neumonitis es mayor en los pacientes que recibieron radiación torácica previa.
TECENTRIQ en monoterapia:
Se produjo neumonitis mediada por el sistema inmunitario en el 3 % (83/2616) de los pacientes
que recibieron TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas mortales (<0.1 %),
de grado 4 (0.2 %), de grado 3 (0.8 %) y de grado 2 (1.1 %). La neumonitis provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.5 % y el aplazo de TECENTRIQ en el
1.5 % de los pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 55 % (46/83) de los pacientes con neumonitis.
La neumonitis se resolvió en el 69 % de los 83 pacientes. De los 39 pacientes en los que se
aplazó TECENTRIQ debido a neumonitis, 25 volvieron a iniciar el tratamiento con
TECENTRIQ después de la mejora de los síntomas; de estos, el 4 % presentó recidiva de
neumonitis.
En IMpower010 se produjo neumonitis mediada por el sistema inmunitario en el 3.8 % (19/495)
de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas
mortales (0.2 %), de grado 4 (0.2 %) y de grado 3 (0.6 %). La neumonitis provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 2.2 % y el aplazo de TECENTRIQ en el
0.8 % de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 63 % (12/19) de los pacientes con neumonitis. La
neumonitis se resolvió en el 84 % de los 19 pacientes.
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib:
Se produjo neumonitis mediada por el sistema inmunitario en el 13 % (29/230) de los pacientes
que recibieron TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib, incluidas
reacciones adversas de grado 3 (1.3 %) y de grado 2 (7 %). La neumonitis provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 2.6 % y el aplazo de TECENTRIQ en el
7.4 % de los pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 55 % (16/29) de los pacientes con neumonitis.
La neumonitis se resolvió en el 97 % de los 29 pacientes. De los 17 pacientes en los que se
aplazó TECENTRIQ debido a neumonitis, 10 volvieron a iniciar el tratamiento con
TECENTRIQ después de la mejora de los síntomas; de estos, el 50 % presentó recidiva de
neumonitis.
Colitis mediada por el sistema inmunitario
TECENTRIQ puede causar colitis mediada por el sistema inmunitario. La colitis se puede
presentar con diarrea, dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal (GI) inferior. Se ha
notificado infección/reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis mediada
por el sistema inmunitario refractario a los corticoesteroides. En casos de colitis refractaria a los
corticoesteroides, tener en cuenta la posibilidad de repetir las pruebas complementarias de
infección para excluir etiologías alternativas.
TECENTRIQ en monoterapia:
Se produjo colitis mediada por el sistema inmunitario en el 1 % (26/2616) de los pacientes que
recibieron TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 3 (0.5 %) y
grado 2 (0.3 %). La colitis provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.2 %
y el aplazo de TECENTRIQ en el 0.5 % de los pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 50 % (13/26) de los pacientes con colitis. La
colitis se resolvió en el 73 % de los 26 pacientes. De los 12 pacientes en los que se aplazó
TECENTRIQ debido a colitis, 8 volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después de
la mejora de los síntomas; de estos, el 25 % presentó recidiva de la colitis.
Hepatitis mediada por el sistema inmunitario
TECENTRIQ puede causar hepatitis mediada por el sistema inmunitario.
La hepatitis mediada por el sistema inmunitario se produjo en el 1.8 % (48/2616) de los
pacientes que recibieron TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas mortales
(<0.1 %), de grado 4 (0.2 %), de grado 3 (0.5 %) y de grado 2 (0.5 %). La hepatitis provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.2 % y el aplazo de TECENTRIQ en el
0.2 % de los pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 25 % (12/48) de los pacientes con hepatitis. La
hepatitis se resolvió en el 50 % de los 48 pacientes. De los 6 pacientes en los que se aplazó
TECENTRIQ debido a hepatitis, 4 volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después
de la mejora de los síntomas; de estos, ninguno presentó recidiva de la hepatitis.
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib:
Se produjo neumonitis mediada por el sistema inmunitario en el 6.1 % (14/230) de los pacientes
que recibieron TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib, incluidas
reacciones adversas de grado 4 (1.3 %), de grado 3 (1.7 %) y de grado 2 (1.3 %). La hepatitis
provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 2.2 % y el aplazo de
TECENTRIQ en el 1.7 % de los pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 50 % (7/14) de los pacientes con hepatitis. La
hepatitis se resolvió en el 93 % de los 14 pacientes. De los 4 pacientes en los que se aplazó
TECENTRIQ debido a hepatitis, 3 volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después
de la mejora de los síntomas; de estos, el 33 % presentó recidiva de la hepatitis.
Endocrinopatías mediadas por el sistema inmunitario
Insuficiencia suprarrenal
TECENTRIQ puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de
insuficiencia suprarrenal de grado 2 o superior, iniciar tratamiento según los síntomas, incluida la
sustitución hormonal, según se indique clínicamente. Aplazar o discontinuar de manera
permanente TECENTRIQ según la gravedad (ver Dosificación y administración [2.3]).
Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 0.4 % (11/2616) de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 3 (<0.1 %) y grado 2
(0.2 %). La insuficiencia suprarrenal provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ
en un paciente y el aplazo de TECENTRIQ en un paciente.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 82 % (9/11) de los pacientes con insuficiencia
suprarrenal; 3 pacientes seguían recibiendo corticoesteroides sistémicos. El único paciente en el
que se aplazó TECENTRIQ debido a insuficiencia suprarrenal no volvió a iniciar el tratamiento
con TECENTRIQ.
En IMpower010 se produjo insuficiencia suprarrenal mediada por el sistema inmunitario en el
1.2 % (6/495) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones
adversas de grado 3 (0.4 %). La insuficiencia suprarrenal provocó la discontinuación permanente
de TECENTRIQ en el 0.6 % y el aplazo de TECENTRIQ en el 0.2 % de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 83 % (5/6) de los pacientes con insuficiencia
suprarrenal; 4 pacientes seguían recibiendo corticosteroides sistémicos.
Hipofisitis
TECENTRIQ puede causar hipofisitis mediada por el sistema inmunitario. Los síntomas
iniciales de las hipofisitis puede ser síntomas agudos asociados con el efecto de la masa, como
dolor de cabeza, fotofobia o cortes en el campo visual. La hipofisitis puede causar
hipopituitarismo. Iniciar la sustitución hormonal según esté clínicamente indicado. Aplazar o
discontinuar de manera permanente TECENTRIQ según la gravedad (ver Dosificación y
administración [2.3]).
Se produjo hipofisitis en <0.1 % (2/2616) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en
monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 2 (1 paciente, <0.1 %). La hipofisitis
provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en un paciente y ningún paciente
requirió el aplazo de TECENTRIQ.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 50 % (1/2) de los pacientes con hipofisitis. La
hipofisitis no se resolvió en estos 2 pacientes.
Trastornos tiroideos
TECENTRIQ puede causar trastornos tiroideos mediados por el sistema inmunitario. El síntoma
inicial de la tiroiditis puede ser la endocrinopatía o puede no presentarse endocrinopatía. Puede
presentarse hipotiroidismo después del hipertiroidismo. Iniciar tratamiento de sustitución
hormonal para el hipotiroidismo o tratamiento médico para el hipertiroidismo según esté
clínicamente indicado. Aplazar o discontinuar de manera permanente TECENTRIQ según la
gravedad (ver Dosificación y administración [2.3]).
Tiroiditis:
Se produjo tiroiditis en <0.2 % (4/2616) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en
monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 2 (<0.1 %). La tiroiditis no provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en ninguno de estos pacientes, pero provocó el
aplazo de TECENTRIQ en un paciente.
Se requirió terapia de sustitución hormonal en el 75 % (3/4) de los pacientes con tiroiditis. Se
requirieron corticoesteroides sistémicos en el 25 % (1/4) de los pacientes con tiroiditis. La
tiroiditis se resolvió en el 50 % de los pacientes. El único paciente en el que se aplazó
TECENTRIQ debido a tiroiditis reinició el tratamiento con TECENTRIQ; este paciente no
presentó recidiva de la tiroiditis.
En IMpower010, se produjo tiroiditis en el 1.2 % (6/495) de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 2 (0.4 %). La tiroiditis
provocó el aplazo de TECENTRIQ en un paciente.
Se requirió terapia de sustitución hormonal en el 67 % (4/6) de los pacientes con tiroiditis. Se
requirieron corticoesteroides sistémicos en el 33 % (2/6) de los pacientes con tiroiditis. La
tiroiditis se resolvió en el 50 % de los pacientes.
Hipertiroidismo:
TECENTRIQ en monoterapia:
Se produjo hipertiroidismo en 0.8 % (21/2616) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en
monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 2 (0.4 %). El hipertiroidismo no provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en ninguno de estos pacientes, pero provocó el
aplazo de TECENTRIQ en el 0.1 % de los pacientes.
Se requirió terapia antitiroidea en el 29 % (6/21) de los pacientes con hipertiroidismo. De estos 6
pacientes, la mayoría continuó recibiendo tratamiento antitiroideo. De los 3 pacientes en los que
se aplazó el TECENTRIQ debido a hipertiroidismo, un paciente reinició el tratamiento con
TECENTRIQ; este paciente no presentó recidiva del hipertiroidismo.
En IMpower010 se produjo hipertiroidismo en el 6 % (32/495) de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ en monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 3 (0.4 %). El
hipertiroidismo provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.8 % y el aplazo
de TECENTRIQ en el 2.8 % de los pacientes.
Se requirió terapia antitiroidea en el 38 % (12/32) de los pacientes con hipertiroidismo. De estos
12 pacientes, la mayoría continuó recibiendo tratamiento antitiroideo. De los 14 pacientes en los
que se aplazó el TECENTRIQ debido a hipertiroidismo, 9 pacientes reiniciaron el tratamiento
con TECENTRIQ.
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib:
Se produjo neumonitis mediada por el sistema inmunitario en el 19 % (43/230) de los pacientes
que recibieron TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib, incluidas
reacciones adversas de grado 3 (0.9 %) y de grado 2 (7.8 %). El hipertiroidismo provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.4 % y el aplazo de TECENTRIQ en el
10 % de los pacientes.
Se requirió terapia antitiroidea en el 53 % (23/43) de los pacientes con hipertiroidismo. De estos
23 pacientes, la mayoría continuó recibiendo tratamiento antitiroideo. De los 24 pacientes en los
que se aplazó el TECENTRIQ debido a hipertiroidismo, 18 pacientes reiniciaron el tratamiento
con TECENTRIQ; de estos, el 28 % presentó recidiva del hipertiroidismo.
Hipotiroidismo:
TECENTRIQ en monoterapia:
Se produjo hipotiroidismo en el 4.9 % (128/2616) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ
en monoterapia, incluidas reacciones adversas de grado 3 (0.2 %) y grado 2 (3.4 %). El
hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en ninguno de estos
pacientes, pero provocó el aplazo de TECENTRIQ en el 0.6 % de los pacientes.
Se requirió terapia de sustitución hormonal en el 81 % (104/128) de los pacientes con
hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo continuaron recibiendo
sustitución de hormonas tiroideas. De los 17 pacientes en los que se aplazó TECENTRIQ debido
a hipotiroidismo, 8 volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después de la mejora de
los síntomas.
En IMpower010 se produjo hipotiroidismo en el 17 % (86/495) de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ como agente único. El hipotiroidismo condujo a la interrupción permanente de
TECENTRIQ en el 1.6 % y al aplazo de TECENTRIQ en el 1.6 % de los pacientes.
El 57 % (49/86) de los pacientes con hipotiroidismo requirieron sustitución hormonal. La
mayoría de los pacientes con hipotiroidismo siguieron recibiendo hormonas tiroideas de
sustitución. De los 8 pacientes en los que se suspendió TECENTRIQ por hipotiroidismo, 3
reiniciaron TECENTRIQ tras la mejora de los síntomas.
TECENTRIQ en combinación con quimioterapia basada en platino:
Se produjo hipotiroidismo en el 11 % (277/2421) de los pacientes con CPNM y CPM que
recibieron TECENTRIQ en combinación con quimioterapia con platino, incluidas reacciones
adversas de grado 4 (<0.1 %), grado 3 (0.3 %) y grado 2 (5.7 %). El hipotiroidismo provocó la
discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.1 % y el aplazo de TECENTRIQ en el
1.6 % de los pacientes.
Se requirió terapia de sustitución hormonal en el 71 % (198/277) de los pacientes con
hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo continuaron recibiendo
sustitución de hormonas tiroideas. De los 39 pacientes en los que se aplazó TECENTRIQ debido
a hipotiroidismo, 9 volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después de la mejora de
los síntomas.
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib:
Se produjo hipotiroidismo en el 26 % (60/230) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en
combinación con cobimetinib y vemurafenib, incluidas reacciones adversas de grado 2 (9.1 %).
El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en ninguno de
estos pacientes, pero provocó el aplazo de TECENTRIQ en el 2.6 % de los pacientes.
Se requirió terapia de sustitución hormonal en el 52 % (31/60) de los pacientes con
hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo continuaron recibiendo
sustitución de hormonas tiroideas. De los 6 pacientes en los que se aplazó TECENTRIQ debido a
hipotiroidismo, 4 volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después de la mejora de los
síntomas. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo requirió sustitución de hormonas
tiroideas a largo plazo.
Diabetes mellitus de tipo 1, cuyo síntoma inicial puede ser la cetoacidosis diabética
Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia, u otros signos y síntomas de diabetes.
Iniciar tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado. Aplazar o discontinuar de
manera permanente TECENTRIQ según la gravedad (ver Dosificación y administración [2.3]).
Se produjo diabetes mellitus tipo 1 en el 0.3 % (7/2616) de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ, incluidas reacciones adversas de grado 3 (0.2 %) y grado 2 (<0.1 %). La diabetes
mellitus tipo 1 provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en un paciente y el
aplazo de TECENTRIQ en dos pacientes.
Se requirió tratamiento con insulina para todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 1
confirmada y se continuó la terapia con insulina a largo plazo. De los 2 pacientes en los que se
aplazó TECENTRIQ debido a diabetes mellitus tipo 1, ambos reiniciaron el tratamiento con
TECENTRIQ.
Nefritis mediada por el sistema inmunitario con disfunción renal
TECENTRIQ puede causar nefritis mediada por el sistema inmunitario.
TECENTRIQ en monoterapia:
Se produjo nefritis mediada por el sistema inmunitario con disfunción renal en <0.1 % (1/2616)
de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en monoterapia y esta reacción adversa fue de
grado 3 (<0.1 %). La nefritis provocó la discontinuación permanente de TECENTRIQ en este
paciente.
Este paciente requirió corticoesteroides sistémicos. En este paciente, la nefritis no se resolvió.
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib:
Se produjo nefritis mediada por el sistema inmunitario con disfunción renal en el 1.3 % (3/230)
de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib,
incluidas reacciones adversas de grado 2 (1.3 %). La nefritis provocó la discontinuación
permanente de TECENTRIQ en el 0.4 % y el aplazo de TECENTRIQ en el 0.9 % de los
pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 67 % (2/3) de los pacientes con nefritis. La
nefritis se resolvió en los 3 pacientes. De los 2 pacientes en los que se aplazó TECENTRIQ
debido a nefritis, ambos volvieron a iniciar el tratamiento con TECENTRIQ después de la
mejora de los síntomas y ninguno presentó recidiva de la nefritis.
Reacciones adversas dermatológicas mediadas por el sistema inmunitario
TECENTRIQ puede causar erupción o dermatitis mediada por el sistema inmunitario. Se
produjo dermatitis exfoliativa, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), DRESS y
necrólisis epidérmica tóxica (NET) con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1. Los
emolientes tópicos o los corticoesteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no
exfoliativas de leves a moderadas. Aplazar o discontinuar de manera permanente TECENTRIQ
según la gravedad (ver Dosificación y administración [2.3]).
Se produjeron reacciones adversas dermatológicas mediadas por el sistema inmunitario en el
0.6 % (15/2616) de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en monoterapia, incluidas
reacciones adversas de grado 3 (<0.1 %) y grado 2 (0.2 %). Las reacciones adversas
dermatológicas provocaron la discontinuación permanente de TECENTRIQ en el 0.1 % y el
aplazo de TECENTRIQ en el 0.2 % de los pacientes.
Se requirieron corticoesteroides sistémicos en el 20 % (3/15) de los pacientes con reacciones
adversas dermatológicas. Las reacciones adversas dermatológicas se resolvieron en el 87 % de
los 15 pacientes. De los 4 pacientes en los que se aplazó TECENTRIQ debido a reacciones
adversas dermatológicas mediadas por el sistema inmunitario, ninguno reinició el tratamiento
con TECENTRIQ.
Otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario
Las siguientes reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario clínicamente
significativas se produjeron con una incidencia <1 % (a menos que se indique lo contrario) en
pacientes que recibieron TECENTRIQ o se notificaron con el uso de otros anticuerpos
bloqueantes de PD-1/PD-L1. Se notificaron casos graves o mortales para algunas de estas
reacciones adversas.
Cardíacas/Vasculares: miocarditis, pericarditis, vasculitis.
Sistema nervioso: meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome
miasténico/miastenia grave (incluida la exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia
nerviosa, neuropatía autoinmunitaria.
Oculares: se puede producir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos
casos pueden asociarse con el desprendimiento de retina. Se pueden producir diversos grados
de deterioro visual, incluida la ceguera. Si se produce uveítis en combinación con otras
reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario, tener en cuenta el síndrome tipo
Vogt-Koyanagi-Harada, ya que podría requerir tratamiento con esteroides sistémicos para
reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.
Gastrointestinales: pancreatitis para incluir aumentos en los niveles séricos de la amilasa y
lipasa, gastritis, duodenitis.
Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas
asociadas incluida insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.
Endocrinas: hipoparatiroidismo.
Otras (hematológicas/inmunitarias): anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis
hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrosante histiocítica
(linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de
trasplante de víscera maciza.
5.2 Reacciones asociadas a la infusión
TECENTRIQ puede causar reacciones asociadas a la infusión graves o potencialmente mortales.
Monitorear para detectar signos y síntomas de reacciones asociadas a la infusión. Interrumpir,
disminuir la velocidad o discontinuar de forma permanente TECENTRIQ según la gravedad (ver
Dosificación y administración [2.3]). En caso de reacciones asociadas a la infusión de grado 1 o
2, tener en cuenta el uso de premedicación con dosis posteriores.
En estudios clínicos en los que se inscribieron a 2616 pacientes con diversos tipos de cáncer que
recibieron TECENTRIQ en monoterapia (ver Reacciones adversas [6.1]), se produjeron
reacciones asociadas a la infusión en el 1.3 % de los pacientes, incluidas reacciones de grado 3
(0.2 %). La frecuencia y gravedad de las reacciones asociadas a la infusión fueron similares
independientemente de si TECENTRIQ se administró en monoterapia en pacientes con diversos
tipos de cáncer, en combinación con otros fármacos antineoplásicos en el CPNM y CPM, y en el
intervalo de determinación de dosis recomendado (840 mg cada 2 semanas [C2S] a 1680 mg
cada 4 semanas [C4S]).
5.3 Complicaciones del TCMH alogénico después de los inhibidores de PD-1/PD-L1
Pueden producirse complicaciones mortales y otras graves en pacientes que reciben trasplante de
células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico antes o después de recibir tratamiento con un
anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante
incluyen la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) hiperaguda, EICH aguda, EICH
crónica, enfermedad venooclusiva (EVO) hepática después de un acondicionamiento de
intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa
identificada). Estas complicaciones pueden producirse a pesar de la terapia de intervención entre
el bloqueo de PD-1/PD-L1 y el TCMH alogénico.
Realizar un seguimiento atento de los pacientes para detectar evidencia de complicaciones
relacionadas con el trasplante e intervenir inmediatamente. Sopesar los beneficios frente a los
riesgos del tratamiento con un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1 antes o después de un
TCMH alogénico.
5.4 Toxicidad embriofetal
En función de su mecanismo de acción, TECENTRIQ puede causar daño fetal cuando se
administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de TECENTRIQ en
mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado que la inhibición de la vía PD-
L1/PD-1 puede provocar el aumento del riesgo de rechazo mediado por el sistema inmunitario
del feto en desarrollo que provoca la muerte fetal.
Verificar el estado de embarazo de las mujeres con capacidad de reproducción antes de iniciar el
tratamiento con TECENTRIQ. Informar a las mujeres con capacidad de reproducción sobre el
posible riesgo para el feto. Informar a las mujeres con capacidad de reproducción que usen
métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con TECENTRIQ y durante, al menos, 5
meses después de la última dosis (ver Uso en poblaciones específicas [8.1, 8.3]).
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otro lugar de la
ficha técnica:
Reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario graves y mortales (ver
Advertencias y precauciones [5.1])
Reacciones asociadas a la infusión (ver Advertencias y precauciones [5.2]
Complicaciones del HSCT alogénico después de los inhibidores de PD-1/PD-L1 [ver
Advertencias y precauciones (5.3)].
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, no es posible comparar
directamente las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco
con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no se reflejen las tasas
observadas en la práctica.
Los datos descritos en ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a
TECENTRIQ en monoterapia en 2616 pacientes en dos estudios aleatorizados y controlados con
tratamiento activo (POPLAR, OAK) y en cuatro estudios abiertos y de un solo grupo
(PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) en los que se inscribieron a 524 pacientes con carcinoma
urotelial metastásico, 1636 pacientes con CPNM metastásico y 456 pacientes con otros tipos de
tumores. TECENTRIQ se administró en una dosis de 1200 mg por vía intravenosa cada 3
semanas en todos los estudios, excepto en PCD4989g. De los 2616 pacientes que recibieron un
TECENTRIQ en monoterapia, el 36 % estuvo expuesto durante más de 6 meses y el 20 % estuvo
expuesto durante más de 12 meses. Usando el conjunto de datos descrito para los pacientes que
recibieron TECENTRIQ en monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes en ≥20 % de los
pacientes fueron fatiga/astenia (48 %), disminución del apetito (25 %), náuseas (24 %), tos
(22 %) y disnea (22 %). Además, los datos reflejan la exposición a TECENTRIQ como agente
único como terapia adyuvante en 495 pacientes con CPNM en fase inicial inscritos en un estudio
aleatorizado (IMpower010).
Además, los datos reflejan la exposición a TECENTRIQ en combinación con otros
medicamentos antineoplásicos en 2421 pacientes con CPNM (N = 2223) o CPM (N = 198)
inscritos en cinco ensayos aleatorizados y controlados con tratamiento activo, incluidos
IMpower150, IMpower130 e IMpower133. De los 2421 pacientes, el 53 % estuvo expuesto a
TECENTRIQ durante más de 6 meses y el 29 % estuvo expuesto a TECENTRIQ durante más de
12 meses. Entre los 2421 pacientes con CPNM y CPM que recibieron TECENTRIQ en
combinación con otros medicamentos antineoplásicos, las reacciones adversas más frecuentes en
≥20 % de los pacientes fueron fatiga/astenia (49 %), náuseas (38 %), alopecia (35 %),
estreñimiento (29 %), diarrea (28 %) y disminución del apetito (27 %).
Los datos también reflejan la exposición a TECENTRIQ administrado en combinación con
cobimetinib y vemurafenib en 230 pacientes inscritos en IMspire150. De los 230 pacientes, el
62 % estuvo expuesto a TECENTRIQ durante más de 6 meses y el 42 % estuvo expuesto a
TECENTRIQ durante más de 12 meses.
Carcinoma urotelial
Pacientes no elegibles para recibir cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado o
metastásico
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ en el estudio IMvigor210 (cohorte 1), un ensayo
multicéntrico, abierto, de un solo grupo, en el que se incluyó a 119 pacientes con carcinoma
urotelial localmente avanzado o metastásico que no eran elegibles para recibir quimioterapia con
cisplatino y que no habían recibido tratamiento previo o habían presentado evolución de la
enfermedad al menos 12 meses después de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (ver
Estudios clínicos [14.1]). Los pacientes recibieron 1200 mg de TECENTRIQ por vía intravenosa
cada 3 semanas hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o la evolución de la enfermedad.
La mediana de la duración de la exposición fue de 15 semanas (de 0 a 87 semanas).
Cinco pacientes (4.2 %) que recibieron tratamiento con TECENTRIQ experimentaron uno de los
siguientes eventos que provocaron la muerte: septicemia, paro cardíaco, infarto de miocardio,
insuficiencia respiratoria o dificultad respiratoria. Otro paciente (0.8 %) sufría
meningoencefalitis herpética y evolución de la enfermedad en el momento de la muerte.
Se produjeron reacciones adversas graves en el 37 % de los pacientes. Las reacciones adversas
graves más frecuentes (≥2 %) fueron diarrea, obstrucción intestinal, septicemia, lesión renal
aguda e insuficiencia renal.
Se discontinuó TECENTRIQ debido reacciones adversas en el 4.2 % de los pacientes. Las
reacciones adversas que provocaron la discontinuación fueron diarrea/colitis (1.7 %), fatiga
(0.8 %), hipersensibilidad (0.8 %) y disnea (0.8 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción en el 35 % de los pacientes;
las más frecuentes (≥1 %) fueron obstrucción intestinal, fatiga, diarrea, infección urinaria,
reacción asociada a la infusión, tos, dolor abdominal, edema periférico, fiebre, infección de las
vías respiratorias, infección de las vías respiratorias superiores, aumento de la creatinina,
disminución del apetito, hiponatremia, dolor de espalda, prurito y tromboembolia venosa.
En las tablas 4 y 5, se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio
seleccionadas de grados 3 y 4, respectivamente, en pacientes que recibieron
TECENTRIQ en el estudio IMvigor210 (cohorte 1).
Tabla 4: Reacciones adversas en ≥10 % de los pacientes con carcinoma
urotelial en el estudio IMvigor210 (cohorte 1)
Reacción adversa
TECENTRIQ
N = 119
Todos los grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
General
Fatiga1 52 8
Edema periférico2 17 2
Fiebre 14 0.8
Gastrointestinal
Diarrea3 24 5
Náuseas 22 2
Vómitos 16 0.8
Estreñimiento 15 2
Dolor abdominal4 15 0.8
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito5 24 3
Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo
Dolor de espalda/cuello 18 3
Artralgia 13 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito 18 0.8
Erupción cutánea6 17 0.8
Reacción adversa
TECENTRIQ
N = 119
Todos los grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Infecciones
Infección urinaria7 17 5
Trastorno respiratorio, torácico y mediastínico
Tos8 14 0
Disnea9 12 0
1 Incluye fatiga, astenia, letargo y malestar general 2 Incluye edema periférico, edema escrotal, linfedema y edema 3 Incluye diarrea, colitis, deposiciones frecuentes, colitis autoinmunitaria 4 Incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior y dolor en el costado 5 Incluye disminución del apetito y saciedad precoz 6 Incluye erupción cutánea, dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción maculopapular, erupción eritematosa,
erupción pruriginosa, erupción macular y erupción papular 7 Incluye infección urinaria, infección urinaria bacteriana, cistitis y urosepsis 8 Incluye tos y tos productiva 9 Incluye disnea y disnea de esfuerzo
Tabla 5: Anormalidades de laboratorio de grados 3 y 4 en ≥1 % de los
pacientes con carcinoma urotelial en el estudio IMvigor210 (cohorte 1)
Anormalidad de laboratorio Grados 3 y 4
(%)
Bioquímica
Hiponatremia 15
Hiperglucemia 10
Aumento de la fosfatasa alcalina 7
Aumento de la creatinina 5
Hipofosfatemia 4
Aumento de la ALT 4
Aumento de la AST 4
Hiperpotasemia 3
Hipermagnesemia 3
Hiperbilirrubinemia 3
Hematología
Linfocitopenia 9
Anemia 7
Clasificadas según los CTCAE del instituto nacional del cáncer (National
Cancer Institute, NCI) v4.0.
Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
Tratamiento posquirúrgico del CPNM en fase inicial
IMpower010
La seguridad de TECENTRIQ se evaluó en IMpower010, un ensayo multicéntrico, abierto y
aleatorizado para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNM en estadio IB (tumores
≥4 cm) - IIIA que se sometieron a una resección tumoral completa y recibieron hasta 4 ciclos de
quimioterapia adyuvante basada en cisplatino. Los pacientes recibieron TECENTRIQ 1200 mg
cada 3 semanas (n=495) durante 1 año (16 ciclos), a menos que se produjera una progresión de la
enfermedad o una toxicidad inaceptable, o que hubiera un mejor tratamiento de apoyo [ver
Estudios clínicos (14.2)]. La mediana del número de ciclos recibidos fue de 16 (rango: 1, 16).
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1.8 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ; estas incluyeron síndrome de disfunción orgánica múltiple, neumotórax,
enfermedad pulmonar intersticial, arritmia, insuficiencia cardíaca aguda, miocarditis, accidente
cerebrovascular, muerte de causa desconocida y leucemia mieloide aguda (1 paciente cada una).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 18 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ. Las reacciones adversas graves más frecuentes (>1 %) fueron neumonía (1.8 %),
neumonitis (1.6 %) y pirexia (1.2 %).
TECENTRIQ se interrumpió debido a reacciones adversas en el 18 % de los pacientes; las
reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que condujeron a la interrupción de TECENTRIQ
fueron neumonitis (2.2 %), hipotiroidismo (1.6 %), aumento de la aspartato aminotransferasa
(1.4 %), artralgia (1.0 %) y aumento de la alanina aminotransferasa (1.0 %).
Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción de TECENTRIQ se produjeron en el
29 % de los pacientes; las más frecuentes (>1 %) fueron erupción cutánea (3.0 %),
hipertiroidismo (2.8 %), hipotiroidismo (1.6 %), aumento de la AST (1.6 %), pirexia (1.6 %),
aumento de la ALT (1.4 %), infección de las vías respiratorias superiores (1.4 %), cefalea
(1.2 %), neuropatía periférica (1.2 %) y neumonía (1.2 %).
Las tablas 6 y 7 resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio seleccionadas en
los pacientes que recibieron TECENTRIQ en IMpower010.
Tabla 6: Reacciones adversas que se produjeron en el ≥10 % de los pacientes
con CPNM en fase inicial que recibieron TECENTRIQ en el estudio
IMpower110
* Clasificado según los CTCAE del NCI v4.0 1 Incluye sarpullido, dermatitis, sarpullido genital, exfoliación de la piel, sarpullido maculopapular, sarpullido
eritematoso, sarpullido papular, liquen plano, eczema asteatósico, dermatitis exfoliativa, síndrome de
eritrodisestesia palmar-plantar, eczema dishidrótico, eczema, erupción medicamentosa, sarpullido pruriginoso,
erupción cutánea tóxica, dermatitis acneiforme 2 Incluye hipotiroidismo, hipotiroidismo autoinmune, hipotiroidismo primario, aumento de la hormona estimulante
del tiroides en sangre 3 Tos productiva, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores, tos 4 Incluye pirexia, aumento de la temperatura corporal, hipertermia 5 Incluye fatiga, astenia 6 Incluye parestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipoestesia, polineuropatía, disestesia,
neuralgia, neuropatía axonal 7 Incluye mialgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor espinal, dolor torácico musculoesquelético, dolor en la
extremidad, dolor de cuello, dolor torácico no cardíaco, molestias musculoesqueléticas, rigidez
musculoesquelética, dolor musculoesquelético 8 Incluye artralgia, artritis
Reacción adversa* TECENTRIQ
N = 495
La mejor atención de apoyo
N = 495
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción1 17 1.2 1.4 0
Prurito 10 0 0.6 0
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo2 14 0 0.6 0
Respiratorias, torácicas y mediastínicas
Tos3 16 0 11 0
General
Fiebre4 14 0.8 2.2 0.2
Fatiga5 14 0.6 5 0.2
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía periférica6 12 0.4 7 0.2
Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético7 14 0.8 9 0.2
Artralgia8 11 0.6 6 0
Tabla 7: Anomalías de laboratorio que empeoran desde el inicio y que ocurren en
≥20 % de los pacientes con CPNM en fase inicial que reciben TECENTRIQ en
IMpower010
Anomalía de laboratorio1 TECENTRIQ2
La mejor atención de apoyo2
Todos los
grados
(%)
Grados 3–4
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3–4
(%)
Bioquímica
Aumento de la aspartato
aminotransferasa
34 2.5 18 0
Aumento de la alanina
aminotransferasa
30 3.3 19 0.4
Hiperpotasiemia 24 3.5 15 2.5
Aumento de la creatinina en
sangre
31 0.2 23 0.2
1 Clasificado según los CTCAE v4.0 del NCI, excepto para el aumento de creatinina que solo incluye a los pacientes
con aumento de creatinina basado en la definición del límite superior de la normalidad para los eventos de grado 1
(CTCAE v5.0 del NCI). 2 Los denominadores utilizados para calcular la tasa variaron de 78 a 480 para el grupo de BSC y 483 para
atezolizumab son para todas las pruebas de interés basadas en el número de pacientes con un valor inicial y al menos
un valor posterior al tratamiento.
CPNM metastásico sin quimioterapia
IMpower110
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ en el estudio IMpower110, un estudio multicéntrico,
abierto, aleatorizado e internacional en 549 pacientes con CPNM en estadio IV sin tratamiento
previo con quimioterapia, incluidos los que presentaban aberraciones tumorales genómicas en
EGFR o ALK. Los pacientes recibieron 1200 mg de TECENTRIQ cada 3 semanas (N = 286) o
quimioterapia con platino que consistió en carboplatino o cisplatino con pemetrexed o
gemcitabina (N = 263) hasta la evolución de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (ver
Estudios clínicos [14.2]). En IMpower110, se incluyeron a pacientes cuyos tumores expresaban
PD-L1 (≥1 % de las células tumorales [CT] con tinción de PD-L1 o células inmunitarias [CI]
infiltrantes de tumores con tinción de PD-L1 que cubrían ≥1 % del área del tumor). La mediana
de la duración de la exposición a TECENTRIQ fue de 5.3 meses (de 0 a 33 meses).
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 3.8 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ; estas incluyeron la muerte (informada como muerte inexplicable y muerte por
causa desconocida), aspiración, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, embolia pulmonar,
infarto agudo de miocardio, paro cardíaco, íleo mecánico, septicemia, infarto cerebral y oclusión
del dispositivo (1 paciente cada una).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 28 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ. Las reacciones adversas graves más frecuentes (>2 %) fueron neumonía (2.8 %),
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2.1 %) y neumonitis (2.1 %).
Se discontinuó TECENTRIQ debido a reacciones adversas en el 6 % de los pacientes; las
reacciones adversas más frecuentes (≥2 pacientes) que provocaron la discontinuación de
TECENTRIQ fueron neuropatía periférica y neumonitis.
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de TECENTRIQ en el 26 %
de los pacientes; las más frecuentes (>1 %) fueron aumento de la ALT (2.1 %), aumento de la
AST (2.1 %), neumonitis (2.1 %), fiebre (1.4 %), neumonía (1.4 %) e infección de las vías
respiratorias altas (1.4 %).
En las Tablas 8 y 9, se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio
seleccionadas en pacientes que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower110.
Tabla 8: Reacciones adversas que se produjeron en el ≥10 % de los pacientes
con CPNM que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower110
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0
Reacción adversa TECENTRIQ
N = 286
Quimioterapia con platino
N = 263
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Gastrointestinal
Náuseas 14 0.3 34 1.9
Estreñimiento 12 1.0 22 0.8
Diarrea 11 0 12 0.8
General
Fatiga/Astenia 25 1.4 34 4.2
Fiebre 14 0 9 0.4
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito 15 0.7 19 0
Respiratoria, torácica y mediastínica
Disnea 14 0.7 10 0
Tos 12 0.3 10 0
Tabla 9: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio, producidas
en ≥20 % de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower110
Anormalidad de laboratorio TECENTRIQ
Quimioterapia con platino
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Hematología
Anemia 69 1.8 94 20
Linfocitopenia 47 9 59 17
Bioquímica
Hipoalbuminemia 48 0.4 39 2
Aumento de la fosfatasa
alcalina
46 2.5 42 1.2
Hiponatremia 44 9 36 7
Aumento de la ALT 38 3.2 32 0.8
Aumento de la AST 36 3.2 32 0.8
Hiperpotasemia 29 3.9 36 2.7
Hipocalcemia 24 1.4 24 2.7
Aumento de la creatinina en
sangre
24 0.7 33 1.5
Hipofosfatemia 23 3.6 21 2
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una medición analítica
durante el estudio: TECENTRIQ (rango: de 278 a 281); quimioterapia con platino (rango: de 256 a 260).
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0. El aumento de la creatinina en sangre solo incluye a los pacientes con
resultados de las pruebas por encima del rango normal.
IMpower150
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en el estudio
IMpower150, un ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado y abierto en el que 393
pacientes con CPNM de células no escamosas metastásico sin tratamiento previo con
quimioterapia recibieron 1200 mg de TECENTRIQ con 15 mg/kg de bevacizumab, 175 mg/m2 o
200 mg/m2 de paclitaxel y área bajo la curva (area under the curve, AUC) de carboplatino
6 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 4 o 6 ciclos, seguido de
1200 mg de TECENTRIQ con 15 mg/kg de bevacizumab por vía intravenosa cada 3 semanas
hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una toxicidad inaceptable (ver
Estudios clínicos [14.2]). La mediana de la duración de la exposición a TECENTRIQ fue de 8.3
meses en pacientes que recibieron TECENTRIQ con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino.
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 6 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ; estas incluyeron hemoptisis, neutropenia febril, embolia pulmonar, hemorragia
pulmonar, muerte, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, neumonía, neumonía por aspiración,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hemorragia intracraneal, angina intestinal, isquemia
intestinal, obstrucción intestinal y disección aórtica.
Se produjeron reacciones adversas graves en un 44 %. Las reacciones adversas graves más
frecuentes (>2 %) fueron neutropenia febril, neumonía, diarrea y hemoptisis.
Se discontinuó TECENTRIQ debido a reacciones adversas en el 15 % de los pacientes; la
reacción adversa más frecuente que provocó la discontinuación fue la neumonitis (1.8 ).
Las reacciones adversas que provocaron la interrupción de TECENTRIQ se produjeron en un
48 %; las más frecuentes (>1 %) fueron neutropenia, trombocitopenia, fatiga/astenia, diarrea,
hipotiroidismo, anemia, neumonía, fiebre, hipertiroidismo, neutropenia febril, aumento de la
ALT, disnea, deshidratación y proteinuria.
En las Tablas 10 y 11, se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio en
pacientes que recibieron TECENTRIQ con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en el estudio
IMpower150.
Tabla 10: Reacciones adversas que se produjeron en el ≥15 % de los pacientes con CPNM
que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower150
Reacción adversa
TECENTRIQ con bevacizumab,
paclitaxel y carboplatino
N = 393
Bevacizumab, paclitaxel y
carboplatino
N = 394
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4*
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4*
(%)
Sistema nervioso
Neuropatía1 56 3 47 3
Dolor de cabeza 16 0.8 13 0
General
Fatiga/Astenia 50 6 46 6
Fiebre 19 0.3 9 0.5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia 48 0 46 0
Erupción cutánea2 23 2 10 0.3
Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo
Mialgia/Dolor3 42 3 34 2
Artralgia 26 1 22 1
Gastrointestinal
Náuseas 39 4 32 2
Diarrea4 33 6 25 0.5
Estreñimiento 30 0.3 23 0.3
Vómitos 19 2 18 1
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito 29 4 21 0.8
Vascular
Presión arterial alta. 25 9 22 8
Respiratoria
Tos 20 0.8 19 0.3
Epistaxis 17 1 22 0.3
Renal
Proteinuria5 16 3 15 3
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0 1
Incluye neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, hipoestesia, parestesia, disestesia, polineuropatía.
2 Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción farmacológica, eccema, eccema asteatósico,
dermatitis, dermatitis de contacto, erupción eritematosa, erupción macular, erupción pruriginosa, dermatitis
seborreica, dermatitis psoriasiforme. 3
Incluye dolor en las extremidades, dolor torácico musculoesquelético, molestias musculoesqueléticas, dolor de
cuello, dolor de espalda, mialgia y dolor óseo. 4 Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis. 5
Datos basados en los términos preferentes, ya que no se recogieron sistemáticamente datos analíticos de
proteinuria.
Tabla 11: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio, producidas
en ≥20 % de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower150
Anormalidad de laboratorio
TECENTRIQ con
bevacizumab, paclitaxel y
carboplatino
Bevacizumab, paclitaxel
y carboplatino
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Hematología
Anemia 83 10 83 9
Neutropenia 52 31 45 26
Linfocitopenia 48 17 38 13
Bioquímica
Hiperglucemia 61 0 60 0
Aumento del nitrógeno ureico en
sangre (blood urea nitrogen, BUN)
52 NP1 44 NP1
Hipomagnesemia 42 2 36 1
Hipoalbuminemia 40 3 31 2
Aumento de la AST 40 4 28 0.8
Hiponatremia 38 10 36 9
Aumento de la fosfatasa alcalina 37 2 32 1
Aumento de la ALT 37 6 28 0.5
Aumento de la TSH 30 NP1 20 NP1
Hiperpotasemia 28 3 25 2
Aumento de la creatinina 28 1 19 2
Hipocalcemia 26 3 21 3
Hipofosfatemia 25 4 18 4
Hipopotasemia 23 7 14 4
Hiperfosfatemia 25 NP1 19 NP1
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una
medición analítica durante el estudio y una al inicio: TECENTRIQ con bevacizumab, paclitaxel y
carboplatino (rango: de 337 a 380); bevacizumab, paclitaxel y carboplatino (rango: de 337 a 382).
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0 1 NP = No procede. Los CTCAE del NCI no proporcionan una definición de grado 3 y 4 para estas
anormalidades de laboratorio.
IMpower130
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino en el
estudio IMpower130, un ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado y abierto en el que 473
pacientes con CPNM de células no escamosas, metastásico, sin tratamiento previo con
quimioterapia recibieron 1200 mg de TECENTRIQ y carboplatino AUC 6 mg/ml/min por vía
intravenosa el día 1 y 100 mg/m2 de paclitaxel unido a proteínas por vía intravenosa los días 1, 8
y 15 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 o 6 ciclos, seguido de 1200 mg de
TECENTRIQ por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la evolución de la enfermedad o
toxicidad inaceptable (ver Estudios clínicos [14.2]). Entre los pacientes que recibieron
TECENTRIQ, el 55 % estuvo expuesto durante 6 meses o más y el 3.5 % estuvo expuesto
durante más de un año.
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 5.3 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ; estos incluyeron neumonía (1.1 %), embolia pulmonar (0.8 %), infarto de
miocardio (0.6 %), paro cardíaco (0.4 %), neumonitis (0.4 %) y septicemia, choque septicémico,
septicemia estafilocócica, aspiración, disnea, paro cardiorrespiratorio, taquicardia ventricular,
muerte (no especificada de otro modo) y cirrosis hepática (0.2 % de cada una).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 51 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron neumonía (6 %),
diarrea (3 %), infección pulmonar (3 %), embolia pulmonar (3 %), exacerbación de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2.5 %), disnea (2.3 %) y neutropenia febril (1.9 %).
Se discontinuó TECENTRIQ debido a reacciones adversas en el 13 % de los pacientes. Las
reacciones adversas más frecuentes que provocaron la discontinuación fueron neumonía (0.8 %),
embolia pulmonar (0.8 %), fatiga (0.6 %), disnea (0.6 %), neumonitis (0.6 %), neutropenia
(0.4 %), náuseas (0.4 %), insuficiencia renal (0.4 %), paro cardíaco (0.4 %) y choque
septicémico (0.4 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de TECENTRIQ en el 62 %
de los pacientes; las más frecuentes (>1 %) fueron neutropenia, trombocitopenia, anemia,
diarrea, fatiga/astenia, neumonía, disnea, neumonitis, fiebre, náuseas, lesión renal aguda,
vómitos, embolia pulmonar, artralgia, reacción relacionada con la infusión, dolor abdominal,
exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deshidratación e hipopotasemia.
En las Tablas 12 y 13, se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio en
pacientes que recibieron TECENTRIQ con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino en el
estudio IMpower130.
Tabla 12: Reacciones adversas que se produjeron en ≥20 % de los pacientes con CPNM
que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower130
Reacción adversa TECENTRIQ con paclitaxel unido a proteínas
y carboplatino
N = 473
Paclitaxel unido a proteínas y
carboplatino
N = 232
Todos los grados (%) Grados 3 y 4 (%) Todos los grados
(%) Grados 3 y 4
(%)
General
Fatiga/Astenia 61 11 60 8
Gastrointestinal
Náuseas 50 3.4 46 2.2
Diarrea 1 43 6 32 6
Estreñimiento 36 1.1 31 0
Vómitos 27 2.7 19 2.2
Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo
Reacción adversa TECENTRIQ con paclitaxel unido a proteínas
y carboplatino
N = 473
Paclitaxel unido a proteínas y
carboplatino
N = 232
Todos los grados (%) Grados 3 y 4 (%) Todos los grados
(%) Grados 3 y 4
(%)
Mialgia/Dolor 2 38 3 22 0.4
Sistema nervioso
Neuropatía 3 33 2.5 28 2.2
Respiratoria, torácica y mediastínica
Disnea 4 32 4.9 25 1.3
Tos 27 0.6 17 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia 32 0 27 0
Erupción cutánea 5 20 0.6 11 0.9
Metabolismo y nutrición
Disminución del
apetito
30 2.1 26 2.2
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0 1 Incluye diarrea, colitis y gastroenteritis 2 Incluye dolor de espalda, dolor en las extremidades, mialgia, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo, dolor
de cuello y molestias musculoesqueléticas 3 Incluye neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, hipoestesia, parestesia, disestesia, polineuropatía 4 Incluye disnea, disnea de esfuerzo y sibilancia 5 Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, eccema, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, dermatitis,
dermatitis de contacto, erupción farmacológica, dermatitis seborreica y erupción macular.
Tabla 13: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio,
producidas en ≥20 % de los pacientes que recibieron TECENTRIQ en el estudio
IMpower130
Anormalidad de laboratorio TECENTRIQ con paclitaxel unido
a proteínas y carboplatino
N = 473
Paclitaxel unido a proteínas
y carboplatino
N = 232
Todos los
grados (%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los
grados (%)
Grados 3 y 4
(%)
Hematología
Anemia 92 33 87 25
Neutropenia 75 50 67 39
Trombocitopenia 73 19 59 13
Linfocitopenia 71 23 61 16
Bioquímica
Hiperglucemia 75 8 66 8
Hipomagnesemia 50 3.4 42 3.2
Hiponatremia 37 9 28 7
Hipoalbuminemia 35 1.3 31 0
Aumento de la ALT 31 2.8 24 3.9
Anormalidad de laboratorio TECENTRIQ con paclitaxel unido
a proteínas y carboplatino
N = 473
Paclitaxel unido a proteínas
y carboplatino
N = 232
Todos los
grados (%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los
grados (%)
Grados 3 y 4
(%)
Hipocalcemia 31 2.6 27 1.8
Hipofosfatemia 29 6 20 3.2
Aumento de la AST 28 2.2 24 1.8
Aumento de la TSH 26 NP1 5 NP1
Hipopotasemia 26 6 24 4.4
Aumento de la fosfatasa
alcalina
25 2.6 22 1.3
Aumento de la creatinina en
sangre
23 2.8 16 0.4
Hiperfosfatemia 21 NP1 13 NP1
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una medición analítica
durante el estudio y una al inicio: TECENTRIQ con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino (rango: de 423 a
467); paclitaxel unido a proteínas y carboplatino (rango: de 218 a 229). Clasificadas según los CTCAE del NCI
v4.0. 1 NP = No procede. Los CTCAE del NCI no proporcionan una definición de grado 3 y 4 para estas anormalidades de
laboratorio.
CPNM metastásico tratado previamente
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ en el estudio OAK, un ensayo multicéntrico,
internacional, aleatorizado y abierto en pacientes con CPNM metastásico que progresaron
durante o después del tratamiento con platino, independientemente de la expresión de PD-L1
(ver Estudios clínicos [14.2]). Un total de 609 pacientes recibieron 1200 mg de TECENTRIQ
por vía intravenosa cada 3 semanas hasta que se produjo una toxicidad inaceptable, progreso
radiográfico o progreso clínico, o 75 mg/m2 de docetaxel (N = 578) por vía intravenosa cada 3
semanas hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o la evolución de la enfermedad. En el
estudio, se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria activa o previa, o con
afecciones médicas que requerían corticoesteroides sistémicos. La mediana de la duración de la
exposición fue de 3.4 meses (de 0 a 26 meses) en los pacientes tratados con TECENTRIQ y de
2.1 meses (de 0 a 23 meses) en los pacientes tratados con docetaxel.
Las características de la población del estudio fueron las siguientes: mediana de la edad de 63
años (de 25 a 85 años), 46 % de 65 años o más, 62 % varones, 71 % de raza blanca, 20 % de raza
asiática, 68 % exfumadores, 16 % fumadores actuales y 63 % con estado general según el Grupo
Oncológico Cooperativo de la Costa Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 1.
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1.6 % de los pacientes; estas incluyeron
neumonía, septicemia, choque septicémico, disnea, hemorragia pulmonar, muerte súbita,
isquemia miocárdica o insuficiencia renal.
Se produjeron reacciones adversas graves en el 33.5 % de los pacientes. Las reacciones adversas
graves más frecuentes (>1 %) fueron neumonía, septicemia, disnea, derrame pleural, embolia
pulmonar, fiebre e infección de las vías respiratorias.
Se discontinuó TECENTRIQ debido reacciones adversas en el 8 % de los pacientes. Las
reacciones adversas más frecuentes que provocaron la discontinuación de TECENTRIQ fueron
fatiga, infecciones y disnea. Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de
TECENTRIQ en el 25 % de los pacientes; las más frecuentes (>1 %) fueron neumonía,
anomalías en las pruebas de la función hepática, disnea, fatiga, fiebre y dolor de espalda.
En las tablas 14 y 15, se resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio,
respectivamente, en el estudio OAK.
Tabla 14: Reacciones adversas que se produjeron en ≥10 % de los pacientes con CPNM
que recibieron TECENTRIQ en el estudio OAK
Reacción adversa
TECENTRIQ
N = 609
Docetaxel
N = 578
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
General
Fatiga/Astenia1 44 4 53 6
Fiebre 18 <1 13 <1
Respiratoria
Tos2 26 <1 21 <1
Disnea 22 2.8 21 2.6
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito 23 <1 24 1.6
Musculoesquelética
Mialgia/Dolor3 20 1.3 20 <1
Artralgia 12 0.5 10 0.2
Gastrointestinal
Náuseas 18 <1 23 <1
Estreñimiento 18 <1 14 <1
Diarrea 16 <1 24 2
Piel
Erupción cutánea4 12 <1 10 0
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0 1 Incluye fatiga y astenia 2 Incluye tos y tos de esfuerzo 3 Incluye dolor musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético, mialgia 4 Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción papular,
erupción pruriginosa, erupción pustulosa, penfigoide
Tabla 15: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio, producidas
en ≥20 % de los pacientes con CPNM que recibieron TECENTRIQ en el estudio OAK
Anormalidad de laboratorio
TECENTRIQ Docetaxel
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%) Todos los
grados (%)
Grados 3 y 4
(%)
Hematología
Anemia 67 3 82 7
Linfocitopenia 49 14 60 21
Bioquímica
Hipoalbuminemia 48 4 50 3
Hiponatremia 42 7 31 6
Anormalidad de laboratorio
TECENTRIQ Docetaxel
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%) Todos los
grados (%)
Grados 3 y 4
(%)
Aumento de la fosfatasa alcalina 39 2 25 1
Aumento de la AST 31 3 16 0.5
Aumento de la ALT 27 3 14 0.5
Hipofosfatemia 27 5 23 4
Hipomagnesemia 26 1 21 1
Aumento de la creatinina 23 2 16 1
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una medición analítica
durante el estudio y una al inicio: TECENTRIQ (rango: de 546 a 585) y docetaxel (rango: de 532 a 560).
Clasificadas según los CTCAE del NCI, versión 4.0
Cáncer de pulmón microcítico (CPM)
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ con carboplatino y etopósido en el estudio IMpower133,
un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que 198
pacientes con CPM-EE recibieron 1200 mg de TECENTRIQ y carboplatino AUC 5 mg/ml/min
el día 1 y 100 mg/m2 de etopósido por vía intravenosa los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días
durante un máximo de 4 ciclos, seguido de 1200 mg de TECENTRIQ cada 3 semanas hasta la
evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una toxicidad inaceptable (ver Estudios
clínicos [14.3]). Entre los 198 pacientes que recibieron TECENTRIQ, el 32 % estuvo expuesto
durante 6 meses o más y el 12 % estuvo expuesto durante 12 meses o más.
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 2 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ. Estas incluyeron neumonía, insuficiencia respiratoria, neutropenia y muerte (1
paciente cada una).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 37 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ. Las reacciones adversas graves en >2 % fueron neumonía (4.5 %), neutropenia
(3.5 %), neutropenia febril (2.5 %) y trombocitopenia (2.5 %).
Se discontinuó TECENTRIQ debido reacciones adversas en el 11 % de los pacientes. La
reacción adversa más frecuente que requirió la discontinuación permanente en >2 % de los
pacientes fue reacciones asociadas a la infusión (2.5 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de TECENTRIQ en el 59 %
de los pacientes; las más frecuentes (>1 %) fueron neutropenia (22 %), anemia (9 %), leucopenia
(7 %), trombocitopenia (5 %), fatiga (4.0 %), reacción asociada a la infusión (3.5 %), neumonía
(2.0 %), neutropenia febril (1.5 %), aumento de la ALT (1.5 %) y náuseas (1.5 %).
En las Tablas 16 y 17, se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio,
respectivamente, en pacientes que recibieron TECENTRIQ con carboplatino y etopósido en el
estudio IMpower133.
Tabla 16: Reacciones adversas que se produjeron en ≥20 % de los pacientes con
CPM que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower133
Reacción adversa
TECENTRIQ con carboplatino y
etopósido
N = 198
Placebo con carboplatino y
etopósido
N = 196
Todos los grados
(%) Grados 3 y 4*
(%)
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4*
(%)
General
Fatiga/Astenia 39 5 33 3
Gastrointestinal
Náuseas 38 1 33 1
Estreñimiento 26 1 30 1
Vómitos 20 2 17 3
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia 37 0 35 0
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito 27 1 18 0
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0
Tabla 17: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio en ≥20 % de
los pacientes con CPM que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMpower133
Anormalidad de
laboratorio
TECENTRIQ con carboplatino y
etopósido
Placebo con
Carboplatino y etopósido
Todos los
grados
(%)
Grados 3 y 4
(%)
Todos los grados
(%) Grados 3 y 4
(%)
Hematología
Anemia 94 17 93 19
Neutropenia 73 45 76 48
Trombocitopenia 58 20 53 17
Linfocitopenia 46 14 38 11
Bioquímica
Hiperglucemia 67 10 65 8
Aumento de la fosfatasa
alcalina
38 1 35 2
Hiponatremia 34 15 33 11
Hipoalbuminemia 32 1 30 0
Disminución de la TSH2 28 NP1 15 NP1
Hipomagnesemia 31 5 35 6
Hipocalcemia 26 3 28 5
Aumento de la ALT 26 3 31 1
Aumento de la AST 22 1 21 2
Aumento de la creatinina en
sangre
22 4 15 1
Hiperfosfatemia 21 NP1 23 NP1
Aumento de la TSH2 21 NP1 7 NP1
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una medición analítica
durante el estudio y una al inicio: TECENTRIQ (rango: de 181 a 193); placebo (rango: de 181 a 196). Clasificadas
según los CTCAE del NCI v4.0
1 NP = No procede. 2 TSH = hormona estimulante de la tiroides (thyroid-stimulating hormone). Los CTCAE del
NCI v4.0 no incluyen estos laboratorios.
Carcinoma hepatocelular (CHC)
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ en combinación con bevacizumab en el estudio
IMbrave150, un ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado y abierto en pacientes con
carcinoma hepatocelular localmente avanzado o metastásico o no operable que no recibieron
tratamiento sistémico previo (ver Estudios clínicos [14.4]). Los pacientes recibieron 1200 mg de
TECENTRIQ por vía intravenosa seguido de 15 mg/kg de bevacizumab (N = 329) cada 3
semanas, o 400 mg de sorafenib (N = 156) administrados por vía oral dos veces al día, hasta la
evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una toxicidad inaceptable. La mediana de la
duración de la exposición a TECENTRIQ fue de 7.4 meses (rango: de 0 a 16 meses) y al
bevacizumab 6.9 meses (rango: de 0 a 16 meses).
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 4.6 % de los pacientes del grupo de
TECENTRIQ y bevacizumab. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la muerte
fueron las hemorragias gastrointestinales y de várices esofágicas (1.2 %), e infecciones (1.2 %).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 38 % de los pacientes del grupo de TECENTRIQ
y bevacizumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron hemorragia
gastrointestinal (7 %), infecciones (6 %) y fiebre (2.1 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la discontinuación de TECENTRIQ en el 9 %
de los pacientes del grupo de TECENTRIQ y bevacizumab. Las reacciones adversas más
frecuentes que provocaron la discontinuación de TECENTRIQ fueron hemorragias (1.2 %),
incluidas hemorragias gastrointestinales, subaracnoideas y pulmonares; aumento de las
transaminasas o bilirrubina (1.2 %); reacción asociada a la infusión/síndrome de liberación de
citocinas (0.9 %); y hepatitis autoinmunitaria (0.6 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de TECENTRIQ en el 41 %
de los pacientes del grupo de TECENTRIQ y bevacizumab; las más frecuentes (≥2 %) fueron
anormalidades de laboratorio analíticas de la función hepática, incluidas aumento de la
transaminasas, bilirrubina o fosfatasa alcalina (8 %); infecciones (6 %); hemorragias
gastrointestinales (3.6 %); trombocitopenia/disminución de la cifra de plaquetas (3.6 %);
hipertiroidismo (2.7 %) y fiebre (2.1 %).
Se produjeron reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario que requirieron terapia
sistémica con corticoesteroides en el 12 % de los pacientes del grupo de TECENTRIQ y
bevacizumab.
En las Tablas 18 y 19, se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de
laboratorio, respectivamente, en pacientes que recibieron TECENTRIQ y bevacizumab
en el estudio IMbrave150.
Tabla 18: Reacciones adversas en ≥10 % de los pacientes con CHC que recibieron
TECENTRIQ en el estudio IMbrave150
Reacción adversa
TECENTRIQ en combinación con
bevacizumab
(N = 329)
Sorafenib
(N = 156)
Todos los
grados2
(%)
Grados 3 y 42
(%)
Todos los
grados2
(%)
Grados 3 y 42
(%)
Trastornos vasculares
Presión arterial alta. 30 15 24 12
Reacción adversa
TECENTRIQ en combinación con
bevacizumab
(N = 329)
Sorafenib
(N = 156)
Todos los
grados2
(%)
Grados 3 y 42
(%)
Todos los
grados2
(%)
Grados 3 y 42
(%)
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración
Fatiga/Astenia1 26 2 32 6
Fiebre 18 0 10 0
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria 20 3 7 0.6
Investigaciones
Disminución del peso 11 0 10 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito 19 0 10 0
Erupción cutánea 12 0 17 2.6
Trastornos gastrointestinales
Diarrea 19 1.8 49 5
Estreñimiento 13 0 14 0
Dolor abdominal 12 0 17 0
Náuseas 12 0 16 0
Vómitos 10 0 8 0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito 18 1.2 24 3.8
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos 12 0 10 0
Epistaxis 10 0 4.5 0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento
Reacción asociada a la infusión 11 2.4 0 0
1 Incluye fatiga y astenia
2 Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0
Tabla 19: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio en ≥20 % de
los pacientes con CHC que recibieron TECENTRIQ en el estudio IMbrave150
Anormalidad de laboratorio
TECENTRIQ en
combinación con
bevacizumab
(N = 329)
Sorafenib
(N = 156)
Todos los
grados1
(%)
Grado 3 y 41
(%)
Todos los
grados1
(%)
Grado 3 y 41
(%)
Bioquímica
Aumento de la AST 86 16 90 16
Aumento de la fosfatasa alcalina 70 4 76 4.6
Aumento de la ALT 62 8 70 4.6
Anormalidad de laboratorio
TECENTRIQ en
combinación con
bevacizumab
(N = 329)
Sorafenib
(N = 156)
Todos los
grados1
(%)
Grado 3 y 41
(%)
Todos los
grados1
(%)
Grado 3 y 41
(%)
Disminución de la albúmina 60 1.5 54 0.7
Disminución del sodio 54 13 49 9
Aumento de la glucosa 48 9 43 4.6
Disminución del calcio 30 0.3 35 1.3
Disminución del fósforo 26 4.7 58 16
Aumento del potasio 23 1.9 16 2
Hipomagnesemia 22 0 22 0
Hematología
Disminución de las plaquetas 68 7 63 4.6
Disminución de los linfocitos 62 13 58 11
Disminución de la hemoglobina 58 3.1 62 3.9
Aumento de la bilirrubina 57 8 59 14
Disminución de los leucocitos 32 3.4 29 1.3
Disminución de los neutrófilos 23 2.3 16 1.1
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una medición
analítica durante el estudio y una al inicio: TECENTRIQ más bevacizumab (222-323) y sorafenib (90-
153) 1 Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0
Melanoma
Se evaluó la seguridad de TECENTRIQ, administrado con cobimetinib y vemurafenib, en el
estudio IMspire150, un estudio doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, realizado
en pacientes con melanoma metastásico o inoperable, con mutación en BRAF V600, sin
tratamiento previo (ver Estudios clínicos [14.5]). Los pacientes recibieron TECENTRIQ con
cobimetinib y vemurafenib (N = 230) o placebo con cobimetinib y vemurafenib (N = 281).
Entre los 230 pacientes que recibieron TECENTRIQ administrado con cobimetinib y
vemurafenib, la mediana de la duración de la exposición a TECENTRIQ fue de 9.2 meses
(rango: de 0 a 30 meses), a cobimetinib fue de 10.0 meses (rango: de 1 a 31 meses) y a
vemurafenib de 9.8 meses (rango: de 1 a 31 meses).
Se produjeron reacciones adversas mortales en el 3 % de los pacientes del grupo de
TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib. Las reacciones adversas que provocaron la
muerte fueron insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, septicemia, choque septicémico,
neumonía y paro cardíaco.
Se produjeron reacciones adversas graves en el 45 % de los pacientes del grupo de TECENTRIQ
más cobimetinib y vemurafenib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron
hepatotoxicidad (7 %), fiebre (6 %), neumonía (4.3 %), neoplasias malignas (2.2 %) y lesión
renal aguda (2.2 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la discontinuación de TECENTRIQ en el
21 % de los pacientes del grupo de TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib. Las
reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la discontinuación de TECENTRIQ
fueron aumento de la ALT (2.2 %) y neumonitis (2.6 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de TECENTRIQ en el 68 %
de los pacientes del grupo de TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib. Las reacciones
adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la interrupción de TECENTRIQ fueron fiebre
(14 %), aumento de la ALT (13 %), hipertiroidismo (10 %), aumento de la AST (10 %), aumento
de la lipasa (9 %), aumento de la amilasa (7 %), neumonitis (5 %), aumento de la creatina
fosfocinasa (creatine phosphokinase, CPK) (4.3 %), diarrea (3.5 %), neumonía (3.5 %), astenia
(3 %), erupción cutánea (3 %), gripe (3 %), artralgia (2.6 %), fatiga (2.2 %), disnea (2.2 %), tos
(2.2 %), edema periférico (2.2 %), uveítis (2.2 %), bronquitis (2.2 %), hipotiroidismo (2.2 %) e
infección de las vías respiratorias (2.2 %).
En las Tablas 20 y 21, se resume la incidencia de reacciones adversas y las anormalidades de
laboratorio en el estudio IMspire150.
Tabla 20: Reacciones adversas que se produjeron en ≥10 % de los pacientes en el grupo de
TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib, o en el grupo de placebo más cobimetinib y
vemurafenib, y con una incidencia mayor (diferencia entre los grupos ≥5 %, de cualquier
grado, o TECENTRIQ ≥2 % de grados 3 y 4 en el estudio IMspire150)
Reacción adversa TECENTRIQ en combinación
con cobimetinib y vemurafenib
(N = 230)
Placebo con cobimetinib y
vemurafenib
(N = 281)
Todos los
grados
(%)
Grado 3 y 4
(%)
Todos los
grados
(%)
Grado 3 y 4
(%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea 1 75 27 72 23 Prurito 26 <1 17 <1
Reacción de
fotosensibilidad
21 <1 25 3.2
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración
Fatiga 2 51 3 45 1.8
Fiebre 3 49 1.7 35 2.1
Edema 4 26 <1 21 0
Trastornos gastrointestinales
Hepatotoxicidad 5 50 21 36 13
Náuseas 30 <1 32 2.5
Estomatitis 6 23 1.3 15 <1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético 7 62 4.3 48 3.2
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo 8 22 0 10 0
Hipertiroidismo 18 <1 8 0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento
Reacción asociada a la
infusión 9
10 2.6 8 <1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Neumonitis 10 12 1.3 6 <1
Trastornos vasculares
Presión arterial alta 11 17 10 18 7 1 Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, dermatitis acneiforme, erupción macular, erupción
eritematosa, eccema, exfoliación de la piel, erupción papular, erupción pustulosa, síndrome de eritrodisestesia
palmoplantar, dermatitis, dermatitis de contacto, eritema multiforme, erupción pruriginosa, erupción
farmacológica, erupción nodular, dermatitis alérgica, erupción exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada y
erupción morbiliforme 2 Incluye fatiga, astenia y malestar general 3 Incluye fiebre e hiperpirexia 4 Incluye edema periférico, linfedema, edema, edema facial, edema palpebral, edema periorbitario, edema labial
y edema generalizado 5 Incluye aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la
bilirrubina en sangre, aumento de las transaminasas, hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas,
hepatotoxicidad, hipertransaminasemia, aumento de la bilirrubina conjugada, lesión hepatocelular,
hiperbilirrubinemia, aumento en la prueba de la función hepática, insuficiencia hepática, hepatitis fulminante y
pruebas de la función hepática anormales 6 Incluye estomatitis, inflamación de las mucosas, úlcera aftosa, úlceras bucales, queilitis y glositis 7 Incluye artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, artritis, dolor
de cuello, dolor torácico musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, dolor óseo, dolor vertebral, artritis
mediada por el sistema inmunitario, rigidez articular y dolor torácico no cardíaco 8 Incluye hipotiroidismo y aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre 9 Incluye reacción asociada a la infusión e hipersensibilidad 10 Incluye neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial 11 Incluye hipertensión, aumento de la presión arterial, crisis hipertensiva
Las reacciones adversas clínicamente importantes en <10 % de los pacientes que recibieron
TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib fueron las siguientes:
Trastornos cardiacos: arritmias, disminución de la fracción de eyección, prolongación del
intervalo QT en el electrocardiograma
Trastornos oculares: uveítis
Trastornos gastrointestinales: pancreatitis
Infecciones e infestaciones: neumonía, infección urinaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia
Trastornos del sistema nervioso: mareos, disgeusia, síncope
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, dolor orofaríngeo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: vitíligo
Tabla 21: Empeoramiento de las anormalidades de laboratorio desde el inicio que se
produjeron en ≥20 % de los pacientes del grupo que recibieron TECENTRIQ más
cobimetinib y vemurafenib, o del grupo de placebo más cobimetinib y vemurafenib, y con
una incidencia superior (diferencia entre los grupos ≥5 % de cualquier grado o ≥2 % de
grados 3 y 4) en el estudio IMspire150
Anormalidad de
laboratorio
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib
(N = 230)
Placebo con cobimetinib y
vemurafenib
(N = 281)
Todos los grados
(%) Grado 3 y 4
(%)
Todos los grados
(%) Grado 3 y 4
(%)
Hematología
Disminución de los
linfocitos
80 24 72 17
Disminución de la
hemoglobina
77 2.6 72 2.2
Disminución de las
plaquetas
34 1.3 24 0.4
Disminución de los
neutrófilos
26 2.2 19 1.5
Bioquímica
Aumento de la creatina
cinasa
88 22 81 18
Aumento de la AST 80 13 68 6
Aumento de la ALT 79 18 62 12
Aumento de la lipasa de
triacilglicerol
75 46 62 35
Aumento de la fosfatasa
alcalina
73 6 63 2.9
Disminución del fósforo 67 22 64 14
Aumento de la amilasa 51 13 45 13
Aumento del nitrógeno
ureico en sangre
47 NP1 37 NP1
Disminución de la albúmina 43 0.9 34 1.5
Aumento de la bilirrubina 42 3.1 33 0.7
Disminución del calcio 41 1.3 28 0
Disminución del sodio 40 5 34 7
Disminución de la hormona
estimulante de la tiroides
38 NP1 23 NP1
Anormalidad de
laboratorio
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib
(N = 230)
Placebo con cobimetinib y
vemurafenib
(N = 281)
Todos los grados
(%) Grado 3 y 4
(%)
Todos los grados
(%) Grado 3 y 4
(%)
Aumento de la hormona
estimulante de la tiroides 2
37 NP1 33 NP1
Disminución del potasio 36 5 22 4.3
Aumento de la
triyodotironina
33 NP1 18 NP1
Aumento de la tiroxina libre 32 NP1 21 NP1
Disminución de la
triyodotironina total
32 NP1 8 NP1
Aumento del potasio 29 1.3 19 1.4
Disminución de la
triyodotironina
27 NP1 21 NP1
Aumento del sodio 20 0 13 0.4
Clasificadas según los CTCAE del NCI v4.0.
Cada incidencia de pruebas se basa en el número de pacientes que disponía de, al menos, una medición analítica
durante el estudio y una al inicio: grupo de TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib (28-277), placebo más
cobimetinib y vemurafenib (25-230). 1 NP = No procede. Los CTCAE del NCI v4.0 no incluyen estos laboratorios. 2 El aumento de la hormona estimulante de la tiroides tiene una diferencia <5 % (todos los grados) entre los
grupos y se incluye para la completitud clínica.
6.2 Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La
detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y
especificidad del análisis. Además, la incidencia de observación de positividad de anticuerpos
(incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse afectada por varios factores,
como la metodología del análisis, la manipulación de las muestras, el momento de la recolección
de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos
motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra el atezolizumab en los estudios
descritos anteriormente con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos
puede ser engañosa.
Entre los 111 pacientes de IMvigor210 (cohorte 1), el 48 % dio positivo en la prueba de AAF
emergente del tratamiento en uno o más momentos posteriores a la dosis. Los pacientes que
dieron positivo en la prueba de AAF emergente del tratamiento también tuvieron una menor
exposición sistémica al atezolizumab. La presencia de AAF no tuvo un efecto clínicamente
significativo en la incidencia o gravedad de las reacciones adversas.
Entre 565 pacientes con CPNM en el estudio OAK, el 30 % obtuvo un resultado positivo para
anticuerpos antifármaco (AAF) emergentes del tratamiento en uno o más puntos temporales
posteriores a la dosis. La mediana del tiempo de aparición hasta la formación de AAF fue de 3
semanas. Se desconoce la capacidad de estos AAF de unión para neutralizar el atezolizumab. Los
pacientes que dieron positivo para AAF emergentes del tratamiento también presentaron una
disminución de la exposición sistémica al atezolizumab (ver Farmacología clínica [12.3]). Los
análisis exploratorios demostraron que el subgrupo de pacientes que dieron positivo para AAF en
la semana 4 (21 %; 118/560) tuvo menos eficacia (efecto sobre la supervivencia general) en
comparación con los pacientes que dieron negativo en AAF emergente del tratamiento en la
semana 4 (ver Estudios clínicos [14.2]). La presencia de AAF no tuvo un efecto clínicamente
significativo en la incidencia o en la gravedad de las reacciones adversas.
Entre los 487 pacientes con CPNM evaluables para AAF que recibieron atezolizumab en
IMpower010, el 31 % (n=152) dio positivo para AAF emergente del tratamiento en uno o más
puntos temporales posteriores a la dosis. Entre los 241 pacientes de la población de PD-L1
SP263 ≥1 % CT estadio II-IIIA, el 28 % (n=67) dio positivo para AAF emergente del
tratamiento en uno o más puntos temporales posteriores a la dosis. Los pacientes que dieron
positivo para AAF emergente al tratamiento tuvieron una menor exposición sistémica al
atezolizumab en comparación con los pacientes que fueron negativos para AAF [ver
Farmacología clínica (12.3)]. No hubo un número suficiente de pacientes y eventos de
supervivencia sin enfermedad (disease-free survival, DFS) en el subgrupo positivo para AAF
(19 %; 39/207 en la semana 7) para determinar si la AAF altera la eficacia del atezolizumab. La
presencia de AAF no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la incidencia o la gravedad
de las reacciones adversas.
Entre 364 pacientes con CPNM en los que se pudo evaluar los AAF, que recibieron
TECENTRIQ con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en el estudio IMpower150, el 36 %
(N = 132) dio positivo para AAF emergentes del tratamiento en uno o más puntos temporales
posteriores a la dosis y el 83 % de estos 132 pacientes dio positivo para AAF antes de recibir la
segunda dosis de atezolizumab. Se desconoce la capacidad de estos AAF de unión para
neutralizar el atezolizumab. Los pacientes que dieron positivo para AAF emergentes del
tratamiento presentaron una exposición sistémica al atezolizumab menor en comparación con los
pacientes que dieron negativo para AAF (ver Farmacología clínica [12.3]). La presencia de
AAF no incrementó la incidencia o la gravedad de reacciones adversas (ver Estudios clínicos
[14.2]).
Entre 315 pacientes en los que se pudieron evaluar los AAF con CHC que recibieron
TECENTRIQ y bevacizumab en el estudio IMbrave150, el 28 % (N = 88) obtuvo un resultado
positivo para AAF emergentes del tratamiento en uno o más puntos temporales posteriores a la
dosis y el 66 % (58/88) de estos 88 pacientes dieron positivo para AAF antes de recibir la tercera
dosis de TECENTRIQ. Se desconoce la capacidad de estos AAF de unión para neutralizar el
atezolizumab. Los pacientes que dieron positivo para AAF emergentes del tratamiento
presentaron una exposición sistémica al atezolizumab menor en comparación con los pacientes
que dieron negativo para AAF (ver Farmacología clínica [12.3]). Los análisis exploratorios
demostraron que el subgrupo de pacientes que dieron positivo para AAF en la semana 6 (20 %;
58/288) tuvo menos eficacia (efecto sobre la supervivencia general) en comparación con los
pacientes que dieron negativo para AAF emergentes del tratamiento en la semana 6 (ver Estudios
clínicos [14.4]). La presencia de AAF no tuvo un efecto clínicamente significativo en la
incidencia o en la gravedad de las reacciones adversas.
Entre 218 pacientes con melanoma en los que se pudieron evaluar los AAF que recibieron
TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib en el estudio IMspire150, el 13 %
(N = 29) dieron positivo para los AAF emergentes del tratamiento en uno o más puntos
temporales posteriores a la dosis. Los pacientes que dieron positivo para AAF emergentes del
tratamiento presentaron una disminución de la exposición sistémica al atezolizumab (ver
Farmacología clínica [12.3]). Hay un número insuficiente de pacientes con AAF positivos para
determinar si los AAF alteran la eficacia, la incidencia o la gravedad de las reacciones adversas.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Resumen de riesgos
En función de su mecanismo de acción (ver Farmacología clínica [12.1]), TECENTRIQ puede
provocar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles
sobre el uso de TECENTRIQ en mujeres embarazadas.
Estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 puede provocar el
aumento del riesgo de rechazo mediado por el sistema inmunitario del feto en desarrollo que
provoca la muerte fetal (ver Datos). Informar a las mujeres con capacidad de reproducción sobre
el posible riesgo para el feto.
En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos
mayores y abortos espontáneos en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y
del 15 % al 20 %, respectivamente.
Datos
Datos de animales
No se han realizado estudios de reproducción en animales con TECENTRIQ para evaluar su
efecto sobre la reproducción y el desarrollo fetal. Una evaluación basada en la bibliografía de los
efectos sobre la reproducción demostró que una función central de la vía PD-L1/PD-1 es
preservar el embarazo al mantener la tolerancia inmunitaria materna al feto. Se ha demostrado
que el bloqueo de la señalización de PD-L1 en modelos murinos de embarazo altera la tolerancia
al feto y provoca un aumento de la pérdida fetal. Por tanto, los posibles riesgos de administrar
TECENTRIQ durante el embarazo incluyen mayores tasas de aborto o mortinato. Como se ha
notificado en la bibliografía, no hubo malformaciones relacionadas con el bloqueo de la
señalización de PD-L1/PD-1 en la descendencia de estos animales; sin embargo, se produjeron
trastornos mediados por el sistema inmunitario en ratones con genes inactivados con PD-1 y PD-
L1. En función de su mecanismo de acción, la exposición fetal al atezolizumab puede aumentar
el riesgo de desarrollar trastornos mediados por el sistema inmunitario o alterar la respuesta
inmunitaria normal.
8.2 Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de atezolizumab en la leche materna, los efectos sobre el
lactante o los efectos sobre la producción de leche. Dado que la inmunoglobulina G (IgG)
humana se excreta en la leche humana, se desconoce el potencial de absorción y los daños para el
lactante. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes a partir de TECENTRIQ,
informar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento y durante, al menos, 5 meses
después de la última dosis.
8.3 Mujeres y hombres con capacidad de reproducción
Prueba para la detección del embarazo
Verificar el estado del embarazo en mujeres con capacidad reproductiva antes de iniciar la
administración de TECENTRIQ (ver Uso en poblaciones específicas [8.1]).
Anticonceptivos
Mujeres
En función de su mecanismo de acción, TECENTRIQ puede provocar daño fetal cuando se
administra a una mujer embarazada (ver Uso en poblaciones específicas [8.1]). Informar a las
mujeres con capacidad reproductiva que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el
tratamiento con TECENTRIQ y durante, al menos, 5 meses después de la última dosis.
Infertilidad
Mujeres
Según los estudios en animales, TECENTRIQ puede afectar a la fertilidad en mujeres con
capacidad reproductiva mientras reciben el tratamiento (ver Toxicología no clínica [13.1]).
8.4 Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de TECENTRIQ en pacientes pediátricos.
Se evaluaron la seguridad y actividad antitumoral de TECENTRIQ, pero no se establecieron, en
un ensayo multicéntrico, de cohortes, de un solo grupo (NCT02541604) en 60 pacientes
pediátricos de entre 7 meses y <17 años de edad con tumores sólidos y linfomas recidivantes o
progresivos. No se observaron nuevas señales de seguridad en pacientes pediátricos de este
estudio.
En pacientes pediátricos que recibieron 15 mg/kg de TECENTRIQ con una dosis máxima de
1200 mg cada 3 semanas, la exposición en equilibrio estacionario (AUC) de atezolizumab en
pacientes pediátricos de 12 años o más fue similar a la de los pacientes adultos que recibieron
1200 mg de TECENTRIQ cada 3 semanas, aunque la exposición tendió a la disminución en
pacientes pediátricos menores de 12 años.
8.5 Uso geriátrico
De 2616 pacientes con carcinoma urotelial metastásico, CPNM metastásico y otros tipos de
tumores que recibieron tratamiento con TECENTRIQ en estudios clínicos, el 49 % tenía 65 años
o más y el 15 % tenía 75 años o más.
De 2421 pacientes con CPNM y CPM que recibieron tratamiento con TECENTRIQ en
combinación con otros fármacos antineoplásicos en estudios clínicos, el 48 % tenía 65 años o
más y el 10 % tenía 75 años o más.
No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad entre los pacientes de 65
años o más, y los pacientes más jóvenes.
11 DESCRIPCIÓN
El atezolizumab es un anticuerpo bloqueante del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). El
atezolizumab es una inmunoglobulina IgG1 kappa no glucosilada, humanizada, modificada por
ingeniería genética del Fc, que tiene una masa molecular calculada de 145 kDa.
La inyección de TECENTRIQ (atezolizumab) para uso intravenoso es una solución estéril, sin
conservantes, incolora a ligeramente amarilla en viales de dosis única. Cada vial de 20 ml
contiene 1200 mg de atezolizumab y está formulado en ácido acético glacial (16.5 mg), L-
histidina (62 mg), polisorbato 20 (8 mg) y sacarosa (821.6 mg), con un pH de 5.8. Cada vial de
14 ml contiene 840 mg de atezolizumab y está formulado en ácido acético glacial (11.5 mg), L-
histidina (43.4 mg), polisorbato 20 (5.6 mg) y sacarosa (575.1 mg), con un pH de 5.8.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
El PD-L1 puede expresarse en células tumorales y/o en células inmunitarias infiltrantes de
tumores y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmunitaria antitumoral en el
microentorno tumoral. La unión del PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1 que se encuentran en
los linfocitos T y en las células presentadoras de antígenos suprime la actividad citotóxica de los
linfocitos T, la proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas.
El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al PD-L1 y bloquea sus interacciones
con los receptores PD-1 y B7.1. Esto libera la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por
PD-L1/PD-1, incluida la activación de la respuesta inmunitaria antitumoral sin inducir
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. En modelos de tumores murinos singénicos, el
bloqueo de la actividad del PD-L1 dio lugar a una reducción del crecimiento tumoral.
En modelos murinos de cáncer, la doble inhibición de las vías de PD-1/PD-L1 y de la proteína
cinasa activada por mitógenos (mitogen-activated protein kinase, MAPK) inhibe el crecimiento
tumoral y mejora la inmunogenicidad del tumor a través de un aumento de la presentación de
antígenos y la infiltración y activación de los linfocitos T en comparación con la terapia dirigida
por sí sola.
12.3 Farmacocinética
La exposición de los pacientes al atezolizumab aumentó proporcionalmente con la dosis en la
determinación de dosis de 1 mg/kg a 20 mg/kg, incluida una dosis de 1200 mg administrada cada
3 semanas. La depuración (coeficiente de variación porcentual [CV%]) fue de 0.20 l/día (29 %),
el volumen de distribución en equilibrio estacionario fue de 6.9 l y la semivida terminal fue de 27
días. Se alcanzó el equilibrio estacionario después de 6 a 9 semanas tras dosis múltiples. La tasa
de acumulación sistémica para la administración cada 2 semanas y la administración cada 3
semanas fue de 3.3 y 1.9 veces, respectivamente. Se observó que la depuración del atezolizumab
disminuyó con el tiempo, y la media de la reducción máxima (CV%) desde el inicio fue de
aproximadamente el 17 % (41 %); sin embargo, la disminución de la depuración no se consideró
clínicamente relevante.
Poblaciones específicas
La edad (de 21 a 89 años), el peso corporal, el sexo, los niveles de albúmina, la carga tumoral, la
región o raza, la insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada
[TFGe] de 30 a 89 ml/min/1.73 m2), la insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ULN y AST >
ULN o bilirrubina de >1 a 1.5 veces ULN y cualquier AST), la insuficiencia hepática moderada
(bilirrubina de >1.5 a 3 veces ULN y cualquier AST), el nivel de expresión de PD-L1 o el estado
general no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica del
atezolizumab. En todos los ensayos clínicos realizados con TECENTRIQ, la mediana de la
depuración del atezolizumab en pacientes que dieron positivo para anticuerpos antifármaco
(AAF) emergentes del tratamiento fue un 19 % (rango: del 18 % al 49 %) más alto en
comparación con la depuración del atezolizumab en pacientes que dieron negativo en AAF
emergentes del tratamiento.
Estudios de interacción farmacológica
Se desconoce el potencial de interacción farmacológica del atezolizumab.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios para evaluar el potencial del atezolizumab de causar
carcinogenicidad o genotoxicidad.
No se han realizado estudios de fertilidad en animales con atezolizumab; sin embargo, se incluyó
una evaluación de los órganos reproductores masculinos y femeninos en un estudio de toxicidad
de dosis repetidas de 26 semanas en macacos cangrejeros. La administración semanal de
atezolizumab a monos hembra de la dosis más alta probada provocó un patrón irregular de ciclos
menstruales y una falta de nuevas formaciones de cuerpos lúteos en los ovarios. Este efecto se
produjo con un AUC calculado de, aproximadamente, 6 veces el AUC en pacientes que
recibieron la dosis recomendada y fue reversible. No hubo ningún efecto en los órganos
reproductores masculinos de los monos.
13.2 Toxicología y/o farmacología en animales
En modelos animales, la inhibición de la señalización de PD-L1/PD-1 aumentó la gravedad de
algunas infecciones y aumentó las respuestas inflamatorias. Los ratones con genes inactivados
PD-1 infectados por m. tuberculosis muestran una supervivencia notablemente menor en
comparación con los controles sin mutaciones, lo que se correlacionó con el aumento de la
proliferación bacteriana y las respuestas inflamatorias en estos animales. Los ratones con genes
inactivados PD-L1 y PD-1, y los ratones que recibieron anticuerpos bloqueantes de PD-L1
también han demostrado una menor supervivencia después de la infección por el virus de la
coriomeningitis linfocítica.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Carcinoma urotelial
Pacientes no elegibles para recibir cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado o
metastásico
Se evaluó la eficacia de TECENTRIQ en el estudio IMvigor210 (cohorte 1) (NCT02951767), un
ensayo multicéntrico, abierto, de un solo grupo, en el que se incluyó a 119 pacientes con
carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no eran elegibles para recibir
quimioterapia con cisplatino y que no habían recibido tratamiento previo o habían presentado
evolución de la enfermedad al menos 12 meses después de la quimioterapia neoadyuvante o
adyuvante. Los pacientes se consideraron no elegibles para recibir cisplatino si cumplían alguno
de los siguientes criterios al ingresar en el estudio: deterioro de la función renal [depuración de
creatinina (creatinine clearance, CLcr) de 30 a 59 ml/min], estado general (performance status
PS) según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) con un valor de 2, pérdida
auditiva de ≥25 decibeles (dB) en dos frecuencias contiguas o neuropatía periférica de grados 2 a
4. En este estudio, se excluyeron los pacientes que tenían antecedentes de enfermedad
autoinmune, metástasis cerebrales activas o dependientes de corticoesteroides, administración de
una vacuna con virus vivos atenuados en los 28 días previos a la inscripción o administración de
agentes inmunoestimulantes sistémicos en un plazo de 6 semanas previas a la inscripción o
medicamentos inmunosupresores sistémicos en el plazo de las 2 semanas previas a la inscripción.
Los pacientes recibieron 1200 mg de TECENTRIQ como infusión intravenosa cada 3 semanas
hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o hasta la evolución de la enfermedad. Las
evaluaciones de la respuesta tumoral se realizaron cada 9 semanas durante las primeras 54
semanas y, a partir de entonces, cada 12 semanas. Las principales mediciones de los resultados
de la eficacia incluyeron la tasa de respuesta general (overall response rate, ORR) confirmada
evaluada por el centro de revisión independiente (independent review facility, IRF) usando los
Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors, RECIST v1.1), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia general (overall
survival, OS).
En este estudio, la mediana de la edad fue de 73 años, el 81 % eran varones y el 91 % eran
blancos. El treinta y cinco por ciento de los pacientes presentó carcinoma urotelial que no era de
vejiga y el 66 % presentó metástasis viscerales. El ochenta por ciento de los pacientes presentó
un PS según el ECOG de 0 o 1. Los motivos para no ser elegibles para la quimioterapia con
cisplatino fueron los siguientes: el 70 % presentó deterioro de la función renal, el 20 % presentó
un PS según el ECOG de 2, el 14 % presentó pérdida de audición de ≥25 dB y el 6 % presentó
neuropatía periférica de grados 2 a 4 al inicio. El veinte por ciento de los pacientes presentó
evolución de la enfermedad después de la quimioterapia con platino neoadyuvante o adyuvante
previa.
Las muestras tumorales se evaluaron prospectivamente utilizando el ensayo VENTANA PD-L1
(SP142) en un laboratorio central y los resultados se usaron para definir subgrupos para análisis
preespecificados. De los 119 pacientes, el 27 % se clasificó como con expresión de PD-L1 ≥5 %
(definida como células inmunitarias [CI] infiltrantes de tumores con tinción de PD-L1 que
cubrían ≥5 % del área del tumor). El 73 % restante de los pacientes se clasificó como con
expresión de PD-L1 <5 % (CI infiltrantes de tumores con tinción de PD-L1 <5 % del área del
tumor).
Entre los 32 pacientes con expresión de PD-L1 ≥5 %, la mediana de la edad fue de 67 años, el
81 % eran hombres, el 19 % mujeres y el 88 % eran blancos. El veintiocho por ciento de los
pacientes presentó carcinoma urotelial que no era de vejiga y el 56 % presentó metástasis
viscerales. El setenta y dos por ciento de los pacientes presentó un PS según el ECOG de 0 o 1.
Los motivos para no ser elegibles para la quimioterapia con cisplatino fueron los siguientes: el
66 % presentó deterioro de la función renal, el 28 % presentó un PS según el ECOG de 2, el
16 % presentó pérdida de audición de ≥25 dB y el 9 % presentó neuropatía periférica de grados 2
a 4 al inicio. El treinta y un por ciento de los pacientes presentó evolución de la enfermedad
después de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa con platino.
La ORR confirmada en todos los pacientes y los dos subgrupos de PD-L1 se resumen en la Tabla
22. La mediana del tiempo de seguimiento de este estudio fue de 14.4 meses. En 24 pacientes
con evolución de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante o adyuvante, la ORR fue del
33 % (intervalo de confianza [CI] del 95 %: 16 %, 55 %).
Tabla 22: Resultados de eficacia en el estudio IMvigor210 (cohorte 1)
Todos los pacientes Subgrupos de expresión de PD-L1
N = 119
Expresión de
PD-L1
<5 % en las CI1
N = 87
Expresión de
PD-L1
≥5 % en las CI1
N = 32
Número de pacientes con respuesta
confirmada por el IRF 28 19 9
ORR % (IC del 95 %) 23.5 % (16.2, 32.2) 21.8 % (13.7, 32) 28.1 % (13.8, 46.8)
Respuesta completa 6.7 % 6.9 % 6.3 %
Respuesta parcial 16.8 % 14.9 % 21.9 %
Mediana de la DR, meses
(rango)
NA
(3.7, 16.6+)
NA
(3.7, 16.6+)
NA
(8.1, 15.6+)
NA = no alcanzado
+ Indica un valor censurado 1 Expresión de PD-L1 en células inmunitarias (CI) infiltrantes de tumores
IMvigor130 (NCT02807636) es un estudio aleatorizado y multicéntrico en curso en pacientes
con carcinoma urotelial metastásico que no han recibido tratamiento previo y que son elegibles
para recibir quimioterapia con platino. El estudio consta de tres grupos: TECENTRIQ en
monoterapia, TECENTRIQ con quimioterapia con platino (es decir, cisplatino o carboplatino
con gemcitabina) y quimioterapia con platino sola (comparador). En el estudio, se incluyen los
pacientes elegibles y no elegibles para recibir cisplatino. Las muestras tumorales se evaluaron
prospectivamente mediante el análisis VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central. El
Comité de monitoreo de datos independiente (independent Data Monitoring Committee, iDMC)
del estudio realizó una revisión de los datos iniciales y observó que, en los pacientes clasificados
como que presentaban expresión de PD-L1 <5 % cuando se les administró TECENTRIQ en
monoterapia, la supervivencia disminuyó en comparación con los que recibieron quimioterapia
con platino. El iDMC recomendó el cierre del grupo de monoterapia para la inclusión posterior
de pacientes con expresión baja de PD-L1; sin embargo, no se recomendaron otros cambios para
el estudio, incluido cualquier cambio en la terapia de los pacientes que ya habían sido
aleatorizados y estaban recibiendo tratamiento en el grupo de monoterapia.
14.2 Cáncer de pulmón no microcítico
Tratamiento adyuvante del CPNM en estadio II-IIIA con expresión de PD-L1 ≥1 %.
La eficacia de TECENTRIQ se evaluó en IMpower010 (NCT02486718), un ensayo
multicéntrico, aleatorizado y abierto para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNM a los
que se les había practicado una resección tumoral completa y eran elegibles para recibir
quimioterapia adyuvante basada en cisplatino. Los pacientes elegibles debían tener un CPNM en
estadio IB (tumores ≥ 4 cm) - estadio IIIA según el sistema de estadificación de la Unión para el
Control Internacional del Cáncer/Comité Conjunto Americano del Cáncer, 7.ª edición. Los
pacientes fueron excluidos si tenían antecedentes de enfermedad autoinmune; antecedentes de
fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos,
neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa; administración de una vacuna elaborada
a partir de patógenos vivos atenuada en los 28 días anteriores a la aleatorización; administración
de agentes inmunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas anteriores o de medicamentos
inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
Un total de 1005 pacientes con resección tumoral completa y que recibieron quimioterapia
adyuvante basada en cisplatino fueron aleatorizados (1:1) para recibir TECENTRIQ 1200 mg en
infusión intravenosa cada 3 semanas durante 16 ciclos, a menos que se produjera una recurrencia
de la enfermedad o una toxicidad inaceptable, o que hubiera un mejor tratamiento de apoyo
(BSC). La aleatorización se estratificó por sexo, estadio de la enfermedad, histología y expresión
de PD-L1.
Las evaluaciones del tumor se llevaron a cabo al inicio de la fase de aleatorización y cada
4 meses durante el primer año después del ciclo 1, día 1, y luego cada 6 meses hasta el quinto
año, y después anualmente.
La mediana de edad fue de 62 años (rango: 26 a 84), y el 67 % de los pacientes eran hombres. La
mayoría de los pacientes eran blancos (73 %) y asiáticos (24 %). La mayoría de los pacientes
eran fumadores actuales o anteriores (78 %) y el estado de rendimiento ECOG inicial de los
pacientes era 0 (55 %) o 1 (44 %). En general, el 12 % de los pacientes tenían el estadio IB, el
47 % el estadio II y el 41 % el estadio IIIA. La expresión de PD-L1, definida como el porcentaje
de células tumorales que expresan PD-L1 según el ensayo VENTANA PD-L1 (SP263), fue ≥1 %
en el 53 % de los pacientes, <1 % en el 44 % y desconocida en el 2.6 %.
La medida de resultado de eficacia primaria fue la supervivencia sin enfermedad (DFS) evaluada
por el investigador. La población del análisis de eficacia primario (n = 476) fueron los pacientes
con CPNM en estadio II - IIIA con expresión de PD-L1 en ≥1 % de las células tumorales (PD-L1
≥1 % CT). La DFS se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta
la fecha de aparición de cualquiera de los siguientes factores: primera recurrencia documentada
de la enfermedad, nuevo CPNM primario o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Una medida de eficacia secundaria clave fue la supervivencia global (OS) en la población con
intención de tratamiento.
En el momento del análisis provisional de la DFS, el estudio demostró una mejora
estadísticamente significativa de la DFS en la población de pacientes con PD-L1 ≥1 % CT,
estadio II - IIIA.
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 23 y en la Figura 1.
Tabla 23 Resultados de eficacia de IMpower010 en pacientes con CPNM en estadio II -
IIIA con expresión de PD-L1 ≥1 % CT
Grupo A:
TECENTRIQ
N = 248
Grupo B:
Mejor atención de apoyo
N = 228
Supervivencia sin enfermedad
Número de eventos (%)
88 (35)
105 (46)
Media, meses
(IC del 95 %)
NR
(36.1, NE)
35.3
(29.0, NE)
Cociente de riesgos instantáneos1 (IC del
95 %)
0.66 (0.50, 0.88)
Valor p 0.004
IC = Intervalo de confianza, NE = No estimable, NR = No alcanzado 1 Estratificado por estadio, sexo e histología
En un análisis de subgrupo secundario preespecificado de pacientes con CPNM PD-L1 CT
≥50 % estadio II - IIIA (n=229), la mediana de la DFS no se alcanzó (IC del 95 %: 4.23 meses,
NE) para los pacientes del grupo de TECENTRIQ y fue de 35.7 meses (IC del 95 %: 29.7, NE)
para los pacientes del grupo de la mejor atención de apoyo, con un CRI de 043 (IC del 95 %:
0.27, 0.68). En un análisis exploratorio de subgrupos de pacientes con CPNM PD-L1 CT 1-49 %
en estadio II - IIIA (n=247), la mediana de la DFS fue de 3.28 meses (IC del 95 %: 2.94, NE)
para los pacientes del grupo de TECENTRIQ y de 31.4 meses (IC del 95 %: 2.40, NE) para los
pacientes del grupo de mejor atención de apoyo, con un CRI de 0.87 (IC del 95 %: 0.60, 1.26).
Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia sin enfermedad en IMpower010 en
pacientes con CPNM en estadio II - IIIA con expresión de PD-L1 ≥1 % CT
En el momento del análisis provisional de la DFS, el 19 % de los pacientes de la población de
pacientes con PD-L1 ≥1 % CT en estadio II - IIIA habían fallecido. Un análisis exploratorio de la
OS en esta población dio como resultado un CRI estratificado de 0.77 (IC del 95 %: 0.51, 1.17).
Pro
ba
bilid
ad
de
su
pe
rviv
en
cia
sin
en
ferm
ed
ad
Tiempo (meses) N.º con riesgo
Mejor atención de apoyo
Mejor atención de apoyo
CPNM metastásico sin tratamiento previo con quimioterapia con expresión elevada de PD-L1
Se evaluó la eficacia de TECENTRIQ en el estudio IMpower110 (NCT02409342), un ensayo
multicéntrico, internacional, aleatorizado y abierto en pacientes con CPNM en estadio IV cuyos
tumores expresaban PD-L1 (con tinción de PD-L1 ≥1 % de células tumorales [CT ≥1 %] o
células inmunitarias infiltrantes de tumores [CI] con tinción de PD-L1 que cubran ≥1 % de la
zona del tumor [CI ≥1 %]), que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad
metastásica. El estado del tumor de PD-L1 se determinó en función de la prueba
inmunohistoquímica (IHQ) utilizando el análisis VENTANA PD-L1 (SP142). La evaluación de
la eficacia se basa en el subgrupo de pacientes. con expresión elevada de PD-L1 (CT ≥50 % o CI
≥10 %(sin incluir a aquellos con aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK). En el
ensayo, se excluyó a los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmunitaria,
administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 28 días previos a la
aleatorización, metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas,
administración de inmunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas previas a la aleatorización o
inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización.
La aleatorización se estratificó por sexo, estado general según el ECOG, histología (células no
escamosas frente a escamosas) y expresión de PD-L1 (CT ≥1 % y cualquier CI frente a CT <1 %
y CI ≥1 %). Se aleatorizó a los pacientes (1:1) para que participaran en uno de los siguientes
grupos de tratamiento:
Grupo A: 1200 mg de TECENTRIQ cada 3 semanas hasta la evolución de la enfermedad o
hasta que se produzca una toxicidad inaceptable
Grupo B: quimioterapia con platino
Los tratamientos con quimioterapia con platino del grupo B para el CPNM de células no
escamosas consistieron en cisplatino (75 mg/m²) y pemetrexed (500 mg/m²) O carboplatino
(AUC 6 mg/ml/min) y pemetrexed (500 mg/m²) el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un
máximo de 4 o 6 ciclos seguido de pemetrexed 500 mg/m² hasta la evolución de la enfermedad o
hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.
Los tratamientos de quimioterapia con platino del grupo B para el CPNM de células escamosas
consistieron en cisplatino (75 mg/m²) el día 1 con gemcitabina (1250 mg/m)2) los días 1 y 8 de
cada ciclo de 21 días, O carboplatino (AUC 5 mg/ml/min) el día 1 con gemcitabina
(1000 mg/m2) los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 o 6 ciclos seguido
de la mejor atención sintomática hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se produzca
una toxicidad inaceptable.
Se permitió la administración de TECENTRIQ después de la evolución de la enfermedad
definida por RECIST. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las
primeras 48 semanas después del día 1 del ciclo 1 y, a partir de entonces, cada 9 semanas. Las
muestras tumorales se evaluaron prospectivamente mediante el análisis VENTANA PD-L1
(SP142) en un laboratorio central y los resultados se usaron para definir los subgrupos para los
análisis preespecificados.
La medida del resultado de la eficacia fue la supervivencia general (OS) evaluada
secuencialmente en los siguientes subgrupos de pacientes, sin incluir a aquellos con aberraciones
tumorales genómicas en EGFR o ALK: CT ≥50 % o CI ≥10 %; CT ≥5 % o CI ≥5 %; y CT ≥1 %
o CI ≥1 %.
Entre los 205 pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia con CPNM en estadio IV con
expresión elevada de PD-L1 (CT ≥50 % o CI ≥10 %)), sin incluir a aquellos con aberraciones
tumorales genómicas en EGFR o ALK, la mediana de la edad fue de 65.0 años (rango: de 33 a
87) y el 70 % de los pacientes eran varones. La mayoría de los pacientes eran blancos (82 %) y
asiáticos (17 %). El estado general según el ECOG al inicio fue de 0 (36 %) o 1 (64 %); el 88 %
eran fumadores actuales o exfumadores y el 76 % de los pacientes padecía enfermedad de células
no escamosas, mientras que el 24 % de los pacientes presentaba enfermedad de células
escamosas.
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS en los pacientes con
expresión elevada de PD-L1 (CT ≥50 % o CI ≥10 %) en el momento del análisis provisional de
la OS. No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la OS para los otros dos
subgrupos de PD-L1 (CT ≥5 % o CI ≥5 %; y CT ≥1 % o CI ≥1 %) en los análisis provisionales o
finales. Los resultados de eficacia para los pacientes con CPNM con expresión elevada de PD-L1
se presentan en la Tabla 24 y en la Figura 2.
Tabla 24: Resultados de eficacia de IMpower110 en pacientes con CPNM con expresión
elevada de PD-L1 (CT ≥50 % o CI ≥10 %) y sin aberraciones tumorales genómicas en
EGFR o ALK
Grupo A: TECENTRIQ
N = 107
Grupo B: quimioterapia
con platino
N = 98
Supervivencia general1
Muertes (%) 44 (41 %) 57 (58 %)
Mediana, meses 20.2 13.1
(IC del 95 %) (16.5, NC) (7.4, 16.5)
Cociente de riesgos instantáneos2 (IC del
95 %)
0.59 (0.40, 0.89)
Valor de p3 0.01064
1Según el análisis provisional de la OS. La mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia en los pacientes fue de
15.7 meses. 2Estratificado por sexo y estado general según el ECOG 3Según la prueba del orden logarítmico estratificada en comparación con el grupo A 4En comparación con el valor de alfa asignado de 0.0413 (bilateral) para este análisis provisional.
IC = intervalo de confianza; NC = no calculable
Figura 2: Gráfica de Kaplan-Meier de la supervivencia general en el estudio IMpower110
en pacientes con CPNM con expresión elevada de PD-L1 (CT ≥50 % o CI ≥10 %) y sin
aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK
La supervivencia sin progresión (progression free survival, PFS) evaluada por el investigador
demostró un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR) de 0.63 (IC del 95 %: 0.45,
0.88) y una mediana de la PFS de 8.1 meses (IC del 95 %: 6.8, 11.0) en el grupo de
TECENTRIQ y de 5 meses (IC del 95 %: 4.2, 5.7) en el grupo de quimioterapia con platino. La
ORR confirmada evaluada por el investigador fue del 38 % (IC del 95 %: 29 %, 48 %) en el
grupo de TECENTRIQ y del 29 % (IC del 95 %: 20 %, 39 %) en el grupo de quimioterapia con
platino.
CPNM de células no escamosas metastásico sin tratamiento previo con quimioterapia
IMpower150
Se evaluó la eficacia de TECENTRIQ con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en
IMpower150 (NCT02366143), un ensayo multicéntrico, internacional, abierto, aleatorizado
(1:1:1) en pacientes con CPNM de células no escamosas metastásico. Fueron elegibles los
pacientes con CPNM de células no escamosas en estadio IV que no habían recibido
quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, pero podían haber recibido previamente un
inhibidor de EGFR o de la cinasa ALK si fuera apropiado, independientemente del estado de
expresión de PD-L1 o del gen de los linfocitos T efectores (T-effector gene, tGE) y estado
general de 0 o 1 según el ECOG. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con antecedentes de
enfermedad autoinmunitaria, administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 28
días previos a la aleatorización, metástasis del SNC activas o no tratadas, administración de
inmunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas previas a la aleatorización o inmunosupresores
sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización, o infiltración tumoral evidente en los
vasos principales del tórax o cavitación evidente de lesiones pulmonares según lo observado en
el diagnóstico por la imagen. La aleatorización se estratificó por sexo, presencia de metástasis
hepáticas y estado de expresión de PD-L1 en las células tumorales (CT) y en las células
inmunitarias (CI) infiltrantes del tumor de la siguiente manera: CT3 y cualquier CI frente a
TC0/1/2 y CI2/3 frente a CT0/1/2 y CI0/1. Se aleatorizó a los pacientes a uno de los tres grupos
de tratamiento siguientes:
107 94 85 80 66 61 48 40 34 25 18 16 11 7 6 5 2
98 89 75 65 50 40 33 28 19 12 9 7 6 4 3 3 3 1
TECENTRIQ
Quimioterapia
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
ba
bilid
ad
de
su
pe
rviv
en
cia
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
Tiempo (meses)
Cant. con riesgo
TECENTRIQ
Quimioterapia
Grupo A: 1200 mg de TECENTRIQ, 175 mg/m² o 200 mg/m² de paclitaxel, y AUC
6 mg/ml/min de carboplatino el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 o 6
ciclos
Grupo B: 1200 mg de TECENTRIQ, 15 mg/kg de bevacizumab, 175 mg/m² o 200 mg/m² de
paclitaxel, y AUC 6 mg/ml/min de carboplatino el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un
máximo de 4 o 6 ciclos
Grupo C: 15 mg/kg de bevacizumab, 175 mg/m² o 200 mg/m² de paclitaxel, y AUC
6 mg/ml/min de carboplatino el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 o 6
ciclos
Los pacientes que no habían experimentado evolución de la enfermedad tras la finalización o el
cese de la quimioterapia con platino, recibieron lo siguiente:
Grupo A: 1200 mg de TECENTRIQ por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días
hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una toxicidad inaceptable
Grupo B: 1200 mg de TECENTRIQ y 15 mg/kg de bevacizumab por vía intravenosa el día 1
de cada ciclo de 21 días hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una
toxicidad inaceptable
Grupo C: 15 mg/kg de bevacizumab por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días
hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una toxicidad inaceptable
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas
después del día 1 del ciclo 1 y, a partir de entonces, cada 9 semanas. Las muestras tumorales se
evaluaron antes de la aleatorización para la expresión tumoral de PD-L1 usando el análisis
VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central. Se obtuvo tejido tumoral al inicio para
detectar la expresión de la firma del tGE y se realizó una evaluación utilizando un análisis del
ensayo clínico en un laboratorio central antes del análisis de las medidas de los resultados de la
eficacia.
Las principales medidas de los resultados de la eficacia para la comparación de los grupos B y C
fueron la supervivencia sin progresión (PFS) según los criterios RECIST v1.1 en los pacientes
con tGE sin mutaciones (wild type, WT) (tGE-WT) (pacientes con expresión elevada de la firma
del gen de los linfocitos T efectores [tGE], sin incluir a aquellos con CPNM positivo para EGFR
y ALK [WT]) y en las subpoblaciones por intención de tratar sin mutaciones (intent to treat wild
type, ITT-WT) y supervivencia general (OS) en la subpoblación por ITT-WT. Otras medidas de
los resultados de la eficacia para la comparación de los grupos B y C, o los grupos A y C fueron
la PFS y la OS en la población por ITT, la OS en la subpoblación con tGE-WT y la ORR/DR en
las subpoblaciones con tGE-WT e ITT-WT.
Se incluyó a un total de 1202 pacientes en los tres grupos, de los cuales 1045 estaban en la
subpoblación por ITT-WT y 447 en la subpoblación con tGE-WT. La información demográfica
se limita a los 800 pacientes inscritos en los grupos B y C, donde se ha demostrado la eficacia.
La mediana de la edad fue de 63 años (rango: de 31 a 90) y el 60 % de los pacientes eran
varones. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (82 %), el 13 % de los pacientes eran
asiáticos, el 10 % eran hispanos y el 2 % de los pacientes eran negros. En los centros clínicos de
Asia (en los que se inscribió el 13 % de la población del estudio), los sujetos recibieron
paclitaxel en una dosis de 175 mg/m2 mientras que el 87 % restante recibió paclitaxel en una
dosis de 200 mg/m2. Aproximadamente, el 14 % de los pacientes presentaba metástasis hepáticas
al inicio y la mayoría de los pacientes eran fumadores actuales o exfumadores (80 %). El estado
general según el ECOG al inicio fue de 0 (43 %) o 1 (57 %). En el 12 %, el PD-L1 era CT3 y
cualquier CI; en el 13 %, CT0/1/2 y CI2/3 y en el 75 % CT0/1/2 y CI0/1. Las características
demográficas de los 696 pacientes de la subpoblación por ITT-WT fueron similares a las de la
población por ITT, excepto por la ausencia de pacientes con CPNM positivo para EGFR o ALK.
En el ensayo, se demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS entre los grupos B
y C en las subpoblaciones tGE-WT y por ITT,-WT, pero no se demostró una diferencia
significativa en ninguna subpoblación entre los grupos A y C en función de los análisis finales de
la PFS. En el análisis provisional de la OS, se observó una mejoría estadísticamente significativa
en el grupo B en comparación con el grupo C, pero no en el grupo A, en comparación con el
grupo C. Los resultados de eficacia para la subpoblación por ITT-WT se presentan en la Tabla
25 y en la Figura 3.
Tabla 25: Resultados de eficacia en la población por ITT-WT en el estudio IMpower150
Grupo C:
bevacizumab,
paclitaxel y
carboplatino
N = 337
Grupo B:
TECENTRIQ con
bevacizumab,
paclitaxel y
carboplatino
N = 359
Grupo A:
TECENTRIQ con
paclitaxel y
carboplatino
N = 349
Supervivencia general1
Muertes (%) 197 (59 %) 179 (50 %) 179 (51 %)
Mediana, meses 14.7 19.2 19.4
(IC del 95 %) (13.3, 16.9) (17.0, 23.8) (15.7, 21.3)
Cociente de riesgos
instantáneos2 (IC del 95 %)
--- 0.78 (0.64, 0.96) 0.84 (0.72, 1.08)
Valor de p3 --- 0.0164 0.2045
Supervivencia sin progresión6
Número de eventos (%) 247 (73 %) 247 (69 %) 245 (70 %)
Mediana, meses 7.0 8.5 6.7
(IC del 95 %) (6.3, 7.9) (7.3, 9.7) (5.6, 6.9)
Cociente de riesgos
instantáneos2 (IC del 95 %)
--- 0.71 (0.59, 0.85) 0.94 (0.79, 1.13)
Valor de p3 --- 0.00027 0.5219
Tasa de respuesta objetiva6
Número de pacientes con
respuesta (%) 142 (42 %) 196 (55 %) 150 (43 %)
(IC del 95 %) (37, 48) (49, 60) (38, 48)
Respuesta completa 3 (1 %) 14 (4 %) 9 (3 %)
Respuesta parcial 139 (41 %) 182 (51 %) 141 (40 %)
Duración de la respuesta6 N = 142 N = 196 N = 150
Mediana, meses 6.5 10.8 9.5
(IC del 95 %) (5.6, 7.6) (8.4, 13.9) (7.0, 13.0)
1Según el análisis provisional de la OS. 2Estratificados por sexo, presencia de metástasis hepáticas y estado de expresión de PD-L1 en CT y CI 3Según la prueba del orden logarítmico estratificada en comparación con el grupo C 4En comparación con el valor α = 0.0174 asignado (bilateral) para este análisis provisional. 5En comparación con el valor α = 0.0128 asignado (bilateral) para este análisis provisional. 6Según lo determinado por el centro de revisión independiente (IRF) según RECIST v1.1 (Criterios de Evaluación de la
Respuesta en Tumores Sólidos v1.1) 7En comparación con el valor α = 0.006 asignado (bilateral) para el análisis final de la PFS.
IC = intervalo de confianza
Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general en la población por ITT-WT
en el estudio IMpower150
Los análisis exploratorios demostraron que el subgrupo de pacientes en los cuatro grupos con una
pauta farmacológica que dieron positivo para AAF en la semana 4 (30 %) tuvo una eficacia similar
(efecto sobre la supervivencia general) en comparación con los pacientes que dieron negativo para
AAF emergentes del tratamiento en la semana 4 (70 %) (ver Reacciones adversas [6.2],
Farmacología clínica [12.3]). En un análisis exploratorio, se realizó un emparejamiento por
puntuación de propensión para comparar los pacientes que dieron positivo para AAF en el grupo de
TECENTRIQ, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino con una población equivalente en el grupo de
bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. De forma similar, los pacientes que dieron negativo para
AAF en el grupo de TECENTRIQ, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino se compararon con una
población equivalente en el grupo de bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. Los factores de
emparejamiento de la puntuación de propensión fueron la suma del tamaño del tumor más grande al
inicio (baseline sum of longest tumor size, BSLD), ECOG inicial, albúmina inicial, lactato
deshidrogenasa (LDH) inicial, sexo, antecedentes de tabaquismo, sitio metastásico, nivel de CT y
nivel de CI. El cociente de riesgos instantáneos de la comparación del subgrupo que dio positivo
para AAF con su control equivalente fue de 0.69 (IC del 95 %: 0.44 a 1.07). El cociente de riesgos
instantáneos de la comparación del subgrupo que dio negativo para AAF con su control equivalente
fue de 0.64 (IC del 95 %: 0.46 a 0.90).
IMpower130
Se evaluó la eficacia de TECENTRIQ con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino en el
estudio IMpower130 (NCT02367781), un ensayo multicéntrico, aleatorizado (2:1), abierto en
pacientes con CPNM de células no escamosas en estadio IV. Fueron elegibles los pacientes con
CPNM de células no escamosas en estadio IV que no habían recibido quimioterapia previa para
la enfermedad metastásica, pero podían haber recibido previamente un inhibidor de EGFR o de
la cinasa ALK, si fuera apropiado. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con antecedentes de
enfermedad autoinmunitaria, administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 28
días previos a la aleatorización, administración de inmunoestimulantes sistémicos en las 4
semanas previas a la aleatorización o inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas a la
Pro
bab
ilit
y o
f S
urv
ival
Time (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 15 161413
337 315 308326 287 280 268 255 247 216233 196 174203 152 129 115 87101 77 66 56 40 32 6 3 11329 22
No. at Risk
Bevacizumab+
paclitaxel+carboplatin
3 17 18 19 22 232120 24 25 26 29 302827 33 343231
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
1 1 1
359 328 323339 314 310 296 284 273 256264 235 218250 188 167 147 119133 103 84 66 57 41 9 2 21634 28TECENTRIQ+bevacizumab+
paclitaxel+carboplatin2
TECENTRIQ+bevacizumab+paclitaxel+carboplatin
Bevacizumab+paclitaxel+carboplatin
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
ba
bilid
ad
de
su
pe
rviv
en
cia
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34
TECENTRIQ + bevacizumab + paclitaxel + carboplatino Bevacizumab + paclitaxel + carboplatino
359 339 328 323 314 310 296 284 273 264 256 250 235 218 188 167 147 133 119 103 84 66 57 41 34 28 16 9 2 2 2
337 326 315 308 287 280 268 255 247 233 216 203 196 174 152 129 115 101 87 77 66 56 40 32 29 22 13 6 3 1 1 1 1
Cant. con riesgo
TECENTRIQ + bevacizumab +
paclitaxel + carboplatino
Bevacizumab +
paclitaxel + carboplatino
Tiempo (meses)
aleatorización y metástasis del SNC activas o no tratadas. La aleatorización se estratificó por
sexo, presencia de metástasis hepáticas y expresión tumoral de PD-L1 según el análisis
VENTANA PD-L1 (SP142) de la siguiente manera: CT3 y cualquier CI frente a TC0/1/2 y CI2/3
frente a CT0/1/2 y CI0/1. Se aleatorizó a los pacientes a una de las tres pautas de tratamiento
siguientes:
1200 mg de TECENTRIQ el día 1, 100 mg/m² de paclitaxel unido a proteínas los días 1, 8 y
15, y AUC 6 mg/ml/min de carboplatino el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un máximo
de 4 o 6 ciclos seguido de 1200 mg de TECENTRIQ una vez cada 3 semanas hasta la
evolución de la enfermedad o que se produzca una toxicidad inaceptable, o
100 mg/m² de paclitaxel unido a proteínas los días 1, 8 y 15, y AUC 6mg/ml/min de
carboplatino el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 o 6 ciclos seguido de
la mejor atención sintomática o pemetrexed.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas y, a
partir de entonces, cada 9 semanas. Las medidas de los resultados de la eficacia fueron la PFS
según RECIST v1.1 y la OS en la subpoblación de pacientes evaluados para detectar que no
presentaban aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK (ITT-WT) y con
documentación de esto.
Se inscribió a un total de 724 pacientes; de estos, 681 (94 %) estaban en la población ITT-WT.
La mediana de la edad fue de 64 años (rango: de 18 a 86) y el 59 % eran varones. La mayoría de
los pacientes eran de raza blanca (90 %), el 2 % de los pacientes eran asiáticos, el 5 % eran
hispanos y el 4 % eran negros. El estado general según el ECOG al inicio fue de 0 (41 %) o 1
(58 %). La mayoría de los pacientes eran fumadores actuales o exfumadores (90 %). La
expresión tumoral de PD-L1 fue CT0/1/2 y CI0/1 en el 73 %; CT3 y cualquier CI en el 14 %; y
CT0/1/2 y CI2/3 en el 13 %.
Los resultados de eficacia para la población por ITT-WT se presentan en la Tabla 26 y en la
Figura 4.
Tabla 26: Resultados de eficacia del estudio IMpower130
TECENTRIQ con
paclitaxel unido a
proteínas y carboplatino
Paclitaxel unido a
proteínas y carboplatino
Supervivencia general1 N = 453 N = 228
Muertes (%) 228 (50 %) 131 (57 %)
Mediana, meses 18.6 13.9
(IC del 95 %) (15.7, 21.1) (12.0, 18.7)
Cociente de riesgos instantáneos2 (IC del
95 %)
0.80 (0.64, 0.99)
Valor de p3 0.03844
Supervivencia sin progresión6 N = 453 N = 228
Número de eventos (%) 330 (73 %) 177 (78 %)
Mediana, meses 7.2 6.5
(IC del 95 %) (6.7, 8.3) (5.6, 7.4)
Cociente de riesgos instantáneos2 (IC del
95 %)
0.75 (0.63, 0.91)
Valor de p3 0.00245
Tasa de respuesta global6,7 N = 453 N = 228
Número de pacientes con respuesta (%) 207 (46 %) 74 (32 %)
(IC del 95 %) (41, 50) (26, 39)
Respuesta completa 22 (5 %) 2 (1 %)
Respuesta parcial 185 (41 %) 72 (32 %)
Duración de la respuesta6,7 N = 207 N = 74
Mediana, meses 10.8 7.8
(IC del 95 %) (9.0, 14.4) (6.8, 10.9)
1Según el análisis provisional de la OS 2Estratificado por y expresión tumoral de PD-L1 en células tumorales (CT) y células infiltrantes (CI) de tumores 3Según la prueba del orden logarítmico estratificada 4En comparación con el valor α = 0.0428 asignado (bilateral) para este análisis provisional 5En comparación con el valor α = 0.006 asignado (bilateral) para el análisis final de la PFS 6Según lo determinado por el centro de revisión independiente (IRF) según RECIST v1.1 (Criterios de Evaluación de la
Respuesta en Tumores Sólidos v1.1) 7Respuesta confirmada
IC = intervalo de confianza
Figura 4: Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general en el estudio IMpower130
CPNM metastásico tratado previamente
Se evaluó la eficacia de TECENTRIQ en un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado
(1:1) y abierto (OAK; NCT02008227) realizado en pacientes con CPNM localmente avanzado o
metastásico con evolución de la enfermedad durante o después de una pauta con platino. Los
pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, metástasis cerebrales sintomáticas o
dependientes de corticoesteroides, o que requieran inmunodepresión sistémica en las 2 semanas
previas a la inscripción no fueron elegibles. La aleatorización se estratificó por expresión de PD-
L1 en células inmunitarias (CI) infiltrantes de tumores, el número de pautas de quimioterapia
previas (1 frente a 2) e histología (células escamosas frente a células no escamosas).
Se aleatorizó a los pacientes para que reciban 1200 mg de TECENTRIQ por vía intravenosa cada
3 semanas hasta que se produjera una toxicidad inaceptable, progreso radiográfico o progreso
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
ba
bil
ida
d d
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erv
ive
nc
ia
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Tiempo (meses)
TECENTRIQ + paclitaxel unido a proteínas + carboplatino
Paclitaxel unido a proteínas + carboplatino
Cant. con riesgo
TECENTRIQ + paclitaxel unido a proteínas + carboplatino
Paclitaxel unido a proteínas + carboplatino
453 424 386 352 316 295 269 218 167 129 87 58 39 19 10 4 1
228 206 176 161 147 132 119 96 75 58 39 24 13 8 1
clínico, o 75 mg/m2 de docetaxel por vía intravenosa cada 3 semanas hasta que se produjera una
toxicidad inaceptable o la evolución de la enfermedad. Las evaluaciones del tumor se realizaron
cada 6 semanas durante las primeras 36 semanas y, a partir de entonces, cada 9 semanas. La
principal medida de los resultados de eficacia fue la supervivencia general (OS) en los primeros
850 pacientes aleatorizados y la OS en el subgrupo de pacientes con tumores que expresaban
PD-L1 (definida como una expresión de PD-L1 ≥1 % en las células tumorales [CT] o en las
células inmunitarias [CI]). Otras medidas de los resultados de eficacia fueron la OS en todos los
pacientes aleatorizados (N = 1225), la OS en los subgrupos en función de la expresión de PD-L1,
la tasa de respuesta general (ORR) y supervivencia sin progresión evaluada por el investigador
según RECIST v.1.1.
Entre los primeros 850 pacientes aleatorizados, la mediana de la edad fue de 64 años (de 33 a 85
años) y el 47 % tenía ≥65 años, el 61 % eran hombres, el 70 % eran de raza blanca y el 21 %
eran asiáticos, el 15 % eran fumadores actuales y el 67 % eran exfumadores, y el 37 %
presentaba un PS según el ECOG al inicio de 0 y el 63 % presentaba un PS según el ECOG al
inicio de 1. Casi todos (94 %) presentaban enfermedad metastásica, el 74 % presentaba
histología de células no escamosas, el 75 % había recibido solo una pauta de quimioterapia con
platino anterior y el 55 % de los pacientes presentaba tumores con expresión de PD-L1.
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 27 y en la Figura 5.
Tabla 27: Resultados de eficacia en el estudio OAK
TECENTRIQ Docetaxel
Supervivencia general en los primeros 850
pacientes
Número de pacientes N = 425 N = 425
Muertes (%) 271 (64 %) 298 (70 %)
Mediana, meses 13.8 9.6
(IC del 95 %) (11.8, 15.7) (8.6, 11.2)
Cociente de riesgos instantáneos1 (IC del 95 %) 0.74 (0.63, 0.87)
Valor de p2 0.00043
Supervivencia sin progresión
Número de pacientes N = 425 N = 425
Eventos (%) 380 (89 %) 375 (88 %)
Progresión (%) 332 (78 %) 290 (68 %)
Muertes (%) 48 (11 %) 85 (20 %)
Mediana, meses 2.8 4.0
(IC del 95 %) (2.6, 3.0) (3.3, 4.2)
Cociente de riesgos instantáneos1 (IC del 95 %) 0.95 (0.82, 1.10)
Tasa de respuesta general 4
Número de pacientes N = 425 N = 425
ORR, n (%) 58 (14 %) 57 (13 %)
(IC del 95 %) (11 %, 17 %) (10 %, 17 %)
Respuesta completa 6 (1 %) 1 (0.2 %)
Respuesta parcial 52 (12 %) 56 (13 %)
TECENTRIQ Docetaxel
Duración de la respuesta3 N = 58 N = 57
Mediana, meses 16.3 6.2
(IC del 95 %) (10.0, NC) (4.9, 7.6)
Supervivencia general en los 1225 pacientes
Número de pacientes N = 613 N = 612
Muertes (%) 384 (63 %) 409 (67 %)
Mediana, meses 13.3 9.8
(IC del 95 %) (11.3, 14.9) (8.9, 11.3)
Cociente de riesgos instantáneos1 (IC del 95 %) 0.79 (0.69, 0.91)
Valor de p2 0.00135
1 Estratificados por expresión de PD-L1 en células inmunitarias infiltrantes de tumores, número de pautas de
quimioterapia previas e histología 2 Según la prueba del orden logarítmico estratificada 3 En comparación con el valor de α de 0.03 especificado previamente para este análisis 4 Según RECIST v1.1 (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos v1.1) 5 En comparación con el valor de α de 0.0177 asignado para este análisis provisional basado en la información del
86 % utilizando el límite de O’Brien-Fleming
IC = intervalo de confianza; NC = no calculable
Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia general en los primeros 850
pacientes aleatorizados en el estudio OAK
Las muestras tumorales se evaluaron prospectivamente mediante el análisis VENTANA PD-L1
(SP142) en un laboratorio central y los resultados se usaron para definir los subgrupos de
expresión de PD-L1 para los análisis preespecificados. De los 850 pacientes, el 16 % se clasificó
como con expresión elevada de PD-L1, definida como la presencia de expresión de PD-L1 en
≥50 % de CT o ≥10 % de CI. En un análisis exploratorio de la eficacia en los subgrupos de OS
según la expresión de PD-L1, el cociente de riesgos instantáneos fue de 0.41 (IC del 95 %: 0.27,
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
bab
ilid
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ive
ncia
TECENTRIQ
Docetaxel
N.º de pacientes con riesgo
TECENTRIQ 425 407 382 363 342 326 305 279 260 248 234 223 218 205 198 188 175 163 157 141 116 74 54 41 28 15 4 1
Docetaxel 425 390 365 336 311 286 263 236 219 195 179 168 151 140 132 123 116 104 98 90 70 51 37 28 16 6 3
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Tiempo (meses)
0.64) en el subgrupo de expresión de PD-L1 elevada y de 0.82 (IC del 95 %: 0.68, 0.98) en los
pacientes que no presentaban expresión de PD-L1 elevada.
Los análisis exploratorios demostraron que el subgrupo de pacientes que dieron positivo para
AAF en la semana 4 (21 %) tuvo menos eficacia (efecto sobre la supervivencia general) en
comparación con los pacientes que dieron negativo para AAF emergente del tratamiento en la
semana 4 (79 %) (ver Reacciones adversas [6.2], Farmacología clínica [12.3]). Los pacientes
que dieron positivo para AAF en la semana 4 presentaron una OS similar en comparación con los
pacientes tratados con docetaxel. En un análisis exploratorio, se realizó un emparejamiento por
puntuación de propensión para comparar los pacientes que dieron positivo para AAF en el grupo
de atezolizumab con una población equivalente en el grupo de docetaxel y los pacientes que
dieron negativos para AAF en el grupo de atezolizumab con una población equivalente en el
grupo de docetaxel. Los factores de emparejamiento de la puntuación de propensión fueron la
suma del tamaño del tumor más grande al inicio (BSLD), ECOG inicial, histología (células
escamosas frente a células no escamosas), albúmina inicial, LDH inicial, sexo, antecedentes de
tabaquismo, estado de metástasis (avanzada o local), sitio metastásico, nivel de CT y nivel de CI.
El cociente de riesgos instantáneos de la comparación del subgrupo que dio positivo para AAF
con su control equivalente fue de 0.89 (IC del 95 %: 0.61, 1.3). El cociente de riesgos
instantáneos de la comparación del subgrupo que dio negativo para AAF con su control
equivalente fue de 0.68 (IC del 95 %: 0.55, 0.83).
14.3 Cáncer de pulmón microcítico
Se investigó la eficacia de TECENTRIQ con carboplatino y etopósido en el estudio IMpower133
(NCT02763579), un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico, doble ciego y controlado con
placebo en 403 pacientes con CPM-EE. En el estudio IMpower133 se incluyó a pacientes con
CPM-EE que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad en estadio extendido y
el estado general según el ECOG era de 0 o 1. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con
metástasis del SNC no tratada, antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, administración de
una vacuna con virus vivos atenuados en las 4 semanas previas a la aleatorización o
administración de inmunosupresores sistémicos la semana previa a la aleatorización. La
aleatorización se estratificó por sexo, estado general según ECOG y presencia de metástasis
cerebrales. Se aleatorizó a los pacientes para que participaran en uno de los dos siguientes grupos
de tratamiento:
1200 mg de TECENTRIQ y AUC 5 mg/ml/min de carboplatino el día 1 y 100 mg/m2 de
etopósido por vía intravenosa los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de
4 ciclos seguido de 1200 mg de TECENTRIQ una vez cada 3 semanas hasta la evolución de
la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable, o
placebo y AUC 5 mg/ml/min de carboplatino el día 1 y 100 mg/m2 de etopósido por vía
intravenosa los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 ciclos seguido
de placebo una vez cada 3 semanas hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se
produzca una toxicidad inaceptable.
Se permitió la administración de TECENTRIQ después de la evolución de la enfermedad
definida por RECIST. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las
primeras 48 semanas después del día 1 del ciclo 1 y, a partir de entonces, cada 9 semanas. Los
pacientes tratados después de la evolución de la enfermedad se sometieron a una evaluación
tumoral cada 6 semanas hasta la discontinuación del tratamiento.
Las medidas de los resultados de la eficacia fueron la OS y la PFS evaluada por el investigador
según RECIST v1.1 en la población por intención de tratar. Otras medidas de los resultados de la
eficacia incluyeron la ORR y la DR evaluadas por el investigador según RECIST v1.1.
Se aleatorizó a un total de 403 pacientes, 201 al grupo de TECENTRIQ y 202 al grupo de
quimioterapia sola. La mediana de la edad fue de 64 años (rango: de 26 a 90) y el 65 % eran
varones. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (80 %), el 17 % eran asiáticos, el 4 %
eran hispanos y el 1 % eran negros. El estado general según el ECOG al inicio fue de 0 (35 %) o
1 (65 %); el 9 % de los pacientes tenía antecedentes de metástasis cerebrales y el 97 % eran
fumadores actuales o exfumadores.
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 28 y en la Figura 6.
Tabla 28: Resultados de eficacia del estudio IMpower133
TECENTRIQ con
carboplatino y etopósido
Placebo con carboplatino y
etopósido
Supervivencia general N = 201 N = 202
Muertes (%) 104 (52 %) 134 (66 %)
Mediana, meses 12.3 10.3
(IC del 95 %) (10.8, 15.9) (9.3, 11.3)
Cociente de riesgos instantáneos3 (IC del
95 %)
0.70 (0.54, 0.91)
Valor de p4, 5 0.0069
Supervivencia sin progresión1,2 N = 201 N = 202
Número de eventos (%) 171 (85 %) 189 (94 %)
Mediana, meses 5.2 4.3
(IC del 95 %) (4.4, 5.6) (4.2, 4.5)
Cociente de riesgos instantáneos3 (IC del
95 %)
0.77 (0.62, 0.96)
Valor de p4, 6 0.0170
Tasa de respuesta objetiva1,2,7 N = 201 N = 202
Número de pacientes con respuesta (%) 121 (60 %) 130 (64 %)
(IC del 95 %) (53, 67) (57, 71)
Respuesta completa (%) 5 (2 %) 2 (1 %)
Respuesta parcial (%) 116 (58 %) 128 (63 %)
Duración de la respuesta1,2,7 N = 121 N = 130
Mediana, meses 4.2 3.9
(IC del 95 %) (4.1, 4.5) (3.1, 4.2) 1 Según lo determinado por la evaluación del investigador 2 Según RECIST v1.1 (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos v1.1) 3 Estratificado por sexo y estado general según el ECOG 4 Según la prueba del orden logarítmico estratificada 5 En comparación con el valor de α de 0.0193 asignado para este análisis provisional basado en la información del 78 %
utilizando el límite de O’Brien-Fleming 6 En comparación con el valor α = 0.05 asignado para este análisis 7Respuesta confirmada
IC = intervalo de confianza
Figura 6: Gráfica de Kaplan-Meier para la supervivencia general en el estudio
IMpower133
14.4 Carcinoma hepatocelular
Se investigó la eficacia de TECENTRIQ en combinación con bevacizumab en el estudio
IMbrave150 (NCT03434379), un ensayo multicéntrico, internacional, abierto y aleatorizado, en
pacientes con carcinoma hepatocelular localmente avanzado no operable y/o metastásico que no
recibieron terapia sistémica previa. La aleatorización se estratificó por región geográfica (Asia,
sin incluir Japón, frente al resto del mundo), invasión macrovascular y/o diseminación
extrahepática (presencia frente a ausencia), alfafetoproteína (AFP) al inicio (<400 frente a
≥400 ng/ml) y estado general según el ECOG (0 frente a 1).
Se aleatorizó a un total de 501 pacientes (2:1) para recibir TECENTRIQ como infusión
intravenosa de 1200 mg, seguido de 15 mg/kg de bevacizumab, el mismo día cada 3 semanas o
400 mg de sorafenib administrado por vía oral dos veces al día, hasta la evolución de la
enfermedad o hasta que se produjera una toxicidad inaceptable. Los pacientes podían
discontinuar TECENTRIQ o el bevacizumab (p. ej., debido a eventos adversos) y continuar con
la monoterapia hasta la evolución de la enfermedad o hasta que se produjera una toxicidad
inaceptable asociada con el medicamento en monoterapia.
El estudio incluyó a pacientes que presentaban una puntuación funcional según el ECOG de 0 o
1 y que no habían recibido tratamiento sistémico previo. Se requería evaluar a los pacientes en
cuanto a la presencia de várices en los 6 meses anteriores al tratamiento y se los excluyó si tenían
sangrado varicoso en los 6 meses anteriores al tratamiento, varices no tratadas o tratadas de
manera incompleta con hemorragia o alto riesgo de hemorragia. Se excluyó a los pacientes con
cirrosis B o C según la escala de Child-Pugh, ascitis de moderada o grave, antecedentes de
encefalopatía hepática, antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, administración de una
vacuna con virus vivos atenuados en las 4 semanas previas a la aleatorización, administración de
inmunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas previas a la aleatorización o inmunosupresores
sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización, o con metástasis cerebrales no tratadas o
100
80
60
40
Ov
era
ll S
urv
iva
l (%
)
Time (months)
20
30
50
70
90
10
0
0
201
202
191
194
187
189
182
186
180
183
174
171
159
160
142
146
130
131
121
114
108
96
92
81
74
59
58
36
46
27
33
21
21
13
11
8
5
3
3
3
2
2
1
2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
No. at RiskTECENTRIQ+carboplatin+
etoposide
Placebo+carboplatin+etoposide
TECENTRIQ+carboplatin+etoposide
Placebo+carboplatin+etoposide
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
TECENTRIQ + carboplatino + etopósido
Placebo + carboplatino + etopósido
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tiempo (meses)
TECENTRIQ + carboplatino + etopósido
201 191 187 182 180 174 159 142 130 121 108 92 74 58 46 33 21 11 5 3 2 1
Placebo + carboplatino + etopósido 202 194 189 186 183 171 160 146 131 114 96 81 59 36 27 21 13 8 3 3 2 2
Cant. con riesgo
Su
pe
rviv
en
cia
ge
ne
ral
(%)
dependientes de corticoesteroides. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas
durante las primeras 54 semanas y, a partir de entonces, cada 9 semanas.
Las características demográficas e iniciales de la enfermedad de la población del estudio
estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de la edad fue de 65 años
(rango: de 26 a 88) y el 83 % de los pacientes eran varones. La mayoría de los pacientes eran
asiáticos (57 %) o blancos (35 %); el 40 % eran de Asia (sin incluir Japón). Aproximadamente,
el 75 % de los pacientes presentó invasión macrovascular y/o diseminación extrahepática, y el
37 % presentó AFP al inicio ≥400 ng/ml. El estado general según el ECOG al inicio fue de 0
(62 %) o 1 (38 %). Los factores de riesgo del CHC fueron la hepatitis B en el 48 % de los
pacientes, la hepatitis C en el 22 % y el 31 % de los pacientes presentó enfermedad hepática no
vírica. La mayoría de los pacientes presentó enfermedad en estadio C (82 %) según la
clasificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) al inicio, mientras que el 16 % presentó
estadio B y el 3 % presentó estadio A.
Las principales medidas de los resultados de la eficacia fueron la supervivencia general (OS) y la
supervivencia sin progresión (PFS) evaluada por un centro de revisión independiente (IRF)
según RECIST v1.1. Otras medidas de los resultados de la eficacia fueron la tasa de respuesta
general (ORR) evaluada por un IRF según RECIST y RECIST modificados (RECISTm).
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 29 y en la Figura 7.
Tabla 29: Resultados de eficacia del estudio IMbrave150
TECENTRIQ en combinación
con bevacizumab
(N = 336)
Sorafenib
(N = 165)
Supervivencia general
Número de muertes (%) 96 (29) 65 (39)
Mediana de la OS en meses
(IC del 95 %)
NC
(NC, NC)
13.2
(10.4, NC)
Cociente de riesgos instantáneos1 (IC
del 95 %)
0.58 (0.42, 0.79)
Valor de p2 0.00062
Supervivencia sin progresión3
Número de eventos (%) 197 (59) 109 (66)
Mediana de la PFS en meses (IC del
95 %)
6.8 (5.8, 8.3) 4.3 (4.0, 5.6)
Cociente de riesgos instantáneos1 (IC
del 95 %)
0.59 (0.47, 0.76)
Valor de p <0.0001
Tasa de respuesta global3,5 (ORR), RECIST 1.1
Número de pacientes con respuesta (%) 93 (28) 19 (12)
(IC del 95 %) (23, 33) (7,17)
Valor de p4 <0.0001
Respuestas completas, n (%) 22 (7) 0
Respuestas parciales, n (%) 71 (21) 19 (12)
Duración de la respuesta3,5 (DR) RECIST 1.1 (N = 93) (N = 19)
Mediana de la DR en meses
(IC del 95 %)
NC
(NC, NC)
6.3
(4.7, NC)
Rango (meses) (1.3+, 13.4+) (1.4+, 9.1+)
Tasa de respuesta global3,5 (ORR), CHC RECISTm
Número de pacientes con respuesta (%) 112 (33) 21 (13)
(IC del 95 %) (28, 39) (8, 19)
Valor de p4 <0.0001
Respuestas completas, n (%) 37 (11) 3 (1.8)
Respuestas parciales, n (%) 75 (22) 18 (11)
Duración de la respuesta3,5 (DR) HCH RECISTm (N = 112) (N = 21)
Mediana de la DR en meses
(IC del 95 %)
NC
(NC, NC)
6.3
(4.9, NC)
Rango (meses) (1.3+, 13.4+) (1.4+, 9.1+) 1 Estratificados por región geográfica (Asia, sin incluir Japón, frente al resto del mundo), invasión macrovascular y/o diseminación
extrahepática (presencia frente a ausencia) y AFP al inicio (<400 frente a ≥400 ng/ml) 2 Según la prueba del orden logarítmico estratificada bilateral; en comparación con un nivel de significación de 0.004 (bilateral) según
la información de 161/312 = 52 % utilizando el método OBF 3 Según la revisión radiológica independiente 4 Según la prueba de Cochran-Mantel-Haesnszel bilateral 5 Respuestas confirmadas
+ Indica un valor censurado
IC = intervalo de confianza; CHC RECISTm = Evaluación según RECIST modificado del carcinoma hepatocelular; NC = no
calculable; RECIST 1.1 = Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos v1.1
Figura 7: Gráfica de Kaplan-Meier para la supervivencia general en el estudio IMbrave150
Los análisis exploratorios demostraron que el subgrupo de pacientes (20 %) que dieron positivo
para AAF en la semana 6 tuvieron una reducción de la eficacia (efecto sobre la OS) en
comparación con los pacientes (80 %) que dieron negativo en AAF emergentes del tratamiento
en la semana 6 (ver Reacciones adversas [6.2], Farmacología clínica [12.3]). Los pacientes que
dieron positivo para AAF en la semana 6 presentaron una supervivencia general similar en
comparación con los pacientes tratados con sorafenib. En un análisis exploratorio, se realizó la
ponderación de la probabilidad inversa para comparar los pacientes que dieron positivos para
AAF y los pacientes que dieron negativos para AAF en el grupo de TECENTRIQ y bevacizumab
con los del grupo de sorafenib. Los factores para ponderar la probabilidad inversa fueron la suma
del tamaño del tumor más grande al inicio (BSLD), el ECOG inicial, la albúmina inicial, la LDH
inicial, el sexo, la edad, la raza, la región geográfica, el peso, el cociente neutrófilos-linfocitos, la
AFP (<400 ng/ml frente a ≥400 ng/ml), el número de sitios metastásicos, la invasión
macrovascular (macroscopic vascular invasion, MVI) y/o diseminación extrahepática
(extrahepatic spread, EHS) presente en el momento de ingreso en el estudio, etiología (virus de
la hepatitis B [VHB] frente al virus de la hepatitis C [VHC] frente a no vírica) y puntuación
Child-Pugh (A5 frente a A6). El cociente de riesgos instantáneos de la OS para la comparación
del subgrupo que dio positivo para AAF del grupo de TECENTRIQ y bevacizumab con el de
TECENTRIQ + bevacizumab
Sorafenib
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Tiempo (meses)
N.º de pacientes con riesgo
TECENTRIQ + bevacizumab 336 329 320 312 302 288 275 255 222 165 118 87 64 40 20 11 3 NC Sorafenib 165 157 143 132 127 118 105 94 86 60 45 33 24 16 7 3 1 NC
Pro
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gen
era
l
sorafenib fue de 0.93 (IC del 95 %: 0.57, 1.53). El cociente de riesgos instantáneos de la OS para
la comparación del subgrupo que dio negativo para AAF con el del sorafenib fue de 0.39 (IC del
95 %: 0.26, 0.60).
14.5 Melanoma
Se evaluó la eficacia de TECENTRIQ en combinación con cobimetinib y vemurafenib en un
ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo (IMspire150;
NCT02908672) realizado en 514 pacientes. La aleatorización se estratificó por ubicación
geográfica (Norteamérica frente a Europa frente a Australia, Nueva Zelanda y otros) y lactato
deshidrogenasa (LDH) al inicio (menor o igual al límite superior de lo normal [ULN] frente a
mayor que el ULN). Se requirió que los pacientes elegibles tuvieran melanoma con resultado
positivo para la mutación en BRAF V600 no operable o metastásico no tratado previamente,
detectado mediante una prueba localmente disponible y confirmada centralmente con el análisis
FoundationOneTM. Se excluyó a los pacientes si tenían antecedentes de enfermedad
autoinmunitaria, administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 28 días previos a
la aleatorización, administración de inmunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas previas a la
aleatorización o inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización y
metástasis del SNC activas o no tratadas.
Se inició el tratamiento con TECENTRIQ después de que los pacientes recibieran un ciclo de
tratamiento de 28 días de 60 mg de cobimetinib por vía oral una vez al día (21 días con
tratamiento/7 días sin tratamiento) y 960 mg por vía oral de vemurafenib dos veces al día los días
1 a 21 y 720 mg por vía oral dos veces al día los días 22 a 28. Los pacientes recibieron una
infusión intravenosa de 840 mg de TECENTRIQ durante 60 minutos cada 2 semanas en
combinación con 60 mg de cobimetinib por vía oral una vez al día y 720 mg de vemurafenib por
vía oral dos veces al día, o placebo en combinación con 60 mg de cobimetinib por vía oral una
vez al día y 960 mg de vemurafenib por vía oral dos veces al día. El tratamiento continuó hasta la
evolución de la enfermedad o hasta que se produjo una toxicidad inaceptable. No hubo cruzados
en el momento de la evolución de la enfermedad. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada
8 semanas (±1 semana) durante los primeros 24 meses y cada 12 semanas (±1 semana) a partir
de entonces.
La principal medida de los resultados de la eficacia fue la supervivencia sin progresión (PFS)
evaluada por el investigador según RECIST v1.1. Los resultados de eficacia adicionales
incluyeron la PFS evaluada mediante una revisión central independiente, la ORR, la OS y la DR
evaluadas por el investigador.
La mediana de la edad de la población del estudio fue de 54 años (rango: 22 a 88), el 58 % de los
pacientes eran varones, el 95 % eran blancos, el estado general según el ECOG inicial fue de 0
(77 %) o 1 (23 %), el 33 % tenía una concentración de LDH elevada, el 94 % tenía metástasis, en
el 60 % era de estadio IV (M1C), el 56 % tenía menos de tres lugares de metástasis al inicio, el
3 % había recibido tratamiento previo para la metástasis cerebral, el 30 % tenía metástasis
hepática al inicio y el 14 % había recibido terapia sistémica adyuvante previa. Según las pruebas
centrales, se identificó que el 74 % presentaba una mutación V600E, el 11 % presentaba una
mutación V600K y un 1 % presentaba mutaciones V600D o V600R.
Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 30 y en la Figura 8. Los pacientes presentaron
un tiempo de seguimiento de la supervivencia de 18.9 meses.
Tabla 30 Resultados de eficacia del estudio IMspire150
TECENTRIQ + cobimetinib +
vemurafenib
N = 256
Placebo + cobimetinib +
vemurafenib
N = 258
Supervivencia sin progresión1
Número de eventos (%) 148 (58) 179 (69)
Mediana, meses 15.1 10.6
(IC del 95 %) (11.4, 18.4) (9.3, 12.7)
Cociente de riesgos instantáneos2 (IC del
95 %)
0.78 (0.63, 0.97)
Valor de p3 0.0249
Tasa de respuesta global1,4
Número de pacientes con respuesta (%) 170 (66) 168 (65)
(IC del 95 %) (60, 72) (59, 71)
Respuestas completas, n (%) 41 (16) 46 (18)
Respuesta parcial, n (%) 129 (50) 122 (47)
Duración de la respuesta1,4 N = 170 N = 168
Mediana, meses 20.4 12.5
(IC del 95 %) (15.1, NC) (10.7, 16.6) 1 Según lo determinado por la evaluación del investigador con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos v1.1;
IC = intervalo de confianza; 2 Estratificado según la LDH al inicio 3 Según la prueba del orden logarítmico estratificada 4 Respuestas confirmadas
Figura 8: Gráfica de Kaplan-Meier para la supervivencia sin progresión en el estudio
IMspire150
En un análisis preespecificado en el momento del análisis principal de la PFS, los datos de la OS
no eran definitivos. La mediana de la OS fue de 28.8 meses y se produjeron 93 (36 %) muertes
en el grupo de TECENTRIQ más cobimetinib y vemurafenib, y de 25.1 meses y se produjeron
TECENTRIQ + cobimetinib + vemurafenib
cobimetinib + vemurafenib
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Tiempo (meses)
N°. de pacientes que permanecen con riesgo
TECENTRIQ + cobimetinib + vemurafenib 256 243 232 229 204 192 174 165 151 149 137 131 123 120 119 114 110 96 90 80 79 66 63 47 34 27 25 11 7 6
cobimetinib + vemurafenib 258 246 234 230 209 198 179 169 147 143 126 117 107 95 92 86 86 73 71 57 56 51 47 33 27 22 22 11 8 8 1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pro
ba
bili
da
d d
e s
up
erv
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cia
sin
pro
gre
sió
n
112 (43 %) muertes en el grupo de placebo más cobimetinib y vemurafenib. El cociente de
riesgos instantáneos de la OS fue de 0.85 (IC del 95 %: 0.64, 1.11) y el valor de p fue de 0.2310.
16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
La inyección de TECENTRIQ es una solución estéril, sin conservantes y de incolora a
ligeramente amarilla, para infusión intravenosa, suministrada en un envase de cartón con un vial
de dosis única de 840 mg/14 ml (NDC 50242-918-01) o un vial de dosis única de 1200 mg/20 ml
(NDC 50242-917-01).
Conservar los viales refrigerados a entre 2 °C y 8 °C (36 °F a 46 °F) en el envase de cartón
original para protegerlos de la luz. No los congele. No los agite.
17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE
Informar al paciente que lea la ficha técnica para el paciente aprobada por la FDA (Guía del
medicamento).
Reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario
Informar a los pacientes sobre el riesgo de reacciones adversas mediadas por el sistema
inmunitario que pueden requerir tratamiento con corticoesteroides y la discontinuación o la
interrupción de TECENTRIQ, incluidas las siguientes:
Neumonitis: informar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato
si presentan tos, dolor en el pecho o dificultad para respirar por primera vez o que empeora
(ver Advertencias y precauciones [5.1]).
Colitis: informar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si
presentan diarrea, sangre o moco en las heces o dolor abdominal intenso (ver Advertencias y
precauciones [5.1]).
Hepatitis: informar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si
presentan ictericia, náuseas o vómitos intensos, dolor en el lado derecho del abdomen,
letargo, o hematomas o sangrado que se producen con facilidad (ver Advertencias y
precauciones [5.1]).
Endocrinopatías: informar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de
inmediato si presentan signos o síntomas de hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo,
insuficiencia suprarrenal o diabetes mellitus tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética (ver
Advertencias y precauciones [5.1]).
Nefritis: informar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si
presentan dolor pélvico, micción frecuente o inflamación inusual (ver Advertencias y
precauciones [5.1]).
Reacciones adversas dermatológicas: informar a los pacientes que se pongan en contacto
con su médico de inmediato si presentan erupción generalizada, erupción cutánea o dolor
cutáneo y lesiones de la mucosa (ver Advertencias y precauciones [5.1]).
Otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario: informar a los pacientes que
se pongan en contacto con su médico de inmediato si presentan signos o síntomas de otras
posibles reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario (ver Advertencias y
precauciones [5.1]).
Reacciones asociadas a la infusión
informar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si presentan
signos o síntomas de reacciones asociadas a la infusión (ver Advertencias y precauciones [5.2]).
Complicaciones del TCMH alogénico después de la administración de inhibidores de PD-1/PD-
L1
Realizar un seguimiento atento de los pacientes para detectar evidencia de complicaciones
relacionadas con el trasplante e intervenir inmediatamente. Sopesar los beneficios frente a los
riesgos del tratamiento con un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1 antes o después de un
TCMH alogénico(ver Advertencias y precauciones [5.3]).
Toxicidad embriofetal
Informar a las mujeres con capacidad reproductiva que TECENTRIQ pueda causar daños al feto
y que deben informar a su médico sobre un embarazo conocido o presunto (ver Advertencias y
precauciones [5.4], Uso en poblaciones específicas [8.1, 8.3]).
Informar a las mujeres con capacidad reproductiva que deben usar métodos anticonceptivos
eficaces durante el tratamiento y durante, al menos, 5 meses después de la última dosis de
TECENTRIQ (ver Uso en poblaciones específicas [8.3]).
Lactancia
Informar a las pacientes que no deben amamantar mientras reciben TECENTRIQ y durante, al
menos, 5 meses después de la última dosis (ver Uso en poblaciones específicas [8.2]).
Fabricado por:
Genentech, Inc.
Miembro del grupo Roche
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
N.º de licencia en los EE. UU. 1048
TECENTRIQ es una marca registrada de Genentech, Inc. ©2021 Genentech, Inc.
M-US-00009283(v3.0)
GUÍA DEL MEDICAMENTO TECENTRIQ® (te-SÉN-tric)
(atezolizumab) Inyección
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre TECENTRIQ?
TECENTRIQ es un medicamento con el que se pueden tratar ciertos tipos de cáncer ya que actúa con el sistema inmunitario. TECENTRIQ puede hacer que el sistema inmunitario ataque los órganos y tejidos normales en cualquier zona del cuerpo y puede afectar la forma en que funcionan. Estos problemas, a veces, pueden llegar a ser graves o potencialmente mortales, y pueden provocar la muerte. Es posible que presente más de uno de estos problemas al mismo tiempo. Estos problemas pueden ocurrir en cualquier momento durante su tratamiento o incluso después de que haya finalizado el tratamiento.
Llame o consulte a su médico de inmediato si presenta algún signo o síntoma nuevo o que empeore, incluidos los siguientes:
Problemas pulmonares.
tos dificultad para respirar dolor de pecho
Problemas intestinales.
diarrea (heces blandas) o deposiciones más frecuentes de lo habitual
heces negras, alquitranadas, pegajosas, o con sangre o moco
dolor o sensibilidad al tacto intensos en la zona del estómago (abdomen)
Problemas hepáticos.
amarillamiento de la piel o de la parte blanca de los ojos
náuseas o vómitos intensos
dolor en el lado derecho de la zona del estómago (abdomen)
orina oscura (color del té)
sangrado o formación de moretones con mayor facilidad que lo normal
Problemas de las glándulas hormonales.
dolores de cabeza que no desaparecen o dolores de cabeza no habituales
sensibilidad ocular a la luz
problemas oculares
latidos cardíacos rápidos
aumento de la sudoración
cansancio extremo
aumento de peso o pérdida de peso
tener más hambre o sed de lo habitual
orinar con más frecuencia de lo habitual
pérdida de cabello
sensación de frío
estreñimiento
la voz se vuelve más profunda
mareos o desmayos cambios en el estado de ánimo o en el
comportamiento, como disminución del deseo sexual, irritabilidad o mala memoria
Problemas renales.
disminución de la cantidad de orina
sangre en la orina
hinchazón de los tobillos
pérdida del apetito
Problemas en la piel.
erupción cutánea
picazón
ampollas o descamación de la piel
llagas o úlceras dolorosas en la boca o la nariz, garganta o área genital
fiebre o síntomas seudogripales
ganglios linfáticos inflamados
Los problemas también pueden ocurrir en otros órganos.
Estos no son todos los signos y síntomas de los problemas del sistema inmunitario que pueden producirse con TECENTRIQ. Llame o consulte a su médico de inmediato si presenta algún signo o síntoma nuevo o que empeore, incluidos los siguientes
dolor en el pecho, latido cardíaco irregular, dificultad para respirar o hinchazón de los tobillos
confusión, somnolencia, problemas de memoria, cambios en el estado de ánimo o comportamiento, rigidez del cuello, problemas de equilibrio, hormigueo o entumecimiento de brazos o piernas
visión doble, visión borrosa, sensibilidad a la luz, dolor ocular, cambios en la vista
dolor o debilidad muscular persistente o grave, calambres musculares
niveles bajos de glóbulos rojos, moretones
Reacciones a la infusión que, a veces, pueden ser graves o potencialmente mortales. Los signos y síntomas de las reacciones a la infusión pueden incluir los siguientes:
escalofríos o temblores
picazón o erupción
rubefacción
dificultad para respirar o sibilancias
mareos
sensación de desmayo
fiebre
dolor de espalda o cuello
Complicaciones, incluida la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), en personas que han recibido un trasplante de médula ósea (células madre) que utiliza células madre del donante (alogénico). Estas complicaciones pueden ser serias y provocar la muerte. Estas complicaciones pueden ocurrir si se le realizó un trasplante antes o después de recibir tratamiento con TECENTRIQ. Su médico lo monitoreará para detectar estas complicaciones.
Recibir tratamiento médico de inmediato puede ayudar a evitar que estos problemas se vuelvan más serios. Su médico le controlará si tiene estos problemas durante su tratamiento con TECENTRIQ. Su médico puede tratarlo con corticosteroides o medicamentos de reemplazo hormonal. Es posible que su médico también tenga que retrasar o interrumpir por completo el tratamiento con TECENTRIQ si tiene efectos secundarios graves.
¿Qué es TECENTRIQ?
TECENTRIQ es un medicamento de venta con receta que se utiliza para tratar a adultos con lo siguiente:
Un tipo de cáncer de vejiga y de las vías urinarias llamado carcinoma urotelial. TECENTRIQ se puede usar cuando el cáncer de vejiga se ha diseminado o no se puede extirpar mediante cirugía, y si tiene alguna de las siguientes afecciones:
o no puede recibir quimioterapia que contiene un medicamento llamado cisplatino y el cáncer da un resultado positivo para el ligando 1 de muerte programada (Programmed Death-ligand 1,PD-L1) o
o no puede recibir quimioterapia que contenga ningún platino independientemente del estado de expresión del “PD-L1”.
Un tipo de cáncer de pulmón llamado carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM).
o TECENTRIQ puede utilizarse solo como tratamiento para su cáncer de pulmón: para ayudar a prevenir la reaparición de su cáncer de pulmón después de que su(s) tumor(es) se haya(n)
extirpado mediante cirugía y haya recibido quimioterapia a base de platino, y tiene un CPNM en estadio 2 a 3A (hable con su médico sobre el significado de estos estadios), y su cáncer da positivo para las pruebas de “PD-L1”.
o TECENTRIQ se puede utilizar solo como su primer tratamiento cuando el cáncer de pulmón: se ha extendido o ha aumentado, y el cáncer da un resultado positivo para “PD-L1 alto”, y el tumor no tiene un gen anómalo “EGFR” o “ALK”.
o TECENTRIQ se puede usar con los medicamentos bevacizumab, paclitaxel y carboplatino como su primer tratamiento cuando el cáncer de pulmón: se ha extendido o ha aumentado, y es un tipo llamado “CPNM de células no escamosas”, y el tumor no tiene un gen anómalo “EGFR” o “ALK”.
o TECENTRIQ se puede usar con los medicamentos paclitaxel unido a proteínas y carboplatino como su primer tratamiento cuando el cáncer de pulmón: se ha extendido o ha aumentado, y es un tipo llamado “CPNM de células no escamosas”, y el tumor no tiene un gen anómalo “EGFR” o “ALK”.
o TECENTRIQ también se puede utilizar solo cuando el cáncer de pulmón:
se ha extendido o ha aumentado, y
ha probado quimioterapia que contiene platino, y no funcionó o ya no funciona
si su tumor tiene un gen anómalo “EGFR” o “ALK”, debería haber probado también una terapia aprobada por la FDA para tumores con estos genes anómalos, y no debe haber funcionado o ya no debe funcionar.
Un tipo de cáncer de pulmón llamado carcinoma pulmonar microcítico (CPM). TECENTRIQ se puede usar con los medicamentos de quimioterapia carboplatino y etopósido como su primer tratamiento cuando el cáncer de pulmón
o es de un tipo llamado “CPM en estadio extendido”, lo que significa que se ha extendido o ha crecido.
Un tipo de cáncer de hígado llamado carcinoma hepatocelular (CHC). TECENTRIQ se puede utilizar con el medicamento bevacizumab cuando el cáncer de hígado:
o se ha diseminado o no se puede extirpar mediante cirugía, y
o no ha recibido otros medicamentos por vía oral o inyectables a través de una vena (intravenoso, i.v.) para tratar el cáncer.
Un tipo de cáncer de piel llamado melanoma. TECENTRIQ se puede usar con los medicamentos cobimetinib y vemurafenib cuando el melanoma: o se ha diseminado a otras partes del cuerpo o no se puede extirpar mediante cirugía, y
o tiene un determinado tipo de gen “BRAF” anómalo. Su médico realizará una prueba para asegurarse de que esta combinación de TECENTRIQ sea adecuada para usted.
No se sabe si TECENTRIQ es seguro y eficaz en niños.
Antes de recibir TECENTRIQ, informe a su proveedor de atención médica acerca de todas sus afecciones médicas, incluyendo los siguientes casos:
tiene problemas del sistema inmunitario, como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o lupus
ha recibido un trasplante de órgano
ha recibido o tiene previsto recibir un trasplante de células madre en el que se utilizan células madre del donante (alogénico)
ha recibido tratamiento con radiación en el área del pecho
tiene una afección que afecta al sistema nervioso, como miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré
está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. TECENTRIQ puede dañar al feto. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada o si cree que puede estar embarazada durante el tratamiento con TECENTRIQ. Mujeres que pueden quedar embarazadas: o Su médico debe realizarle una prueba para la detección del embarazo antes de comenzar el tratamiento con
TECENTRIQ. o Debe usar un método anticonceptivo eficaz durante su tratamiento y durante, al menos, 5 meses después de la
última dosis de TECENTRIQ.
está en período de lactancia o tiene planes de amamantar. Se desconoce si TECENTRIQ pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento ni durante, al menos, 5 meses después de la última dosis de TECENTRIQ.
Informe a su proveedor de atención médica todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos de venta
con receta y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas.
¿Cómo recibiré TECENTRIQ?
Su médico le administrará TECENTRIQ a través de una vena mediante una vía intravenosa (i.v.) durante 30 a 60 minutos.
TECENTRIQ se administra normalmente cada 2, 3 o 4 semanas.
Su médico decidirá cuántos tratamientos necesita.
Su médico le realizará pruebas de sangre para comprobar si presenta ciertos efectos secundarios.
Para el tratamiento de un tipo de cáncer de piel llamado melanoma, su médico también le recetará cobimetinib y vemurafenib. Tome cobimetinib y vemurafenib exactamente como se lo indique su médico.
Si omite alguna cita, llame a su médico lo antes posible para reprogramar la cita.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de TECENTRIQ?
TECENTRIQ puede provocar efectos secundarios graves, incluidos los siguientes:
Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre TECENTRIQ?”
Los efectos secundarios más frecuentes de TECENTRIQ cuando se usa solo son los siguientes:
sensación de cansancio o debilidad
disminución del apetito
náuseas
tos
dificultad para respirar
Los efectos secundarios más frecuentes de TECENTRIQ cuando se usa para el cáncer de pulmón con otros medicamentos contra el cáncer incluyen los siguientes:
sensación de cansancio o debilidad
náuseas
pérdida de cabello
estreñimiento
diarrea
disminución del apetito
Los efectos secundarios más frecuentes de TECENTRIQ cuando se usa para el carcinoma hepatocelular con bevacizumab son los siguientes:
presión arterial alta
sensación de cansancio o debilidad
demasiada proteína en la orina
Los efectos secundarios más frecuentes de TECENTRIQ cuando se usa para el melanoma con cobimetinib y vemurafenib son los siguientes:
erupción cutánea
dolor en las articulaciones, los músculos o los huesos
sensación de cansancio o debilidad
lesión hepática
fiebre
náuseas
picazón
hinchazón de piernas o brazos
hinchazón bucal (a veces con llagas)
niveles bajos de hormonas tiroideas
quemaduras solares o sensibilidad al sol
TECENTRIQ puede causar problemas de fertilidad en mujeres, lo que puede afectar a la capacidad para tener hijos. Hable con su proveedor de atención médica si tiene inquietudes con respecto a la fertilidad.
Estos no son todos los efectos secundarios posibles de TECENTRIQ.
Llame a su médico para que le brinde asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA llamando al 1-800-FDA-1088.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de TECENTRIQ. A veces los medicamentos se recetan con fines distintos a los indicados en la Guía del medicamento. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre TECENTRIQ que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los componentes de TECENTRIQ? Ingrediente activo: atezolizumab Componentes inactivos: ácido acético glacial, , L-histidina, polisorbato 20 y sacarosa Fabricado por: Genentech, Inc., Miembro del grupo Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990 EE. UU.
Licencia de los EE. UU. n.º 1048 TECENTRIQ es una marca registrada de Genentech, Inc.
Para obtener más información, llame al 1-844-832-3687 o visite www.TECENTRIQ.com. Esta Guía del medicamento ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Revisado: 10/2021
M-US-00007890(v3.0)