aspectos histológicos - cáncer tiroides

Resumen

LA GLNDULA TIROIDES es asiento de la neoplasia endocrina ms frecuente, pero esta compuesta por una variedad de neoplasias malignas de histognesis distinta y compor-tamiento biolgico muy variable. Si bien ocho de cada diez neoplasias malignas son carcinomas bien diferencia-dos, asociados a excelente pronstico, tambin existen variedades que tienen un comportamiento distinto y que requieren ser reconocidas.

Palabras Clave: glndula tiroides, cncer, tratamiento.

Cano Valdez, Cancerologa 4 (2009): 73-83

Aspectos Histolgicosdel Cncer Diferenciado

de la Tiroides Ana Mara Cano Valdez

Departamento de Patologa. Instituto Nacional de Cancerologa.

Correspondencia:Ana Mara Cano ValdezDepartamento de Patologa. Instituto Nacional de Cancerologa. San Fernando 22. Col. Seccin XVI. Tlalpan D.F.e-Mail: [email protected]

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Aspectos Histolgicos del Cncer Diferenciado de la Tiroides

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Tanto el carcinoma papilar como carcinoma folicu-lar derivan de las clulas epiteliales que revisten los folculos tiroideos.

Carcinoma PapilarEn el caso del carcinoma papilar el aspecto macros-cpico es variable. Usualmente es un tumor infiltran-te, de bordes mal delimitados y consistencia firme (Figura 1). Al corte, su superficie suele ser blanca o amarillenta, de aspecto granular debido a la presencia de papilas y pueden observarse calcificaciones y lesio-nes multifocales. Menos comn es la presencia de un tumor circunscrito o incluso encapsulado (Figura 2).

El diagnstico se basa en la morfologa nuclear. La presencia de papilas es menos relevante, ya que exis-ten mltiples variantes arquitecturales. Los rasgos morfolgicos nucleares caractersticos incluyen: au-mento en el tamao, con irregularidad del contorno y sobreposicin. La cromatina es clara y se encuentra marginada a la periferia (ojos de Anita la huerfanita). Es frecuente observar pliegues nucleares y pseudoin-clusiones. Tambin pueden observarse nuclolos pe-queos mltiples adyacentes a la membrana nuclear.

El carcinoma papilar convencional se caracteriza por presentar arquitectura papilar y los cambios nuclea-res tpicos (Figura 3). Las papilas estn conforma-das por un tallo fibrovascular, de longitud y espesor variable, cubierto por clulas neoplsicas. Puede observarse infiltrado inflamatorio y cuerpos de Psammoma (calcificaciones laminares concntricas derivadas de clulas neoplsicas necrticas).

Figura 1 Carcinoma papilar infiltrante.

Figura 2 Carcinoma papilar encapsulado.

Figura 3 Aspecto microscpico del carcinoma papilar convencional .

La variante folicular frecuentemente es circunscri-ta, consiste en estructuras foliculares con cambios nucleares caractersticos de carcinoma papilar. Sin embargo, las pseudoinclusiones intranucleares suelen ser menos abundantes que en la variante convencional. Otros hallazgos incluyen hipereosi-nofilia del coloide con vacuolas perifricas, clulas gigantes multinucleadas intrafoliculares y cuerpos de Psammoma. Representa el patrn ms comn del carcinoma papilar. (17,18,20) (Figura 4)


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Adems de los patrones ya descritos se han reporta-do variantes morfolgicas, algunas de ellas con im-portancia pronstica (Cuadro 1).

El carcinoma papilar macrofolicular es la variante ms rara. Suelen ser neoplasias encapsuladas e histolgica-mente consisten en folculos dilatados, similares a los de los ndulos coloides o hiperplsicos. Sin embargo, estos folculos estn revestidos por clulas con ncleos caractersticos del carcinoma papilar. (Figura 5)

Figura 4 Carcinoma papilar variante o patrn folicular.

Figura 5 Metstasis de carcinoma papilar macro-folicular.

Cuadro 1Variantes del carcinoma papilar de tiroides

Pronstico comparado con el Carcinoma papilarConvencionalMs agresivo

Mejor pronstico

Pronstico similar

Variantes

Esclerosante difusoFolicular difusoClulas altasClulas columnaresTrabecularDesdiferenciado (carcinoma poco diferenciado / indiferenciado con componente de carcinoma papilar).EncapsuladoMicro-carcinoma papilarFolicularSlidoDe clulas oxiflicasCon estroma similar a fascitis nodularMacro-folicularSimilar a tumor de WarthinCribiforme - morularCon estroma lipomatoso

La variante slida es otro de los subtipos raros del car-cinoma papilar (3%). Son ms comunes en nios y en pacientes con antecedente de radioterapia. Se trata de neoplasias infiltrantes, no encapsuladas. Las clulas se disponen en islas o nidos slidos rodeados por septos fibrovasculares. Estas reas representan ms del 50% del tumor. (Figura 6) Algunos autores asocian esta variante con un comportamiento clnico agresivo y mayor frecuencia de metstasis a distancia. (1,18,19) En la variante encapsulada el tumor se encuentra totalmente rodeado por una cpsula fibrosa, la cual puede presentar infiltracin por la neoplasia. Aunque 12 a 38% de los pacientes presentan metstasis a gan-glios linfticos, el pronstico es excelente. El diagns-tico diferencial se hace con el adenoma folicular. (2)

El microcarcinoma papilar, de acuerdo a la definicin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), es


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ganglionares y a distancia. Se ha sugerido que los mi-crocarcinomas que metastatizan difieren de los mi-crocarcinomas habituales en la expresin de Ciclina D1 y p27. No obstante, esta variante se considera de excelente pronstico. (3,17,18,21,22)

El carcinoma papilar con estroma de tipo fascii-tis nodular presenta lbulos de clulas neoplsicas separadas por abundante estroma constituido por mio-fibroblastos inmersos en una matriz mixoide. En el raro carcinoma papilar con estroma lipomato-so se identifica tejido adiposo maduro en el estroma de un carcinoma papilar. (4)

El carcinoma papilar de tipo Warthin presenta un patrn predominantemente papilar con abun-dante infiltrado linfo-plasmacitario y aspecto oxi-flico de las clulas que revisten las papilas, por lo que morfolgicamente semeja un tumor de Warthin de glndula salival. La evolucin clnica es similar a la observada en el carcinoma papilar convencional. (5,6) (Figura 7)

En el carcinoma papilar de clulas oxiflicas (Hur-thle, oncoctico) las clulas neoplsicas muestran citoplasma granular abundante debido a la acumula-cin de mitocondrias, los ncleos pueden ser hiper-cromticos, con nucleolo aparente, pero habitualmen-te presenta los cambios caractersticos del carcinoma papilar. El comportamiento clnico es similar al del carcinoma papilar convencional. La variante de clu-las claras se incluye en este grupo, debido a que fre-cuentemente se observan tumores en los que coexis-ten ambos tipos celulares. (18) (Figura 8) La variante morular-cribiforme es un subtipo poco frecuente, a menudo bien circunscrito o encapsula-do en el que se observa una mezcla de folculos pe-queos empaquetados, papilas y zonas cribiformes prominentes con mrulas escamoides entremezcla-das. Los ncleos de las clulas escamosas muestran inclusiones ricas en biotina, mientras que los cam-bios nucleares del carcinoma papilar se observan fo-calmente. La forma de las clulas vara de columnar

Figura 6 Carcinoma papilar variante o patrn slido.

un carcinoma papilar con dimetro de 1 cm o me-nos. La arquitectura puede ser clsica, folicular u oncoctica. Espordicamente se asocia a metstasis


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Figura 7 Carcinoma papilar tipo Whartin, tres aspectos en diferentes aumentos.

Figura 8 Carcinoma papilar de clulas oxiflicas (de clulas de Hurthle, u oncoctico.

o cbico a aplanado o fusiforme. Este patrn con frecuencia se asocia a la poliposis adenomatosa fa-miliar, donde suele ser multicntrico.

La variante folicular difusa se presenta en pacientes adultos jvenes y se caracteriza por afectar la glndu-la en forma difusa, con un patrn folicular exclusivo o predominante y ausencia de fibrosis. Los folculos se encuentran dilatados o qusticos, por lo que el diagnstico diferencial con bocio coloide puede ser difcil. Se han observado metstasis a ganglios linf-ticos (90%), pulmonares (75%) y seas (25%), pero responde bien al yodo radioactivo. (7)

La variante esclerosante difusa afecta principalmente nios y adultos jvenes. Se presenta como una in-duracin difusa que afecta uno o ambos lbulos, sin formacin de una masa dominante o bien definida. Histolgicamente se caracteriza por presentar islas de carcinoma papilar con metaplasia escamosa promi-


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nente inmersas en un estroma con abundante colge-na, frecuentemente hialinizado, infiltrado linfoplasma-citario intenso, abundantes cuerpos de psammoma y permeacin linftica extensa. Las clulas con diferen-ciacin escamosa usualmente carecen de los cam-bios tpicos del carcinoma papilar, lo cual dificulta el diagnstico. Se ha reportado mayor incidencia de me-tstasis ganglionares y a distancia. El tejido glandular residual frecuentemente presenta tiroiditis crnica, algunos pacientes pueden presentar evidencia clnica de enfermedad autoinmune. (8,9,17) (Figura 9)

La variante trabecular suele presentarse como un tumor relativamente grande con comportamiento

agresivo; es considerado un patrn pobremente diferenciado. Las clulas neoplsicas son cbicas o columnares y se agrupan formando trabculas. (10)

El carcinoma papilar de clulas altas ocurre en un gru-po de edad ligeramente mayor que el carcinoma papilar convencional y se define como un tumor en el que la altura de las clulas neoplsicas mide al menos tres ve-ces el ancho de las mismas. El citoplasma es oxiflico y el ncleo es normo o hipercromtico. Estas caractersticas deben observarse en ms del 50% de las clulas que cu-bren las papilas. Suelen ser tumores grandes (ms de 5 cm) y frecuentemente muestran necrosis, mitosis y ex-tensin extratiroidea. (11,17) (Figura 10)

Figura 9 Carcinoma papilar esclerosante difuso.


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res (similar al endometrio secretor). Las caracters-ticas nucleares tpicas del carcinoma papilar pueden ser poco aparentes o incluso estar ausentes. (Figura 11) Tiene un curso clnico agresivo, con mayor pro-porcin de extensin extratiroidea. No obstante, los tumores encapsulados parecen tener menor poten-cial metastatizante. (12,17)

El trmino carcinoma papilar desdiferenciado se refiere a la coexistencia de un carcinoma papilar con un carcinoma indiferenciado o poco diferenciado. El componente menos diferenciado puede presentarse en las recurrencias o metstasis. El pronstico est determinado por el tumor de alto grado. (13)

El carcinoma papilar puede coexistir adems con otros tipos histolgicos de carcinomas, aunque esto es un evento raro. El trmino utilizado en esta situa-cin es el de carcinoma papilar combinado. Las combinaciones reportadas consisten en: carcinoma papilar con carcinoma epidermoide, carcinoma pa-pilar con carcinoma mucoepidermoide y carcinoma papilar con carcinoma medular. El tipo histolgico del carcinoma papilar en las dos primeras combi-naciones suele ser de clulas altas, mientras que en la tercera es de tipo convencional y representa una pequea proporcin del tumor.

La OMS considera el carcinoma poco diferencia-do (con o sin evidencia de desdiferenciacin de un carcinoma papilar o folicular) como una entidad separada, debido a su comportamiento clnico ms agresivo. De la misma manera, a causa de su histog-nesis an incierta, existe una categora especial para los carcinomas papilares combinados con carcino-ma medular. (17)

Estudios AuxiliaresInmunohistoqumica

Como se mencion anteriormente, el diagnstico de carcinoma papilar se hace en bases morfolgicas. Sin embargo, el uso de esta tcnica puede ser de utilidad para confirmar el origen tiroideo en tumores metas-tsicos con patrn papilar en los que no hay eviden-cia de tumor primario. Los anticuerpos ms utiliza-dos son Tiroglobulina y TTF-1. La coexpresin de

Figura 10 Carcinoma papilar de clulas altas.

El carcinoma papilar de clulas columnares, se ca-racteriza por una estratificacin nuclear prominente y citoplasma claro con vacuolas sub o supranuclea-


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Figura 9 Carcinoma papilar esclerosante difuso.

Figura 11 Carcinoma papilar de clulas columnares.

Citoqueratinas y Vimentina en un carcinoma con arquitectura papilar tambin apoya el origen en ti-roides. Se han sugerido otros marcadores de utilidad potencial como indicadores de malignidad en ndu-los con cambios nucleares sutiles o lesiones limtro-fes. Estos incluyen HBME-1, Galectina 3 y Citoque-ratina 19. Sin embargo, su aplicacin en la prctica cotidiana es controversial, ya que ninguno de ellos es especfico de carcinoma papilar de tiroides.

Microscopa electrnicaEl hallazgo ultraestructural ms caracterstico es la presencia de ncleos multilobulados con membra-nas irregulares e indentadas, Tambin se observan pseudoinclusiones, eucromatina y microesfrulas

en el interior de los nuclolos. Dependiendo de la variante histolgica pueden encontrarse otras estruc-turas subcelulares (abundantes mitocondrias en las variantes oncoctica, clulas altas y tipo Warthin, o numerosos microfilamentos en el carcinoma cribifor-me morular) u otros tipos celulares (miofibroblastos en la variante tipo fasciitis nodular, linfocitos y clulas plasmticas en el carcinoma tipo Warthin) (24)

Marcadores molecularesEl proto-oncogen RET se ha implicado en numero-sos rearreglos involucrados en el proceso tumorig-nico del carcinoma papilar de tiroides. Estos rearre-glos se conocen como RET/PCT, los ms comunes son el RET/PCT1 y RET/PCT3, mismos que son


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especficos para carcinoma papilar de tiroides. Se consideran parte de los eventos tempranos en la g-nesis tumoral, por lo que sirven como marcadores diagnsticos sensibles en lesiones de diagnstico difcil o controversial, como el carcinoma papilar oncoctico y los tumores trabeculares hialinizantes, actualmente considerados una variante ms del car-cinoma papilar por algunos autores. (23) Se ha suge-rido que la expresin del RET/PCT 3 se asocia con un comportamiento clnico ms agresivo.

BRAF es una molcula con actividad de pro-tein- cinasa que se encuentra mutada en una gran proporcin de carcinomas papilares de tiroides, generalmente de tipo convencional. Algunos auto-res proponen que esta mutacin se asocia con una mayor proporcin de recurrencia, pero esto an es controversial. (18-20)

Carcinoma FolicularEl diagnstico de carcinoma folicular se basa en el hallazgo de invasin capsular y vascular. La presen-cia de alta celularidad, patrn de crecimiento slido o pleomorfismo nuclear no indican malignidad. Se considera invasin capsular cuando el tumor pene-tra el espesor total de la misma, mientras que la inva-sin vascular se define como el crecimiento intravas-cular de una masa tumoral polipoide cubierta por endotelio. Los vasos afectados deben encontrarse en el interior o fuera de la cpsula. (14) (Figura 12) Se clasifica en dos grupos principales de acuerdo al grado de invasividad: 1) mnimamente invasor (en-capsulado) y 2) ampliamente invasor. (15,17,20) Se subdividen a su vez de la siguiente manera:

1) Mnimamente invasor (encapsulado) - Solo invasin capsular - Con invasin vascular limitada ( 4 vasos)2) Ampliamente invasor

El carcinoma folicular mnimamente invasor ma-croscpicamente es similar al adenoma folicular, se encuentra rodeado por una cpsula fibrosa bien definida, aunque ligeramente irregular y de mayor

Figura 12 Carcinoma folicular angioinvasor.

grosor que en el adenoma, su tamao varia entre 1 y 10 cm, generalmente es slido, de color caf o ama-rillento y puede presentar zonas de degeneracin qustica o hemorragia (Figura 13). Los patrones histolgicos ms comunes son el embrionario o fe-tal; con menor frecuencia se observan reas normo


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o macro-foliculares. Puede haber mitosis frecuentes, pleomorfismo nuclear y nucleolos prominentes, sin embargo, el diagnstico se basa en la demostracin de invasin capsular y/o vascular. (16) (Figura 14)

El carcinoma folicular ampliamente invasor muestra infiltracin extensa de vasos sanguneos y / o del tejido tiroideo adyacente y frecuentemente carece de una cp-sula completa. Histolgicamente presenta algunas ca-ractersticas que se sobreponen con el carcinoma poco diferenciado (insular), con patrn de crecimiento sli-do o trabecular, gran cantidad de mitosis, pleomorfis-mo nuclear y necrosis. Su comportamiento es agresivo.

En este apartado la OMS incluye otras variantes his-tolgicas de acuerdo al tipo celular predominante. Entre ellas se encuentran las siguientes:

El carcinoma folicular oncoctico consiste exclusiva o predominantemente (>75%) de clulas oncocti-cas. Representa 3 a 4% de los tumores malignos de tiroides, se presenta con mayor frecuencia en muje-res en la 7ma dcada de la vida. Se asocia con mets-tasis a ganglios regionales (30%) y ocasionalmente a distancia (pulmn y hueso). Son slidos, de color caf amarillento y pueden presentar ndulos satli-tes. Presenta varios patrones microscpicos, entre los que se incluyen slido, trabecular y folicular. El citoplasma es intensamente eosinfilo y granular, reflejando su alto contenido de mitocondrias. Los ncleos pueden ser hipercromticos, con nuclolo eosinfilo prominente. El coloide suele ser denso y basfilo, con laminaciones concntricas.

Algunos carcinomas foliculares pueden presentar un componente prominente de clulas claras debido a acumulacin citoplasmtica de glucgeno, mucina, lpidos o mitocondrias dilatadas. Este hallazgo es frecuente en los tumores oncocticos, pero si cons-tituye la mayor parte de la neoplasia se denomina carcinoma folicular de clulas claras.

Inmunohistoqumica El carcinoma folicular de tiroides es positivo para Ti-roglobulina, citoqueratinas de bajo peso molecular

Figura 13 Aspecto macroscpico de un carcinoma folicular mnimamente invasor.

Figura 14 Carcinoma folicular minimamente invasor.


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y TTF-1. Tambin se ha demostrado reactividad con otros anticuerpos como Galectina 3, HBME-1, CD-15, CD-44v6, E - Cadherina y - catenina. Tambin expre-san bcl-2 y p27. Se ha sugerido asociacin entre la ex-presin de E-Cadherina y la extensin de la invasin.

Microscopa electrnicaNo existen caractersticas ultraestructurales exclusi-vas del carcinoma folicular. Los estudios de micros-copa electrnica muestran clulas poligonales con complejos de unin que convergen hacia un lumen central, el cual contiene material electrodenso co-rrespondiente a coloide. Las clulas presentan un polo secretor con microvellosidades largas adyacen-tes al lumen. El citoplasma contiene lisosomas y ret-culo endoplsmico. (24)

Marcadores MolecularesSe encuentran mutaciones del gen RAS y del PPAR (protena de fusin PAX 8- PPAR) hasta en 50% de casos de carcinoma folicular. El primero se relaciona con mayor invasividad a la cpsula y el segundo con invasin vascular. Tambin se han descrito mutacio-nes y sub regulacin de los genes supresores TP53 y PTEN, as como en el gen de la - catenina. (17,20)

Referencias1. Cargangiu ML, Zampi G, Rosai J. Papillary thyroid carcinoma: a study of its many morphologic expressions and clinical correlates. Pathol Annu 1985;20:1-442. Moreno A, Rodrguez JM, Sola J, Soria T, Parrilla P. Encapsulated papillary neoplasm of the thyroid: retrospective clinicopathological study with long term follow-up. Eur J Surg 1996; 162:177-1803. Sugitani I, Yanagisawa A, Shimizu A, Kato M, Fujimoto Y. Clinicopathologic and immunohistochemical studies of papillary thyroid microcarcinoma presenting with cervical lymphadenopathy. World J Surg 1998; 22:731-737 4. Gnepp DR, Ogorzalek JM, Heffess CS. Fat-containing lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 1989; 13:605-612 5. Apel RL, Asa SL, LiVolsi VA. Papillary Hurtle cell car-cinoma with lymphocytic stroma. Warthin-like tumor of the thyroid. Am J Surg Pathol 1985; 19: 810-814 6. Vera-Sempere FJ, Prieto m, and Camana A. Warthin-like tumor of the thyroid: a papillary carcinoma with mi-tochondrion-rich cells and abundant lymphoid stroma. A case report. Pathol Res Pract 1998; 194:341-347 7. Mizukami Y, Nonomura A, Michigishi T, Ohmura K, No-guchi M, Ishizaki T. Diffusse follicular variant of papillary car-cinoma of the thyroid. Histopathology 1995;27:575-577 8. Albareda M, Puig-Domingo M, Wengrowicz S. Clinical

forms of presentation and evolution of diffuse sclerosing va-riant of papillary thyroid carcinoma and insular variant of folli-cular carcinoma of the thyroid. Thyroid 1998; 8: 385-391 9. Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol 1989;13: 1041-1049 10. Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carcino-ma of the thyroid. A clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas. Cancer 1983; 52: 1849-1855 11. Ostrowski ML, Merino MJ. Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: a reassessment and immunohistochemi-cal study with comparison to the usual type of papillary carci-noma of the thyroid. Am J Surg Pathol 1996; 20: 964-974 12. Papillary carcinoma, en: Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA: Atlas of Tumor Pathology. Tumors of the Thyroid Gland, Fasc. 5, Third series, 1992: 65-116. Ar-med Forces Institute of Pathology, Washington, D.C 13. Spires JR, Schwartz MR, Miller RH. Anaplastic thyroid carcinoma. Association with differentiated thyroid cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1988; 114: 40-44 14. Yamashina M. Follicular neoplasms of the thyroid. Total circumferential evaluation of the fibrous capsule. Am J Surg Pathol 1992; 16:392-400 15. Franssila KO, Ackerman LV, Brown CL. Follicular carcinoma. Sem Diagn Pathol 1985;2:101-122 16. Lang W, Choritz H, Hundeshagen H. Risk factors in follicular thyroid carcinomas. A retrospective follow-up study covering a 14-year period with emphasis on mor-phological findings. Am J Surg Pathol 1986;10:246-25517. Tumours of the Thyroid and Parathyroid, en: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C: World Health Organiza-tion Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Endocrine Organs, 2004:50-72. International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon, France 18. Al-Brahim N, Asa SL. Papillary Thyroid Carcinoma. An Overview. Arch Pathol Lab Med 2006; 30:1057-1062 19. Nikiforov YE, Erickson LA, Nikiforova MN, Caudill CM, Lloyd RV. Solid variant of Papillary Thyroid Carcinoma: inci-dence, clinical pathologic characteristics, molecular analysis and biologic behavior. Am J Surg Pathol 2001; 25:1478-1484 20. Ghossein R. Problems and Controversies in the Histopathology of Thyroid Carcinomas of Follicular Cell Origin. Arch Pathol Lab Med 2009;133 :683-691 21. Khoo MI, Freeman JL, Witerick II. Underexpression of p27/Kip in thyroid papillary microcarcinoma with gross metastatic disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: 253-257 22. Khoo MI, Ezzat S, Freeman JL, Asa SL. Cyclin D1 pro-tein expression predicts metastatic behavior in thyroid papi-llary microcarcinomas but is not associated with gene ampli-fication. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1810-1813 23. Cheung CC, Boerner SL, MacMillan CM, Ramyar L, Asa SL. Hyalinizing trabecular tumor of the thyroid: a variant of papillary carcinoma proved by molecular gene-tics. Am J Surg Pathol 2000; 24: 1622-1626 24. Thyroid Gland Neoplasms, en: Erlandson RA. Diag-nostic Transmission Electron Microscopy of Tumors. 1994, 787-805. Raven Press, New York

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