ASPETTI TRASVERSALI DI ASSISTENZA PEDIATRICA

FARMACOLOGIA BAMBINO CON DOLORE

BAMBINO CON FEBBRE

Farmacologia

Dosaggio adulto dosaggio bambino

Farmacocinetica e farmacodinamica dosi superficie corporee

Studi clinici controllati su popolazioni pediatriche

FARMACODINAMICA

Studia:

MECCANISMI D’AZIONE

dei farmaci

Il “DOGMA” centrale della farmacodinamica

La gran parte dei farmaci, per indurre una risposta, deve interagire fisicamente (cioè legarsi) con uno specifico bersaglio molecolare.

RECETTORI

RECETTORIRECETTORImolecole deputate allo specifico riconoscimento

di segnali extracellulari fisici (es. luce) e chimici (es. ormoni, neurotrasmettitori) e alla tra(s)duzione in segnali

intracellulari che avviano la produzione delle risposte biologiche.

Recettore nel citoplasma

Molecole segnale liposolubili attraversano la membrana cellulare e si legano a recettori nel citoplasma o nel nucleo

Molecole segnale idrosolubili non attraversano la membrana cellulare e si legano a recettori sulla superficie delle cellule

Recettore nel nucleo

RECETTORI IONOTROPICIRECETTORI IONOTROPICI(recettori-canali ionici)(recettori-canali ionici)

S= stimulatoryI recettori metabotropici sono recettori “lenti”

RECETTORI METABOTROPICIRECETTORI METABOTROPICI(generano molecole dette “secondi messaggeri”)(generano molecole dette “secondi messaggeri”)

RECETTORI RECETTORI INTRA-INTRA-CELLULARICELLULARI(regolano la (regolano la trascrizione genica)trascrizione genica)

RELAZIONE DOSE-RELAZIONE DOSE-EFFETTOEFFETTO

L’intensità dell’effetto L’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è prodotto da un farmaco è proporzionale alla dose proporzionale alla dose

somministratasomministrata

Dalla dose all’effettoDalla dose all’effetto

DoseDose EffettoEffettoConcentrazione Concentrazione al sito d’azioneal sito d’azione

Farmacocinetica Farmacodinamica

•Assorbimento (trasporto attivo, diffusione passiva,filtrazione, esocitosi)•Distribuzione•Metabolismo•Eliminazione (renale, biliare, vie minori)

FARMACINETICA DEL FETO

Funzioni placentari

Filtro (PM >1000 D; carica positiva)Detossificazione

Flusso placentareSpessore (25 mm-2 cm)

Maggiore frazione libera farmaco

Caratteristiche feto

Diversione (1/2 volume ematico by-passa il fegato)

Volume di distribuzione maggiora (95-75% acqua; minore affinità alla proteine di trasporto)

Parziale metabolizzazione dei farmaci

FARMACINETICA DEL NEONATO

Assorbimento molto variabile (MEGLIO EV O IM)

↓ Secrezione gastricaVariabile peristalsi↓Svuotamento gastrico↓ Secrezione biliareFlora batterica instabile

Distribuzione più ampiaScarsa affinità legame proteine trasportoBassi livelli di albuminapH acidoMaggiore volume acquaBarriera ematoencefalica più permeabile

Metabolismo incompleto

Immaturità delle vie escretrici (rene e fegato) fino a 3 anni

Parametri dose-effettoParametri dose-effetto

PPOTENZA:OTENZA: La sensibilità di un organo/ tessuto a La sensibilità di un organo/ tessuto a un farmaco (influenzata dalla dose) un farmaco (influenzata dalla dose)

EEFFICACIA:FFICACIA: Il massimo effetto ottenibile Il massimo effetto ottenibile con un farmaco (indipendente con un farmaco (indipendente dalla dose)dalla dose)

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 8000

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800

Curva dose-effettoCurva dose-effetto

% e

ffe

tto

% e

ffe

tto

DoseDoseDEDE5050

Max effettoMax effetto

EFFICACIA

POTENZA

0

20

40

60

80

100

70 80 90100 200 3000

20

40

60

80

100

70 80 90100 200 300

Effetti terapeutici e tossiciEffetti terapeutici e tossici

Log DoseLog Dose

% Risposta% Risposta

Effetto Effetto terapeuticoterapeutico Effetto Effetto

tossicotossico

DEDE5050

DTDT5050

INDICE TERAPEUTICOINDICE TERAPEUTICODI UN FARMACODI UN FARMACO

DEDE5050

DTDT5050

I soggetti differiscono tra loroI soggetti differiscono tra loronelle risposte ai farmaci: nelle risposte ai farmaci:

Buona efficaciaBuona efficacia Efficacia scarsa o nulla Efficacia scarsa o nulla

Reazioni avverseReazioni avverse

Pitagora (~510 A.C.): Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri),“Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le fave, mangiato le fave, si ammalano” si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;(‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;

>200 milioni nel mondo,>200 milioni nel mondo, ).).

Una popolazione di soggetti con la stessa diagnosi…

…tuttavia questi soggetti hanno un differente corredo genetico…

Trattare: ““rresponders” e soggetti non predisposti a tossicità

soggetti con la stessa diagnosi

Non trattare: “non-responders”

e “toxic-responders”

FARMACOGENETICA (1964): studia la farmacocinetica e la farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale (parte dal fenotipo).  

FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della medicina che utilizza i dati emergenti dal sequenziamento del genoma umano per predire le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia (parte dal genotipo).

 

OBBIETTIVO DI FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA E’ QUELLO DI UNA TERAPIA

FARMACOLOGICA INDIVIDUALIZZATAovvero

MASSIMA EFFICACIA + MINIMA TOSSICITA’ CON MINORE DOSE POSSIBILE.

“Questa è la mia sequenza...”

New Yorker

ASPETTI TRASVERSALI:ASPETTI TRASVERSALI:2) IL BAMBINO CON FEBBRE2) IL BAMBINO CON FEBBRE

TERMOREGOLAZIONE

Perché ci vuole?

•Il metabolismo produce calore

•Il corpo disperde calore

•Il sistema omeostatico mantiene la temperatura costante

1.Irraggiamento (trasmissione di calore dalla superficie di un oggetto ad un altro senza contatto)

2.Conduzione(trasmissione di calore tra due oggetti in contatto)

3.Convezione (trasmissione calore attraverso lo spostamento di particelle di acqua o aria)

4.Evaporazione (del sudore)

MODALITA’ DI SCAMBIO TERMICO:

1.Vasodilatazione cutanea (aumento gettata cardiaca)

2.sudorazione

MECCANISMI DI DIFESA CONTRO IL CALDO:

1.Vasocostrizione cutanea (aumento resistenza periferiche)

2.Termogenesi senza brivido

3.Orripilazione

4.Termogenesi con brivido

MECCANISMI DI DIFESA CONTRO IL FREDDO:

TERMOREGOLAZIONE DEL NEONATO

Vita intrauterina: il feto usa il glucosio come fonte di energia (25 kcal/kg/min), nasce con una temepratura di 0.5°C superiore rispetto alla madre.

Alla nascita brusca perdita di temperatura per il passagio dalla cavità uterina alla sala parto (-1 o 2°C)

Vasocostrizione cutanea + riduzione della superficie cutanea

No brivido (termogenesi muscolare riflessa), ma processo biochimico a livello del grasso bruno (tronco)

1. Febbre

2. Ipertermia aumento del dispendio metabolico e consumo di ossigeno

rischio di disidratazione, tachicardia, shock e apnea

1. Stress da calore

2. Colpo di calore

3. Ipotermia (< 35,5°C) ipossia, acidosi metabolica, ipoglicemia, collasso cardio-respiratorio, emorragie polmonari

ALTERAZIONI DELLA TEMPERATURA:

TEMPERATURA IDEALE DEL NEONATO

Peso alla nascita + età gestazionale

LA FEBBRE DI ORIGINE LA FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA (FUO)SCONOSCIUTA (FUO)

CONDIZIONE FEBBRILE PERDURANTE DA ALMENO DUE SETTIMANE LA CUI CAUSA E’

DIFFICILMENTE INDIVIDUABILE AD UNA PRIMA VALUTAZIONE

CLINICA

CAUSE DI FUO

• DALL’ANALISI DI ALCUNE CASISTICHE AMERICANE EUROPEE DALL’ANALISI DI ALCUNE CASISTICHE AMERICANE EUROPEE ED ASIATICHE:ED ASIATICHE:

A) SU 895 PAZIENTI AFFETTI DA FUO, SOLO IN 707 E’ POSSIBILE A) SU 895 PAZIENTI AFFETTI DA FUO, SOLO IN 707 E’ POSSIBILE

RAGGIUNGERE UNA DIAGNOSI FINALE. RAGGIUNGERE UNA DIAGNOSI FINALE.

B) IL 77% ERA INQUADRABILE IN UN NUMERO RISTRETTO DI FORME B) IL 77% ERA INQUADRABILE IN UN NUMERO RISTRETTO DI FORME

CLINICHE (24).CLINICHE (24).

C) IL RESTANTE 23% DEI PAZIENTI C) IL RESTANTE 23% DEI PAZIENTI DIAGNOSTICATI SI DISPERDEVA DIAGNOSTICATI SI DISPERDEVA

NELLE RESTANTI 52 FORME CLINICHENELLE RESTANTI 52 FORME CLINICHE

• IL NUMERO DEI PAZIENTI RIMASTI SENZA DIAGNOSI NELLE CASISTICHE IL NUMERO DEI PAZIENTI RIMASTI SENZA DIAGNOSI NELLE CASISTICHE PEDIATRICHE DISPONIBILI E’ MOLTO ELEVATO OSCILLANDO TRA IL 18 ED IL PEDIATRICHE DISPONIBILI E’ MOLTO ELEVATO OSCILLANDO TRA IL 18 ED IL 26%26%

CAUSE DI FUO

• QUESTI 4 GRUPPI POSSONO PRESENTARE QUADRI CLINICI SIMILIQUESTI 4 GRUPPI POSSONO PRESENTARE QUADRI CLINICI SIMILI

• LE INFEZIONI RAPPRESENTANO LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI LE INFEZIONI RAPPRESENTANO LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI FEBBRE NEL BAMBINOFEBBRE NEL BAMBINO

• IL 5-20% DI FUO SONO CAUSATE DA MALATTIE REUMATOLOGICHEIL 5-20% DI FUO SONO CAUSATE DA MALATTIE REUMATOLOGICHE

• LE MALATTIE REUMATOLOGICHE POSSONO RICHIEDERE LE MALATTIE REUMATOLOGICHE POSSONO RICHIEDERE SETTIMANE O MESI PER LA DIAGNOSI O SONO SPESSO UNA SETTIMANE O MESI PER LA DIAGNOSI O SONO SPESSO UNA DIAGNOSI CLINICA O DI ESCLUSIONE!DIAGNOSI CLINICA O DI ESCLUSIONE!

MALIGNITA’MALIGNITA’ MALATTIEMALATTIEREUMATOLOGICHEREUMATOLOGICHE

INFEZIONIINFEZIONI

MISCELLANEAMISCELLANEA

CAUSE DI FUO

MALATTIE INFETTIVE SISTEMICHEMALATTIE INFETTIVE SISTEMICHE (batteriche, virali, (batteriche, virali,

protozoarie)protozoarie)

MALATTIE INFETTIVE A LOCALIZZAZIONE DIMALATTIE INFETTIVE A LOCALIZZAZIONE DI ORGANO ORGANO

(endocarditi, osteomieliti)(endocarditi, osteomieliti)

MALATTIE INFIAMMATORIE A PATOGENESI NON INFETTIVA MALATTIE INFIAMMATORIE A PATOGENESI NON INFETTIVA

((malattie reumatologiche, granulomatosemalattie reumatologiche, granulomatose))

MALATTIE NEOPLASTICHEMALATTIE NEOPLASTICHE (leucemie, linfomi, (leucemie, linfomi,

neuroblastomi)neuroblastomi)

MALATTIE EREDITARIO-METABOLICHE (MALATTIE EREDITARIO-METABOLICHE (ittiosi, ittiosi,

disautonomia familiare)disautonomia familiare)

FEBBRE DA INGANNOFEBBRE DA INGANNO (fittizia, Munchausen by proxy) (fittizia, Munchausen by proxy)

ASSUNZIONEASSUNZIONE DIDI FARMACIFARMACI (antibiotici, FANS, anticomiziali) (antibiotici, FANS, anticomiziali)

CAUSE DI FUO NEI PAESI CAUSE DI FUO NEI PAESI INDUSTRIALIZZATIINDUSTRIALIZZATI

FORME INFETTIVE DI FORME INFETTIVE DI ORGANOORGANO

FORME FORME INFETTIVE INFETTIVE SISTEMICHESISTEMICHE

FORME FORME INFIAMMATORIEINFIAMMATORIE

Infezioni vie Infezioni vie UrinarieUrinarie

BroncopolmoniteBroncopolmonite

OsteomieliteOsteomielite

EndocarditeEndocardite

Ascesso Ascesso peritonsillareperitonsillare

MeningiteMeningite

Ascesso Ascesso addominaleaddominale

SinusiteSinusite

Infezione da Infezione da EBVEBV

TubercolosiTubercolosi

BartonellaBartonella

SalmonellosiSalmonellosi

DA FARMACIDA FARMACI

FansFans

AnticomizialiAnticomiziali

AtropinaAtropina

DA INGANNODA INGANNO

AIGAIG

Malattia di Malattia di KawasakiKawasaki

Malattia di CrohnMalattia di Crohn

LESLES

NEOPLASIENEOPLASIE

LLALLA

LinfomaLinfoma

VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUOFUO

L’ANAMNESI DURATA E TIPO DI FEBBRE MODALITÀ DI ESORDIO SINTOMI ASSOCIATI a) dolori muscoloscheletrici b) lesioni della cute e delle mucose c) problemi oculari d) disturbi gastrointestinali

STORIA DI VIAGGI (zecche o parassiti) ASSUNZIONE DI MEDICAMENTI (gocce oftalmiche di atropina!) STORIA DI PICACISMO (Toxocara e Toxoplasma) ESPOSIZIONE AD ANIMALI SELVATICI O DOMESTICI MORSO DI ZECCA (Rickettsiosi e malattia di Lyme) STORIA FAMILIARE E SOCIALE- BACKGROUND GENETICO (Diabete

insipido renale e Disautonomia familiare)

VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUOVALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO

L’ESAME OBIETTIVO

DATI AUXOLOGICI PARAMETRI VITALI ESAME OBIETTIVO GENERALE (sudorazione,segni di

disidratazione, epatosplenomegalia, linfoadenopatia) ESAME DELLA CUTE E DELLE MUCOSE (afte orali e genitali,

eritemi, rash cutanei) ESAME DELL’OCCHIO (lacrimazione, arrossamento, proptosi) ESAME ARTICOLARE ESAME DELLA FORZA MUSCOLARE DOLORABILITA’ MUSCOLARE, OSSEA, SENI PARANASALI E DENTI ESAME DELL’ANDATURA E NEUROLOGICO

ESAMI DI PRIMO LIVELLO PER LA ESAMI DI PRIMO LIVELLO PER LA DIAGNOSI DI FUODIAGNOSI DI FUO

• Esame emocromocitometrico, VES, PCR• Azotemia, glicemia, creatininemia, proteinemia,ed

elettroforesi, transaminasi, LDH, CPK, gammaGT• Anticorpi antinucleo, C3, C4• Procalcitonina• Esame urine, urinocoltura• Sangue occulto fecale, coprocoltura• Emocoltura• Tampone faringeo e nasale• Intradermoreazione di Mantoux• Rx torace• Eco addome

ESAMI DI SECONDO LIVELLO PER ESAMI DI SECONDO LIVELLO PER LA DIAGNOSI DI FUOLA DIAGNOSI DI FUO

• Sierologia EBV, Bartonella, Widal Wright• Alfa1 antitripsina fecale• 2° esame urine+ 2° e 3° urinocoltura• 2° Rx torace• Ecocardio• Visita ORL con rinoscopia• Agoaspirato midollare• Scintigrafia ossea con tecnezio

ASPETTI TRASVERSALI:ASPETTI TRASVERSALI:2) IL BAMBINO CON DOLORE2) IL BAMBINO CON DOLORE

AAP, AMERICAN PAIN SOCIETY:THE ASSESSMENT AND MANAGEMENT OF ACUTE PAIN IN

INFANTS, CHILDREN ,AND ADOLESCENTSPEDIATRICS VOL 108 , n° 3, september 2001

• DOLORE ACUTO (otite , dolore odontostomatologico, cefalea, dolore toracico, dolore addominale, colica renale, muscoloscheletrico, dismenorrea, postoperatorio, ecc)

• DOLORE CRONICO (da patologia oncoematologica, malattie infiammatorie croniche,ecc)

• DOLORE RICORRENTE

• DOLORE PROCEDURALE ( prelievi ambulatoriali,traumi procedurali ambulatoriali ecc)

QUALI ARGOMENTI TRATTATI?

1. COLICHE DEL LATTANTE2. OTITE MEDIA ACUTA3. RIDUZIONE DEL DOLORE DA PRELIEVO DI

SANGUE NEI BAMBINI

COLICHE DEL LATTANTE

DEFINIZIONE: le coliche del lattante sono caratterizzate da pianto eccessivo ( definito come pianto che dura almeno 3 ore al giorno ,per 3 giorni la settimana per almeno 3 settimane ) in un bambino per il resto in buona salute

OTITE MEDIA ACUTA

• PROBABILMENTE UTILI:IBUPROFENEIn bambini trattati con antibiotici l’ibuprofene riduce in

maniera significativa il dolore ( valutato dai genitori ) dopo 2 giorni di trattamento ( vs placebo)

PARACETAMOLOIn bambini trattati con antibiotici il paracetamolo

riduce in maniera significativa il dolore ( valutato dai genitori ) dopo 2 giorni di

trattamento( vs placebo) ( non RS, studio randomizzato 219 bambini paracetamolo, ibuprofene

o placebo)

OTITE MEDIA ACUTA

• DA VALUTARE CASO PER CASOANTIBIOTICINell’80% dei casi si risolve senza antibioticoL’uso di antibiotici riduce significativamente il numero

di bambini in cui dopo 2-7 giorni è ancora presente dolore

Il trattamento antibiotico immediato diminuisce il numero di giorni in cui sono presenti dolore ed otorrea e le quantità di paracetamolo assunte quotidianamente dopo le prime 24 ore di malattia

Non ci sono differenze significative tra il trattamento antibiotico immediato o ritardato in termini di impatto sul dolore quotidiano

LINEE GUIDA REGIONALE ( PER I GENITORI)

·          Se il bambino, a parte il dolore, non sembra stare troppo male, somministrategli solamente dei farmaci antidolorifici e antifebbrili ogni volta che ne ha bisogno, per esempio: - paracetamolo ( 15 mg per ogni Kg di peso ogni 4-6 ore)- ibuprofene ( 10 mg per ogni Kg di peso ogni 6-8 ore)Se in questo modo il dolore e la febbre sono controllati in modo sufficiente perché il bambino non sia sofferente, continuare così per 48-72 ore.

RIDUZIONE DEL DOLORE DA PRELIEVO DI SANGUE NEI

BAMBINI PICCOLI

• DEFINIZIONE:I metodi di prelievo del sangue nei bambini piccoli

includono la puntura del tallone, il prelievo venoso e il prelievo arterioso

• PROGNOSI:Il dolore causato dal prelievo di sangue è associato ad

alterazioni comportamentali e fisiologiche acute

UTILI RIMEDI

• DISPOSITIVI AUTOMATICI Nel neonato meno dolorosi , causano tumefazioni di minor

entità e riducono i tempi del prelievo rispetto alle lancette manuali

• PRELIEVO VENOSO Riduce significativamente le reazioni allo stimolo doloroso

rispetto alla puntura del tallone

• SACCAROSIO PER BOCCA PER LA PUNTURA DEL TALLONERiduce significativamente la durata del pianto ( vs la

somministrazione di acqua o nessun intervento)

PROBLEMI APERTI

IL TRATTAMENTO DEL DOLORE DA PATOLOGIA NON RITARDA I TEMPI DI DIAGNOSI

( Prospettive in pediatria 2003,33,129):KIM 2002 (Avad.Emerg.Med):studio prospettico

randomizzato in doppio cieco 60 soggetti 0-15 anni morfina vs placebo non modifica obiettività addominale e non ritarda tempi di diagnosi di appendicite

MAHADEVAN 2000 ( Am J Emerg Med) : analoghi risultati con tramandolo :