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Assorbimento delle sostanze tossicheper via inalatoria e cutanea

Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste

per via inalatoria e cutanea

Le vie di assorbimento

Via oraleroute

Viarespiratoria

Cute

AREOSOLGASVAPORI

Particellesolide, gocce

liquide didimensioni tali

da costituireuna

sospensionestabile

Polveri


InalantiVAPORI Polveri

FumiNebbie

Deposizione di aerosol:

Per impatto inerziale: particelle >4 µmle particelle sospese tendono a proseguire nellaLoro traiettoria quando il flusso dell’aria cambiaDirezione (predomina nel naso, nella trachea


https://www.webmd.com/lung/how-we-breathe

Direzione (predomina nel naso, nella tracheae nei bronchi maggiori) impattando sulle pareti

Per sedimentazione: particelle 2-6 µmSi depositano nei bronchi, è legata alla gravitàE alla velocità della particellaDirezione (predomina nel naso, nella tracheae nei bronchi maggiori) impattando sulle pareti(da Maestrelli, Trattato di Medicina del Lavoro Piccin)

Results of thesimulation withcomputational fluiddynamics (CFD) ofparticle behavior atdifferent sizes (1pm,5μm, and 50μm), which are dragged byflows of 6, 24, and95l/min. The red areas


95l/min. The red areasindicate a high densityof trapped particles. Itcan be observed that,as the size of theparticle and flowincrease, moreparticles tend tobecome trapped inmore central regionsof the airway due to

impaction.

Tena et al. 2012

Deposizione di aerosol:

Diffusione browniana: particelle <0.5 µmIntercettano le pareti bronchiali e gli alveoli.Sono particelle spostate dalla collisione conMolecole di gas


https://www.webmd.com/lung/how-we-breathe

Molecole di gas

Per precipitazione elettrostatica: particelle <4 µmSe hanno carica elettrostatica

Per intercettazione: le fibre possono allinearsiCon il flusso dell’aria e arrivare in profondità

(da Maestrelli, Trattato di Medicina del Lavoro Piccin)

>10 µm

Prime vie aeree5-10 µm

<5 µm frazione respirabile, arrivanoal polmone


0,15-0,5 µm sono riespirateRestano nel polmone intorno al 29%

<0,15 µm sono trattenute di più

Nanoparticelle (<0,001 µm) potrebbero traslocare allacircolazione sistemica ma i dati sono non chiari

I gas e i vapori possono diffonderenel lining fluid delle vie aeree e quindiessere assorbiti. Vengono tuttavia ancheriespirati.


La diffusione e assorbimento dipende dal coefficientedi ripartizione lining fluid/aria Più un gas è solubile in acqua, più sarà assorbito nel lining

fluid delle prime vie aeree (esempio ammoniaca)

Solubilità intermedia, arriverà anche nel parenchima


Solubilità intermedia, arriverà anche nel parenchimapolmonare (ad es. Cloro)

Se un gas è meno solubile in acqua penetrerà più in profondità(ad es. ossidi di azoto)

Da Maestrelli, Trattato di Medicina del Lavoro, Piccin

Fattori in causa

Tipo di sostanza

Concentrazione nell’aria inalata

Ventilazione del lavoratore (attività fisica)

Superfice di scambio


Superfice di scambio (130 m2 Weibel, 2009, meglio 1 mq/kg di peso, Lefant, 2000)

ESPOSIZIONE AI TOSSICI INDUSTRIALI

CONTATTO CUTANEOINGESTIONEINALAZIONE

ESPOSIZIONE AI TOSSICI INDUSTRIALI

CONTATTO CUTANEOINGESTIONEINALAZIONE

Contatto diretto

Indiretto con superfici contaminate

Per immersionePer deposizione

ESPOSIZIONE CUTANEA AI TOSSICI INDUSTRIALI

• IRRITAZIONE USTIONI CHIMICHE• IRRITAZIONE USTIONI CHIMICHE

• REAZIONI ALLERGICHE

• CANCRO DELLA PELLE

ASSORBIMENTO NEL CIRCOLO SISTEMICO

ASSORBIMENTO PERCUTANEOPassaggio di sostanze chimiche dalla superficie cutanea

alla circolazione sistemica

Strato corneo

derma

ipoderma

40% proteine

20% lipidi

40% acqua

LO STRATO CORNEO

MICHAELS 1975

Penetrazione intracellulare

intercellulare

tramite annessi

Strato corneo – barriera verso l’esterno

Epidermide – reazioni immunologiche

Gli irritantialterano lo strato

corneo Le sostanzeallergizzantipenetrano einducono la

reazioneallergica

APC


Derma – vasi sanguigni

C

Alcuni tossicipossono

penetrare lacute

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Alterata barriera cutanea

Maggior rischioMaggior rischiodi dermatite

Maggior rischiodi assorbimento

di tossiciChou et al, 2005, Korinth 2006


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Numerose sono le intossicazioni anche mortaliper esposizione cutanea a pesticidi

organofosforici (Grandjean 1990, Maroni 2006…)

Necessità di FORMAZIONE e di adeguati mezzidi protezione (tute, guanti, ecc.)

Effetti ematologici dopo contatto cutaneoripetuto con etilenglicolemonometiletere

(Larese 1992)

Alcuni glicoleteri, molto usati nelle verniciall’acqua, sono poco volatili ma hanno un veloce

assorbimento a livello cutaneo

Epatiti acute e croniche dopo esposizionecutanea a dimetilformamide (Fiorito 1997)

Nell’industria della finta pelle con esposizioneambientale vicino al TLV ed elevati valori di

monitoraggio biologico di MMF

Am J Ind Med. 1997 Sep;32(3):255-60.Liver function alterations in synthetic leather workers exposed todimethylformamide.Fiorito A1, Larese F, Molinari S, Zanin T.

FACTORS INVOLVEDFACTORS INVOLVED

• Skin factors (2 m2)– Contaminated area

– Time of contamination

– Cleaning procedures

– Annexes

– ProtectiveequipmentCleaning procedures

– Stratum corneumturnover

– Skin conditions(atopic skin, barrierconditions)

equipment

– gloves

FACTORS INVOLVEDFACTORS INVOLVED

Larese Filon F, et al. Int J Hyg Environ Health. 2016 Aug;219(6):536-44.

Brouwer DH, et al. Int J Hyg Environ Health. 2016 Aug;219(6):503-12.

Skin absorption pathways

Crosera M, Larese F. 2012(Scheuplein 1965, 1967, Lademann 2009)

Penetration: NPs inside the skinPermeation: throught the skin

LA PERCEZIONE DEL RISCHIO DI ASSORBIMENTOCUTANEO È SPESSO BASSA

scarsa conoscenza dellaproblematica

• sottostima del problema• errato utilizzo dei DPI• abitudini di pulizia inadeguate

E inoltre il miglioramento delle condizioniambientali ha limitato il rischio per via inalatoria

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ASSORBIMENTO CUTANEO:I problemi

-La sostanza con cui si entra in contatto, le

proprietùà fisico chimiche, il PM, l’idro e la liposolubilità

-Il veicolo-La superfice contaminata

-La caratteristica della cute integrità

-Il tempo di contatto-Il tempo di contatto-Le procedure di decontaminazione

-La temperatura e l’umidità-La sudorazione

flusso mg/cm2/ora

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PORZIONE CORPOREA AREA (cm2)CORPO INTERO 18000

TESTA E COLLO 1620§ testa 1260

§ nuca 320

§ collo 360

§ retro del collo 90

TORSO 6480§ schiena 2520

§ torace 2520

§ lati 1440

ARTI SUPERIORI 3240§ braccio (gomito-spalla) 1440

§ avambraccia (gomito-polso) 1080

§ mani 720

§ palmi 360

§ lato posteriore delle braccia 360

lato posteriore delle avambraccia 270

ARTI INFERIORI 6480§ cosce 3240

§ gambe (ginocchio-anca) 2160

§ piedi 1080

§ pianta dei piedi 540

§ lato posteriore delle cosce 810

§ lato posteriore delle gambe 540

PERINEO 180

La legge di Fick

Flusso = dQ/dt = DK ΔC/e KpC

dQ/dt = quantità di sostanza assorbita (mg/cm2-h)

D = diffusibilità nello strato corneo (cm2/h)

K = rapporto tra strato corneo e coefficiente di partizione delveicoloveicolo

ΔC = gradiente di concentrazione (mg/cm3)

e = spessore della cute (mm)

Kp = coefficiente di permeabilità (cm/h)

C = concentrazione della sostanza chimica applicata(mg/cm3)

SOSTANZA CHIMICA Assorbimento (mg/cm2-h)

anilina 0,2-0,7

benzene 0,24-0,4

2-butossietanolo 0,05-0,68

2-(2-butossietossi) etanolo 0,035

disolfuro di carbonio 9,7

dimetilformamide 9,4

etilbenzene 22-23

2-etossietanolo 0,796

2-(2-etiossietossi)etanolo 0,125

metanolo 11,5

2-metossietanolo 2,82

2-(2-metossietossi)etanolo 0,206

metilbutilchetone 0,25-0,48

nitrobenzene 2

stirene 9-15

toluene 14-23

xilene 4,5-9,6

m-xilene 0,12-0,15

La quantità assorbita

1500 cm2 superfice mani e avambracci

Flusso DMF 9,4 mg/cm2/ora

9,4 mg x 1500 = 14.100 mg/ora

Fattori in causa

Tipo di sostanza Notazione skin ACGIH (sostanza per cui l’esposizione cutanea

contribuisce in maniera significativa all’esposizione globale)

Ma anche altre sostanze depositate sulla cute possonopermearla


permearla

Rapporto skin/inhalation dose



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Propone il superamento della skin notation utilizzando un software

Fattori considerati


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Uppercut tool approach

Stima del Dermal hazard ratio (DHR) per moltesostanze chimiche

DHR è il rapporto tra la dose potenzialmenteassorbita attraverso la cute e la dose accettabile (adesempio la dose ricevuta per 8 h di esposizione


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esempio la dose ricevuta per 8 h di esposizioneall’OEL (occupational exposure limits)

Uppercut tool approach


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Upercut tool approach


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Upercut tool approach

http://www.expostats.ca/site/app-local/Upercut/


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Note pratiche

Sono a > rischio di assorbimento cutaneo le sostanzeche: Evaporano poco

Lipofile/idrofile (seguono vie di penetrazione diverse)

Tutte le sostanze che contaminano la cute posso poi essere


Tutte le sostanze che contaminano la cute posso poi essereassorbite

Le sostanze possono passare attraverso i guanti

Assorbimento delle sostanze tossicheper via inalatoria e cutanea


per via inalatoria e cutanea

Fattori che influenzano l’assorbimento cutaneo dei tossiciCaratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta

Il ruolo dei veicoli nell’aumento dell’assorbimento cutaneoè stato molto studiato in ambito farmacologico e sia isolventi che i prodotti cosmetici applicati a livello della cuteinterferiscono con l’assorbimento dei tossici in manieraindipendente.

agiscono alterando il mantelloidrolipidico cutaneo e favorendoquindi la riduzione dellabarriera protettiva

possono svolgere azioneveicolante per il passaggiopercutaneo.


la presenza di patologie cutanee come l’eczema atopicoinfantile: una storia positiva in anamnesi e non solo lapresenza di lesioni cutanee in atto determina una cute conminor effetto barriera e questo aumenta l’assorbimento deitossici.

Barriera cutanea alterata emaggior assorbimento deitossici

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prodotti che possono avere un assorbimento più rilevanteattraverso la cute danneggiata utilizzando vari meccanismi.

• a) i solventi poco assorbibili e quelli che estraggono i lipidi dello stratocorneo possono causare un danno cutaneo. Alcuni solventi possonoaumentare il loro assorbimento dopo aver dannegiato la cute12.

• b) i detergenti possono aumentare la permeabilità della cute• b) i detergenti possono aumentare la permeabilità della cuteaumentando la ripartizione del tossico nello strato corneo, alterando lastruttura lipidica dello strato corneo e determinando la distruzione deilipidi in esso contenuto. Il sodio lauril solfato, ad esempio, aumental’assorbimento per le sostanze idrolifile ed è meno efficace per lelipofile6-13-15.

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c) L’idratazione eccessiva altera la struttura dello strato corneo: i lavoriumidi aumentano l’assorbimento delle sostanze applicate a livellocutaneo. Anche la disidratazione della cute aumenta le fissurazioni e ilrischio di assorbimento dei tossici15.

d) L’occlusione della cute che si ottiene portando guanti aumenta lapenetrazione. Questo sistema viene utilizzato in campo dermatologicopenetrazione. Questo sistema viene utilizzato in campo dermatologicoper aumentare l’assorbimento dei farmaci topici.

e) le patologie cutanee determinano generalmente un aumento diassorbimento dei tossici: nel caso dell’eczema atopico la barrieracutanea è meno efficente, nel caso delle dermatiti l’edema e l’iperemiadeterminano un’aumentata capacità di diffusione e raggiungimento nelcircolo sistemico di una sostanza applicata attraverso la cute.

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Aspetti legati alle caratteristiche fisico chimiche dellasostanza

La solubilità in acqua e nei solventi tende ad aumentarel’assorbimento che può seguire la via idrofila o la vialipofila.

Nello studio di tali fattori particolare importanza è statadata al coefficente di ripartizione ottanolo/acqua (P) chedata al coefficente di ripartizione ottanolo/acqua (P) chedescrive la ripartizione della sostanza fra l’ottanolo el’acqua in cui log P=0 significa che la sostanza sidistribuisce in maniera uguale fra sostanza idrofile (-log P)e sostanze lipofile (+log P). I composti con un log P sopra3.5 sono relativamente lenti nel passare le barriere mentreal di sotto di logP= -0.5 alcuni composti possono passarevelocemente anche utilizzando sistemi attivi5.

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Aspetti legati alle caratteristiche fisico chimichedella sostanza

Il peso molecolare della sostanza è indirettamenteproporzionale alla diffusione: quanto più una molecola ègrande tanto minore sarà la sua diffusione attraverso lacute.

La volatilità invece diminuisce l’assorbimento cutaneo in La volatilità invece diminuisce l’assorbimento cutaneo inquanto la sostanza scompare rapidamente dalla cute e nonè più disponibile al passaggio.

Vi sono inoltre alcune sostanze che possono legarsi alleproteine cutanee e quindi il loro passaggio risulta limitato.Un esempio è quello del cromo

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Aspetti legati alle caratteristiche fisico chimichedella sostanza

Il metabolismo cutaneo, massimo a livello dell’epidermide,può interferire con la penetrazione dei tossici: ad esempiol’insetticida aldicarb viene parzialmente metabolizzato alivello cutaneo mentre

l’etil parathion viene ossidato a livello cutaneo ad etill’etil parathion viene ossidato a livello cutaneo ad etilparaxon, un letale inibitore dell’acetilcolinesterasi.

• Il parathion, inoltre, viene rapidamente assorbito a livellocutaneo: in questo caso la cute non svolge alcun effettobarriera5

Caratteristiche anatomiche e fisiologiche della cuteesposta

Lo spessore dello strato corneo è la barriera fondamentalealla penetrazione delle sostanze attraverso la cute. Nellecondizioni in cui questo spessore è aumentato lapenetrazione è molto modesta (pianta dei piedi e palmodelle mani). Dove invece lo strato corneo è sottile lapenetrazione avviene in maniera più rapida ed efficacepenetrazione avviene in maniera più rapida ed efficace(cute dell’addome e dei genitali). In condizioni patologicheche causano ipercheratosi, come la psoriasi ad esempio,l’assorbimento dei tossici è diminuito. Ma se sono presentifissurazioni queste possono favorire il passaggio.

Caratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta

L’idratazione dell’epidermide e l’efficacia del mantelloidrolipidico cutaneo sono importanti fattori che possono farvariare significativamente l’assorbimento.

Una cute disidratata e fissurata aumenta l’assorbimento deitossici mentre l’integrità del mantello idrolipidico cutaneo ètossici mentre l’integrità del mantello idrolipidico cutaneo èuna buona barriera per le sostanza idrofile. Quelle lipofile,invece, possono penetrare con maggiore efficacia. In taleambito alcuni test in vitro hanno dimostrato che l’uso dicreme idratanti e di creme barriera può aumentarel’assorbimento di alcuni tossici7

Tipo di esposizione

superfice esposta (tabella n.3)

tempo di esposizione

temperatura

umidità ambientale

attività fisica del lavoratore

Concentrazione e solubilità nel veicolo: Concentrazione e solubilità nel veicolo:

la presenza di un veicolo (ad esempio una crema idratante) puo’aumentare l’assorbimento a meno che nel veicolo stesso non sianopresenti agenti che chelano la sostanza stessa. In questo ambito il nostro gruppo ha dimostrato che un detergente che contiene un

chelante può essere utilizzato per la prevenzione dell’assorbimento di PbO attraversola cute 14. Effetto protettivo rispetto all’utilizzo di un detergente tradizionale che inveceaumenta l’assorbimento di PbO.

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