assorbimento distribuzione metabolismo escrezione eliminazione · anticonvulsivanti fenobarbital e...
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Farmacocinetica
Tale processo include
Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Eliminazione
Studio del destino di un farmaco nell’organismo
PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI
Biodisponibilità
AUC
Vd
Emivita (t1/2)
Clearance
Steady-state o stato stazionario
Dopo la somministrazione, un farmaco per giungere dal
lume dell’intestino al circolo sistemico deve superare i
seguenti ostacoli:
la mucosa intestinale
l’attacco di enzimi della parete intestinale e del fegato
SOMMINISTRAZIONE ASSORBIMENTO
MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA
A B C D E
A. Diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco;
B. Diffusione attraverso canale; C. Diffusione mediata da trasportatore; D. Endocitosi in fase fluida; E. Endocitosi mediata da recettore;
Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante del farmaco che è proporzionale alla quantità che resta da assorbire.
Cinetiche di assorbimento I farmaci vengono assorbiti con due principali cinetiche:
Ordine 0: Farmaci assorbiti per trasporto attivo
Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante del farmaco che dipende dalla disponibilità dei siti di trasporto.
Ordine I: Farmaci assorbiti per diffusione passiva.
Misura della BIODISPONIBILITÀ
QUANTITA’ AUC
VELOCITA’ Cmax Tmax
CON
CEN
TRA
ZIO
NI
PLA
SMA
TICH
E
tempo
Tmax
cmax
Si eseguono prelievi di sangue in tempi definiti per determinare la concentrazione di farmaco
Cmax: dipende dalla dose e dalla velocità di assorbimento Tmax: (tempo necessario per raggiungere la Cmax). Correlato alla velocità di assorbimento
Cmax e Tmax
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata
Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è
l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico
La velocità di assorbimento determina il picco plasmatico
del farmaco ed il tempo necessario per raggiungerlo
AREA SOTTO LA CURVA (AUC) ([] plasmatica di un farmaco rispetto al tempo)
QUANTITÀ DI FARMACO CHE RAGGIUNGE IL CIRCOLO
SISTEMICO
AUC
AUC è influenzata da: - via di somministrazione - livelli di dose - veicolo
Biodisponibilità assoluta (F)
F = 0 il farmaco viene assorbito in
maniera trascurabile o subisce un effetto di primo passaggio epatico
F = 1 la via orale è adeguata per la
somministrazione del farmaco in terapia.
VARIABILITA’ FARMACOCINETICA
Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina
tempo (ore) 1 2 3 4 5
conc
entr
azione
plasm
atica
digo
ssina
(ug/
ml)
A
B C D
3 2 1
0
LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI
Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica: -Coefficiente di ripartizione -Dissolubilità Coefficiente di ripartizione E’ un parametro molto importante per l'assorbimento attraverso quelle vie (come enterica, transcutanea, inalatoria, ecc.) che prevedono la presenza di barriere cellulari (epitelio intestinale, cute, epitelio alveolare). Maggiore è il coefficiente e minore è il raggio molecolare, più rapido è il passaggio attraverso tali barriere.
Dissolubilità del farmaco Per dissolubilità si intende la capacità del farmaco di sciogliersi completamente nell'ambiente dove deve essere assorbita. E’ un problema importante per quei farmaci che vengono somministrati in forma solida o in sospensione. Se il farmaco viene preparato in modo che la sua dissoluzione sia particolarmente lenta si ha un assorbimento lento e prolungato (preparazioni ritardo). La velocità di dissoluzione di un farmaco è direttamente dipendente dalla sua solubilità e dalla temperatura; essa può essere influenzata dal pH, ma un ruolo importante è giocato dalla composizione dell'eccipiente e dalla presenza di eventuali rivestimenti protettivi (per esempio, capsule insolubili in ambiente acido per evitare la distruzione. lume gastrico).
Estensione della superficie assorbente E' intuitivo che maggiore è la superficie assorbente più rapido è l'assorbimento di un farmaco. L'enorme estensione della superficie dell'intestino rispetto a quella gastrica fa sì che in genere i farmaci somministrati per os siano assorbiti prevalentemente a livello del piccolo intestino. Lo stesso principio comporta che i gas anestetici somministrati per via inalatoria siano assorbiti nella loro quasi totalità a livello alveolare. Permeabilità della superficie assorbente A livello degli epiteli di rivestimento, la permeabilità della superficie assorbente è fondamentalmente dipendente dallo spessore e dall'eventuale corneificazione. Il passaggio di un farmaco attraverso l'epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido rispetto a quanto avviene a livello faringeo (epitelio stratificato non corneificato) o a livello cutaneo (epitelio stratificato corneificato).
Vascolarizzazione Maggiori sono la vascolarizzazione e il flusso ematico della zona di somministrazione, maggiore è la velocità di assorbimento. Un farmaco iniettato per via intramuscolare raggiunge il circolo più rapidamente rispetto a quanto impiegherebbe se iniettato per via sottocutanea in quanto il tessuto muscolare è più riccamente vascolarizzato. Stati infiammatori locali o aumenti del flusso ematico dovuti a richieste funzionali (attività fisica nel muscolo, esposizione della cute a fonti di calore) possono modificare profondamente la velocità di assorbimento di un farmaco. Sostanze vasocostrittrici sono spesso iniettate insieme agli anestetici locali per ridurne la velocità di assorbimento e consentire una maggiore durata dell'anestesia locale.
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BIODISPONIBILITA’ Contemporanea assunzione di cibo
Presenza di cibo nell’intestino modifica
Svuotamento gastrico
Velocità di assorbimento
Biodisponibilità
Infatti, il fattore limitante l’assorbimento dei farmaci (ad esclusione di quelli idrofili e di grosse dimensioni) è il flusso ematico intestinale, il quale varia a seconda della presenza e
del tipo di cibo nel lume intestinale
Interferenze tra farmaci e nutrienti
• Il cibo può alterare il metabolismo di alcuni farmaci – Contemporanea assunzione di cibo e farmaco
• Propranolol (Inderal) – Aumento dei livelli sierici
– Aumento del metabolismo di vitamine ed effetti da carenza
• Anticonvulsivanti fenobarbital e fenitoina (Dilantin) – Producono un antagonismo dell’attività vitaminica
• Isoniazide farmaco antitubercolare (INH) – Inibisce la conversione della piridossina (B6) nella
forma attiva
Effetto del cibo sull’assorbimento dei farmaci
• Presenza di cibo nello stomaco – Riduce la velocità e la quantità di assorbimento
• Bifosfonati: alendronato (Adronat, Alendros, Dronal, Fosamax)
– Aumenta l’assorbimento di alcuni farmaci • cefuroxime axetil (Ceftin)
• Chelazione tra alcuni farmaci ed i cationi divalenti/trivalenti (Ca, Mg, Al, Fe, Zn) – ciprofloxacin (Ciproxin, Flociprin)
Effetto del cibo sull’assorbimento dei farmaci
• Riduono l’assorbimento dei farmaci, di integratori o di entrambi – Tetracicline e ciprofloxacina – Antidislipidemici, resine leganti gli acidi biliari
(colestiramina, Questran) • Alterano l’acidità gastrica
– Farmaci Antiulcera: cimetidina, ranitidina,
inibitori di pompa
Nell’apparato GI
• Sucralfate, alcuni derivati del latte, antiacidi, e preparazioni di ferro per os
• Omeprazolo, lansoprazolo, H2-antagonisti
• Colestiramina
• Riducono l’assorbimento dei chinoloni, tetracicline, e azitromicina
• Riducono l’assorbimento di ketoconazolo,
• lega raloxifene, L-tiroxina e digossina
Cellule intestinali
Farmaci
P-gp
Lume Gastrointestinale Circolazione sanguigna
Metab
Glicoproteina P
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Interazioni farmacometaboliche
farmaco
Piccolo intestino
Metabolita
CYP3A4
Parete intestinale
Circolo ematico intestinale
Glicoproteina-P
Proteine di trasporto ATP-dipendenti
– Glicoproteina-P, MRP1, MRP2, OAT3
– Riducono l’assorbimento dei farmaci allontanadoli dall’intestino
– Induzione del trasporto: ↓ assorbimento
– Inibizione del trasporto: ↑ assorbimento
600
Esterno
MEMBRANE
Interno
200
100
300
400
500
700
1
1100
1280
ATP SITE ATP SITE
800 900
1000 1200
Siti di Mutazioni ( ),
Siti di Fosforilazione ( P )
P
P P
P
A B
C
A B
C
Glicoproteina-P Codificata dal gene mdr1 localizzata in tratto GI, BEE,
membrana canalicolare di epatociti, cellule tubulari renali prossimali, testicolo, surrene e utero gravidico).
•Chemical and Engineering News 5, 2000, 63-73
Funzione della Glicoproteina P
Substrati Ciclosporina, Desametasone, Digossina, Diltiazem,
Etoposide, Idrossicortisone, Nicardipina, Paclitaxel, Tacrolimus, Verapamil, Vinblastina, Vincristina
Riduce l’assorbimento dei farmaci
Dabigatran
Metab
Livelli plasmatici di Dabigatran
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Lume Gastrointestinale Circolazione
sanguigna
Biodisponibilità del DA 8%
P-gp
Cellule intestinali
Dabigatran etexilate e glicoproteine-P
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Amiodarone (moderato P-gp inibitore)
Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore)
BIODISPONIBILITA’ Metabolismo di primo passaggio
La biodisponibilità orale può essere influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo se il
farmaco, estratto dal sangue portale a livello epatico mediante sistemi di trasporto saturabili,
è rapidamente inattivato dagli epatociti (effetto di primo passaggio).
Es. PROPANOLOLO Livelli massimi se somministrato durante i pasti
I meccanismi di cattura epatica sono saturati da altri substrati nel corso dei processi digestivi
Attenzione – Pompelmo (narigenina)
• Può aumentare l’assorbimento intestinale di vari farmaci – che possono raggingere livelli tossici
• Può produrre una inattivazione farmacologica
• Attenzione al tangelo
INTERAZIONI CON ALTRE SOSTANZE
Esempio: Succo di pompelmo o il melograno
• Il succo di pompelmo (narigenina e bergamottina) aumenta la concentrazione di alcuni farmaci nel sangue.
Es: per alcuni anti-ipertesivi, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.
Le conseguenze nei pazienti ipertesi sono un'aumentata riduzione della
pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Ciclosporina e everolimus
Flavonoidi del Melograno (CYP3A4 e CYP2C9)
Iperico riduce i livelli plasmatici di Nilotinib in maniera clinicamente significativa.
Farmaci il cui metabolismo di primo passaggio è rallentato in misura significativa per inibizione del
CYP 3A4
Farmaco Conseguenza dell’interazione con
succo di pompelmo Ciclosporina Aumento della biodisponibilità
(sino al 162%) Felodipina Aumento di quasi 3 volte della
Biodisponibilità Nisoldipina Raddoppio della biodisponibiltà Terfenadina Aumento spiccato della biodisponibilità e
comparsa di modificazioni del QTc al tracciato ECG
Midazolam Aumento del 170% della biodisponibilità
Inibitori del CYP3A4
• Ketoconazolo, Itraconazolo, Fluconazolo • Cimetidina • Claritromicina, Eritromicina, • Trioleandromicina • Succo di Pompelmo
Induttori del CYP3A4
• Carbamazepina • Rifampicina • Rifabutina • Ritonavir • St. John’s wort
Lipophilic drugs elimination
From Evans, 2003
L’individualizzazione e la caratteristica della variazione nella risposta ai farmaci dovuta a fattori ereditari è oggetto di studio della
FARMACOGENETICA:
L’identificazione delle principali varianti alleliche degli enzimi polimorfici ci consente di genotipizzare gli individui e predire quali soggetti sono più a rischio di sviluppare effetti indesiderati.
Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450
Enzima
polimorfo
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
Clearance diminuita
Warfarin Fenitoina
Tolbutamide FANS
Diazepam
TCA
Antiaritmici SSRIs
Reazione avversa
Emorragie
Atassia Ipoglicemia
Emorragie GI (?)
Sedazione
Cardiotossicità Aritmie Nausea
↓ attivazione profarmaco
Losartan
Proguanil
Tramadolo Codeina
Polimorfismo genetico
. . . G G T A A C T G . . .
. . . G G C A A C T G . . .
Individui diversi possono avere diverse basi nucleotidiche all’interno di un gene
Questi polimorfismi possono essere ricondotti
a comportamenti diversi nel metabolismo
dei farmaci
SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM
•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS •CYP1A2 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Fluvoxamine Rifampicin imipramine, fluvoxamine, mirtazapine Ciprofloxacin Barbiturates Antipsychotics: clozapine, olanzapine, haloperidol Phenytoin Methylxantines: teophylline, caffeine Carbamazepine Various drugs: paracetamolo, R-warfarin, tacrine Smoke •CYP2C9 NSAID: diclofenac, ibuprofen, piroxicam, naproxene Sulfaphenazol Rifampicin Antiepileptics: phenobarbital, phenytoin Amiodarone Barbiturates Various drugs: S-warfarin, tolbutamide, losartan, Phluconazol Phenytoin torasemide Valproic acid Carbamazepine Fluoxetine Fluvoxamine
Farmacogenomica e farmacogenetica
presente
Buona risposta Risposta insufficiente
Effetti collaterali
futuro
Terapia individuale in base al genotipo
SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM
•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS ●CYP2C19 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Omeprazol Rifampicine imipramine, citalopram, moclobemide Ticlopidine Barbiturates Various drugs: phenytoin, diazepam, omeprazol, Fluvoxamine Phenytoin R-warfarin, proguanil, S-mephenytoin, propranolol Fluoxetine Carbamazepine Felbamate ●CYP3A4 Antidepressants: venlafaxine, clomipramine, Ketoconazol Rifampicin citalopram, mirtazapine Ansiolitici non BDZ: buspirone Itraconazol Barbiturates Antipsychotics: haloperidol, clozapine, risperidone, Fluconazol Phenytoin ziprasidone, sertindole, quetiapine Erythromicin Carbamazepine Benzodiazepines: diazepam, bromazepam Fluvoxamine Hypericum Antiepileptics: carbamazepine, felbamate, tiagabine Nefazodone Oxcarbazepine* Calcium-antagonists: diltiazem, nifedipine, verapamil Grapefruit juice Topiramate* Various drugs: terfenadine, astemizole, cyclosporine Felbamate* erythromicin, clarytromicin, tamoxifen, amiodarone, quinidine, statins *Weaker enzymatic inductors
SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM
•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS
•CYP2D6 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Quinidine No known agent imipramine, desipramine, fluvoxamine, Propaphenon nortriptyline, fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, Thioridazine citalopram, venlafaxine, mirtazapine, mianserin Perphenazine Antipsychotics: thioridazine, perphenazine, Fluoxetine fluphenazine, zuclopentixole, haloperidol, Paroxetine risperidone, clozapine, olanzapine Opioids: codeine, dextrometorphan, tramadol B-blockers: alprenolol, bufuralol, metoprolol, timolol, pindolol, propranolol Antiarrrhytmics: encainide, phlecainide, propaphenon Various drugs: debrisoquine, spartein, fenformine
+ Inibitore
+ Induttore
Tossiche
Terapeutiche
Inefficaci
Tempo
C o
n c
e n
t r a
z i
o n
i p
l a s
m a
t i c
h e
Metabolismo dei farmaci
Farmaco Coniugato Metabolita
Reazioni di fase I Reazioni di fase II Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione
Coniugazione
Attivazione Nessuna modificazione
Disattivazione Inattivazione
Drug metabolising enzymes
From: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999
Controllo genetico degli enzimi metabolizzanti i farmaci
controllo poligenico o multifattoriale
controllo monogenico - rari fenotipi - polimorfismo genetico
Cytochrome P-450 as a crossroad
1A2 2C 2D6 3A
Induction Inhibition
Endobiotics
Therapeutic failure Toxicity
CONDIZIONI CHE RENDONO UN POLIMORFISMO GENETICO CLINICAMENTE RILEVANTE
l’enzima polimorfo deve svolgere un ruolo quantitativamente importante nell’eliminazione del farmaco e/o dei suoi metaboliti
la risultante variabilità farmacocinetica è importante per l’efficacia e la sicurezza del farmaco
non è possibile modificare lo schema di dosaggio sulla base della risposta clinica o sulla base di esami di laboratorio e/o strumentali
Metabolizzatori lenti (PM)
diminuita inattivazione esagerata risposta accumulo del farmaco tossicità ridotta formazione di inefficacia terapeutica
metaboliti attivi Metabolizzatori rapidi (EM)
somministrazione di substrati, interazioni farmacocinetiche inibitori o induttori dell’enzima Metabolizzatori ultrarapidi (UM) aumentata inattivazione inefficacia terapeutica aumentata formazione di tossicità metaboliti attivi
Potenziali conseguenze farmacocinetiche e cliniche del polimorfismo genetico
Conseguenze cliniche di eventuali polimorfismi in sistemi enzimatici che metabolizzano i farmaci anti-ipertensivi
Istit. di Farmacologia- Università di CZ
PM Tossicità
UM Inefficacia terapeutica
Potenziali conseguenze cliniche del polimorfismo genetico
Metabolismo dei farmaci
Farmaco Coniugato Metabolita
Reazioni di fase I Reazioni di fase II Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione
Coniugazione
CYP Attivazione Nessuna modificazione
Disattivazione Inattivazione
Cytochrome P450 system
57 human CYP-genes, 33 pseudogenes CYP1A2
18 families
(>40% amino acid homology)
43 subfamilies (>55% amino acid homology)
Specific isoform
Enzimi del citocromo P450 (CYP) Espressi prevalentemente a livello
epatico, ma presenti anche in altri tessuti
Catalizzano le reazioni metaboliche di fase I degli xenobiotici e di molti composti endogeni
Drug metabolising CYPs
1A2
CYP1
2A6
2C8 2C9 2C18 2C19
CYP2C 2D6 2E1
CYP2
3A4 3A5
CYP3
CYPs
CYPs in human liver
3A
2C
1A2
2E1 2A6 2D6
Proportion of drugs metabolised by the different CYPs
CYP3A4 36%
CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 CYP1A2
CYP2D6 19%
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
• Enzima • Locus genico • % PMs • Eredità • Substrati • Fenotipizzazione
• Genotipizzazione
• CYP2D6 • cromosoma 22 • 3 - 10 % • autosomica recessiva • ~ 20% dei farmaci • debrisochina, sparteina, destrometorfano • tecniche di biologia
molecolare
SSuubbssttrraattii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii
AAnnttiiddeepprreessssiivvii AAmmiittrriippttiilliinnaa CClloommiipprraammiinnaa DDeessiipprraammiinnaa FFlluuooxxeettiinnaa PPaarrooxxeettiinnaa AAnnttiiaarriittmmiiccii EEnnccaaiinniiddee FFlleeccaaiinniiddee SSppaarrtteeiinnaa
OOppppiiaacceeii CCooddeeiinnaa DDeessttrroommeettoorrffaannoo TTrraammaaddoolloo
NNeeuurroolleettttiiccii AAllooppeerriiddoolloo PPeerrffeennaazziinnaa RRiissppeerriiddoonnee TTiioorriiddaazziinnaa
ββ --bbllooccccaannttii PPrrooppaannoolloolloo MMeettoopprroolloolloo TTiimmoolloolloo PPiinnddoolloolloo
CChhiinniiddiinnaa TTiioorriiddaazziinnaa FFlluuooxxeettiinnaa PPaarrooxxeettiinnaa AAmmiiooddaarroonnee CCiimmeettiiddiinnaa IInnddiinnaavviirr RRiittoonnaavviirr MMiibbeeffrraaddiill
NNeessssuunn iinndduuttttoorree nnoottoo
Substrati ed inibitori del CYP2D6
MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess
CCYYPP22DD66**33 FFrraammee--sshhiifftt IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 11--22%%
CCYYPP22DD66**44 DDeeffeeccttiivvee sspplliicciinngg IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 1122--2211 %%
CCYYPP22DD66**55 GGeennee ddeelleettiioonn NNoo eennzzyymmee 22--77%%
CCYYPP22DD66**66 FFrraammee--sshhiifftt ggeenneerraattiinngg ssttoopp ccooddoonn
IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 11--22%%
CCYYPP22DD66**22xxNN GGeennee dduupplliiccaattiioonn IInnccrreeaasseedd eennzzyymmee aaccttiivviittyy
22--1100%%
CCYYPP22DD66**1100 PPrroo3344SSeerr,, SSeerr448866TThhrr UUnnssttaabbllee eennzzyymmee 11--22%% CCaauuccaassiiaannss 5511%% AAssiiaannss
CCYYPP22DD66**1177 TThhrr110077IIllee,, AArrgg229966CCyyss,, SSeerr448866TThhrr
RReedduucceedd aaffffiinniittyy ffoorr ssuubbssttrraatteess
00%% CCaauuccaassiiaannss 3344%% AAffrriiccaannss
Polimorfismo genetico del CYP2D6
CYP2D6 Alleles and genotypes frequencies in Italians
FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall CCYYPP22DD66**11 00..775500 00..771188 –– 00..779922 CCYYPP22DD66**33 00..000077 00..000011 –– 00..001133 CCYYPP22DD66**44 00..115533 00..112277 –– 00..117799 CCYYPP22DD66**55 00..003344 00..002211 –– 00..004477 CCYYPP22DD66**66 00..001144 00..000055 –– 00..002233
CCYYPP22DD66**22xxnn
00..004422 00..002277 –– 00..005577
GGeennoottyyppeess **11//**11 5533..33%% HHoommoozzyyggoouuss EEMM **11//**33 **11//**44 **11//**55
3355..00%%
HHeetteerroozzyyggoouuss EEMM
**11//**66 **33//**44;; **44//**44;; **44//**55 33..44%% PPMM **22xxnn//**11 88..33%% UUMM
Scordo et al. Pharmacol Res (2004)
Interethnic differences in frequency of CYP2D6 PM and UM genotypes (%)
Population PM UM Swedish 7 1-2 Italian, Spanish 5-10 7-10 Oriental 1-2 ? African (Ethiopian) 2-10 -29
CYP2C19
• Enzima • Locus genico • % PMs • Eredità • Substrati • Fenotipizzazion
e • Genotipizzazion
e
• CYP2C19 • cromosoma 10 • 2 - 5 % • autosomica recessiva • > 10 composti • mefenitoina, omeprazolo • tecniche di biologia
molecolare
SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss
AAnnttiiddeepprreessssaannttss:: aammiittrriippttyylliinnee,, cclloommiipprraammiinnee,, iimmiipprraammiinnee,, cciittaalloopprraamm,, mmoocclloobbeemmiiddee,, fflluuooxxeettiinnee,, sseerrttrraalliinnee MMiisscceellllaanneeoouuss:: pphheennyyttooiinn,, ddiiaazzeeppaamm,, oommeepprraazzoollee,, pprroopprraannoollooll,, pprroogguuaanniill,, SS--mmeepphheennyyttooiinn,, RR--wwaarrffaarriinn
FFlluuooxxeettiinnee FFlluuvvooxxaammiinnee OOmmeepprraazzoollee
PPhheennoobbaarrbbiittaall PPhheennyyttooiinn
Substrati, iduttori ed inibitori del CYP2C19
CYP2C19 polymorphism
MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess CCYYPP22CC1199**22 AAbbeerrrraanntt sspplliiccee ssiittee IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 1111--1155%% ((CCaauuccaassiiaannss))
2255--3300%% ((OOrriieennttaallss))
CCYYPP22CC1199**33 PPrreemmaattuurree ssttoopp ccooddoonn IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 00--11%% ((CCaauuccaassiiaannss)) 55--1100%% ((OOrriieennttaallss))
5-10% (orientals )
CYP2C19 Alleles and genotypes frequencies in Italians
FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall CCYYPP22CC1199**11 00..888899 00..886666 –– 00..991122
CCYYPP22CC1199**22 00..111111 00..008888 –– 00..113344
CCYYPP22CC1199**33 00
GGeennoottyyppeess OObbsseerrvveedd ((PPrreeddiicctteedd))
**11//**11 7799..44%% ((7788..00))
**11//**22 1188..99%% ((2200..66))
**22//**22 11..77%% ((11..44))
Scordo et al. Pharmacol Res (2004)
CYP2C9
Enzima locus genico % PMs Eredità Substrati Fenotipizzazione Genotipizzazione
CYP2C9 cromosoma 10 2 - 6 % autosomica recessiva > 20 composti S-warfarina, losartan,
diclofenac tecniche di biologia
molecolare
SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss
NNSSAAIIDDssCCeelleeccooxxiibbDDiiccllooffeennaaccIIbbuupprrooffeennNNaapprrooxxeennPPiirrooxxiiccaamm
MMiisscceellllaanneeaaPPhheennyyttooiinnSS--wwaarrffaarriinnLLoossaarrttaannFFlluuooxxeettiinneeTToollbbuuttaammiiddeeTToorraasseemmiiddee
SSuullpphhaapphheennaazzoolleeAAmmiiooddaarroonneeFFlluuccoonnaazzoollee
PPhheenniillbbuuttaazzoonneeKKeettooccoonnaazzoolleeMMeettrroonniiddaazzoollee
RRiittoonnaavviirr
RRiiffaammppiinnPPhheennoobbaarrbbiittaall
PPhheennyyttooiinn
Substrati, induttori ed inibitori del CYP2C9
CYP2C9 polymorphism
MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess CCYYPP22CC99**22 AArrgg114444CCyyss RReedduucceedd aaffffiinniittyy ffoorr
PP445500 rreedduuccttaassee 00..110077 ((SSwweeddiisshh)) 00..110066 ((TTuurrkkiisshh))
00..0088 ((AAmmeerriiccaann--CCaauuccaassiiaann)) 00 ((CChhiinneessee)) 00 ((JJaappaanneessee))
CCYYPP22CC99**33 IIllee335599LLeeuu AAlltteerreedd ssuubbssttrraattee ssppeecciiffiicciittyy
00..007744 ((SSwweeddiisshh)) 00..110000 ((TTuurrkkiisshh))
00..0066 ((AAmmeerriiccaann--CCaauuccaassiiaann)) 00..002266 ((CChhiinneessee)) 00..002211 ((JJaappaanneessee))
CYP2C9 Alleles and genotypes frequencies in Italians
FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaallCCYYPP22CC99**11 00..779966 00..775511 –– 00..884411CCYYPP22CC99**22 00..111122 00..007777 –– 00..114477CCYYPP22CC99**33 00..009922 00..006600 –– 00..112244
GGeennoottyyppeess nnrr**11//**11 110022 6644..9977%%**22//**11 2244**33//**11 2222**22//**22 44**33//**33 22**22//**33 33
29.3%
5.73%
Scordo et al. Br J Clin Pharmacol (2001)
CYP1A2
• Enzima • Locus genico • % PMs • Eredità • Substrati • Fenotipizzazion
e • Genotipizzazion
e
• CYP1A2 • cromosoma 15 • ??? • ??? • ~ 6-8% dei farmaci • caffeina, melatonina • tecniche di biologia
molecolare: -PCR -restriction enzyme analysis
SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss
AAnnttiiddeepprreessssaannttss:: aammiittrriippttyylliinnee,, cclloommiipprraammiinnee,, iimmiipprraammiinnee,, fflluuvvooxxaammiinnee,, mmiirrttaazzaappiinnee AAnnttiippssyycchhoottiiccss:: hhaallooppeerriiddooll,, cclloozzaappiinnee,, oollaannzzaappiinnee,, tthhiioorriiddaazziinnee MMiisscceellllaanneeoouuss:: ppaarraacceettaammooll,, pphheennaacceettiinn,, ttaaccrriinnee,, RR--wwaarrffaarriinn,, tthheeoopphhyylllliinnee,, ccaaffffeeiinnee
CCiipprrooffllooxxaacciinn FFlluuvvooxxaammiinnee
SSmmookkiinngg RRiiffaammppiicciinn
BBaarrbbiittuurraatteess PPhheennyyttooiinn
CCaarrbbaammaazzeeppiinnee
Substrati, induttori ed inibitori del CYP1A2
CYP1A2 polymorphism
MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess
CCYYPP11AA22**11CC --33886600GG>>AA DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy 2200%% ((JJaappaanneessee))
CCYYPP11AA22**11DD --22446677ddeellTT 4422 %% ((OOrriieennttaallss))
CCYYPP11AA22**11FF --116633CC>>AA HHiigghheerr iinndduucciibbiilliittyy 6677..88%% ((CCaauuccaassiiaannss)) 6611..33%% ((OOrriieennttaallss))
CCYYPP11AA22**11KK --773399TT>>GG;; --772299CC>>TT;; --116633CC>>AA
DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy 11--33%%
CCYYPP11AA22**77 33553344GG>>AA SSpplliicciinngg ddeeffeecctt
DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy
CYP3A4
• Enzima • Locus genico • Substrati • Fenotipizzazione
• CYP3A4 • cromosoma 7 • ~ 50% dei farmaci • eritromicina
SSuubbssttrraattii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii
AAllpprraazzoollaamm AAmmiiooddaarroonnee CCiicclloossppoorriinnaa
DDiillttiiaazzeemm EErriittrroommiicciinnaa
SSeerrttrraalliinnaa VVeerraappaammiill
TTeerrffeennaaddiinnaa AAsstteemmiizzoolloo
CCeerriivvaassttaattiinnaa CCiissaapprriiddee
EErriittrroommiicciinnaa KKeettooccoonnaazzoolloo
SSuuccccoo ddii ppoommppeellmmoo
BBaarrbbiittuurriiccii CCaarrbbaammaazzeeppiinnaa
FFeenniittooiinnaa
Substrati, inibitori ed induttori del CYP3A4
CYP 1A2 2C9 2D6 3A4
CYPs in Brain: Possible consequences
Behavioural traits (?) Local biotransformation Local regulation (5-HT)
Pharmacogenetics 7:85-93. 1997 Pharmacogenetics 8:251-258, 1998 Eur J Clin Pharmacol 56:145-151, 2000 Pharmacogenetics 11:29-37, 2001
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARI
ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE
La ripartizione del farmaco tra il sangue e i tessuti è espressa quantitativamente
come
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Man mano che il farmaco viene assorbito, l'assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione al sito di assorbimento diminuisce, mentre l'eliminazione aumenta perché la sua concentrazione sui siti di eliminazione aumenta (anche le cinetiche di eliminazione sono in genere di primo ordine). Le variazioni della concentrazione plasmatica in ogni istante sono il risultato della differenza tra i flussi dovuti ai due processi: essa aumenta finché l'assorbimento è maggiore dell'eliminazione, smette di crescere (picco massimo) quando i due flussi si equivalgono ed infine diminuisce quando i processi di eliminazione prevalgono.
La velocità di assorbimento determina il livello del picco massimo plasmatico del farmaco e il tempo necessario per raggiungerlo
Quando un farmaco viene somministrato ad un paziente, la sua concentrazione plasmatica sarà determinata dall'equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Inizialmente l'assorbimento è massimo e l'eliminazione è nulla.
CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE
La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine.
CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ COSTANTE
Per alcuni farmaci l’assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0.
Proteine plasmatiche
• sintetizzate nel fegato • 6-8 g per 100 mL di plasma (6-8 %) –Albumine 4,5 % –Globuline 2,5 % • α β da sintesi epatica • γ secrete da linfociti B e plasmacellule (IgG, IgM, IgE) –Fibrinogeno 0,3 %
Giocheranno un ruolo importante nel processo di competizione di legame con le proteine i seguenti fattori:
•concentrazione di farmaco • affinità di legame (il farmaco a maggiore affinità spiazza il farmaco a minore affinità)
così sulfamidici, fenilbutazone, salicilati spiazzano bilirubina, warfarin, tolbutamide
di conseguenza aumenta l’ effetto farmacologico e quindi anche la tossicità l’eliminazione renale e quindi si ha diminuzione dell’effetto farmacologico.
Fattori che influenzano il legame con le proteine plasmatiche Ipoalbuminemia, Uremia, Età
Altri siti di accumulo sono costituiti: 2) Dal grasso
ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantità non trascurabili.
3) Dai globuli rossi l’ emoglobina ha un eccesso di cariche cationiche e lega preferenzialmente anioni (es. clortalidone).
4) Dalle ossa le tetracicline formano dei complessi con gli ioni calcio delle ossa e così diminuiscono le loro concentrazioni libere.
5) Dai polmoni Ad esempio la concentrazione di antidepressivi triciclici nei polmoni supera quella del plasma.
Altri siti di accumulo sono costituiti: 5) Dal fegato
ove i farmaci liposolubili come la chinacrina possono depositarsi in quantità notevoli.
6) Dal tessuto adiposo Il tiopentale di caratteristche lipososolubile si lega preferenzialmente al tessuto adiposo)
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Costante farmacocinetica che pone in correlazione la quantità di farmaco presente nell’organismo con la sua
concentrazione plasmatica. Vd= X(mg)/C(mg/L) X= dose di farmaco. C= concentrazione plasmatica di farmaco.
Rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario per mantenere
in soluzione tutto il farmaco che si trova nell’organismo, ad una concentrazione pari a
quella plasmatica.
È un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci aiuta a capire come un
determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti.
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Compartimenti Fluidi Corporei
Volume totale 42 litri
Volume intracellulare
28 litri
Volume extracellulare
14 litri
Acqua intracellulare
Acqua interstiziale
10 litri
Plasma
4 litri
I farmaci liposolubili entrano nelle cellule
I farmaci ionizzati rimangono nel fluido
extracellulare
I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli
con un alto PM rimangono nel plasma
Il Vd varia in base a: • Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
• Legame del farmaco alle proteine plasmatiche • Organo-tropismo
Più è basso il suo valore, minore è la capacità del farmaco di attraversare l’endotelio capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: • elevata idrofilia del farmaco; • elevato peso molecolare (eparina); • elevato legame farmaco-proteico (warfarin).
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Lipidici: rapido passaggio nei tessuti Non lipidici: limitata possibilità di interagire con la
superficie delle membrane cellulari
Solubilità dei farmaci
Alla somministrazione All’equilibrio
Farmaco idrosolubile
Plasma
Cellule
Plasma
Cellule
Farmaco liposolubile
Plasma Acqua Extracellulare
Proteine Plasmatiche
Proteine Tissutali
Drug
Albumina -------------------- Acidi α1-glicoproteina acida ----- Basi Globuline -------------------- Steroidi
Legame farmaco proteico
Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo. Due o più farmaci possono competere per il legame ad uno stesso sito (Es.:
fenilbutazone-warfarin) Questo può determinare aumento dei livelli di farmaco libero (concentrazione
tossica)
Basso Volume di Distribuzione
Sangue Tessuto kd
-kd Alta concentrazione
plasmatica (µg/mL)
Bassa concentrazione
tessutale
kd << -kd
∴ Vd è basso
kd = 0, Vd = 0.07 L/Kg (limite basso)
Farmaci con basso Vd Farmaci Vd (L/Kg) Amikacina 0.05 – 0.70 Gentamicina/Tobramicina 0.07-0.70 Fenitoina 0.70 Primidone 0.60 Teofillina 0.50 Acido Valproico 0.20 Etanolo 0.53
Farmaci con basso Vd sono contenuti principalmente nel sangue e sono altamente idrosolubili (contenuto plasmatico di
acqua è più alto rispetto ai tessuti) e altamente legati alle proteine
Alto Volume di Distribuzione
Sangue Tessuto kd
-kd Bassa
concentrazione (ng/mL)
Alta concentrazione
kd >> -kd
∴ Vd
Per farmaci altamente lipofili, Vd ≥ 100 L/Kg
Farmaci con alto Vd
Farmaci Vd (L/Kg) Digossina 500 – 600 Carbamazepina 0.8 – 1.9 Lidocaina 130 Procainamide 2.4 Propranololo 200 – 300 Quinidina 3.0
Farmaci con alto Vd si distribuiscono principalmente nei tessuti e i livelli plasmatici
possono non riflettere il peso corporeo
Il Volume Apparente di Distribuzione
Vd < 5 litri
Vd < 15 litri
Vd > 15 litri
Vd > 42 litri
Il farmaco è sequestrato nel plasma
Il farmaco si distribuisce ai liquidi extracellulari
Il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale
Il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito
Vd calcolato (litri)
farmaci Compartimento tissutale nel quale il farmaco è distribuito
5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema vascolare
10-20 Aspirina, ampicillina, gentamicina Fluido extracellulare (acqua plasmatica e liquido interstiziale)
20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra e intracellulari)
70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale
Correlazione tra Vd e i compartimenti tissutali coinvolti
LEGAME FARMACO-PROTEICO
• Interferenze a livello del legame farmaco-proteico
Ipoglicemizzanti orali Sulfamidici Dicumarolici Salicilati
DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE
CLEARANCE Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue
virtualmente ripulito del farmaco nell’unità di tempo dai processi di
ELIMINAZIONE
METABOLISMO + ESCREZIONE
Insieme di alterazioni chimiche del farmaco che lo rendono più idrosolubile
Passaggio del farmaco dai tessuti al sangue, fino al
sito di rimozione dal corpo
CLEARANCE SISTEMICA La Cl è proporzionale alla velocità di eliminazione (Ve) ed inversamente
proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco (C) del farmaco.
Cl= Ve (mg/ora) / C (mg/L)
L’eliminazione di un farmaco può essere il risultato di processi che avvengono in vari organi (rene, fegato, etc).
E’ possibile calcolare la Cl di ciascun organo (Cl epatica, Cl renale, etc)
Cltotale = Clrenale + Clepatica + Claltre vie Per “altre vie” = vie di eliminazione secondarie (es. polmonare).
La Cl può essere espressa sia come come L/ora sia come mL/min.
Per la maggior parte dei farmaci la Cl è costante entro l’intervallo di concentrazione terapeutico e la velocità di eliminazione (Ve) del farmaco è direttamente
proporzionale alla concentrazione di farmaco:
Clearance cinetiche di eliminazione
ELIMINAZIONE DI ORDINE I
Velocità di eliminazione di
5 unità/ora
2,5 unità/ora
1,25 unità/ora
Tempo (h)
Conc
entr
azio
ne p
lasm
atic
a (C
p)
Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/L)
La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.
Nel caso in cui le concentrazioni di farmaco siano talmente elevate da
saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei
processi di eliminazione (enzimi biotrasformanti,
proteine trasportatrici) la velocità di eliminazione
diventa costante ed indipendente dalla
concentrazione (cinetica di ordine zero).
Ve=Costante
Clearance cinetiche di eliminazione
ELIMINAZIONE DI ORDINE 0
Velocità di eliminazione di 2.5 unità/ora
2,5 unità/ora
2,5 unità/ora
Tempo (h)
Conc
entr
azio
ne p
lasm
atic
a (C
p)
La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del
tempo.
Cl renale
Nel caso dell’eliminazione renale il valore della Cl è facilmente ottenibile in quanto è possibile calcolare sia il valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche.
Cl= UxV/C (mL/min) • U= concentrazione urinaria del farmaco • V= volume di urina secreta in un minuto • C= concentrazione plasmatica del farmaco
I valori di clearance renale oscillano tra 0-650 mL/min.
Cl renale
Il farmaco non viene eliminato perché tenacemente legato alle proteine plasmatiche (warfarin)
oppure viene completamente riassorbito a livello tubulare
(glucosio).
Tutto il plasma che passa attraverso i capillari, sia
glomerulari che tubulari, viene depurato dal farmaco.
Cl=0 ml/min
Cl= 650 mL/min
Cl=130 mL/min Il farmaco potrebbe essere escreto per sola filtrazione
glomerulare
Cl < 130 mL/min Indicano un parziale
riassorbimento tubulare associato alla filtrazione
Cl> 130 mL/min Indicano l’esistenza di una
parziale secrezione tubulare associata alla filtrazione
glomerulare.
Cl renale
La clearance epatica è il risultato dell’eliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia alla secrezione attiva nella bile.
Non è facilmente misurabile negli esseri umani dal momento che non è
possibile misurare direttamente le concentrazioni Ca e Cv.
Indirettamente è possibile calcolare la clearance epatica come
Cl epatica= Cl sistemica-Cl renale
Cl epatica
Inoltre il circolo entero-epatico in parte contrasta l’eliminazione epatica dei farmaci liposolubili.
ovviamente solo nel caso in cui l’eliminazione del farmaco da parte degli altri organi sia trascurabile.
Emivita o Tempo di dimezzamento
Si definisce EMIVITA (t1/2) il tempo necessario perchè la concentrazione del
farmaco nel plasma si riduce del 50% durante l’eliminazione
Emivita
L’intervallo di tempo necessario perchè la concentrazione plasmatica si dimezzi è quindi indipendente dal valore di concentrazione iniziale e viene detto EMIVITA o TEMPO DI DIMEZZAMENTO (t1/2) .
Da questo grafico si ricava che l’intervallo di tempo che separa due punti in cui il valore di concentrazione del secondo sia la metà del primo è sempre lo stesso e dipende solo dalla pendenza della retta.
Emivita
*** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***
N° di t½ Frazione di farmaco rimanente 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100% 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% 0.0975%
Emivita
Il valore di emivita: esprime l’efficienza dei processi di eliminazione dipendente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione indipendente dalla concentrazione del farmaco è costante per ogni farmaco
Poichè l’emivita è una variabile determinata dal volume di distribuzione e dalla Cl di un
farmaco, può anche essere valutata mediante la seguente relazione:
t1/2 = 0.693 x Vd Cl
Emivita
I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco eliminato viene continuamente rimpiazzato
da quello accumulato nei siti di deposito
Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti ad una
settimana.
Emivita
Emivita breve
Rapida eliminazione
Emivita lunga
Lenta eliminazione
Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione o difetti nei meccanismi molecolari
dei processi di eliminazione determinano: aumento dell’emivita dei farmaci e prolungamento
dei loro effetti
Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei farmaci
Emivita e dosaggio dei farmaci
Tempi di emivita
• Necessari per determinare: – Intervalli tra le dosi – Durata dell’effetto benefico o tossico – Tempi di sospensione
• Per reazioni di I° ordine – t1/2 SEMPRE costante – t1/2 = 0.693 / K
Regimi Posologici
Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un
determinato periodo di tempo.
Un regime posologico appropriato permette di raggiungere livelli terapeutici del
farmaco nel sangue senza superare la minima concentrazione tossica.
L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco. I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli
IT = DT50/DE50
Margine di sicurezza = DT1/DE99
INDICE TERAPEUTICO
L’intervallo di concentrazioni compreso tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione minima tossica è definito
FINESTRA TERAPEUTICA
Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è ‘sicuro’ (maneggevole).
CON
CEN
TRA
ZIO
NI
PLA
SMA
TICH
E
CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA
CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE
FINESTRA TERAPEUTICA picco
tempo tmax
A B
Esempio di farmaci con diversa finestra
terapeutica
FINESTRA TERAPEUTICA
Effetto avverso indesiderato
Effetto terapeutico desiderato
0
50
100
% p
azie
nti
Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)
Finestra terapeutica
% p
azie
nti
Warfarin : basso IT
50
0
100
Effetto terapeutico desiderato
Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)
Finestra terapeutica
% p
azie
nti
Penicillina : elevato IT
Effetto avverso indesiderato
INDICE TERAPEUTICO (limiti)
Due grandi limiti:
Basato su dati di tossicità animale
Non tiene conto di reazioni tossiche idiosincrasiche
Più recentemente in uso il NNT (Number needed to treat) cioè numero di pazienti che deve essere
trattato per ottenere un dato effetto (benefico o indesiderato)
Somministrazioni ripetute Dopo infusione continua o sommininistrazione ripetuta la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta finchè
Quota di farmaco eliminata = Quota farmaco che entra
Si raggiunge uno STATO STAZIONARIO
(steady state) nel quale la concentrazione plasmatica
del farmaco rimane costante
Somministrazioni ripetute
Ad ogni emivita la concentrazione plasmatica si riduce della metà. Dopo 1 emivita rimane il 50% Dopo 2 emivite rimane il 25% Dopo 5 emivite rimane il 3%
Somministrazioni ripetute
Se il farmaco viene somministrato ad ogni emivita dopo 5 emivite si raggiunge il plateau
Stato stazionario (steady state) Un farmaco somministrato ad una velocità costante
raggiungerà dopo un certo periodo una concentrazione stabile. A questo punto, l’eliminazione sarà uguale alla
velocità di assorbimento (Vi) del farmaco
Indicando con Css la concentrazione plasmatica allo stato stazionario, essa può essere calcolata : Css= Vi (mg/ora)/Cl (L/ora)
Inoltre si ha che:
Vi=Ve= Cl x Css
Stato stazionario (steady state)
0
50
75
90 100
t1/2 2(t1/2)
3,3(t1/2)
Inizio dell’infusione del farmaco
t1/2
2(t1/2)
3,3(t1/2)
Arresto dell’infusione del farmaco:inizio
smaltimento Concentrazione del farmaco allo stato stazionario (Cmax)
Lo smaltimento del farmaco è esponenziale con una costante di tempo che è la stessa di quella durante l’infusione.Es: la concentrazione del farmaco scende al 50% del livello allo stato stazionario in t1/2
Il 90% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in 3.3 t1/2
Il 50% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in t1/2
Quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario è notevole, può essere utile somministrare una dose di carico (Dc) in modo da
ottenere rapidamente la Css.
La Dc può essere calcolata in base alla seguente equazione:
Dc= Css x Vd
Dose di mantenimento
Per il mantenimento dello stato stazionario si somministra ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari al farmaco eliminato
dal momento dell’ultima somministrazione. In caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di
mantenimento (Dm) viene calcolata come:
Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ora)
Dose di carico
Biodisponibilità: per stabilire l’adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una particolare via Cl: per determinare la velocità di infusione del farmaco (mg/ora) per raggiungere lo steady state. Vd: parametro farmacocinetico che ci permette di calcolare la dose di carico. Emivita: per determinare la frequenza delle dosi di mantenimento.
Importanza dei parametri farmacocinetici nella posologia
del farmaco
Le informazioni ottenute sulla cinetica, attraverso la valutazione degli specifici
parametri farmacocinetici, unitamente alle informazioni sugli effetti del farmaco
nell’uomo forniscono un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del farmaco
stesso in terapia.
PARAMETRI FARMACOCINETICI E
GESTIONE DELLA TERAPIA