astrochemistry: studies on element and amino acid...
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A. Geyer OC-4 2019
bedeutet die Umkehr der Polarität eines C-Atoms. Aus dem Akzeptor (a) wird ein Donor (d) und umgekehrt.
Das Konzept der latenten alternierenden
Polaritäten (Lapworth 1898) weist einer C-Kette
alternierende Donor-Akzeptor-Eigenschaften zu,
ausgehend vom Carbonyl-C oder Heteroatom:
a1, d2, a3, d4, … . Umgepolt dreht sich alles um:
d1, a2, d3, a4, … . Beim retrosynthetischen Schnitt
(disconnection approach) einer C-Kette zwischen
zwei fkt. Gruppen unterscheidet man grund-
sätzlich: 1,3- (z. B. Aldol-Addition) und 1,5-
Abstände (z. B. Michael-Addition) sind
konsonant, da sie direkt aus einfachen Edukten
zugänglich sind. 1,2- (z. B. Benzoin) und 1,4-
Abstände (z. B. Stetter) sind dissonant, da ist die
Umpolung eines Reaktionspartners benötigen.
Teil 1
Teil 2
Umpolung
Umpolung
Imine
Umpolung von Carbonylen
mit N-heterocyclischen
Carbenen (NHC)
elektronenreich
Azaallylanion
Aminosäure-
synthese
Grignard
Pyridin-N-oxid
SEAr
Add, SN
Benzoin-Rk,
Stetter-Rk
elektronenarm
Teil 1
Benzoin-Rk,
Stetter-Rk
etc…
N-heterocyclisches Carbene (NHC) zur katalytischen Umpolung von Aldehyden
Die katalytische Umpolung ist eine vielseitige moderne Synthesemethode*
Carbonyl
reagiert als
a1-Synthon
Carbonyl
reagiert als
d1-Synthon
*) Dithiane oder Cyanohydrine sind maskierte (latente) Aldehyde und dienen als stöchiometrische anionische
Synthons. Diese beiden FGI unterliegen jedoch erheblichen praktischen Einschränkungen.
Links: Der Aldehyd ist üblicherweise ein elektrophiles Synthon. Die Umpolung (rechts) macht ihn zum Nukleophil.
Chirales Triazoliumsalz
1,3-Dimesityl-
imidazoliumsalz
1,3-Dimesityl-
imidazolidin-2-yliden
Base: NaH, KOtBu oder LiN(SiMe3)2
Azoliumsalze sind lagerbare
Präkatalysatoren, woraus das
Carben mit Base freigesetzt wird.
Thiamin
(Vitamin B1)
(Carben-C ausgezeichnet)
A. Geyer 2019
Umpolung mit NHCs
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12370 –12374
Das Breslow-Intermediat ist eine reaktive
Zwischenstufe. Ist sie langlebig genug, um
sie NMR-spektroskopisch nachzuweisen?
A. Geyer OC-4 2019
Benzoinreaktion, Decarboxylierung
von a-Ketosäuren, Stetter-Reaktion
und die Addition eines Aldehyds an
ein Homoenolat verlaufen entgegen
dem Polaritätsmuster der Edukte.
NHCs vermitteln die Umpolung einer
Carbonylkomponente. Gemeinsam ist
diesen Reaktionen die formale
Redoxreaktion, wobei das umgepolte
Carbonyl oxidiert und der
Rekationspartner reduziert wird
(Disproportionierung). Im Produkt liegt
ein 1,2- bzw. 1,4-Abstand der
Carbonyle (resp. Alkohole) vor.
A. Geyer OC-4 2019
Asymmetrische Katalyse
Acc. Chem. Res. 2004, 37, 534-541
Zeichnen Sie den ÜZ als
Newman-Darstellung, um
die Analogie zum ÜZ der
Wittig-Olefinierung zu sehen.
Thiamin katalysiert in Enzymen
die Decarboxylierung von a-
Ketosäuren
A. Geyer OC-4 2019
Benennen Sie die Reagenzien und fkt. Gruppen. Schlagen Sie
Reaktionsmechanismen (gebogene Pfeile) bzw. relevante Zwischenstufen vor.
Welches Edukt wäre
für diesen Katalysator
geeignet?
DOI: 10.15227/orgsyn.076.0046
Synthese eines Triazolium-
Präkatalysators
Racematspaltung:
Kristallisation mit Weinsäure
Die Vorstufe des Katalysators dieser Stetter-Reaktion ist 1,3-Bis(mesityl)-
imidazoliumtetrafluoroborat. Gehen Sie auf relevante mechanistische
Zwischenstufen der Reaktion ein (Breslow-Intermediat).
Formulieren Sie einen plausiblen Rk-Mechanismus
dieser Imidazol-Synthese.
Formulieren Sie einen plausiblen
Rk-Mechanismus dieser Imidazolin-
Synthese.
Das Breslow-Intermediat ist zu reaktiv (t1/2 < ms), um
im 1H-NMR beobachtbar zu sein.
Vom Imidazolidin abgeleitete Carbene sind um den
Faktor 103 weniger aktive Umpolungs-katalysatoren
als die von Triazoliumsalzen abgeleiteten NHCs.
Dieser weniger aktive Katalysator bildet das stabilere
und deshalb im 1H-NMR als Signalsatz sichtbare 2,2-
Diamino-enol 6e (t1/2 ~ s).
Diaminoenol 6e: d13C (C2) = 145.8 ppm
Vergleichen Sie diesen Wert mit dem eines Carbens.
ACIE 1997, 36, 2162-2187
A. Geyer OC-4 2019
Umpolungsreaktionen mit N-heterocyclischen Carbenen
Carbene sind Elektronen-
mangelverbindungen: d 13C >
200 ppm. NHC kennen Sie als
Ligand im Grubbs II Kataly-
sator. Allerdings ist es dort das
gesättigte Ringsystem (Dihy-
droimidazol).
Das Breslow-Intermediat ist
die Zwischenstufe bei der
Katalyse einer Benzoin-
reaktion mit NHC (nächste
Seite).
A. Geyer OC-4 2019
NHC-Katalyse im Stoffwechsel
A. Geyer OC-4 2019
Als Cofaktor
des Enzyms
Vit B1 Spurenelement in
vielen Nahrungsmitteln
Nur ein Katalysator für alle
Lebewesen, Variation der Enzyme
Zelluläre Chemie
Acyl-Azolium-
Zwischenstufe
ist nicht mehr
umgepolt!
Base setzt NHC
aus Azolium-
Vorläufer frei
Optimierung des Kat. und
der Rk.-bedingungen
Organische Synthese
NHC-Katalyse im Labor
Vinyloge asymm.
Addition (Stetter)
Asymm. Addition
zum Benzoin
Lacton wird über
Acyl-Azolium-
Zwischenstufe
gebildet
Zwei Heterocyclen Imidazol und Oxazol
Naturstoffe
Adenin, Thiamin (Vitamin B1), Aminooxazolin (mit Glycerinaldehyd und Cyanoacetylen zu Cytosin)
Oxazolin und Oxazolidin
Katalyse
Nukleophile Katalyse mit Imidazol,
NHCs zu Umpolung von Carbonylen
Liganden und Reagenzien
NHC-Ligand für Grubb´s II Kat, Bisoazolin, Evans-Auxiliar, CDI
Aminosäuren
Methionin-Hydantoin,
Histidin, Oxazolon-
Zwischenstufe der
Aminosäure-
racemisierung
A. Geyer OC-4 2019
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A. Geyer OC-4 2019
Gekreuzte Aza-Benzoin-Reaktion Welche Carbonylkomponente ist reaktiver: 1 oder 2?
Welche wird in dieser Benzoin-Reaktion umgepolt?
Das Imin (reaktiver!) bildet dem NHC ein Breslow-Intermediat, das im 1H-NMR als Signalsatz sichtbar ist.
Diese hohe td. Stabilität erklärt dessen geringe Reaktivität. Da es im reversiblen Gleichgewicht mit den
Edukten steht, katalysiert ausschließlich das kurzlebige, nicht nachweisbare, da hochreaktive Breslow-
Intermediat von 1 (R = Alkyl) die irreversible Bildung des Hauptprodukts 4.
A. Geyer OC-4 2019
Umpolung
Imine reagieren meist ganz ähnlich wie Aldehyde. Nicht jedoch bei der Umpolung, die mit NHC für Imine kaum gelingt.
Man braucht einen neuen „Trick“..
Teil 2Umpolung
Imine
Umpolung von Carbonylen
mit N-heterocyclischen
Carbenen (NHC)
Azaallylanion
Aminosäure-
synthese
Benzoin-Rk,
Stetter-Rk
elektronenreichelektronenarm
A. Geyer OC-4 2019
Vorteil: Das Metall/Ligandsystem für die
as. Katalyse ist gut etabliert aus der Pd-
Chemie.
Mechanismus:
Nachteil ist die notwendige
stöchiometrische Modifikation des Imins.
A. Geyer OC-4 2019
Aminosäuresynthese mit
α-Ketocarbonsäuren
Pyridoxal und Pyridoxamin sind zwei Varianten des Vitamin B6.Das Phosphat ist der Cofaktor für die Aminosäuresynthese sowie deren Abbau in der Zelle.Hier ein Beispiel, dass diese Katalyse genauso im Labor verwendet werden kann.
a-Aminosäuren
A. Geyer OC-4 2019
Asymmetrische Transaminierung
von α-Ketocarbonsäuren
Diphenylglycin dient als Aminquelle und die
Decarboxylierung ist die treibende Kraft hinter dieser
Reaktion.
Übung
Die unten abgebildete zweistufige Oxidation des
Benzylalkohols 11 zur Carbonsäure 12 erfolgt mit
DMP gefolgt von einer Pinnick-Oxidation. Dabei ist
Natriumchlorit das richtige Oxidationsmittel.
Formulieren Sie die Reaktionsmechanismen dieser
beiden Reaktionsschritte.
Org. Lett. 2015, 17, 5784−5787
allylanion kann als
Übung
Identifizieren Sie im links abgebildeten
Reaktionsmechanismus die Aza-allylanion-
Zwischenstufen (umgepoltes Ketimin).
A. Geyer OC-4 2019
Org. Lett. 2017, 18, 4230−4233
Das Nitroxylradical 2-Azaadamantan N-oxyl (AZADO) katalysiert die chemoselektive
Oxidation von α-Hydroxysäuren zu α-Ketosäuren. α-Ketosäuren spalten unter
oxidativen Bedingungen leicht CO2 ab, weshalb andere Oxidationsmethoden
geringere Ausbeuten liefern. Ester und Amide der α-Ketosäuren sind weitgehend
stabil. NaOCl und NaClO2 sind Cokatalysatoren.
Der Reaktionsmechanismus verläuft analog zur TEMPO-Oxidation als
Zweielektronenoxidation zwischen Hydroxylamin und Nitrosoniumion.
Org. Lett. 2015, 17, 2282−2285
Vom Diol in zwei Schritten durch
Luftoxidation zur α-KetocarbonsäureSynthese von α-Ketocarbonsäuren
Manchmal kann eine Decarboxylierung auch erwünscht sein, wie bei der Synthese von (S)-2-Piperidincarbonsäure. In Toluol
wird unter fast identischen Reaktionsbedingungen keine Decarboxylierung beobachtet!