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Atlas deRiesgo.Cardio.Metabólico.Total

Autor y editorDr. Enrique C. Morales Villegas

Prologo porDr. Luis Alcocer Díaz-Barreiro

Editorial

Director del Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes SA de CV

Jefe del Servicio de Cardiología. Hospital General de México SS

ATHEROS. Aguascalientes México

D.R. Dr. Enrique Cuitlahuac Morales VillegasAutor y Editor

Atlas de Riesgo Cardio Metabólico Total.Aguascalientes, Ags. México.

Primera Edición 2009

D.R. Derechos Reservados.No. Registro Público del Derecho de Autor (Indautor-SEP): 2009-32313430700-01Editorial Atheros, S.A.Quinta Av. N° 702 Int. 210Fracc. Agricultura, Aguascalientes, Ags.

Prohibida toda clase de reproducción total o parcial de esta obra,incluido el diseño de portada, sea cual fuere el medio, sin permiso escrito del editor.

Diseño de portada y formato: F. Morales Arriaga. y E. Morales Villegas.Tipografía y Formación: Color de Aguascalientes S.A. de C.V.

Impreso y hecho en México.Printed and made in Mexico.

Dedico esta obra al personal delCentro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes:

A Laura, Norma, Lolita, Blanca, Madeleine, Janette, Angélica yJavier por su siempre excelente e incondicional trabajo.

A los Dres. Ivonne Torres, Lorena Viramontes, Rubria Ramírez yJorge Vital por creer en la Investigación Clínica como un medio

para prevenir, curar y trascender.También la dedico a todos aquellos que son el motivo de nuestro ser

y quehacer profesional, nuestros pacientes.

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PrólogoLa aterosclerosis es el problema de salud más importante para la especie humana. Lo es por su alta prevalencia y por que constituye la primera causa de muerte y de carga global de enfermedad para los adultos en todo el mundo.La aterosclerosis es especialmente impredecible, ya que para queaparezcan síntomas, es necesaria la isquemia y ésta solo sucede cuando se obstruye por lo menos un 50% el vaso afectado. El crecimiento de la placa ateromatosa suele ser lento en las llamadas placas estables, por lo que la aparición de por ejemplo angor pectoris,puede retrasarse por muchos años. Sin embargo en más del cincuenta por ciento de los casos, existe un tipo de placa llamada vulnerable, que aunque ocupe menos del 35% de la luz del vaso, puede romperse violentamente, provocando trombosis que puede ocluir la totalidad del vaso en unos minutos y producir un síndrome isquémico coronario agudo o la misma muerte del paciente.La enfermedad suele permanecer asintomática por muchos años y aparece en el horizonte clínico de dos formas distintas. Puede hacerlo con la aparición progresiva de síntomas de isquemia, como la angina, o puede de pronto convertirse en una tragedia por la aparición de una severa complicación o hasta en un tercio de los casos en una muerte prematura e inesperada. Por siglos la Medicina se ha encontrado atrapada en algo que podemos llamar “la trampa Salud-Enfermedad” y la misión verdadera del Médico ha sido entendida en forma parcial. La Medicina surge ante la necesidad de tratar síntomas y eventualmente signos, evoluciona después al concepto de “curar” enfermedades y más recientemente a “prevenirlas”. Para funcionar en este modelo es necesario distinguir entre salud y enfermedad y esto es algo casi imposible o al menos impráctico.

La definición clásica dice que “salud es la ausencia de enfermedad” y más recientemente la OMS la define como el estado de bienestar bio-psico-social. La aterosclerosis deja sin sustento conceptual a estas definiciones. Por ejemplo un sujeto totalmente asintomático,equilibrado psicológicamente y productivo plenamente desde el punto social, con una placa del 35% de la luz del tronco coronario izquierdo,¿es una persona sana?, según la OMS si, desafortunadamente 10 minutos después de romperse bruscamente la placa, puede estar muerto…El paradigma clásico del pensamiento del Médico, que lo obliga a distinguir entre salud y enfermedad, debe cambiar. El confundir el estado asintomático con estado de salud, es un error que cuesta muchasvidas. Hay que entender que se puede ser asintomático, pero que se está en distintos niveles de riesgo y que lo importante es poder diagnosticar este nivel, para actuar en consecuencia. De esta forma puede entenderse que una persona en aparente estado de salud correcto,puede requerir hacer cambios conductuales muy profundos y tomar medicamentos el resto de su vida. La certeza de ausencia de enfermedad coronaria es muy difícil de establecer, por lo que se debe aprender a clasificar su riesgo, con la evaluación correcta de los factores presentes y con la detección no intervencionista de la aterosclerosis asintomática.El libro de Enrique Morales permite entender de una manera muyprofunda, pero a la vez muy accesible a la aterosclerosis; explica con gran claridad los más avanzados hallazgos de la ciencia básica y los traslada a la práctica diaria del médico y lo hace con el estilo magistral propio de este autor, que es investigador, profesor y ante todo médico clínico de gran calidad.

Dr. Luis Alcocer Díaz BarreiroMéxico, D.F. 2009

Justificación

Después de 50 años de investigación e intervención médicas, sobre la Enfermedad Cardio Vascular (ECV), hemos aprendido que ella, se ha convertido en la primera causa contemporánea de muerte e invalidezen nuestro mundo occidental.También hemos aprendido que es factible calcular la probabilidad estadística de un Evento Cardio Vascular (ECV), por medio de la detección de los denominados Factores de Riesgo Cardio Vascular(FRCV).La elaboración de sistemas de predicción de ECVs, como el de Framingham, basados en la incorporación y en la ponderación del valor predictivo de variables inmutables como la edad y el género y otras mutables y susceptibles de tratamiento como la hipertensiónarterial, la hipercolesterolemia y el tabaquismo, nos han dado la capacidad de predecir y tratar el riesgo cardiovascular “per se” y con ello también, disminuir la probabilidad estadística de un ECV.Sin embargo, a pesar de dichos avances en el conocimiento, la detección y el tratamiento de los FRCV y de los ECVs, nos damos cuenta de que, si bien la mortalidad por su causa, ha disminuido, ese logro es sólo parcial, incluso con un repunte en su incidencia, condicionado principalmente por la pandemia de obesidad, de síndrome metabólico y de DM2.La eficiencia médica actual para reducir el riesgo de un ECV oscila entre 25% y 40%. El resto de los individuos tendrá algún eventoclínico, a pesar de nuestro mejor desempeño profesional. Incrementar nuestra eficiencia profesional como médicos, es el reto.

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El concepto de Riesgo Cardio Metabólico Total (RCMT), es reciente.El amalgama a los FRCV “clásicos” y a otros factores de disfunción metabólico-endotelial, hasta hoy diagnosticados y tratados tardía y parcialmente.Este Atlas se justifica por abordar al RCMT con una visión integral,como la única forma de incrementar nuestra eficiencia médica para prevenir y curar los ECVs y sus complicaciones.Estos, los ECVs hasta hace algunos decenios tenían una etiología eminentemente infecciosa, dominada por la Fiebre Reumática. En nuestro tiempo y en nuestros países, la realidad actual de los ECVs es,la de un grupo de enfermedades, con afección centrada al endotelio,causadas principalmente por alteraciones en el metabolismo de las grasas y de los carbohidratos, mediada por un proceso inflamatoriodenominado “Metainflamación” y con un sustrato socioeconómico,caracterizado por un estilo de vida con una alimentación hipercalórica pro-oxidante y nula o prácticamente nula actividad física.En un concepto amplio, el estudio de las consecuencias de este ambiente de exaltación pro-oxidante, en el cual paradójicamente los nutrientes se convierten en los principales agresores del endotelio y por medio de la Metainflamación ocasionan una enfermedadconocida como Aterotrombosis, con consecuencias potencialmente fatales, es lo que constituye el foco de atención del RCMT. Un concepto con el cual todos estamos comprometidos.

Dr. Enrique Morales Villegas.Aguascalientes. México 2009.

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Índice

1.- Introducción2.- Aterosclerosis. Enfermedad pediátrica3.- Endotelio y metabolismo. Vinculo funcional4.- Metainflamación. El principio del fin5.- Obesidad visceral y el triunvirato

Clasificación y metas terapéuticas Estrategias terapéuticas Re-enfoque psico-social Ejercicio físico Dieta Sibutramina Orlistat Resumen6.- Hipertensión arterial sistémica y farmacoterapia

Clasificación y metas terapéuticas Inhibición del SRAA Bloqueadores del canal L de calcio Bloqueadores adrenérgicos beta Diuréticos tiazidicos Claves de tratamiento7.- Metabolismo de los lípidos, dislipidemia aterogénica y farmacoterapia.

Metabolismo exógeno, endógeno, reverso. Dislipidemia aterogénica. Mecanismo y claves de tratamiento

007-010011-014015-024025-040041-050

051-067

068-082

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Estatinas Ezetimibe Fibratos Niacina Claves de tratamiento 8.- Disglucemia, diabetes mellitus 2 y farmacoterapia.

Clasificación y metas terapéuticas Determinantes del nivel de HbA1c Perlas para la farmacoterapia de la DM2 Metformin Sulfonilureas Glitazonas Insulinas Viejos y nuevos fármacos Claves de tratamiento 9.- Biomarcadores y bioimágenes.

Reserva vasodilatadora, microalbuminuria, PCRhs, inhibidor 1 del activador de plasminógeno, células endoteliales progenitoras, neovascularización. Índice de calcio coronario, grosor íntima-media carotideo, índice tobillo-brazo.10.- Algoritmos diagnóstico-terapéuticos. Framingham, Reynolds-Ridker, Laval-Despres Enfoque total 2009. Propuesta del autor Bibliografía

094-108

109-120

121-134

135-149

1.- Introducción

Este Atlas tiene como objetivo, presentarle al estudiante de Medicina y al Médico interesado en el tema, un libro ágil, ilustrado y actualizado, basado en el más estricto análisis científico y sintetizado para su aplicación clínica en la consulta diaria.El Riesgo Cardio Metabólico Total (RCMT) en su racional científica y en su aplicación clínica, es el concepto más importanteen la Medicina de nuestro siglo.El dominio y la aplicación del concepto RCMT, sin lugar a duda, hoy por hoy, es la herramienta clínica mas útil para el Médico y para los depositarios de su saber y de su quehacer profesional.En nuestro siglo no debe existir una persona, niño, adolescente,adulto o anciano, que desconozca su estado y su nivel de RCMT.Ello como la única forma de limitar la pandemia de Diabetes Mellitus, Enfermedad Aterotrombótica, Invalidez y MuerteCardiovascular.En nuestra era es posible reducir 90% el riesgo de un ECV, siempre y cuando seamos capaces de:1.- Diagnosticar y tratar a los factores de riesgo clásicos en forma temprana “la aterosclerosis es una enfermedadpediátrica”. A los 22 años de edad, el 75% de los individuostenemos algún signo anatómico de aterosclerosis.2.- Diagnosticar y tratar a otros factores de riesgo no clásicos, “no todo es LDL”. La obesidad predispone a un estado de “nuevas” anormalidades hemodinámico-metabólicas, engendradasen un ambiente inflamatorio y dominadas por disfunción endotelial,hipertensión arterial, dislipidemia mixta y disglucemia.

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Introducción

3.- Diagnosticar y tratar a la enfermedad subclínica, “el horizonte clínico puede vislumbrarse 20 años antes de su aparición”. Los signos biológicos e imagenológicos de la aterosclerosis-trombosis, con valor predictivo para un ECV, puedendetectarse precozmente. Su detección y su tratamiento oportuno,permiten abortar la aparición clínica de un ECV.Si bien el concepto original de factor de riesgo (FR) se basó en observaciones epidemiológicas que vincularon ciertas características del individuo, con un riesgo estadístico mayor al del azar de sufrir un ECV, el avance del conocimiento y de la tecnología nos permitenahora ir más allá de dichas inferencias estadístico-epidemiológicas.La cuantificación de los signos biológicos de la reacción endotelio-vascular a la agresión causada por los FRCV, conocidos como biomarcadores, es sin duda una forma objetiva de conocer el gradode reacción y lesión de los diferentes componentes celulares y tisulares involucrados.En forma complementaria, la posibilidad de obtener por medios no invasivos e invasivos, imágenes del endotelio, la media y la adventicia(bioimágenes), nos abre una ventana para la detección precoz de los signos incipientes de la aterosclerosis-trombosis.Así, la conjunción de la detección de los FRCV clásicos y no clásicos, de los biomarcadores y de los signos de bioimagen cardio-vascular, nos dan un “armamentarium” sin precedente para integrarel perfil de RCMT y evitar un ECV. Los índices genotípicos, aún en fase de validación, ciertamente ampliaran dicha capacidad.

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Atlas de Riesgo.Cardio.Metabólico.Total

Este Atlas, en forma secuencial, lógica e integrada, nos presenta la síntesis ilustrada de las mejores evidencias sobre los siguientestemas:1.- Aterosclerosis. Enfermedad pediátrica. Quizá nuestroprincipal error médico en la visión de esta enfermedad, fue considerarla como una enfermedad del adulto, cuando en realidad es una enfermedad que inicia con la gestación.2.- Endotelio y metabolismo. Vínculo funcional. A todo el conocimiento cardiovascular sobre el endotelio, ahora se agrega el conocimiento de que, este órgano responde a señales hormonalescomo la insulina. Por lo tanto, trastornos como la resistencia a la insulina, independientemente de sus repercusiones metabólicas,compromete profundamente la salud endotelio-vascular y predispone intensamente al desarrollo de ECVs.3.- Metainflamación. El principio del fin. El estado sistémico de inflamación de bajo grado, disparada por trastornos en el metabolismo o Metainflamación, es quizá el conceptofisiopatológico más importante de nuestra era, en el cual se cumple la siguiente ecuación:.Obesidad-Metainflamación = RCMT = DM-ECV-Muerte.4.- Obesidad visceral y el triunvirato. Este Atlas no existiría si el binomio Obesidad Visceral-Metainflamación (OV-MI), no condicionara Resistencia a la Insulina (RI) y ésta a su vez, no propiciara el triunvirato de hipertensión arterial, dislipidemia aterogénica y disglucemia, y con ello como consecuencia final, un riesgo incrementado para el desarrollo DM2, ECVs y muerte.

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Introducción

Este cuarto apartado se enfoca hacia, la racional fisiopatológica, las metas terapéuticas, las líneas de tratamiento no farmacológicas,farmacológicas y quirúrgicas, para el óptimo tratamiento de la obesidad visceral, la hipertensión arterial, la dislipidemia aterogénica y la disglucemia.Sin lugar a duda, el conocimiento de dichos conceptos le dará al Médico el entendimiento lógico de su quehacer clínico.5.- Biomarcadores y bioimágenes. Los biomarcadores como señales biológicas cuantificables de la reacción y/o la lesión endotelio-vascular y las imágenes de daño endotelio-vascularsubclínico, nos permiten medir el grado de afección anatomo-funcional que los diferentes FRCM condicionan a dicho nivel. Así mismo su monitoreo hace factible conocer la evolución del proceso y/o el efecto terapéutico de alguna intervención.La integración de los biomarcadores y de los diferentes métodos de bioimagen, a los sistemas de predicción de ECVs, es uno de los principales avances de la Medicina actual.6.- Nuevos algoritmos de diagnóstico y de tratamiento. Si bien sistemas como el nacido del estudio epidemiológico de Framingham,han dominado el panorama de la predicción, la prevención y el tratamiento estratificado de los ECVs, especialmente los coronarios, a la fecha existen nuevas propuestas, incluyendo la del mismo “equipo Framingham” (2008), en las cuales, la integración de los FR metabólicos, con los FR clásicos y la incorporación de biomarcadores y de bioimágenes, han creado el concepto de predicción del RCMT y de sus subrogados preclínicos y con ello prometen optimizar nuestracapacidad de predecir, prevenir y tratar a los ECVs.

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2.- AterosclerosisEnfermedad pediátrica

El 77% de los individuos que fallecieron en las guerras de Corea y de Vietnam, con una edad promedio de 22 años, tenían signos anatomopatológicos de aterosclerosis. Estas observaciones son universales y confirman el que, la existencia de estrías grasas en la infancia, precede a las placas fibrosas frecuentemente detectadas entre los 20 y los 30 años de edad y ambas son el sustrato de las lesiones aterotrombóticas determinantes de un ECV a partir del 4º decenio de la vida.Por otra parte, si bien la intervención médica sobre los FRCV,especialmente la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y el tabaquismo, ha logrado reducir el RCV y prolongar la sobrevida, este logro sólo es parcial, con un efecto preventivo limitado (23% de reducción del riesgo relativo de un ECV) ensombrecido por una tendencia creciente en la incidencia y en la precocidad de los ECVs.El meta-análisis Cochrane, aporta una conclusión aún más radical, “laintervención sobre los FRCV, en la edad adulta, no reduce la mortalidad”.En un consenso, se concluye que los FRCV, sólo explican en la edad adulta el 50% del riesgo de un ECV, luego entonces, emergen 2 conceptos fundamentales:1.- La aterosclerosis inicia en la infancia y se consolida en la adolescencia.2.- La intervención médica en la edad adulta es tardía, insuficiente e inapropiada.Por lo tanto, nuestro enfoque preventivo deberá ser precoz, suficiente e integral, si deseamos incrementar nuestra eficacia preventiva y curativa.

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Las determinantes patobiológicas (FRCV) de la aterosclerosis en la juventud, no difieren de aquellas en la edad adulta.El estudio PDAY “Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth”, iniciado en los 80s por Robert Wissler en Chicago,demostró que, la aterosclerosis documentada en autopsias de personas entre 15 y 34 años de edad, fallecidas por causas no cardiovasculares, tiene una incidencia y una extensión directamente proporcionales con la edad (2.5% a los 15 años de edad y 20% a los 30 años de edad de prevalencia de lesiones grado 4-5 de la AHA en hombres), con los niveles plasmáticos de colesterol-LDL y no-HDL (medidos en sangre), con el antecedente de HTA (inferida por incremento en el grosor de la capa media arteriolar renal), con el nivelde HbA1c > 8% (medido en sangre), con el IMC > 30 k/m2 y con el antecedente de tabaquismo (inferido por la concentración de tiocianato > 90 umol/l); e inversamente proporcional con el nivelplasmático de colesterol-HDL (medido en sangre). El conocimiento de estos factores asociados a la aterosclerosis y su ponderación, permitió elaborar una escala para predecir precozmente la probabilidad de lesiones ateroscleróticas. Esta escala es conocida como “PDAY risk score”.La aplicación de dicha escala permite constatar que, la existencia de más de una variable patobiológica, es la regla y que el efecto aterogénico se potencia entre ellas.La información del estudio PDAY es concordante con la del estudio “The Bogalusa Heart Study” y con la de otros estudios realizados en población pediátrica con el mismo objetivo

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Prevalencia de Lesiones AHA-IV-Ven la arteria DA entre 15-34 años

15-19 20-24 25-29 30-34Edad en años

00

05

10

15

20

25

Pre

vale

nci

aen

%

Hombres

Mujeres

Figura 1A los 30 años de edad 1 de cada 5 hombres tiene placas aterosclerosas avanzadas en la arteriadescendente anterior. Modificado de McGill HC et al. Circulation 2008;117:1216-1227

El análisis de los resultados publicados por “The Bogalusa HeartStudy” confirman la premisa de que, los FRCV en la infancia y en la adolescencia predicen a los ECVs en la edad adulta.En este estudio prospectivo, basado en la detección de los FRCV en la infancia y en la adolescencia, con seguimiento a largo plazo y con determinación seriada de indicadores subclínicos de aterosclerosis o en su caso de estudio de autopsia, se reporto que la obesidad en la infancia, así como el resto de los FRCV “Framingham o clásicos”, guardan una relación lineal con el grosor del binomio íntima-media carotideo, con el hallazgo de aterosclerosis aorto-coronaria (en fallecidos por causas no cardiovasculares) y con la incidencia de ECVs.Especial relación etiopatogénica se documento entre la obesidad infantil, con el Sx.M y la dislipidemia IIB, con los signos de aterosclerosis subclínica y/o con la incidencia de ECVs en edades tempranas.Recientemente, los estudios CARDIA “Coronary Artery Risk Development In Young” y el “Cardiovascular Risk in Young Finns Study”, demostraron igualmente que los determinantespatobiológicos de la aterosclerosis, ya analizados, se asocian a un incremento proporcional en los índices de calcificación coronaria y del grosor íntima-media carotideo, en individuos jóvenes.La observación más relevante de ambos estudios, es que la intervención precoz sobre dichos FRCV, ocasiona una regresión en los subrogados de imagen de aterosclerosis.

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Evolución de la Aterotrombosis

Aterosclerosis. Enfermedad pediátrica

A B

CD

Figura 2La evolución de la aterotrombosis. En el panel A se muestra un corte de una arteriacoronaria descendente anterior (DA) normal con su cojinete endocárdico en el aspectolatero-externo. En el panel B se muestra el corte de la DA de un adolescente de 15 años deedad con una lesión tipo IV . En el panel C se muestra el corte de la DA de un adulto de 30años con una lesión tipo VI. En el panel D se muestra el corte de la DA de un adulto de 50años con una lesión tipo VII-VIII.

Resumiendo. Nuestro concepto sobre la aterosclerosis y sus complicaciones por trombosis, como enfermedades de la edad adulta, debe cambiar.Las determinantes patobiológicas (FRCM), están presentes incluso antes del nacimiento, se consolidan en la infancia-adolescencia y a partir de esta edad generan aterosclerosis. Esta por factores varios,podrá manifestarse como aterotrombosis y ocasionar algún ECV en la edad adulta.Un índice PDAY de bajo puntaje en la infancia-adolescencia, predice una baja posibilidad de aterosclerosis en la edad adulta temprana y por ende, también pronostica, una baja probabilidad de algún ECV por aterotrombosis en la edad adulta tardíaLo anterior establece algunas premisas fundamentales en la prevención actual de los ECVs:1.- Evitar desde la infancia y/o controlar precozmente a los FRCM. En su defecto iniciar el control de los mismos a la edad más temprana posible.2.- Considerar en el tratamiento, a todas la determinantespatobiológicas de la aterosclerosis (FRCM).3.- Identificar a los individuos jóvenes de alto riesgo para aterosclerosis (alto índice PDAY). En este subgrupo de individuos,la realización de estudios de bioimagen para detectar los signos subclínicos de esa enfermedad y su confirmación apoyará la necesidad de intensificación de las medidas preventivas, farmacológicas y no farmacológicas. Finalmente se debe destacar que la obesidad visceral infantil-adolescente, es la condición subyacente actual más importantedel perfil de RCM elevado de la actual y de las futuras generaciones.

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Asociación directa. Edad. Sexo masculino. Obesidad. c-LDL y c-no-HDL (> percentil 75). Hipertensión arterial. Hemoglobina glucosilada A1c (> 8%). Tabaquismo

Asociación inversa. c-HDL (< percentil 25)


Determinantes Patobiológicas deAterosclerosis Temprana (PDAY)

Figura 3La acumulación de variables PDAY incrementa el riesgo de aterosclerosis precoz y enfermedad cardiovascular en la edad adulta. Fuente. McGill HC et al. Circulation 2008;117:1216-1227

3.- Endotelio y metabolismoVínculo funcional

Las arterias de nuestro organismo tienen como principal función, modular el flujo sanguíneo de nutrientes y de oxígeno hacia los tejidos.La estructura más importante de toda arteria, es la célula endotelial, ya que ella es la que emite señales autocrinas, paracrinas y/o endocrinas para el buen funcionamiento arterial, así como también, para su regeneración anatomo-funcional.Por su contacto con el torrente sanguíneo, la célula endotelial y el órgano constituido por ellas, el endotelio, son los que esencialmente modulan, la reacción de las arterias ante los estímulos fisiológicos y frente a los factores de lesión endotelio-vascular (FRCV).Cuando la capacidad de reacción del endotelio ante los FRCV, ahora en un concepto más amplio, denominados factores de riesgocardiometabólico (FRCM) es insuficiente o es inapropiada, para compensar el grado de agresión endotelio-vascular, se inicia la enfermedad denominada Aterosclerosis.El endotelio del ser humano fue creado para funcionar en condiciones de intensa actividad aeróbica, por ende bajo un constante estrés de rozamiento y con una elevada producción de óxido nítrico. Lo anterior, dentro de un ambiente libre de FRCM, en el cual, la escases de alimentos y los períodos prolongados de hambruna, justificaban sistemas de equilibrio energético, diseñados para inducir el apetito, aprovechar al máximo los sustratos energéticos y almacenar los excedentes, si es que existían. Como se analizará más adelante, este sistema entró en crisis cuando dichascondiciones ambientales cambiaron.

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Endotelio y metabolismo. Vínculo funcional

El endotelio es el órgano más importante de nuestro cuerpo. Su peso aproximado es de 1 kg y su extensión de 5000 m2. El endotelio esta diseñado para regular:a) El balance entre la vasodilatación y la vasoconstricción.b) La permeabilidad selectiva de nutrientes y de 02 de la luz vascular hacia los tejidos.c) El balance entre la trombogénesis y la trombolisis.d) El equilibrio entre el estado anti y proinflamatorio.e) El grado de hiperplasia de la capa celular muscular media.f) La regeneración endotelial por células endoteliales progenitoras.g) La angiogénesis o neovascularización a partir de la vasavasorum de la adventicia.Todo ello convierte al endotelio en un órgano sin igual. Conocer su fisiología, nos permite entender el origen y el significado de los signos biológicos, imagenológicos e histopatológicos que nos traducen una reacción funcional y/o una lesión estructural del endotelio y/o de otros componentes vasculares. También le da lógica a los algoritmosde diagnóstico y de tratamiento de la Aterotrombosis. De esta forma,entendemos a los FRCM como “activadores” del endotelio, ante los cuales, este órgano puede iniciar una reacción fisiológica que evolucione hacia una distorsión en sus funciones normales, traducida como cambios cuali y/o cuantitativos en múltiples moléculas denominadas biomarcadores y/o evolucionar hacia una alteración estructural, la cual a partir de cierto grado puede ser detectada por estudios de bioimagen, antes de manifestarse como un ECV.

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CEs

ON

ON

Adventicia

Células musculares lisas

Onda de flujoEritrocito

Eritrocito

Eritrocito

Plaqueta

Leucocito

Leucocito

Plaqueta

Endotelio sano

Figura 4Las CEs forman una monocapa que recubre a todos los segmentos vasculares. Sucapacidad para la síntesis de óxido nítrico (ON) le permite ejercer su acciones auto, para yendocrinas. Tomado de Morales E. Endocardiocrinología 1ª Ed. 2005

En este apartado se destaca la anatomo-fisiología del endotelio, con énfasis en su comportamiento “metabólico-hemodinámico” y en su capacidad para oscilar, de un órgano productor de óxido nítrico (antinflamatorio) hacia otro, generador de radicales libres de oxígeno(proinflamatorio).Dos aspectos son importantes en relación a las arterias y a su proclividad hacia la Aterotrombosis. El primero es anatómico y el segundo lo es funcional.La Aterotrombosis originalmente se asienta en los aspectos latero-externos de las bifurcaciones arteriales. Estos segmentos arteriales,por el estrés hemodinámico al que están expuestos con cada sístole,gozan de un engrosamiento de su aspecto luminal conocido como cojinete endocárdico. Este cojinete endocárdico se caracteriza por una matriz intercelular abundante, laxa y rica en proteoglicanos. Todo ello le da la propiedad de “colchón”, lo cual le permite amortiguar el impacto mecánico de cada sístole cardiaca. Especial importancia en los cojinetes endocárdicos, tienen el flujoturbulento en los “hombros” y la carga eléctrica negativa de los proteoglicanos, ésta, crea un ambiente de atracción eléctrica para otras moléculas como las lipoproteínas de carga eléctrica positiva como el c-LDL.Así mismo, es importante recordar que el subendotelio se nutre por difusión directa a partir de la luz arterial, dado que carece de vasa-vasorum.Ambas características anatómicas, en conjunto con las fisiológicas que se presentan adelante, convierten a los cojinetes endocárdicos en el asiento primario de la Aterotrombosis.

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A

C

Flujo turbulento

Flujo turbulento Cojinete endocárdico

Matriz intercelular

Cojinete endocárdico

B


Figura 5.En el panel A se muestra un corte de una arteria coronaria descendente anterior (DA) normal con su cojinete endocárdico en el sitio de impacto hemodinámico (flecha roja) así como las zonas de flujo turbulento (hombros). En el panel B se muestra el aspecto histológico del cojinete endocárdico con uniones intercelulares laxas y una alta densidad de matriz intercelular de proteoglicanos, elastina y colágena. En el panel C se muestra el corte de la DA sana en la cual se puede apreciar la localización del cojinete endocárdico en la región latero-externa, frente a la bifurcación arterial.Tomado de Stary. Arteriosclerosis.1989; 9 (suplemento suppl1) 1-19-32.

La fuerza de fricción del flujo sanguíneo sobre la membrana luminal de la CE, es la variable fisiológica más importante en la eufunción y en la disfunción endoteliales.El flujo laminar con su fuerza de fricción intensa y homogénea, estimula la producción de óxido nítrico (ON). El flujo lento y/o turbulento, ocasiona una fuerza de fricción baja y/o oscilante, con menor producción de ON.Los mecanismos intracelulares que ocasionan dichos cambios en la fisiología endotelial, se sintetizan adelante.En breve, los “hombros” de las regiones latero-externas de las bifurcaciones arteriales, siendo sitios de flujo sanguíneo lento y/o turbulento, con una producción de ON inferior a la de las regiones centrales e internas de las arterias, son regiones ateropronas.Así, la baja producción de ON en las regiones referidas, en conjunto con su anatomía caracterizada por uniones intercelulares laxas,abundancia de matriz intercelular “electroatrayente” y la ausencia de vasa vasorum, las convierte en zonas aterotrombogénicas.La célula endotelial lo es por su característica de sintetizar ON. El ON es el ícono de la salud arterial. Todo aquel factor que limite su síntesis y/o su acción, interfiere con la eufunción arterial y viceversa.La síntesis de ON está múltideterminada. La principal determinantede su síntesis es la fricción del flujo sanguíneo sobre la superficie luminal de la membrana celular endotelial. Dicha fuerza de fricción ocasiona la activación de diversos mecanoreceptores /transductores de membrana, especialmente la del denominado “cilio primario”.

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pG

PkA

R.Promotora

R.Reguladora

MEF2

AMPc

Cilio primario de la membrana celular

Eritrocito

FT-ME

F2y

complejo

detranscripción

Gen

deK

LF2

RNA

tdeK

LF2

KLF2

Fricción y KLF2


Figura 6En esta imagen se esquematiza como la fricción del eritrocito sobre el cilio primarioinicia una cascada enzimática que concluye con la síntesis de la PRG o FT, KLF2, el cual induce la transcripción para la síntesis de eNOS. Interpretado de Nauli SM et al. Circulation 2008;117:1161-1171.

El tipo de flujo sanguíneo modifica el estado de oxidación/reducciónintracelular de la CE y con ello, el tipo de cascada enzimática activaday la respuesta celular final.El flujo sanguíneo normalmente laminar, propicia un estado intracelular de reducción, con activación de proteínas G, síntesis de AMPc y fosforilación en cadena de kinasas AMP-activadas (PkA)-MEK5-ERK5-MEF2 (Myocite Enhance Factor 2) el cual induce la síntesis de los factores de transcripción (FT) KLF2 o “Kruppel-Like-Factor-2” y PPAR gama. Los factores de transcripción o proteínas reguladoras de genes (PRG), KLF2 y PPAR gama, respectivamente,programan al núcleo de la CE, para la síntesis de diversas moléculas antinflamatorias y lo inhiben para la transcripción de otras proinflamatorias. El KLF2 codifica la transcripción y la síntesis de la eNOS. La expresión de la eNOS “endothelial Nitric Oxide Synthase” en presencia de su cofactor, BH4 (tetrabiopterina) y de su sustrato,L-Arginina, es la responsable de la producción de ON.El ON en la propia CE, es la pieza clave para que el binomio IkB-NFkB “Nuclear Factor kB” (Inhibitor NFkB ”/NFkB), se mantengaunido e inactivo (secuestrado) en el citoplasma. Dicho secuestro del NFkB, impide su migración hacia el núcleo y bloquea la transcripción y la síntesis de múltiples moléculas proinflamatorias.Por el contrario, todos los FRCM y/o el flujo sanguíneo anormal,ocasionan un estado de oxidación intracelular, con desacoplamiento de la eNOS e incremento en la producción de RLO2, con proteolísis del IkB y desrepresión del NFkB.

19


R.Promotora

R.Reguladora

KLF2

eNOS

FT-KLF2

ycom

plejode

transcripción

Gen

deeN

OS

RNA

tdeeN

OS

KLF2 y eNOS

En esta imagen se esquematiza como el FT, KLF2 sintetizado en la CE por la cascadaenzimática activada por el flujo laminar sobre el cilio primario, en la mismas CE actúa a suvez como FT en la región promotora del gen de eNOS para la transcripción y síntesis deeNOS. Interpretado de Nauli SM et al. Circulation 2008;117:1161-1171.

Figura 7

En la arena del metabolismo y de sus trastornos, como la Resistencia a la Insulina (RI) es de gran importancia el conocimiento de la fisiología metabólico-hemodinámica del endotelio.La insulina es una hormona producida en las células beta del páncreas. El principal estímulo para su secreción es el incremento de la glucemia en el estado prandial. Este, determina en la célula beta, un balance positivo en el cociente ATP/ADP. El predominio de ATP, activa el cierre de los canales de K de la membrana celular,impide la salida de K del interior hacia el exterior celular,incrementa las cargas eléctricas + intracelulares, prolonga el potencial de acción, despolariza a la célula beta y facilita el ingresode calcio. El flujo de calcio hacia el interior de la célula beta, es el gatillo para que se inicie la secreción de insulina.La insulina en su circulación sistémica tiene efectos múltiples.Tanto en el SNC, como en la periferia, los efectos de la insulina inician, con su unión a los receptores específicos de membrana. Los receptores para insulina, son del tipo de activación enzimática intrínseca, es decir que la sola unión del ligando (insulina) a su receptor, provoca su autofosforilación en tirosina y con ello, inicia la activación en cadena de una serie de enzimas (kinasas) que concluirá con un efecto específico en cada célula estimulada. A continuación se analizará la acción de la insulina en las CEs y en las células de lo que denominaremos el eje metabólico -adipocito,miocito y hepatocito-. Este conocimiento es básico para entender las consecuencias de la ruptura de la interacción metabólico-hemodinámica, en el estado de RI.

20

I

K+

K+

++

ATP>ADP(2)

(3)

Célula beta

Secreción de insulina

SUR-

1G

(1)

(4)

(5)

Secreción de insulina


Ca++

Mecanismo secretagogo de la glucosa. La glucosa (G) ingerida, ingresa portransportadores G1 (no dependientes de insulina) a la célula beta (1). Ello favorece lasíntesis de ATP con incremento del cociente ATP/ADP. Los canales de K, SUR-1 secierran en una relación ATP dependiente (2), ello impide la salida de K (3) condespolarización, incremento de la duración del PA, ingreso de calcio (4) y secreción deinsulina. Modificado de Elrod JW et al. Circulation 2008;117:1405-1413

Figura 8

Los receptores para insulina tienen una amplia representación en el endotelio, lo cual en condiciones de sensibilidad normal a ella, explica la acción vasodilatadora de la hormona.La insulina al unirse a su receptor endotelial, lo fosforila en tirosina e inicia una cascada clásica de activación enzimática que concluye con la producción de ON.Al igual que en las células del eje metabólico (ver adelante) el receptor para insulina de las CEs, es un receptor de membrana con actividad enzimática intrínseca (tirosina-kinasa). La unión de la insulina a su receptor, provoca su autofosforilación en tirosina y propicia la activación de los sustratos del receptor de insulina (ISR), y con ello, la fosforilación de la PI3k “Phosphatidil-Inositol-3-kinase”.Dicha kinasa maestra desdobla al 5-Phospho Inositol (PI5) en 3-Phospho Inositol (PI3). El PI3, es el sustrato para la activación de la PDk “Phosphoinositol Dependent kinase”. La PDk, activa a la kinasa Akt2 (específica de la CE) y ella, impulsará la fosforilación de la eNOS, para la síntesis de ON, a partir de su sustrato L-Arginina y de BH4 como cofactor.Con este proceso enzimático, la insulina durante el estado prandial, ejerce un efecto natural metabólico-hemodinámico con, reclutamiento capilar, vasodilatación e incremento de flujosanguíneo.De esta forma, la insulina por su efecto sobre la CE, modula el aporte y la captación celular sistémica de glucosa y de ácidos grasos. Ambos procesos de utilización de sustratos energéticos,son los prototipos del estado de sensibilidad a la hormona.

21

I

PI3k

tk

Akt2

PDk

eNOS

Receptor de membrana

Arginina+BH4 = ON

InsulinaAcción hemodinámica


Figura 9En esta imagen se esquematiza como la unión de la

insulina (I) a su receptor de membrana tipo tirosin-kinasa (tk) en la CE, fosforila a la eNOS (proteína blanco) e

induce la síntesis de ON.Modificado de: Morales E. Atlas de Estatinas,Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1ª Ed. 2008.

En las células del eje metabólico -adipocito-hepatocito-miocito-, la insulina se une a sus receptores de membrana específicos, los autofosforila en tirosina e inicia varias cascadas de activación e inhibición enzimáticas (proteínas blanco), similares a las descritas para la CE, siendo su principal diferencia la activación de la Akt1, en lugarde la Akt2.Dichas cascadas de actividad enzimática, determinan diversasrespuestas biológicas, en función de la célula estimulada.En un sentido biológico, la insulina es una hormona que favorece la incorporación celular de los sustratos energéticos (glucosa y AGL) a las vías de producción de energía o ATP (fosforilación oxidativa y betaoxidación). Complementariamente la insulina regula el apetito,favorece la formación e inhibe la desintegración de los dos principales depósitos de energía (TG y glucógeno) y finalmente induce la síntesis proteica.Las principales acciones metabólicas de la insulina en condiciones de sensibilidad normal a la hormona, son las siguientes:1.- Miocito.a) Captación de glucosa. El tejido muscular, tanto esquelético, como cardiaco, dada su gran masa y su elevada actividad metabólica, requieren asegurar su suministro de glucosa como fuente energética. La fosforilación de los transportadores de glucosa tipo Glut-4, es el prototipo de la función metabólica de la insulina y es la variable que mejor define el concepto de sensibilidad a la insulina.

22

2x

Recl

utam

ient

oca

pila

r

Fluj

osa

nguí

neo

Cap

taci

ónde

gluc

osa

A B C

2x2x


Regulación del flujo sanguíneo y dela captación de glucosa

En esta imagen se esquematiza el efecto hemodinámico-metabólico de la insulinadurante el estado prandial. En el panel A se ilustra el incremento del reclutamientocapilar. En el panel B se ilustra el incremento del flujo sanguíneo secundario alreclutamiento capilar. En el panel C se ilustra el efecto final, es decir la captación deglucosa por el musculo, misma que define a la sensibilidad a la insulina y depende delincremento del flujo sanguíneo con aporte del efector hormonal (insulina) y de sussustratos, la glucosa y los AGL. Modificado de Morales E. Atlas de Estatinas,Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1ª Ed. 2008.

Figura 10

La captación normal de glucosa por el tejido muscular determinaque la glucemia plasmática también lo sea. A medida que dichahormona o su acción se afectan, la captación muscular de glucosa disminuirá y su concentración en sangre, se incrementará proporcionalmente.b) Betaoxidación. La formación de ATP, a partir de AGL o betaoxidación, es un proceso energético privilegiado por la insulina.2.- Adipocito. a) Lipogénesis. La síntesis de TG, a partir de AGL y glicerol, es una de las funciones más importantes del adipocito y está sustentada por la insulina, a través de la activación de la síntasa de TG.b) Antilipólisis. La inhibición de la desintegración de los TG en AGL y glicerol, es una función propia de la insulina, a través de la inhibición por fosfatación de la LPL adipocitaria hormono-sensible.Ambas acciones en el adipocito, en conjunto con la inducción de la betaoxidación en el miocito, hacen de la insulina una hormona que mantiene normal la concentración de AGL en la sangre.3.- Hepatocito.a) Glucogenogénesis. La síntesis de glucógeno a partir de glucosa por activación dependiente de insulina de la síntasa de glucógeno, es una función “gemela”, a la lipogénesis adipocitaria.b) Antigluconeogénesis. La inhibición de la síntesis de novo de glucosa en el hepatocito, es otra función de la insulina, similar a la antilipólisis en el adipocito.

23

PI3k

tk

Akt1

PDk

pBlanco


2.- AdipocitoLipogénesisAntilipolisis

1.- MiocitoCapt. de glucosa

Capt. de AGL

3.- HepatocitoGlucogenogénesis

Antigluconeogénesis

InsulinaAcciones metabólicas I


Figura 11Acciones metabólicas de la insulina.

Resumiendo. El estado de salud hemodinámico y metabólico endotelio-vascular, dependen fundamentalmente de la existencia de un flujo sanguíneo laminar, de receptores y de cascadas enzimáticas en la CE y en las células del eje metabólico normosensibles a la insulina, así como de la ausencia de FRCM de daño endotelio-vascular.El flujo sanguíneo laminar, partiendo de la estimulación de mecanosensores/transductores, como el cilio primario, activa la síntesis y la expresión del KLF2. Esta PRG a su vez codifica la síntesis de la enzima eNOS.En el estado prandial, la insulina, es un potente ligando de su receptorendotelial. La unión insulina-receptor en la CE, activa la cascada enzimática -PI3k-PDk-Akt2- y concluye con la fosforilación de la eNOS y la producción de ON, propiciando así, un incremento sustancial del flujo sanguíneo y con ello del aporte de la propia insulina y de los sustratos energéticos para los tejidos periféricos(glucosa y AGL).El ON, amén de su acción paracrina de vasodilatación por su efecto sobre las células musculares lisas, ejerce otras acciones a saber.a) Autocrinas: Inhibición del NFkB en la CE.b) Paracrinas: Antiadhesión y antiagregación de leucocitos y de plaquetas al endotelio. Inhibición de la proliferación de células musculares lisas.c) Endocrinas: Participación en la señalización para la producción, la movilización y la colonización de células endoteliales progenitoras.

24

I

PI3k

tk

Akt1-2

PDk

pBlanco


2.- AdipocitoLipogénesisAntilipolisis

1.- MiocitoCapt. de glucosa

Capt. de AGL

3.- HepatocitoGlucogenogénesis

Antigluconeogénesis

4.- Célula endotelialVasodilatación

Anti-inflamación

InsulinaSus acciones

Figura 12


4.- MetainflamaciónEl principio del fin

Si la eufunción de la CE implica prioritariamente la síntesis y las acciones del ON, la disfunción endotelial (DE) es un concepto que esencialmente se vincula con la incapacidad cualitativa y/o cuantitativa para la síntesis de dicha molécula y con ello la aparición de una serie de efectos subrogados, los cuales haciendo referencia a las acciones del ON, serán los siguientes:a) Vasoconstricción inapropiada.b) Permeabilidad anormal a nutrientes y a O2.c) Trombogenicidad.d) Inflamación.e) Hiperplasia e hipertrofia de CML.f) Regeneración endotelial inapropiada.g) Neovascularización.La disfunción de la CE es un cambio de “roll”, en el cual, su fenotipo normal cambia por un fenotipo “de reacción al daño”, conocido como desacoplado -uNOS- o “uncoupled NOS”. Este fenotipo reactivo, le permite a la CE coordinar la puesta en marcha de una serie de mecanismos en contra del daño endotelio-vascular. Por lo tanto, se puede postular que dicho cambio de papel, es una transformaciónfuncional propiciada por los estados de agresión endotelio-vascular.Como toda transformación funcional, cuando se torna inapropiada y/o inadecuada para compensar al fenómeno que la activo, se convierte en enfermedad, misma que en este campo, hemos denominado Aterotrombosis.El principal detonante de la DE en nuestra época, es el medio ambiente dominado por la dieta hipercalórica-oxidante, el sedentarismo y por ende la obesidad visceral.

25

Metainflamación. El principio del fin

En la arena del cardiometabolismo, la causa más importante de Disfunción Endotelial (DE) es el binomio Obesidad Visceral-Metainflamación (OV-MI) ambas condicionan Resistencia a la Insulina (RI) y ésta a su vez, las consecuencias hemodinámico-metabólicas que se analizan adelante.Esta bien establecido que la RI puede tener múltiples causas, incluso genéticas. Sin embargo, la hipótesis de su origen en la etapa prenatal y la predisposición ambiental a la aterosclerosis desde la infancia-adolescencia, es un planteamiento fuertemente sustentado. Por otra parte, la OV-MI es la condición más frecuente para que la RI “detone” y se manifieste a través de sus subrogados clínicos, a saber:a) Disfunción endotelial e hipertensión arterial.b) Dislipidemia mixta.c) Disglucemia.A reserva de abordar más adelante, la fisiopatología de la RI determinada por la OV-MI, es importante retomar el conceptosociomédico de que la raza humana fue creada en un ambiente con limitación alimenticia, por lo tanto con un sistema de balance energético propiciador del apetito y del almacenamiento de sustratos energéticos (TG en adipocitos). En nuestro medio ambiente moderno, con un balance energético positivo, los sistemas de autorregulación han “hecho crisis”. Paradójicamente los circuitos orexigénicos tienden a exaltarse aún más, creando un sobreaporte de energía, el cual, las células de almacenamiento energético son incapaces de procesar. Esta “incapacidad metabólica”, inicia un novel fenómeno inflamatorioconocido como Metainflamación (MI).

26

Dieta-AGLAGL-ATPAdipocitos diferenciados

Adipocitos diferenciados

TG

TG

Adipocitos sanos

TG

TG

TG

TG

Dieta, adipocitos, AGL y ATP


Figura 13En condiciones de salud, los adipocitos diferenciados tienen la capacidad de sintetizar TG a partir de los AGL ingeridos en la dieta. Bajo demanda energética, los TG son hidrolizados con liberación de AGL como sustrato energético, el resto se resintetiza como TG.

Como ya se introdujo, la insensibilidad de los receptores para insulinao RI es multifactorial. Sin embargo en nuestra era el binomio OV-MI(ver más adelante) es con mucho la causa más frecuente de dichotrastorno metabólico.El vínculo entre la OV-MI como causa de la RI y de sus subrogados,queda enmarcada en el concepto clínico denominado SíndromeMetabólico (Sx.M).El Sx.M es una aportación diagnóstico-pronóstica de granimportancia ya que, independientemente del criterio y/o de lospuntos de corte empleados para su diagnóstico, en esencia, integra a laOV en su expresión de cintura abdominal con > 90 cm en hombres y> 80 cm en mujeres latinos, como la causa de un fenómeno deinflamación de “bajo nivel”, sistémica, bautizada recientemente porHotamisligil como Metainflamación y traducida clínicamente poralteraciones metabólico-hemodinámicas, subrogadas, de fácildetección y cuantificación en el consultorio médico, a saber:

Si bien,aún no como criterio diagnóstico de Sx.M, el patrón B de c-LDLforma parte de esta alteración.

A continuación se revisa la fisiopatología de la Metainflamaciónpropiciada por la OV como causa de la RI y demás fenómenossubrogados, incluyendo DM2 y ECV.

a) Disglucemia. Glucosa de ayuno > 100 - < 126 mg% y/oglucosa postcarga > 140 - < 200 mg%.b) Dislipidemia aterogénica. Triglicéridos > 150 mg% y/oc-HDL < 40 mg% en hombres y < 45 mg% en mujeres.

c) Disregulación hemodinámica. Tensión arterial > 130 y/o > 85mmHg.

27

CE HepatocitoAdipocito

Miocito

AdiponectinaCitoquinas

Sx. Metabólico

MonocitoMonocito

Linfocito

Preadipocito

Preadipocito

Preadipocito

Estroma adiposo visceral

Sx. Metabólico en 1 imagen


Trinomio Preadipocito-Monocito-Linfocito Th1

Figura 14En la OV, se establece un proceso inflamatorio iniciado en el estroma adiposo visceral, mismoque condiciona RI-Sx.M. Interpretado de Gustafson B et al. ATVB. 2007; 27:2276-2283.

Antes de abordar a fondo la fisiopatología de la Metainflamación,revisemos la hipótesis sobre el origen prenatal de la RI.Existe suficiente evidencia científica, para proponer a la desnutriciónin-útero como un factor contribuyente para la aparición de RI en la vida extra-uterina. Pfab y cols. en una publicación reciente confirmaron que, los niños que nacieron con bajo peso, tuvieron también -en una asociación estadísticamente significativa-, nivelesaltos de la relación Hb-glucosilada neonato/Hb-glucosilada materna,al momento del nacimiento.Esta condición de bajo peso al nacer y niveles altos de Hb-glucosilada al nacimiento, son reflejo de un estado prenatal de RI, muyprobablemente determinado por el fenómeno de “plasticidad genética”. Se propone que, la desnutrición in-útero, ya sea por disfunción placentaria y/o desnutrición materna, privilegia el flujo de glucosa desde la periferia, hacia el sistema nervioso central en formación, ello a expensas de reducir el aporte de glucosa especialmente hacia el tejido muscular. Dicho flujo de glucosa neurocéntrico se genera gracias al desarrollo “in útero” de insensibilidad o resistencia de los receptores para insulina en el tejido muscular esquelético, proceso conocido como “plasticidad genética”.Así por “plasticidad genética”, la glucosa circulante es derivada de la periferia, hacia el SNC. Este proceso tiene un costo caracterizado por bajo peso al nacer, hipodesarrollo muscular y RI en el tejido muscularesquelético, traducido por un incremento de la Hb-glucosilada al nacimiento

28

1 2 3 4 5 6Cociente HGT bebe/mamá

3.65

3.50

3.35

Peso

alna

cere

nkg


Relación peso/HGT al nacer

Figura 15En esta gráfica se muestra la relación entre la Hemoglobina Glucosilada Total (HGT) delbebe al nacer y la de la mamá. Es claro que a mayor cociente, menor peso al nacer. Estetipo de relación identifica a los niños de bajo peso al nacer con RI, traducida por niveleselevados de HGT. Modificado de Pfab T et al. Circulation 2006;114:1687-1692

Sin negar otras causas adquiridas y genéticas de los trastornos en los receptores para insulina, el fenómeno de “plasticidad genética”,permite explicar el crecimiento desproporcionado de las tazas de Sx.M y de DM2 en países pobres, caracterizados entre otras, por una inapropiada salud materno-fetal con una elevada prevalencia de bajo peso al nacer secundario a desnutrición materna y/o disfunción placentaria.La RI potencialmente heredada (factor genético) e incrementada por el fenómeno de desnutrición in-útero, puede cursar en el horizonte subclínico por un tiempo variable.Sin embargo, la individual “sensibilidad genética-ambiental” y el ambiente obesogénico han propiciado que, en las pasadas 2 décadas,el peso promedio de los niños se haya incrementado en 5 kg, sin un incremento proporcional en la talla, fenómeno social propiciado por una dieta alta en cantidad y en contenido de carbohidratos simples y grasas saturadas, más ínfimos índices de actividad física aeróbica. Esta es causa más frecuente para “detonar” a la RI y transformarlaen un gran problema clínico.De esta forma se explica la aparición precoz de un perfil de RCM,no visto en las generaciones previas y determinante de un crecimiento global en la incidencia de obesidad visceral, Sx.M, DM2 y ECV.Estudios como los referidos previamente (PDAY, Bogalusa,CARDIA etc.) corroboran el que, la OV en los niños es el factor “gatillo” de la epidemia de DM2 de inicio temprano, de aterosclerosis infantil-juvenil y de una incidencia creciente de ECVs a partir del cuarto decenio de la vida.

29

Frutasyverduras

Lechey

derivados

Carnes

Carbohidratos

refinados

Refrescos

30%

00%

30%

Cambio en el gasto familiar mexicano

Figura 16En esta gráfica se muestra la evolución del gasto familiar en México del año 1986 al año1998, según la Encuesta de Ingreso y Gasto en los Hogares realizada por el INEGI. Esclara la reducción en el consumo de frutas, verduras, lacteos y carnes, con un incrementoproporcionalmente inverso en carbohidratos refinados y especialmente de refrescos.Modificado de Rivera-Dommarco J, Barquera S et al. Public Health Nutrition2002;5:A:113-122.


En las siguientes páginas, sintetizaremos los aspectos mejor documentados del continuo fisio y anatomopatológico: 1.- Obesidad visceral-Metainflamación como causa.2.- Resistencia a la insulina como efecto.3.- Disfunción endotelial (inflamación-trombofilia-hipertensiónarterial) y disfunción metabólica (dislipidemia mixta y disglucemia) como subrogados de la RI.4.- DM2 y ECVs como consecuencias clínicas y causas de muerte e invalidez.Ente enfoque integrador propuesto por el autor, nos conducirá al entendimiento lógico de la estratificación, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del RCMT.Así mismo, dicho enfoque favorece la comprensión de un conceptoque ha madurado en el último decenio y el cual, actualmente constituye la nueva visión del RCMT. Dicho concepto es el rompimiento del paradigma de que los FR metabólicos (Sx.M) no aportan potencial predictor a aquellos FR “clásicos” (Framigham). En conjunto con la gran cantidad de evidencias “extra-Framingham” que han demostrado, el significativo potencial predictor del SxM, para DM2 y para ECVs, a mediados de este año fue publicado por los lideres del proyecto Framingham un artículo en el cual se acepta que los FR metabólicos causados por nuestro estilo de vida insano, son la primera etapa en la gestación del riesgo cardiovascular (la base de la pirámide) su presencia en etapas tempranas de la vida permiteanticipar, la aparición posterior de aquellos FR “clásicos” y por ende de un ECV.

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Continuo del RCMT

Genética Plasticidad genética

Sensibilidad genética-ambiental

Dieta hipercalórica Sedentarismo

Obesidad visceral-MI-Resistencia a insulina

Disfunción Metabólico-Endotelial-HTA-dislipidemia-disglucemia-

Aterosclerosis subclínica

DM2-Aterotrombosis-ECVs


Figura 17Propuesta del autor del Continuo del Riesgo.Cardio.Metabólico.Total. Ver capítulo 10 de esta obra.

En este continuo fisiopatológico participan las estirpes celulares cuyos íconos se ilustran en esta página. Estas células son (columna izquierda):El adipocito visceral diferenciado, sensible a insulina, almacenador de AGL en forma de TG y productor de adiponectina; el adipocito visceral desdiferenciado o preadipocito-1, insensible a insulina, liberador de AGL y productor de citoquinas proinflamatorias; el preadipocito-2, insensible a insulina, liberador de AGL, productor de citoquinas proinflamatorias e inhibido para la producción de adiponectina; los monocitos con potencial para transformación en macrófagos y recientemente propuestos como células involucradasen este continuo, los linfocitos de la estirpe Th1. Todos ellos contenidos y/o atraídos en o hacia el estroma adiposo visceral. Como se ampliará adelante, el ambiente inflamatorio generado en el estroma adiposo visceral, por la intercomunicación -adipocito desdiferenciado-monocito-linfocito-, se transfiere por vía venosaportal hacia el hígado. En este órgano se amplifica por la participación de la células de Küppffer y a partir de él, se disemina a toda la economía, afectando a las células del denominado eje metabólico-hemodinámico, -adipocito periférico-hepatocito-miocitos muscular esquelético y cardiaco-célula endotelial-célulabeta pancreática- (columna derecha).En breve estos son los actores que inician, retroalimentan y manifiestan las consecuencias de ese novel proceso inflamatorio,denominado Metainflamación.

31

Monocitos

Hepatocitos

Linfocitos Th1

Adipocitos periféricos

Miocitos

Células Endoteliales

Células β

Preadipocitos 2

Preadipocitos 1

Adipocitos centrales

Iconos celulares en la OV-MI-RI

En esta gráfica se muestran los íconos que en este Atlas, ilustrarán a las diferentes estirpescelulares involucradas en el continuo del RCMT.


Figura 18

La fisiopatología de la OV y de sus consecuencias, sin lugar a duda, es un campo de importancia mayor.Para comprender de una manera lógica, articulada e integral esta nueva fisiopatología, es importante e interesante repasar algunos conocimientos básicos de la ancestral relación primaria, entre la regulación del equilibrio energético y la regulación de la respuestainmunológica.Los dos grandes estresores y retos para la supervivencia de cualquier organismo han sido la tolerancia a la deprivación energética y la defensa contra las infecciones. Para ello todos los organismos han desarrollado simultáneamente sistemas interdependientes para sensar y equilibrar el aporte y el gasto energético, y para sensar y equilibrar el inició y el fin de la respuesta inmune.En organismos primitivos como la Drosophila, dicho órgano es conocido como “cuerpo graso”, en seres superiores el “cuerpo graso”, se especializó y se dividió, estando representado por el tejido adiposo, el hígado y el sistema hematopoiético. De esta forma se entiende la estrecha interrelación entre ambos sistemas de sobrevivencia, en el cual la afectación de uno, compromete al otro.En condiciones naturales cuando de forma aguda se inicia una respuesta de defensa infecciosa, el sistema inmunológico envía señales al sistema energético (hoy conocidas como citoquinas) que regulan a la baja el almacenamiento de energía, con el fin de derivar a los sustratos energéticos hacia los procesos requirentes de energía propios de la puesta en marcha de la respuesta inmune de tipo inflamatorio.

32

Leucocitos

AdipocitosEnergía e Inmunidad


Figura 19En esta gráfica se ilustra la interacción entre dos sistemas vitales

para los seres vivos. El sistema de deposito energético,representado por los adipocitos y el sistema de inmunidad celular,

representado por los leucocitos.En un ambiente de escases alimenticia, la acción almacenadora de

TG en los adipocitos resulta vital, entre otras, para brindar los sustratos energéticos de AGL que requiere el inicio y el sostenimiento de la respuesta inmune celular contra las

infecciones. Fisiológicamente la respuesta inmune celular aguda, a través de las citoquinas provoca un estado transitorio de RI, el cual

facilita que los sustratos energéticos no se depositen, sino se deriven hacia el proceso de respuesta inmune.

Interpretado de Hotamisligil G.Nature 2006;444;14:860-866

Por lo ya revisado cuando hablamos de las acciones de la insulina, seentiende que “el switch energético” de almacenamiento haciautilización de AGL y glucosa, principalmente se logra, gracias albloqueo transitorio de las vías sensibles a insulina, orientadas a lacreación de depósitos energéticos (TG y glucógeno). Estemecanismo normalmente se retroalimenta negativamente y cuandoel estímulo proinflamatorio cede, los procesos de utilización y dealmacenamiento energético insulino-sensibles, retornan a lanormalidad. En el modelo experimental creado por el hombre yllamado obesidad, sucede un fenómeno inverso al referido. Laobesidad se genera por un exceso de sustratos energéticos, en la cualalgunos nutrientes como los AGL, al no poder ser “procesados” porel sistema de almacenamiento energético (adipocitos) sonreconocidos por el sistema inmunológico (monocitos) comoagentes nocivos, iniciando un proceso denominadoMetainflamación. Así se genera un ciclo vicioso en el cual, lainflamación de este tipo, por su naturaleza crónica, crea untrastorno también crónico en el metabolismo energético, el cual a suvez potencialmente puede ocasionar alteraciones en las diversasrespuestas inmunológicas contra agentes infecciosos e inclusocontra otro tipo de estímulos oncogénicos y/o degenerativos. Ladesnutrición es otro de los modelos creados por el hombre, en elcual, la depleción de nutrientes, determina respuestas inmunológicasanómalas, explicadas por la carencia de sustratos energéticossuficientes para el inicio y el sostenimiento de una reacción inmunecontra los agentes infecciosos

33

AGL en excesoObesidad

AGL en déficitDesnutrición

Inmunodeficiencia vs MetainflamaciónAdipocitos

LeucocitosFigura 20

Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310


Con una finalidad didáctica he dividido el análisis de la Metainflamación en 3 etapas.La primera etapa inicia con el exceso en la ingesta de carbohidratos y de grasas saturadas propios de la dieta occidental. Ello, favorecidopor una incapacidad funcional del tejido adiposo periférico para “almacenar” AGL en forma de TG, ocasiona que, el adipocito central del estroma adiposo visceral (EAV) sea expuesto a una sobrecarga de sustratos energéticos. Esta sobrecarga o sobreflujo, es uno de los más importantes estresores para el retículo endoplásmico y para la mitocondria del adipocito. El estrés endoplásmico, tiende a ser compensado por la activación de cascadas enzimáticas específicas (IRE-1, PERK, ATF6) las cuales, coactivan a vías enzimáticas proinflamatorias (JNK, IKK). La activación de estas últimas, en el propio adipocito fosforila a los IRS (sustratos del receptor de insulina) en serina, así los insensibiliza a la acción de la hormona y al mismo tiempo pone en marcha su desdiferenciación celular, con regresión hacia su fenotipo de preadipocito-1 (parecido al macrófago), caracterizado por la expresión de factores de transcripción (FT) proinflamatorios, especialmente el Nuclear FactorkB. El NFkB, en el preadipocito-1, dirige la transcripción, la síntesis y la expresión de la citoquina MCP1 “Monocyte Chemoatractant Protein 1”, la cual provoca la diapédesis hacia y el reclutamiento de monocitos en el EAV. Recientemente, aun por corroborarse, se ha comunicado, la quimiotáxis y la infiltración precoz al EAV de linfocitos Th1, productores entre otras citoquinas de, interferón gamay TNFalfa

34

AGL en excesoMCP1

Preadipocitos-1

NFkB

Adipocitos

NFkB activado

Metainflamación. 1ª etapa


Figura 21Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310

Es interesante denotar que, la desdiferenciación del adipocito hacia preadipocito-1 y la atracción de monocitos es una reacción “de defensa”, ante la “agresión metabólica” causada por el exceso de fuentes energéticas, especialmente de AGL. Dada la cronicidad de esta situación, si el aporte exógeno de aquellos persiste y el fenómeno se retroalimenta e intensifica, iniciará la segunda fase del proceso.La segunda etapa de retroalimentación proinflamatoria se caracteriza por un proceso en el cual, los AGL liberados por los adipocitos ya insensibles a insulina, actúan como ligandos-estimulantes de los receptores de membrana TLR “Toll LikeReceptor” de los monocitos ya atraídos hacia el EAV. Estos receptores activan la transcripción, la síntesis y la expresión de variascitoquinas monocitarias, la más estudiada e importante es el TNFa“Tumor Necrosis Factor alfa”. Esta citoquina también sintetizada por los linfocitos Th1, es ligando de los receptores específicos de membrana, TNFaR1 y TNFaR2 del preadipocito-1, en el cual intensifica los siguientes cambios en su fenotipo:a)Transfosforilación e inactivación de los sustratos del receptor de insulina o IRS.b) Represión de los FT antinflamatorios, PPAR gama.c) Retroactivación de las kinasas JNK, IKK, MAPK con estimulación de FT proinflamatorios como el NFkB.Esta intercomunicación proinflamatoria preadipocito-1-monocito-linfocito Th1, crea un ambiente inflamatorio local en el EAV, que se retroalimenta y en una tercera etapa se difunde, se amplifica y se torna sistémico vía portal-hepática

35

MCP1-AGLTNFa

TLR

Preadipocitos-1

Monocitos y Linfocitos Th1

TNFaR

TNFaR activado

TLR activado

Metainflamación. 2ªetapa



Como complemento a lo ya analizado, es importante destacar larelevancia de la regulación a la baja de los FT antinflamatorios, PPARgama en los adipocitos transformados en preadipocitos-2.Los FT, PPAR gama determinan la madurez de los adipocitos,especialmente le inducen su capacidad para sintetizar TG a partir deAGL y también para sintetizar una adipohormona de gran relevanciaen la arena que nos ocupa, la adiponectina.A diferencia del resto de las adipocitoquinas, la adiponectina es unamolécula vasculo-metabólico protectora.Al día de hoy es claro que dicha adipohormona guarda una relaciónepidemiológica, inversamente proporcional con la incidencia de ECVsy de DM2.La adiponectina es ligando de sus receptores de membranaespecíficos y a través de ellos activa diversas cascadas enzimáticas. Lasmás importantes, son las iniciadas por la fosforilación de la AMPk(AMP-activated protein kinase). Independientemente de sus efectosmetabólicos “metformin-like”, la adiponectina tiene como sustratosintermedios en la CE, a la Akt2 y a la eNOS. Por lo tanto, laadiponectina incrementa la producción de ON. Colateralmente laadiponectina en la CE, por fosforilación de la AMPk, inhibe laproteolísis del inhibidor del NFkB o IkB, y con ello bloquea latranscripción, la síntesis y la expresión de múltiples citoquinas y demoléculas proinflamatorias como la PCR.En el macrófago por un mecanismo similar, la adiponectina inhibe lasíntesis de TNF alfa e incrementa la remoción de residuosapoptóticos.

36

Monocitos y Linfocitos Th1

TLR

PPARg

PPARg inactivo

TNFalfa


Adiponectina

Metainflamación. 2ª etapaPreadipocitos-2

Figura 23Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310.

La perpetuación del proceso inflamatorio, con exceso de AGL y decitoquinas proinflamatorias, más la deficiencia de adiponectina,condiciona el inicio de la tercera etapa de este proceso patológico.

del estado sistémico de inflamación, bautizada enel 2006 por Hotamisligil como

, tiene como sustrato, el exceso de AGL y decitoquinas proinflamatorias, más la deficiencia de adiponectina. Esteconjunto de variables, condiciona un estado sistémico deinflamación y de RI ocasionada por la transfosforilación de los IRSpor, AGL, kinasas, SOCS (Supressor Of Citoquin Signaling), RL02etc. Este fenómeno patológico afecta a todas las células de laeconomía, destacando por su traducción patogénica, el dañofuncional a las CEs y a las células del eje metabólico-adipocito-miocito-hepatocito-célula beta-.Las manifestaciones subrogadas de este proceso se traducen en lossiguientes trastornos hemodinámico-metabólicos:

Estos trastornos se reflejarán, en incremento de diversosbiomarcadores y/o en marcadores de bioimagen, para finalmenteaparecer en el horizonte clínico como DM2 y/o ECV.

La tercera etapa“Metainflamación” o

inflamación sistémica, subclínica, disparada por trastornosmetabólicos

a) Disfunción endotelial, con proclividad a la adhesión-agregación leuco-plaquetaria y a la vasoconstricción.b) Resistencia a la insulina en el adipocito, el miocito y elhepatocito.c) Hiperinsulinemia “compensadora” temprana y fallo celularbeta pancreático tardío.

37


Miocito

Eje metabólico-hemodinámico


Estroma adiposo visceral

Trinomio Preadipocito-Monocito-Linfocito Th1Metainflamación. 3ª etapa



La DM2, es uno de los resultados finales de la Metainflamación,misma que se caracteriza amén de la RI por el fallo de la célula betapancreática. Esta falla tiene dos etapas:

Es la incapacidad de la célula beta del páncreas paracontinuar sintetizando y excretando cantidades suficientes de insulinapara mantener la glucemia y la lipemia plasmáticas dentro de loslímites normales, ello en un ambiente sistémico de RI. Este tipo defalla relativa provoca un estado de hiperinsulinemia compensadora, ala cual Gerald Reaven denomino “filantrópica” y queparadogicamente es patogénica por sí misma.

Los mismos procesos que estresan al adipocito, segeneran también en la célula beta del páncreas e incluso se handescrito en el SNC. En la primera en conjunto, con otros factorescomo la propia glucotoxicidad, ocasionan a la postre apoptosis.Clínicamente dicha transición del daño celular beta pancreático,coincide con la transformación de insuficiencia relativa, haciaabsoluta. Esta fase del proceso, ha sido demostrada en múltiplesensayos clínicos, en los cuales el incremento de la demanda insulínica,se ve complacido hasta cierto grado por una mayor producción de lahormona (curva de Starling pancreática). El fin de esta etapageneralmente coincide en el tiempo, con la refractariedad terapéutica ahipoglucemiantes orales y/o la necesidad clínica de insulinización, yjustifica entre otras razones el empleo temprano de ciertos fármacos“beta-citoprotectores” y/o las diversas estrategias de insulinizacióntemprana u oportuna.

a) Falla relativa.

b) Falla absoluta.

38


Miocito

Fallo y apoptosis de célula beta-DM2

Población de células beta


Obesidad-Metainflamación-RI

Metainflamación y DM2



Los ECVs aterotrombóticos al igual que la DM2, son el resultado dela potenciación nociva entre, la disfunción endotelial con tendencia ala adhesión-agregación leucoplaquetaria y a la vasoconstriccióninapropiada, además de la dislipidemia mixta aterogénica y de ladisglucemia. Estas son las alteraciones aterotrombogénicas másimportantes, ocasionadas por el estado de OV-MI-RI.Entre los FRCM, se ha considerado, con bases epidemiológicas, que lahipertensión arterial y la dislipidemia mixta aterogénica tienen untropismo para la génesis de ECVs aterotrombóticos, tanto a nivelcoronario, como carotideo-vertebral y periférico.Por otra parte, la disglucemia, ya sea con, intolerancia a la glucosa deayuno, a la postprandial o ambas, exhibe un tropismo “lógico” para laevolución hacia DM2.Independientemente de las consideraciones anteriores, es un hechoque ambas patologías son un continuo globalmente maligno y entreellas sinergizan el mal pronóstico.Sin importar el tipo de DM, la edad o el genero, al menos, a partir delos 30 años de edad, los individuos con DM sin cardiopatía clínica,exhiben la misma reducción en la sobrevida que aquéllos con historiade infarto miocárdico sin DM.Esta observación epidemiológica recientemente informada en unapoblación de más de 3 millones de individuos, corrobora y refuerza latrascendencia de la publicación clásica de Haffner, quien en 1990estableció el concepto de equivalencia pronóstica entre la DM y elinfarto miocárdico.

39


Miocito

Aterogénesis


Obesidad-Metainflamación-RI

Metainflamación y aterogénesis




Miocito

DM2 = Aterotrombosis


Obesidad-MI-RI-Sx. Metabólico

Metainflamación, DM2 y aterotrombosisResumiendo.

1ª etapa

2ª etapa

3ª etapa

OV = Metainflamación = RI = RCMT = DM2 y/o ECV.

Entre las causas heredadas y adquiridas de resistenciaa la insulina, la obesidad visceral a través de la Metainflamación, esahora, la causa más frecuente de dicho trastorno.En un inicio ( ) el exceso exógeno de macronutrientesprovoca estrés endoplásmico en el adipocito visceral y determina sudesdiferenciación hacia preadipocito, iniciando así la interacciónproinflamatoria con monocitos y con linfocitos Th1. Este “cross-talk” adipocito-monocito-linfocito, como todo proceso deinflamación innata y/o adquirida, tiene como finalidad la“destoxificación” del factor causal. Cuando este proceso esinsuficiente, generalmente por persistir la condición precipitante, laretroalimentación proinflamatoria se exacerba ( ) conregulación al alza de los FT proinflamatorios (NFkB) y regulación a labaja de aquellos antinflamatorios (PPAR gama) con incremento decitoquinas proinflamatorias y reducción de adiponectina. Finalmente,por vía portal-hepática, el proceso se difunde, se amplifica y se tornasistémico ( ). Así, se establecen las condiciones para eldesarrollo, de DM2 y de ECV.En nuestros días puede establecerse la ecuación:

En primera instancia, la prevención de la OV sería la solución ideal alproblema; en una segunda instancia el foco en la Metainflamación seplantea como una posibilidad. En nuestros días el foco en la RI y ensus subrogados metabólicos y hemodinámicos es el abordajeterapéutico más adecuado. Pero porqué conformarnos con actuarcomo hasta ahora, sólo cuando la DM2 y los ECVs están presentes.


40


5.- Obesidad visceral y el triunvirato

La resistencia a la insulina (RI) como trastorno fisiopatológico, puede documentarse por métodos como el “clamp” euglucémico-hiperinsulínico. Sin embargo, dicho procedimiento y otros similares,son complejos e inaplicables en la clínica diaria. Por ello y basado en múltiples evidencias, varias sociedades médicas han propuesto a la detección de la OV, como un buen tamiz para detectar a la RI y a sus subrogados hemodinámico-metabólicos, siendo ellos marcadores clínicos que nos permiten presuponer con aceptable sensibilidad y especificidad la existencia de RI y por ende de un riesgo incrementado de DM2 y/o de ECV. Dichos marcadores clínicos, en orden de potencial patogénico son:1.- Hipertensión arterial.2.- Dislipidemia mixta aterogénica.3.- Disglucemia.Independientemente de ser sensibles y específicos para el diagnósticode RI, son marcadores de RCM susceptibles de intervención, es decir “blancos” terapéuticos. Por ende, detectarlos nos permite no solo asociar a la OV con la RI, también nos indica las variables cuya modificación favorable permite reducir el riesgo individual y poblacional de DM2 y de ECVs. En el siguiente apartado se analizarán los datos clínicos más importantes de la OV como causa de la HTA, la dislipidemia aterogénica y la disglucemia como consecuencias clínicas susceptibles de diagnóstico, estratificación y tratamiento farmacológico.Más adelante se analizará, la integración a los esquemas pronósticos y terapéuticos, de los biomarcadores y de los marcadores de bioimagen.

41

Obesidad visceral y el triunvirato

El acumulo de tejido adiposo u obesidad puede expresarse con variosparámetros clínicos. El IMC (Índice de Masa Corporal), la cintura abdominal y la relación cintura/cadera, son los más empleados. Este último ha demostrado tener la mejor correlación con la incidencia de ECVs. Los valores de normalidad/anormalidad, son los siguientes: Índice de masa corporal.. < 25 k/m2: Normal. 25-29.9 k/m2: Sobrepeso..∪ 30 k/m2: Obesidad.Cintura abdominal (latinos).. < 80 cm: Normal en mujeres (para talla ∏ 1.7 mt).. < 90 cm: Normal en hombres (para talla ∏ 1.8 mt).Relación cintura/cadera.. < 0.9: Normal en hombres.. < 0.8: Normal en mujeres.Meta terapéutica. El ideal de IMC es de < 25 k/m2 y quizá < 23 k/m2 para nuestra etnia latina; los óptimos de cintura abdominal en mujer y en hombre son: < 80 cm y < 90 cm, con una relación cintura/cadera < 0.8 y < 0.9 respectivamente. Sin embargo, aún sin llegar a los valores óptimos, la reducción ponderal a expensas de tejido adiposo, especialmente abdominal guarda una relación directamente proporcional con la reducción del RCMT.De esta forma, la reducción de grasa abdominal, es el primer paso hacia la reducción del RCMT. A continuación, se abordarán las diferentes estrategias para cumplir con dicho fin terapéutico primordial.

Relación cintura/cadera y riesgo CV

Q1 Q2 Q3 Q4 Q5

Relación Cintura/Cadera(por quartiles)

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

Ries

gode

unev

ento

coro

nario


42

Figura 28En este estudio se corrobora que la relación cintura/cadera es el mejor parámetro antropométrico para evaluar el riesgo cardiovascular. Modificada de MPhil et al. Circulation 2007;116:2933-2943

En el último decenio, el concepto terapéutico del sobrepeso y de la obesidad ha evolucionado de forma significativa. Previamente se consideraba al estético, como el principal objetivo de la reducción de peso corporal. Actualmente el tratamiento de la obesidad se ha volcado hacia la reducción del tejido adiposo visceral, como un medio para lograr la mejoría en el perfil del RCMT y por ende,disminuir el riesgo de DM2 y/o de ECVs.Las diferentes organizaciones especializadas en el tema proponen a la modificación del estilo de vida (MEV) como el sustento de todas las estrategias adyuvantes enfocadas a la reducción de peso corporal,sean farmacológicas, quirúrgicas o mixtas.En términos generales se acepta que un IMC < 25 k/m2 debe mantenerse así, en base a MEV; el sobrepeso (IMC 25-29.9 k/m2) en ausencia de otro FRCM debe tratarse exclusivamente con MEV,sin embargo la frecuente coexistencia de, al menos un FRCM, como HTA, dislipidemia y/o disglucemia, apoyan el empleo de algún fármaco adyuvante; la obesidad (IMC > 30 k/m2) siempre ha de ser tratada en forma mixta con MEV y fármacos adyuvantes.Hasta hoy, la cirugía bariátrica está indicada en caso de obesidad grado II (IMC 35-40 k/m2) y algún otro FRCM o bien en caso de obesidad grado III (IMC > 40 k/m2). A continuación se detallan las estrategias avaladas para el tratamiento del sobrepeso/obesidad, con énfasis en, el mecanismo de acción, las indicaciones clínicas avaladas y el sustento científico de cada una de ellas.

Estrategias de tratamiento enSobrepeso y en Obesidad

Sobrepeso sin comorbilidad*

Sobrepeso con comorbilidad*

Obesidad IMC 30-35 sin comorbilidad*

Obesidad IMC > 35 con comorbilidad*o IMC > 40.

* HTA, dislipidemia, IGA, DM.

. Modificación de estilo de vida.

. Modificación de estilo de vida + Fármacos.

. Modificación de estilo de vida + Fármacos.

. Cirugía bariátrica


43

Figura 29Existe consenso en que el tratamiento del sobrepeso y la obesidad se modifican con laexistencia de comorbilidades. Tomado de Mullins RM et al. Circulation 2004;110:e484-e488

La modificación del estilo de vida (MEV) es la primera estrategia a adoptar para el tratamiento del sobrepeso y de la obesidad. Ella no incluye sólo dieta de reducción y ejercicio físico. Las partes más importantes de la MEV, se enuncian a continuación:1.- Reenfoque psicosocial. El cual incluye varios aspectos.. Establecer metas realistas (vg reducir 5-10% del peso corporal en 6 meses).. Automonitoreo de los índices antropométricos.. Detección y control de los estímulos orexigénicos.. Reestructuración cognoscitiva de la autoimagen.. Tratamiento de la ansiedad y de la depresión.. Prevención de recaídas.. Soporte social (vg grupos de apoyo).2.- Ejercicio físico. El ejercicio físico sin restricción calórica es poco efectivo para reducir el peso corporal (promedio 3 kg en 1 año). Sin embargo, su efecto positivo en el estado anímico y la reducción de la grasa visceral, con una modificación positiva de los FRCM, aún en ausencia de gran perdida de peso corporal, es la razón principal para incorporar al ejercicio físico como una indicación universal. Una vida con actividad física funcional engloba un concepto mas amplio que el de sólo ejercicio físico. Ella define a una vida en la que se sustituyan todas aquellas circunstancias de “acción-pasiva”, por otras de “acción-activa”. Por ejemplo, emplear escaleras, en lugar de ascensores. Una vida con actividad física funcional debe al menos contemplar 150 minutos de actividad aeróbica por semana e idealmente entre 200 y 300 minutos.

Los 5 hábitos de vidade la gente sana

1.- Tabaquismo.

2.- Tipo de actividad física.

3.- Tipo de dieta.

4.- Ingesta de alcohol.

5.- Índice de masa corporal.

. Siempre negativo.

. Mínimo 30 minutos al día, 5 días a la semana de ejercicio moderado-intenso.

. Predominio de vegetales, frutas, nueces, soya,cereales, pollo, pescado, grasa polinsaturada y multivitamínico.

. Consumo de 5-15 gr de alcohol por día en mujeres y 5-30 gr en hombres.

. Menor a 25 k/m2.


44

Figura 30Los 5 hábitos de vida de la gente sana. Tomado de Chiuve SE et al. Circulation 2006;114:160-167. Stampfer MJ et al. N Engl J Med 2000;343:16-22

3.- Dieta. La disminución del aporte calórico, es una de las piedras de toque en la reducción de peso corporal. Una regla sencilla de aplicar es la eliminación de 500 kcal en la cuenta calórica diaria. Ello,provocará en cualquier individuo una reducción promedio de 0.5 k por semana.Si bien, la intensidad de la restricción calórica está directamente relacionada con la rapidez y con la magnitud de la reducción de peso, también está inversamente asociada al cumplimiento a mediano y a largo plazo de la misma. Por ello es mejor proponer la adopción de dietas con una restricción moderada (vg 1500 kcal/día) que aquellas muy exigentes.El tipo de dieta, es aún en el 2008, un tema de estudio y controversia. Si bien los porcentajes de los diferentes macronutrientes son importantes, más lo es la cuenta calórica total. La dieta puede restringirse en: calorías (Weigth Watchers), en grasas(Ornish) o en carbohidratos (Atkins) o bien, incrementar el contenido de proteínas (“Zone”) o de ácidos grasosmonoinsaturados (Mediterránea). Sin embargo, el resultado final es similar entre todas ellas, con reducciones promedio de 5 kg en 1 año. Las modificaciones en los FRCM , incluyendo PCR y niveles de leptina y de adiponectina, si bien con ciertas diferencias principalmente están asociadas a la magnitud de la reducción del peso corporal y de la grasa visceral. La educación acerca del cálculo de calorías, el conocimiento de la pirámide nutricional (plato del buen comer en México) y el empleo de tablas de equivalenciascalóricas, son herramientas sencillas y muy efectivas para la planeación de una dieta de reducción. Idealmente la asistencia de una Nutrióloga sería de elección.

Reducción de peso en Kg ydiferentes tipos de dieta

Mes 24Mes 12Día 00

00

-04

-08

Baja en grasasMediterráneaBaja en carbohidratos

5 kg en 1 año

45

Prom

edio

deca

mbi

ode

peso

enkg

Figura 31Efectos sobre el peso corporal de diferentes tipos de dieta. Modificada de Shai I et al. N Engl J Med 2008;359:229-241


Sibutramina. La sibutramina es un fármaco autorizado y empleado durante el último decenio para el tratamiento del sobrepeso y de la obesidad.La sibutramina provoca reducción de peso corporal y mejoría de otros FRCM, a través de los siguientes mecanismos.a) Inhibición de la recaptura de serotonina y de noradrenalina en el hipotálamo. Este mecanismo provoca la estimulación de los receptores alfa1 y beta 1 adrenérgicos y 2A y 2C serotoninérgicos en el hipotálamo, lo cual estimula la saciedad.b) Estimulación de los receptores beta 3 adipocitarios. Este mecanismo ocasiona incremento del gasto energético por termogénesis.c) Probable re-sensibilización a la leptina. La leptina es una adipohormona que induce la saciedad. Se ha demostrado que la resistencia hipotalámica a la leptina es una causa de ausencia de la saciedad y por ende de sobreingesta calórica y de obesidad. La re-sensibilización a la leptina, si bien es un fenómeno no del todo comprobado con el empleo de la sibutramina, explicaría su efecto perpetuador de la saciedad y por lo tanto, la observada reducción sostenida de peso corporal.Las indicaciones para el empleo clínico de sibutramina (10 a 15 mg al día) son las siguientes:1.- IMC > 27 k/m2 con alguna comorbilidad, como HTA,dislipidemia, IG y/o DM.2.- IMC > 30 k/m2 sin o con comorbilidades.Estas indicaciones están fundamentadas en los reportes de los siguientes ensayos clínicos.

Día 0 6ºMes

102

090

Kg

SibutraminaPlaceboNo intervención

- 12 kg


46

Estudio STORMSibutramina vs Placebo

Figura 32Modificada de James WPT et al. Lancet 2000;356:2119-2125. Reducción absoluta de 12 kg con Sibutramina en los 1os 6 meses y efecto sostenido al año.

La sibutramina ha demostrado los siguientes efectos clínicos favorables:1.- Reducción absoluta, promedio de peso corporal de 12 kg, en un período de 6 meses y de 10 kg a los 24 meses de tratamiento con dosis de 10-15 mg al día (estudio STORM).2.- Incremento no significativo de la TA y de la FC en población normotensa. Tendencia a la reducción de la TAS y de la TAD(promedio 3 y 1 mmHg respectivamente) en población con HTAestadios I-II (estudios STORM y HOS). Este efecto se atribuye a una acción “clonidina like”.3.- Mejoría del perfil de lípidos con reducción significativa de TG y de c-VLDL e incremento también significativo de c-HDL (estudios STORM y HOS).4.- Mejoría significativa de la sensibilidad a la insulina, en población con HTA (estudio HOS). Disminución significativa (hasta - 1.2%) en la concentración de HbA1c en individuos con DM2.Sibutramina ha demostrado su eficacia y su seguridad en población sin y con comorbilidades como HTA y DM2.De acuerdo a las evidencias referidas, la sibutramina es una opción eficaz, segura y ampliamente probada, no solo para reducir el peso corporal, sino también otros parámetros antropométricos de obesidad central. Aunado a lo anterior, la sibutramina modifica favorablemente el perfil de lípidos y de glucosa, sin afectar de manera significativa la TA y/o la FC.En el año 2009 se esperan la publicación de los resultados del estudio SCOUT, en el cual se investigo el efecto de la sibutramina en la prevención primaria y secundaria de ECVs, en población de alto y de muy alto riesgo cardiovascular.

PlaceboSibutramina todos>05% pérdida de peso>10% pérdida de peso

Triglicéridos Colesterol-VLDL

Colesterol-HDL

20

10

00

10

20

30Cam

bio

prom

edio

en%

PlaceboSibutramina todos

<5% perdida de peso04

02

00

-02

Cam

bio

enTA

Sen

mm

Hg

-04

>5% perdida de peso>10% perdida de peso

Sibutramina. TA y lípidos

47

Obesidad visceral. Sibutramina

Figura 33-34Modificado de James WPT et al (STORM trial). Lancet 2000;356:2119-2125

Orlistat. El orlistat es un fármaco autorizado globalmente y empleado durante el último decenio para el tratamiento del sobrepeso y de la obesidad. El orlistat provoca reducción de peso corporal y mejoría de otros FRCM, a través del siguiente mecanismo: a) Antagonismo de la lipasa de TG intestinal. Este mecanismo provoca una inhibición de 30% en la absorción de grasas.Las indicaciones autorizadas para el empleo clínico de orlistat son las siguientes:1.- IMC > 27 k/m2 con alguna comorbilidad, como HTA,dislipidemia y/o DM.2.- IMC > 30 k/m2 sin o con comorbilidades.El orlistat ha demostrado los siguientes efectos clínicos favorables.1.- Reducción absoluta, promedio de peso corporal de 6 kg, en un periodo de 12 meses de tratamiento a dosis de 180 mg al día.2.- Efecto neutro en la TA.3.- Mejoría significativa del perfil de lípidos con reducción de TG y de c-VLDL e incremento también significativo de c-HDL .4.- Disminución de 37%, del riesgo de conversión de IGA hacia DM2 (estudio XENDOS) con dosis de 360 mg al día.Orlistat ha demostrado su eficacia y su seguridad en población sin y con comorbilidades como HTA, dislipidemia y DM2. La tolerancia gastrointestinal y la reducción de absorción de vitaminas liposolubles son la principales limitantes del uso de orlistat.

Sibutramina 15 mgvs Placebo

Orlistat 240 mgvs Placebo

Porcentaje de individuos con >5% pérdida de peso en 1 año

00

20

40

60

80

63%

50%

24%30%

Sibutramina vs Orlistat

%


48

Figura 35Modificada de Finner N. Eur Heart J 2005 (suppl L); L32-L38

Cirugía bariátrica. Existen al menos 5 procedimientos descritos para el tratamiento de la obesidad (bypass gástrico, bandeo gástrico,gastroplastía, derivación biliopancreática y derivaciónbiliopancreática con switch duodenal). Estos procedimientos están indicados en individuos con.1.- Obesidad grado III (IMC > 40 k/m2).2.- Obesidad grado II (IMC 35-40 k/m2) con FRCM.Los mecanismos a través de los cuales los procedimientos quirúrgicos provocan reducción de peso corporal son.a) Reducción de la capacidad gástrica (restrictivos).b) Inducción de “malabsorción”, al provocar modificaciones anatomo-funcionales en el proceso de la digestión (malabsortivos).c) Mixtos.Así mismo interviene la modificación del denominado eje “entero-insular”, lo cual está dado por la modificación de las señales gastro-hipotalámicas de apetito, especialmente reducción en la concentracion de ghrelina. Esta hormona es producida por la células A-like gástricas, en forma endócrina estimula el apetito y alcanza su acmé al inicio de la ingesta alimenticia. La modificación anatomo-funcional de tubo digestivo, provoca disminución en el número de células gástricas productoras de ghrelina. La omentectomía es una técnica propuesta para el tratamiento de la obesidad visceral y de los FRCM, sin embargo, aun requiere mayorvalidación al igual que otras técnicas nóveles. Es importantesubrayar que la liposucción abdominal, si bien reduce peso corporala expensas de la eliminación de grasa abdominal subcutánea, ello no se asocia a ningún beneficio en los FRCM.

Ayuno

Ghrelina

H. ventromedial

NPY-AGRP

N. paraventricular

Apetito

Ingesta

Insulina-Leptina

H. ventromedial

CART-MSH

N. lateral

Saciedad

Eje entero-insularApetito-Saciedad. Efecto Ghrelina

49

Figura 36Interpretada de Angelopoulus N et al. Met Clin Exp. 2005; 54:1202-1217.

Obesidad visceral. Cirugía bariátrica

Resumiendo. Independientemente de que el sobrepeso y la obesidad se asocien a algún otro FRCM, siempre deberá de tratarse como un problema médico de importantes repercusiones físicas y psicológicas.Como su nombre lo refiere, las terapias para la reducción de peso corporal tienen como objetivo disminuir el número y/o tamaño de los adipocitos, especialmente los viscerales y con ello el peso corporal. La comparación objetiva para lograr dicho fin terapéutico, favorece a la sibutramina. Lo anterior, podrá traer beneficios colaterales en los otros FRCM, especialmente lípidos y glucosa y reducir el riesgo de DM2 y de ECV. Sin embargo, es de suma importancia resaltar que,ninguno de los fármacos como la sibutramina y el orlistat, son estrategias de primera línea para el tratamiento de la HTA, la dislipidemia y/o la DM. En estas patologías, que son al mismo tiempo FRCM, el tratamiento farmacológico ha se establecerse con fármacosespecíficos de acuerdo a las guías establecidas.Como ha sido referido con anterioridad, fármacos como los ya enunciados, son terapias adyuvantes, tanto para la MEV como para los fármacos de primera línea en el tratamiento de los diferentes FRCM. La selección del fármaco adyuvante a emplear, como todo en Medicina, debe individualizarse. Por ejemplo, la sibutramina no lo sería en aquel con HTA y/o taquiaritmias no controladas y el orlistat en quien tuviese incontinencia rectal. A continuación se analizarán los aspectos consensados sobre el tratamiento específico de cada uno de los FRCM del triunvirato -HTA-dislipidemia-disglucemia-.

Sibutraminavs Placebo

Orlistatvs Placebo

12

8

4

0

-6.2

-11.9

-7.9

-4.7

cm


50

Cambio en cm de cintura abdominal

Sibutramina vs OrlistatReducción de cintura abdominal

Figura 37Modificada de Finner N. Eur Heart J 2005 (suppl L); L32-L38

Generalidades. Como criterio diagnóstico de Sx.M, el nivel de TA establecido es > 130 y/o > 85 mmHg, siendo ella un buen subrogado clínico-hemodinámico de la DE secundaria a RI. En el estado de RI, los mecanismos que contribuyen a dicho trastorno,son los siguientes:a) Disfunción endotelial. Si en un ambiente de sensibilidad normal a la insulina, esta hormona al estimular a sus receptores en la CE, induce la producción de ON por fosforilación de la eNOS, en el estado de RI, la “hiperinsulinemia filantrópica” al estimular a la CE, determina una proclividad “paradójica” a la DE con vasoconstricción por reducción en la producción de ON e incremento en la de Endotelina 1 (E1).b) Síntesis de angiotensina II. El adipocito desdiferenciado adquiere la capacidad de sintetizar angiotensinógeno. Esta molécula es el sustrato para la síntesis de angiotensina I y por ende de angiotensina II, con sobrestimulación del receptor AT1. La hiperactivación del SRAA es el concepto clave para normar el tratamiento farmacológico de la HTA asociada a la RI por OV-MI.c) Hiperinsulinemia. La insulina per se, estimula la actividad del SNS y del SRAA. Así mismo, la insulina estimula a sus receptoresrenales a nivel del túbulo contorneado proximal y con ello incrementa la reabsorción de sodio y de agua, con expansión del volumen plasmático y mayor reactividad arteriolar.De esta forma, al menos los tres previos son los mecanismos mejor estudiados para explicar la génesis de la HTA asociada al continuode OV-MI-RI.

6.- Hipertensión arterial

51

Hipertensión Arterial

Figura 38Efecto de la TAS sobre la concentración y profundidad de c-LDL en el subendotelio.Modificado de Meyer G et al. Circ Res. 1996;79:532-540.

0 20 40 60 80 100 120 140160 180 2000

2

4

6

8

10

12

140 mm Hg

070 mm Hg

120 mm Hg

Conc

entra

ción

relat

iva

LDL

(x10

-3)

Penetración subendotelial μm

A mayor TAS, mayorconcentración de c-LDL en el

subendotelio

Está bien definido desde los estudios MRFIT y Framingham, que el RCV inherente a la TA inicia a partir de cifras de TAS de 115 mmHg, siendo el riesgo continuo, constante, independiente de otros FRCM y potenciado entre ellos.La clasificación JNC-7 de la TA, es la siguiente en mmHg.. < 120/< 80: Normal.. 120-139/80-89: Pre HTA.. 140-159/90-99: HTA estadio I..∪ 160/∪ 100: HTA estadio II.Meta terapéutica. De acuerdo al JNC-7, las metas de tratamiento para la HTA en mmHg, son las siguientes.. < 140/< 90: En ausencia de DM y/o daño a órganos blanco (arterio, cardio y/o nefropatía subclínicas).. < 130/< 80: En presencia de DM y/o daño a órganos blanco.La metas referidas, en esencia similares a las Europeas 2007, son el parámetro mínimo deseable, el cual, en caso de ser mejorado, le confiere un probable beneficio extra al enfermo (concepto en evaluación en el estudio SPRINT). Hasta ahora, para la HTA al igual que para el resto de los FRCM, “menos es mejor”. En el contexto del enfermo con HTA y Sx.M, es importante considerar que el sustrato de la HTA, está dominado por, disfunción endotelial, hiperactividaddel SRAA e hiperinsulinismo como trastornos secundarios a la OV-MI-RI. Dado lo anterior, el tratamiento anti-HTA en esta arena clínica, se fundamenta en la MEV tendiente a la reducción de peso corporal y al empleo en orden de beneficio/riesgo, de los siguientes grupos farmacológicos anti-HTA: Inhibidores del SRAA. Bloqueadores del canal lento de calcio. Inhibidores de SNS (bloqueadores beta). Diuréticos.

Riesgo de Eventos Cardio Vasculares eHipertensión Arterial Sistólica

74-119 120-139 140-159 160-179 180-300Presión arterial sistólica en mmHg

Inci

denc

iapo

r10,

000

pora

ño

80

00

40

60

20

MujeresHombres


52

Figura 39Modificada de Kannel WB et al. Cardiovasc Pharmacol 1993;21 (suppl 2):S27-S37. Enesta gráfica se muestra la incidencia de ECV de acuerdo al nivel de PAS en unseguimiento a 38 años de la población de Framingham entre 65 y 94 años de edad. Esclaro que el RCV se asocia exponencialmente a la PAS e inicia con PAS >115 mmHg.

Actualmente es factible atenuar el impacto de la hiperactividad del SRAA por medio de uno o de varios de los siguientes mecanismos: 1) Inhibición directa de la renina.2) Inhibición de la enzima conversora de angiotensina I hacia angiotensina II.3) Bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II.4) Inhibición de la aldosterona.Independientemente de otros efectos metabólico-hemodinámicos nocivos, el principal mecanismo pro-HTA de la angiotensina II (A-II), es su unión al receptor de membrana asociado a proteínas G,denominado AT1. La activación de dicho receptor en la célula del musculo liso de las arterias y arteriolas provoca su contracción y en la corteza suprarrenal, induce la secreción de aldosterona. Así la vasoconstricción y la reabsorción de sodio y agua son los dos efectos centrales, pro-HTA de la A-II. A su vez, la A-II proviene del angiotensinógeno, molécula normalmente sintetizada por el hígado, el cual, por acción enzimática de la renina, es transformado en un decapéptido conocido como angiotensina I (A-I) y éste por efecto de la enzima conversora de angiotensina I, es convertido al octapéptido denominado A-II.Con este conciso resumen sobre el SRAA, se introduce a la revisión sobre el efecto terapéutico de los diferentes grupos farmacológicosque inhiben al SRAA, sistema exaltado en el enfermo con OV-MI-RI,principalmente por la síntesis ectópica de angiotensinógeno en el adipocito desdiferenciado del EAV.

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Renina1

ECA2

r-ATI3

VasoconstricciónSecreción de Aldosterona

4

Esquema del SRAA

Inhibición del SRAA

53

Figura 40Modificado de Goodfriend TL

Hypertensión Primer 2003:8-11

Hipertensión Arterial. Inhibición del SRAA

Aliskiren.

Efecto terapéutico.

Mecanismo de acción.

Evidencias clínicas sobre la ECV

El aliskiren es el primer inhibidor oral, directo de larenina. El aliskiren inhibe específicamente a la renina, por ende,bloquea la conversión de angiotensinógeno hacia angiotensina I.

Reducción de la presión arterial con una eficaciasimilar a los IECA y a los BRAII-AT1 (por ejemplo, 150 mg dealiskiren provocan una reducción de la TA similar a 150 mg deirbesartan).

La inhibición específica de la renina por elaliskiren provoca una reducción prácticamente total de la actividadplasmática de la renina, disminución significativa de la TA eincremento en la concentración plasmática de la enzima.El aliskiren es un fármaco recientemente aprobado y comercializadopara el tratamiento de la HTA, activo por vía oral, con una vida mediapromedio de 25 hr y con excreción fecal (90%). Su eficacia anti-HTAha sido evaluada como monoterapia (150-300mg) y en combinacióncon todos los grupos farmacológicos anti-HTA.

: Hasta ahora el programa deinvestigación de aliskiren ha demostrado su eficacia y su seguridadcomo fármaco anti-HTA.Actualmente están en desarrollo los estudios para demostrar suimpacto sobre los ECVs. Sin embargo, el reporte de reducción dealbuminuria en individuos con HTA-DM2 (estudio AVOID),anticipan el que, dichos efectos serán similares a los reportados conlos IECAs y los BRAII-AT1.

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Aliskiren

ECA

r-ATIVasoconstricciónSecreción de Aldosterona

X


54

Primer inhibidor oral de reninaAliskiren

Figura 41Inhibición proximal del SRAA por Aliskiren. Interpretado de Brown MJ. Circulation.2008;118:773-784.

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I(IECAs). Los IECAs son un grupo de fármacos (10comercializados), los cuales comparten su mecanismo de acción comoinhibidores de la enzima que convierte a la angiotensina I haciaangiotensina II (ECA).El primer IECA comercializado fue el Captopril, con el cual en formageneral, el resto de los IECAs comparten sus características “declase”.

Reducción de la presión arterial con una eficaciasimilar al aliskiren y a los BRAII-AT1.

La inhibición específica de la ECA, provocala reducción de la síntesis y concentración plasmática de A-II, coninhibición de la vasoconstricción, y de la reabsorción de agua y desodio inducidos por dicho octapéptido.Así mismo los IECAs impiden la degradación enzimática de labradiquinina, incrementan su concentración y con ello, sinergizan elefecto vasodilatador, lo cual en un aspecto hemodinámico es unaventaja sobre los BRAII-AT1.Todos los IECAs comercializados, son activos por vía oral, con unavida media promedio que amerita su administración cada 12 hr.excepto para fosinopril, lisinopril, perindopril, ramipril y trandolaprilque pueden administrarse cada 24 hr.Si bien se ha implicado un “efecto superior” de los IECAs lipofílicos,como el quinapril y el ramipril, la eficacia anti-HTA de todos losIECAs comparte un “efecto de clase” y ha sido evaluada comomonoterapia y en combinación con todos los grupos farmacológicosanti-HTA.

Efecto terapéutico.

Mecanismo de acción.

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina IIIECA

r-ATIVasoconstricciónSecreción de Aldosterona

Renina

Bradicinina

X

55

Figura 42Inhibición de la ECA. Efecto dual de reducir Angiotensina II e incrementar Bradicinina.Modificado de Sica D. Hypertensión Primer 2003:426-429

Inhibidores de la ECAGrupo farmacológico “imbatible”


Evidencias clínicas sobre la ECV. Los IECAs son el grupofarmacológico anti-HTA más estudiado (> 150,000 individuos) no sólo en cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, sino también en sus efectos sobre los FRCM, la órganoprotección y la prevenciónprimaria-secundaria de ECVs.Los efectos favorables de los IECAs en los rubros referidos son los siguientes:Efecto anti-HTA. Todos los IECAs comercializados están autorizados como fármacos para el control de la HTA, con un efecto mayor en la HTA sistólica o predominantemente sistólica. Efecto sobre otros FRCM. Los IECAs son neutros en su efecto sobre los lípidos. El efecto de los IECAs sobre la RI es positivo. La incidencia de DM2 “de novo” en diversos estudios, se ha reportadomenor con el tratamiento basado en IECAs, comparado con el basado en otros grupos farmacológicos, especialmente bloqueadores beta-adrenergicos y tiazidas.Órganoprotección: Los IECAs cuentan con evidencia de nefro,neuro y especialmente de cardioprotección (*).Prevención primaria y secundaria. En individuos con DM sin ECV y con daño a órgano blanco (estudios HOPE y ONTARGET), en enfermos con ECV preexistente (estudio ONTARGET) y en enfermos con IAM anterior con FVI deprimida o IC sistólica, los IECAs (*) han demostrado un efecto positivo en prevención primaria y secundaria respectivamente, con reducción significativa de muertecardiovascular, eventos cardiovasculares, hospitalización por los mismos y procedimientos de revascularización.

Benazepril*Captopril*Enalapril

*Fosinopril*LisinoprilMoexipril

*Perindopril*Quinapril*Ramipril

*Trandolapril

020-040 mg075-300005-040010-040010-0407.5-030004-016020-080005-020002-008


56

IECAs comercializados y dosis

Figura 43Adaptada y actualizada de Sica D. Hypertension Primer 2003:426-429. IECAS comercializados y dosis recomendadas. El * marca a los IECAs autorizados por la FDApara su uso en ICC.

Bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo AT1 (BRAII-AT1). Los BRAII-AT1 son un grupo de fármacos (7 comercializados) los cuales comparten su mecanismo de acción como bloqueadores específicos del receptor AT1 para angiotensina II. El primer BRAII-AT1 comercializado fue el Losartan, con el cual en forma general, el resto de los BRAII-AT1 comparten sus características.Efecto terapéutico. Reducción de la presión arterial con una eficacia similar al aliskiren y a los IECAs.Mecanismo de acción. El bloqueo específico del receptor AT1 de A-II (asociado a proteínas G) impide su activación y con ello inhibe la vasoconstricción y la reabsorción de agua y de sodio, inducidos por la unión del octapéptido a sus receptores. Los BRAII-AT1 producen un incremento en la concentración de renina, A-I y A-II. Esta última podría regular al alza y estimular al receptor AT2, fenómeno que experimentalmente tiene acciones cardiovasculares positivas. Todoslos BRAII-AT1 comercializados, son activos por vía oral, con una vida media promedio que permite su administración cada 24 hr. Si bien se han reportado algunas diferencias de acción entre los BRAII-AT1, por ejemplo una acción agonista PPAR gama, para el telmisartan, la eficacia anti-HTA de todos los BRAII-AT1 comparteun “efecto de clase”, con diferencias en rapidez, intensidad y duración de unión al receptor AT1. Diferencias que se minimizan en la clínica al emplear dosis “biológicamente equivalentes”. Los BRAII-AT1 han sido evaluados como monoterapia y en combinación con todos los grupos farmacológicos anti-HTA.

57


Figura 44Modificado de Morales E. Endocardiocrinologia. 1ª Ed. 2005. Efecto y principalesefectores anti-HTA de los BRAII-AT1

Bloqueo R-AII-AT1

pG

Ca

PkC

pBlanco TA

BRAII

X

PLC

Evidencias clínicas sobre la ECV: Los BRAII-AT1 son después de los IECAs el grupo farmacológico anti-HTA más estudiado . Como los IECAs, los BRAII-AT1 se han estudiado en cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, así como en sus efectos sobre los FRCM, la órganoprotección y la prevención primaria y secundaria de ECVs.Los efectos favorables de los BRAII-AT1, en los rubros referidos son los siguientes:Efecto anti-HTA. Todos los BRAII-AT1 comercializados están autorizados como fármacos para el control de la HTA, con un efecto especial en la HTA sistólica o predominantemente sistólica. Efecto sobre otros FRCM. Los BRAII-AT1 son neutros en su efecto sobre los lípidos. El efecto de los BRAII-AT1 sobre la RI es positivo. Al ser comparados en individuos con HTA, tratados con bloqueadores beta-adrenergicos y tiazidas, se ha reportado una menor conversión de IGA-IGPP hacia DM2, en los individuos con HTAtratados con el BRAII-AT1, losartan (estudio LIFE).Organoprotección: Los BRAII-AT1 (**), cuentan con evidencia de nefro (estudios IDNT, RENAAL, IDNT) y de cardioprotección (*). El efecto sinérgico positivo con IECAs se ha demostrado en nefroprotección, más no en cardioprotección (estudios VALIANT y ONTARGET).Prevención primaria y secundaria. En individuos con DM sin ECV y con daño a órgano blanco (estudio ONTARGET) y en enfermoscon ECV preexistente, especialmente con IC sistólica (estudios ELITE, Val-HEFT y CHARM), los BRAII-AT1, han demostrado su efecto positivo en prevención primaria y secundaria. En IC diastólica el irbesartan no superó al placebo (estudio I-PRESERVE), así como en enfermedad cerebrovascular el telmisartan no fué superior al placebo (estudio PRoFESS).


58

Figura 45Adaptada y actualizada de Weber MA. Hypertension Primer 2003:430-432. BRAIIcomercializados y dosis recomendadas. El ** marca a los BRAII autorizados por la FDApara su uso en Nefropatía y el * marca a los BRA autorizados por la FDA para su uso enICC sistólica.

BRAIIs comercializados y dosis

**Losartan*Valsartan

**IrbesartanEprosartanTelmisartan

*CandesartanOlmesartan

050-100 mg080-320150-300400-800040-080008-032020-040

Bloqueadores de aldosterona (BA). La espirinolactona es un antiguo fármaco bloqueador, no selectivo de aldosterona. La eplenorenona es un fármaco reciente, modificado para tener una mayor selectividad por el receptor de aldosterona.Efecto terapéutico. Reducción de la presión arterial con una eficacia especial en individuos de raza negra, edad avanzada y DM-Sx.M.Mecanismo de acción. La aldosterona es una hormona que al unirse a su receptor nuclear en las células de los túbulos contorneado distal y colector, produce reabsorción de agua y sodio, con excreción de potasio. Así mismo la aldosterona produce muchas otras acciones potencialmente patogénicas, entre otras por acción extranuclear, se ha asociado al desarrollo de fibrosis intersticial en corazón, riñón y en vasos sanguíneos. El bloqueo específico del receptor para aldosterona, impide la activación del mismo y con ello inhibe la retención de agua y de sodio, con reducción del volumen y de la reactividad vasculares. Así mismo, está documentada una reducción en el reciclamiento de colágeno a nivel cardio, nefro y vascular.Ambos BA comercializados, son activos por vía oral, con una vida media promedio que permite su administración cada 24 hr.La principal diferencia entre la espirinolactona y la eplenorenona es su selectividad por los receptores nucleares de aldosterona. La espironolactona se une en grado variable a receptores hormonalespara progesterona y andrógenos, no así la eplenorenona. Los BA han sido evaluados como monoterapia y en combinación con todos los grupos farmacológicos anti-HTA.

59


Figura 46Tomada de Epstein M. Hypertension Primer 2003:414-416. Efectos cardiovasculares(patogénicos) de la Aldosterona

Bloqueo de AldosteronaAcciones patogénicas de la Aldosterona

• Retención de sodio y expansión de volumen.• Reducción de la distensibilidad vascular.• Disfunción endotelial.• Regulación al alza de los receptores AT1.• Incremento del efecto vasoconstrictor de AII.• Incremento del flujo de Na++ a las CML.• Fibrosis en corazón, riñón y vasos sanguíneos.• Activación del PAI -1.• Activación del TGFB 1.• Producción de RLO2.• Hipertrofia de cardiomiocitos y CML.• Incremento de l ípidos sanguíneos.• Hipokalemia.• Resistencia a la insulina -disglucemia.• Hipomagnesemia .

Evidencias clínicas sobre la ECV. Los BA se han estudiado en cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, así como en sus efectos sobre la órganoprotección y la prevención secundaria de ECV.Los efectos favorables de los BA, en los rubros referidos son los siguientes:Efecto anti-HTA. Ambos BA comercializados, están autorizados como fármacos para el control de la HTA.Efecto sobre otros FRCM. No existen datos concretos sobre el efecto de los BA sobre lípidos y glucosa. Sin embargo dado su mecanismo de acción se presupone un efecto neutro.Organoprotección: Los BA cuentan con evidencia especial de cardioprotección.Prevención primaria y secundaria. En individuos con ECV e IC sistólica grave, la espironolactona como fármaco adyuvante al tratamiento estándar, redujo significativamente la hospitalización y la mortalidad por IC (estudio RALES). En el estudio EPHESUS, la eplenorenona también tuvo un efecto preventivo secundario,significativo en enfermos con ECV e IAM con FEVI deprimida. A la fecha no existen evidencias del efecto de los BA en prevenciónprimaria. Actualmente en fase de reclutamiento, el estudio EMPHASIS investiga el efecto de la eplenorenona en individuos con ECV e IC crónica. La hiperkalemia con ambos BA es el principal evento adverso a considerar, especialmente en individuos con DM2, filtración glomerular disminuida, K > 4.3mEq y empleo de antiarrítmicos. La disfunción erectil, la ginecomastia y las alteraciones menstruales, se presentan hasta en el 10% de los individuos tratados con espironolactona, no así con eplenorenona.


60

Figura 47Adaptada de Epstein M. Hypertension Primer 2003:414-416. Dosis de los BA para HTAe ICC sistólica. La aldosterona tiene indicación aprobada en el tratamiento deHiperaldosteronismo e indicación no aprobada en el Sx. de ovarios poliquísticos.

BA comercializados y dosis

*EspironolactonaEplenorenona

025-200 mg050-100

Bloqueadores del canal de cálcio (BCCa). Los BCCa son un grupo de fármacos que pueden clasificarse en 3 subgrupos:fenilalkilaminas como el verapamil; benzotiacepinas como el diltiazem y dihidropiridinas como la nifedipina. Todos ellos aunque de estructura y selectividad diferentes, comparten su mecanismo de acción como bloqueadores específicos del canal tipo L de calcio. El primer BCCa comercializado fue la nifedipina, seguida por el verapamil, el diltiazem, la amlodipina y al menos otras 5 dihidropiridinas.Efecto terapéutico. Reducción de la presión arterial con una eficacia especial para él control de la HTA sistólica o sistólica predominante dado su efecto reductor de la TA central (estudio CAFE).Mecanismo de acción. El bloqueo específico del canal tipo L de calcio, impide la entrada del ión a la célula y con ello la inactivaciónde múltiples procesos calcio-dependientes. El efecto anti-HTA,obedece al bloqueo de la entrada de cálcio al interior de las células musculares lisas de las arteriolas-arterias, ello provoca vasodilatacióne inhibe la vasoconstricción por la estimulación AT1 y/o adrenérgica. Si bien este efecto es similar en intensidad y escompartido entre todos los BCCa, debe destacarse que la selectividad por los canales L de el miocito contráctil, el nodo sinusal y el nodo AV, es diferente entre los 3 tipos de BCCa. Todoslos BCCa comercializados, son activos por vía oral, con preparaciones de liberación extendida que permiten su administración cada 12-24 hr.Los BCCa han sido evaluados como monoterapia y en combinación con todos los grupos farmacológicos anti-HTA.

61

Bloqueo del canal de calcio

140

135

130

125

120

1150 0.5 1 1.5 2 2.5 3

TAS

enm

mH

g

TAS braquial

TAS central

AB

Figura 48Esta gráfica demuestra la reducción de la presión arterial central con el empleo dedihidropiridinas a diferencia de lo observado con el empleo de betabloqueador.Estudio CAFÉ. Modificada Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-25.

Bloqueo del canal de Ca++

Evidencias clínicas sobre la ECV. Los BCCa también se han estudiado en cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, así como en sus efectos sobre los FRCM, la órganoprotección y la prevenciónprimaria-secundaria de ECV.Los efectos favorables de los BCCa, en los rubros referidos son los siguientes:Efecto anti-HTA. Todos los BCCa comercializados están autorizados como fármacos para el control de la HTA, con un efecto muy especial en la HTA sistólica o predominantemente sistólica por su efecto reductor de la TA tanto a nivel periférico como central (vergráfica de estudio CAFE). Efecto sobre otros FRCM. Los BCCa son neutros en su efecto sobre los lípidos y la glucosa (estudio ASCOT).Órganoprotección: Los BCCa tienen efectos diferentes en lo que respecta a órganoprotección (ver adelante).Prevención primaria y secundaria. El principal nicho terapéutico de los BCCa tipo dihidropiridina, ha sido la HTA sistólica, con una reducción hasta de 40% en el riesgo de enfermedad cerebro-vascular(estudios SYST-EUR y SYST-China). En el individuo con enfermedad coronaria, el consenso es el siguiente: En la fase crónica estable, cualquier BCCa es útil; en la fase aguda, el verapamildisminuye el riesgo de reinfarto y el diltiazem igualmente; en aquellos con un IAM no Q, las dihidropiridinas deben evitarse en la fase aguda y temprana post IAM. En IC sistólica todos los BCCa han de limitarse, así mismo en individuos con trastornos de la conducción y/o bradiarritmias, el diltiazem y el verapamil deben restringirse. En individuos con nefropatía y proteinuria, las dihidropiridinas pueden incrementar esta última.


62

BCCa++ comercializados y dosis

Figura 49Adaptada y actualizada de Weir MR e Izzo JL. Hypertension Primer 2003:433-436. Dosisde los BCCa para HTA. La nimodipina* tiene indicaciónen hemorragia subaracnoidea.

2.5-010 mg2.5-0202.5-005

030-060030-120060-180010-040120-360120-360

AmlodipinaFelodipinaIsradipina

NicardipinaNifedipina

*NimodipinaNisoldipina

DiltiazemVerapamil

Bloqueadores beta-adrenérgicos(BB). Los BB son un grupo heterogéneo de fármacos, larga y extensamente estudiados (13 comercializados). Su característica común es su mecanismo de acción como bloqueadores con selectividad diferente de los receptores beta-adrenérgicos. El primer BB comercializado fue el propanolol, con el cual en forma general, el resto de los BB comparten sus características farmacodinámicas.Efecto terapéutico. Reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca.Mecanismo de acción. Independientemente de sus características de, lipo/hidrosolubilidad, selectividad beta 1-2, agonismo intrínseco beta 1-2, antagonismo alfa, capacidad estabilizadora de membrana, etc, todos los BB reducen la presión arterial, predominantemente por disminución del volumen latido y de la FC. Otras acciones a nivel central y periférico son mecanismos que contribuyen en menor grado a la reducción de la TA. Todos los BB comercializados son activos por vía oral, con vidas medias modificadas que permiten suadministración como fármacos de acción inmediata (esmolol),mediata o extendida. Si bien existen diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los diferentes BB, quizá la selectividad por el receptor beta 1 y el antagonismo alfa 1, sean las características de ciertos BB más importantes en la clínica, especialmente por qué reducen el riesgo de broncoconstricción, incrementan lavasodilatación y disminuyen el riesgo de RI e hipoglucemia “enmascarada”. Todos los BB han sido evaluados como monoterapia y en combinación con todos los gruposfarmacológicos anti-HTA.

63

Hipertensión Arterial. Bloqueo beta-adrenérgico

Bloqueo beta-adrenérgico

Figura 50El reclutamiento capilar, el incremento del flujo sanguíneo y la captación de glucosa en elmúsculo esquelético son variables insulinodependientes. En condiciones de RI, dichasfunciones están deterioradas. La reducción del volumen plasmático y la hipokalemiacausados por los diuréticos TZ y la vasoconstricción por predominio alfa-adrenérgicocausada por los BB no selectivos, afectan las variables insulinodependientes previamentereferidas. Esta hipótesis explica el efecto diabetogénico de la combinación BB+TZ en el enfermo con Sx.M. Interpretado de Kim J et al. Circulation. 2006;113:1888-1904.

Fluj

osa

nguí

neo

30-120´

Capt

ació

nde

gluc

osa

10-30´

25%

30´

Reclu

tam

iento

capi

lar

BB+TZ

Por qué los BB + TZ incrementan la RI

Evidencias clínicas sobre la ECV: Los BB son un grupofarmacológico anti-HTA ampliamente estudiado y considerado hasta hace poco tiempo como la primera línea y el estándar para la comparación de otros grupos de fármacos anti-HTA (JNC6). A los BB se les conoce su eficacia y seguridad anti-HTA, sus efectos sobre,los FRCM, la órganoprotección y la prevención primaria-secundaria de ECV. Los efectos favorables de los BB en los rubros referidos son los siguientes:Efecto anti-HTA. Todos los BB comercializados están autorizados como fármacos para el control de la HTA, tanto sistólica, como diastólica y mixta. Efecto sobre otros FRCM. Los BB no selectivos tienen un efecto negativo sobre colesterol total y triglicéridos. Su efecto sobre la RI es negativo, la incidencia de DM2 “de novo” en diversos estudios, se ha reportado mayor (28 a 32%) con el tratamiento basado en BB,especialmente con los no beta 1 selectivos en su combinación con tiazidas.Organoprotección: Los BB cuentan con evidencia especial de cardioprotección en el enfermo con ECA e ICC sistólica.Prevención primaria y secundaria. Hasta la aparición del JNC7, los BB fueron la primera línea de tratamiento anti-HTA por su efecto preventivo secundario sobre la ECV. A partir del 2003, los BB son fármacos considerados de segunda línea en el enfermo con HTA sin ECV clínicamente manifiesta, especialmente si el perfil de RCM está presente. En el enfermo con ECV, especialmente en presencia de taquicardia, isquemia miocárdica y/o IC sistólica, los BB en combinación con algún inhibidor del SRAA, son fármacos de 1ª elección.


64

BB comercializados, dosis y más

Figura 51Adaptada y actualizada de Frishman WH y Sica D. Hypertension Primer 2003:417-421.Diferentes BB comercializados, dosis en HTA y más: Pot BB1: Potencia de bloqueobeta-1 comparado con propranolol. Sel. B1: Selectividad beta-1. Act. SMI: Actividadsimpaticomimética intrínseca. Act EM: Actividad estabilizadora de membrana.

. Acebutolol

. Atenolol

. Betaxolol

. Bisoprolol

. Carteolol

. Carvedilol

. Esmolol

. Labetalol

. Metoprolol

. Nadolol

. Nebivolol

. Oxprenolol

. Penbutolol

. Pindolol

. Propranolol

. Sotalol

. Timolol

. 200-800 mg

. 025-100

. 010-020

. 2.5-020

. 2.5-010

. 2.5-025

. IV

. 100-400

. 025-200

. 040-320

.

.

. 010-020

. 005-015

. 010-240

.

. 020-060

. 00.3

. 01.0

. 01.0

. 10.0

. 10.0

. 10.0

. 00.02

. 00.3

. 01.0

. 01.0

. 10.0

. 00.5

. 01.0

. 06.0

. 01.0

. 00.3

. 00.6

. +

. ++

. ++

. ++

. –

. –

. ++

. –

. ++

. –

. ++

. +

. –

. –

. –

. –

. –

. +

. –

. –

. –

. +

. –

. –

. +

. –

. –

. –

. +

. +

. ++

. –

. –

. –

. +

. –

. +

. –

. –

. ++

. –

. –

. –

. –

. –

. –

. +

. +

. –

. –

Pot. BB1 Sel. B1 Act SMI Act EM

Diuréticos tiazídicos (TZ). La hidroclorotiazida y la clortalidona son fármacos empleados como anti-HTA desde 1950.Efecto terapéutico. Reducción de la presión arterial.Mecanismo de acción. Las TZ inhiben la bomba de sodio/cloro a nivel del túbulo contorneado distal y provocan natriuresis.El efecto anti-HTA de las TZ se puede dividir en agudo y crónico.El primero es secundario a la depleción de volumen intravascular,con reducción de la precarga y del volumen latido. El segundo obedece a una reducción en la resistencia vascular periférica por depleción tisular de sodio. Ambos efectos terapéuticos, conllevanefectos secundarios de orden hemodinámico y metabólico,directamente proporcionales a las dosis empleadas.Las TZ comercializadas, son activas por vía oral, con una vida media promedio que permite su administración cada 24 hr. Las TZ comparten un “efecto de clase” y han sido evaluadas como monoterapia y en combinación con todos los gruposfarmacológicos anti-HTA.Evidencias clínicas sobre la ECV: Las TZ son el grupofarmacológico anti-HTA que sentó en la década de los 60s, las bases del efecto benéfico del tratamiento anti-HTA, dando pie a la institución del JNC (Joint National Committee) on the Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).Los efectos favorables de las TZ, son los siguientes:Efecto anti-HTA. Las TZ comercializadas están autorizados como fármacos para el control de la HTA.

Hipertensión Arterial. Tiazidas

65

Diuréticos. Tiazidas

Figura 52El efecto diurético de las TZ tiene un costo hemodinámico y metabólico, ambos dosisdependiente. Por lo anterior en el enfermo con Sx.M, la terapía anti-HTA con dosissuperiores a 12.5mg de TZ no son recomendables ya que provocan incremento de la RI,especialmente disglucemia-DM2, importantes transtornos electrolíiticos e hiperuricemiaentre los más importantes. Interpretado de Kaplan NM. Systemic Hypertensión. EnBraunwald ¥s Heart Disease. Textbook of Cardiovascular Medicine 7ª Ed pp 999.

Diurético TZ

Reabsorción de Na y Mg

Volumen plasmático

Flujo renal. FG. Abs. AU. Abs. Ca++

Gasto cardiaco. TA

AP Renina. Aldosterona. Potasio. RI

Na+ Mg+

TZ mecanismo de acción y eventos adversos

Efecto sobre otros FRCM. Las TZ tienen un efecto negativoprobable sobre colesterol total y triglicéridos. El efecto de las TZ sobre la RI es negativo. En un metanálisis reciente se documento que el potencial “diabetogénico” de las TZ es dosis dependiente, por lo cual, como monoterapia y como terapia adyuvante deben emplearse en dosis bajas (< 25mg) y debe limitarse su combinación con bloqueadores beta 1. La combinación con inhibidores del SRAA, minimiza este efecto adverso.Organoprotección: Las TZ más allá de su efecto anti-HTA, carecen de evidencia de órganoprotección.Prevención primaria y secundaria. Desde los estudios I y II de la administración de veteranos de EU, las TZ demostraron su efecto preventivo primario en la reducción de ECVs en población con HTAmoderada y grave. Posteriormente, dichas observaciones han sido corroboradas. El estudio ALLHAT en población con HTA leve y moderada, demostró que la clortalidona fue similar a lisinopril y a amlodipina en la reducción de ECV no fatal y fatal (objetivoprimario), siendo superior al IECA para prevenir enfermedadcerebrovascular y a ambos para prevenir ICC sistólica y diastólica (objetivos secundarios). Existe consenso en evitar el uso de TZ como monoterapia en individuos con diagnóstico de Sx.M. Su empleo como terapia adyuvante debe considerar la combinación con algún fármaco que bloquee el SRAA o en segundo orden con algún BCCa.La reducción del GC, del FPR y el incremento de la APR con sus efectos asociados, son los factores que explican los eventos adversosmás comunes de las TZ.


66

Diuréticos comercializados y dosis

. Bendroflumetiazida*

. Ciclotiazida*

. Hidroclorotiazida*

. Meticlotiazida*

. Triclometiazida*

. Clortalidona**

. Indapamida**

. Metolazona**

. Bumetamida***

. Ácido etacrinico***

. Furosemide***

. Torsemide***

. Amiloride****

. Eplenorenona****

. Espironolactona****

. Triamterene****

. 1.25-5 mg

. 0.125-1

. 6.25-50

. 2.5-5

. 1.0-4

. 12.5-50

. 1.25-2.5

. 0.5-10

. 0.5-5

. 25-100

. 40-480

. 5-40

. 5-10

. 50-200

. 25-100

. 50-100

Figura 53Diferentes diuréticos: * Tiazidas; ** Sulfamidas relacionadas; *** Diuréticos de Asa(empleados para IC); **** Diuréticos ahorradores de potasio.Interpretado de Kaplan NM. Systemic Hypertensión. En Braunwald ¥s Heart Disease.Textbook of Cardiovascular Medicine 7ª Ed pp 998.

En el enfermo con OV-RI-Sx.M e HTA el objetivo primario mínimo, es lograr la meta JNC7 de tensión arterial.. < 140/< 90 mmHg si es que no existe DM y/o daño a órganoblanco (arterio, cardio y/o nefropatía subclínicas). . < 130/< 80 mmHg si ya existe alguna o ambas condiciones.Como ya se ha referido, estas metas son protocolarias y por ende las mínimas deseables…“menos mejor”.Si bien, está aceptado que cualquier fármaco anti-HTA es eficaz para lograr una reducción significativa de la TA, en el enfermo con OV-RI-Sx.M, se deben considerar objetivos secundarios en este rubro, los cuales podríamos sistematizar en el siguiente A, B, C.A) No potenciar el deterioro metabólico. Como ya fue referido,en orden de predilección, en el enfermo con HTA-OV-RI-Sx.M, los fármacos anti-HTA con potencial “metabólico-protector” son: Inhibidores del SRAA, bloqueadores de canal lento de calcio tipo dihidropiridinas y bloqueadores beta 1 selectivos. El uso adyuvantede una tiazida siempre será a dosis bajas (∏ 25 mg) y de preferencia en combinación con algún inhibidor del SRAA o BCCa. B) Potenciar la organoprotección. Más allá de la reducción de la TA, la neuro-cardio-nefroprotección debe ser una meta paralela del tratamiento anti-HTA. En la arena clínica que nos ocupa, la secuencia de elección para este fin, es similar a la referida en el inciso previo.C) Limitar los eventos adversos. La tos inducida por el incremento de bradicinina, secundaria al uso de los IECAs, es su única y principal limitante en la clínica. El resto de los EA ya fueron revisados para cada grupo farmacológico.

67

Claves de tratamiento

Figura 54A partir del criterio de TA 130/85 (criterio para Sx.M), siempre se iniciaran habitos de vidasana; así mismo la inexistencia o existencia de DM2 o ECV clínicas nos permitepresuponer el RCM intermedio o alto y fijar una meta inicial. Los fármacos anti-HTA enorden de preferencia en Sx.M son como se anotan.

TA > 130/85 mmHg

Hábitos de vida sana

Control hemodinámico1.- Inhibición del SRAA y/o

Bloqueo de Ca++

2.- Diurético TZ3.- Bloqueo B1 selectivo

+< 140/90mmHg“menos mejor”

< 130/80mmHg“menos mejor”

RCM intermedio

Algoritmo de tratamiento anti-HTA en Sx.M

RCM alto-máximo

Control metabólico

Hipertensión Arterial. Claves de tratamiento

Generalidades. Los lípidos, colesterol, triglicéridos y fosfolípidos son vitales y se adquieren por ingestión en forma de grasa o bien por síntesis endógena “de novo”.Las moléculas de lípidos (colesterol, triglicéridos y fosfolípidos) son hidrofóbicas y requieren ser transportadas hacia toda la economía, en un medio acuoso que es el plasma. Lo anterior se logra gracias a su acoplamiento con moléculas que poseen un dominio hidrofóbico y uno hidrofílico denominadas apoproteínas.Colesterol. Las funciones más importantes son: la integración de membranas celulares, la síntesis de hormonas esteroides y la formación de ácidos biliares.Fosfolípidos. También forman membranas celulares y su hidrólisis da lugar a segundos mensajeros como el IP3 (Inositol-3-fosfato) que participan en la señalización intracelular.Triglicéridos. Sirven principalmente como aporte de ácidos grasoslibres para la formación de ATP, especialmente en los músculos (beta-oxidación) o bien como deposito energético en los adipocitos.La diferencial entre ingesta (250-500 mg)+síntesis (9 mg/kg) – requerimiento (500 a 1000 mg)+excreción (300-500 mg) constituirá el pool aterogénico de colesterol.El colesterol tiene 3 vías metabólicas. La vía que tiene que ver con la utilización del aporte externo de colesterol se denomina metabolismo exógeno; la relacionada con la síntesis de “novo” se denomina metabolismo endógeno y la remoción periférica con excreciónhepatobiliar se denomina metabolismo reversa.


68

7.- Metabolismo de lípidos

Figura 55Esquematización de lípidos y apoproteínas.

B100

AI

Los lípidos, colesterol, triglicéridos y fosfolípidos ingeridos en la dieta, deben ser hidrolizados por enzimas digestivas, absorbidos,reconstituidos por el enterocíto y exportados por él, hacia la circulación linfático-sanguínea para su transportación y su utilización por las células o bien para su almacenamiento como triglicéridos en el adipocito como fuente potencial de energía. Los triglicéridos están formados por un glicerol y 3 ácidos grasos. Los fosfolípidos están compuestos por 1 glicerol, 2 ácidos grasos y 1 grupo fosfato al cual puede unirse colina, serina, lecitina o inositol. El colesterol esterificado está integrado por 1 colesterol libre y 1 grupo ester. Los triglicéridos son digeridos por las enzimas, lipasa gástrica y pancreática, los fosfolípidos por la fosfolipasa A2 y el colesterol esterificado por la colesterol-esterasa, la cual también hidroliza triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes digeridosforman las micelas lipídicas.La absorción de los lípidos contenidos en las micelas, por el enterocíto es un proceso selectivo, activo y con consumo de ATP. Se han reconocido a los ABC (ATP-Binding-Cassette) G5 y G8 y a la subfamilia NP-C1L1 (Nieman-Pick-Protein C1L1) como transportadores de membrana de colesterol. Ya en el interior del enterocito, en el retículo endoplásmico, los triglicéridos y los fosfolípidos se reconstituyen y el colesterol se esterifica, esto último por acción de la enzima ACAT-2. En el retículo endoplásmico del enterocíto, por acción de la MTP (Microsomal-Transfer-Protein) las apoproteínas B48, AI y AIV son incorporadas a la gota lipídica, constituyendo así un quilomicrón naciente, el cual es la lipoproteína que integra y trasporta inicialmente los lípidos adquiridos en la dieta.

69

Metabolismo exógeno

Figura 56Representación de un Quilomicrón naciente con su contenido de triglicéridos, fosfolípidosy colesterol con su recubierta anfipática de apoproteínas, AI, AIV y característicamenteB48.

Metabolismo de lípidos. Exógeno

AI

B48B48

AIV

Quilomicrón naciente

Las apolipoproteínas tienen como funciones el ensamble, la exportación, la circulación y el reconocimiento por enzimas y por receptores de las lipoproteínas. Los quilomicrones se transportan al aparato de Golghi y de ahí hacia la linfa y la sangre.A su egreso del enterocito, el quilomicrón naciente (QMn) intercambia ciertas apoproteínas en preparación para su hidrólisis enzimática y el reconocimiento por los receptores celulares. Las Apo AI y AIV son eliminadas y las Apo E, CII, y CIII son incorporadas,siendo conservada la Apo B48. La Apo E es el ligando para los receptores LDL y LRP, la Apo CII es el sustrato activador de las lipoproteinlipasas o LPLs y la Apo CIII es el sustrato inhibidor de las LPLs. El QM maduro es hidrolizado por las LPLs en sus componentes triglicéridos y fosfolípidos, y evoluciona hacia un QM remanente. Los AGL liberados del QM maduro, por acción de la insulina son incorporados a las células musculares para la generaciónde ATP o bien son reconstituidos como TG por los adipocítos o como VLDL por los hepatocitos. Los fosfogliceroles (FGL) formarán membranas celulares. El QM remanente, a medida que pierde TG y FL, se transforma en una lipoproteína parecida a las IDL-LDL, ricas en colesterol. La Apo E del QM remanente, es reconocida por los receptores tipo LDL o LRP (LDL-Related-Protein) de las células formadoras de hormonas esteroides. La Apo E, también puede ser reconocida por los receptores hepáticos tipo LDL o LRP. Así el colesterol transportado por los QM, será incorporado a las vías metabólicas propias del lípido o bien eliminado vía hepatobiliar.


70

Figura 57 Transformación de QM maduro en QM remanente

CIII

CIII

E B48

B48E

CII

Quilomicrónmaduro

Quilomicrónremanente

El colesterol además de ingerido, puede ser sintetizado de novo por el hígado (promedio 9mg/kg/día) a partir de Acetil-CoA. La concentración de colesterol en la membrana celular, modula la unión entre la SCAP (SREBP-Cleavage-Activating-Protein) y el cofactor de transcripción SREBP. Cuando la concentración de colesterol membranal es baja, la unión SCAP-SREBP se rompe y la SREBP migra hacia el núcleo y coactiva la transcripción de los genes para la síntesis de HMGCoA reductasa, MTP y los receptores LDL. De esta forma, el contenido de colesterol membranal determina la activación o la inhibición de la síntesis de las proteínas reguladoras de su propia producción y captación celular.El colesterol de novo es integrado y trasportado por las VLDL o “Very Low Density Lipoprotein”. La VLDL, sintetizada en el hígado, es una apolipoproteina similar al QM (sintetizado en el enterocito). La VLDL se forma con colesterol de novo, triglicéridos y fosfolípidos. Al igual que el QM, las VLDL requieren de apoproteínas, las cuales son: la Apo B100 (glicoproteina lipofílica que transporta 2/3 del colesterol y es característica de las VLDL-IDL-LDL) las Apo CII, CIII y la Apo E. Estas tres últimas tienen las mismas funciones que sus similares del QM. La VLDL se formainicialmente por la integración de los TG a la Apo B100, con participación de la MTP. Los fosfolípidos son transferidos a la VLDL por acción de las fosfolipasas A y D2. Por último el colesterol de novo, es esterificado por acción de la ACAT-1 y es agregado a la VLDL. A esta gota lipídica especialmente rica en TG y FL se integran las Apo E, CII y CIII.

71

Metabolismo endógeno

Figura 58Representación de una VLDL “Very Low Density Lipoprotein” con su contenido detriglicéridos, fosfolípidos y colesterol con su recubierta anfipatica de apoproteínas, CII,CIII, E y característicamente B100.

Metabolismo de lípidos. Endógeno

CIII

B100E

CII

VLDL

Figura 59Metabolismo endógeno. La VLDL (1) originada en el hepatocito, es hidrolizada en TG y FL por la LPLendotelial, dando origen a la IDL (2) a su vez, en su recirculación, la IDL será rehidrolizada por la LPL hepática; la LDL (3) resultante rica en colesterol será reconocida enapo E o en apo B100 por los receptores LDL o LRP (4)


72

CIII

CIII

CIII

CIII

B100

B100

B100

B100

CII

CII

E

E

E

E

LDL (4)Transfiriendo CE

LDL (3)

IDL (2)

VLDL (1)

Dicho ensamble de la VLDL es activado y modulado por el factor de transcripción SREBP o “Sterol Regulatory Element Binding Protein”.La VLDL ya ensamblada, es exportada por el hepatocito hacia la circulación. En la circulación sistémica la LPL endotelial (LPLe) hidroliza en Apo CII a los TG y FL de las VLDL, con liberación y circulación de fosfoglicerol, glicerol y ácidos grasos libres convirtiéndola así, en una IDL.En la re-circulación hepática, la LPL hepática (LPLh) rehidroliza a la molécula de IDL, transformándola en LDL.La IDL y la LDL depletadas de TG y de FL y concentradas en colesterol, serán reconocidas en Apo E o Apo B100 por los receptores LDL o LRP de las células formadoras de esteroides o por el hepatocito, iniciando la transferencia de colesterol. La VLDL, puede en su circulación, re-captar colesterol provenientede las HDL por la acción de la proteína intercambiadora CETP “Cholesterol Ester Transfer Protein”. En intercambio por el colesterol, las HDL son “enriquecidas” de triglicéridos provenientesde las VLDL.Este mecanismo de intercambio lipídico, denominado vía indirecta del metabolismo reverso de colesterol (HDL transfiere colesterol a las VLDL y éstas lo eliminan por la vía endógena) contribuye aproximadamente a un 25% de la remoción tisular de dicho lípido y su inhibición con fármacos como el torcetrapib (inhibidor de CEPT) amén de la activación del SRAA propia de esta molécula, se ha invocado como una de las posibles causas para explicar el incremento de los ECVs documentados con dicha molécula.

73

Metabolismo de lípidos. Endógeno

Figura 60Vía indirecta del TRC. La CETP

transfiere colesterol de las HDL (6) hacia las VLDL (5 )a cambio de TG.

CIII

E B100

CII

HDL (6)Dona CE

VLDL (5)Dona TG

CETP

A1

El exceso de colesterol oxidado y acumulado en el subendotelio,puede ser “secuestrado” por los macrófagos por el siguiente mecanismo. El colesterol LDL-modificado por oxidación de su Apo B100 es reconocido por los receptores SR-CD36 del macrófago.Dicho exceso de colesterol es fagocitado por el macrófago arterial,siendo este el sustrato más importante del fenómeno de la aterosis, el cual es compensado por el proceso inverso, denominado movimientoreverso del colesterol. La lipoproteína denominada HDL “High Density Lipoprotein” es la encargada de captar el colesterol libre del macrófago, esterificarlo y transportarlo del subendotelio hacia el hepatocito para su captación y eliminación biliar.La formación del HDL comienza con la síntesis de una pre-beta HDL (HDL naciente) constituida principalmente por Apo AI y escasos TG y FL. Esta prebeta HDL, circula y migra de la luz vascularhacia el subendotelio y se convierte en HDL alfa al captar del macrófago el colesterol libre, el cual será esterificado por la LCAT.Así la HDL alfa madura y se transforma en HDL3 y posteriormenteen HDL2 al captar más colesterol libre, esterificarlo y por acción de la PLTP “enriquecerse” con FL de las VLDL-IDL. Evidencia recientedemuestra que el hepatocito aporta predominantemente los fosfolípidos a la Apo-AI, por la participación del receptor ABC-A1, el cual al hepatocito le permite transferir fosfolípidos a la Apo-AI y constituir la prebeta-HDL y al macrófago aportar colesterol libre para formar la HDL alfa. Así ambos tejidos a través del mismo transferidor de lípidos colaboran para mantener el nivel de HDL.


74

Metabolismo reverso

Figura 61TRC. Primer paso. El CL (1) es reconocidopor el receptor CD-36 del macrófago,interiorizado (2) y posteriormente por medio de los cassettes ABC-A1 y ABC-G1, transferido (3) a la prebeta-HDL para formara la HDL alfa e iniciar el TRC.

Binomio Macrófago-HDL naciente

A1

3

1 2

Figura 62Metabolismo reverso. La HDL naciente (1) originada en el hepatocito y en el enterocito, circula y en su interacción con el macrófago subendotelial, capta CL, transformandose en una HDL alfa (2). En la HDL alfa por acción de la LCAT, el CL se esterifica,y la transforma en una HDL3 (3) la cual al enriquecerce con FL por acción de la PLTP y captar a través del cassette ABC-G1 y esterificar más colesterol,finalmente se convierte en una HDL2 madura (4). La HDL2 transferira el colesterol al hepatocito a traves del SR B1, para su ulterior eliminación.

75

Metabolismo de lípidos. Transporte reverso

HDLn (1) HDLa (2) HDL3 (3)

HDL2 (4)

A1

A1A1A1

Como ya se refirió, la pre-beta HDL, formada en el hígado y/o en el intestino, una vez que migra de la luz vascular hacia el subendotelio y capta a través del receptor ABC-A1 el colesterol libre del macrófago,se transforma en HDL alfa o inmadura. El colesterol libre captado por el HDL alfa, es esterificado por la participación de la enzima LCAT (Lecitin-Cholesterol-Acyl-Transferasa) que esterifíca el colesterol libre e incrementa la expresión de los receptores LDL. El HDL con colesterol esterificado o HDL3, “madura” y se convierte en HDL2, gracias a la participación de la PLTP (Phospho-Lipid-Transfer-Protein) proteína similar a la CEPT que le transfiere principalmente fosfolípidos de las VLDL-IDL. La HDL2 madura “cargada” con un alto contenido de colesterol esterificado y uno menor de fosfolípidos y de triglicéridos, podrá cumplir con su objetivo de remover y eliminar el colesterol por las vías indirecta o directa.En la primera, como ya se reviso, la HDL2 por la participación de la proteína CEPT, intercambia su colesterol esterificado por TG con las VLDL. La VLDL según se analizó en el metabolismo endógeno,será transformada en IDL y en LDL, la cual, al ser reconocida enApo B100 y en Apo E por los receptores hepáticos LDL o LRP donará su colesterol esterificado.En la vía directa, el HDL2 transfiere su colesterol al hepatocito dado que en su circulación hepática es reconocido por los receptores LDL-LRP, ApoA1 y SR-B1.Así el colesterol es removido en un 75% a través de la vía directa y en un 25% por medio de la vía indirecta, para posteriormente ser eliminado por vía hepatobiliar. Ambas vías se complementan y se presume que en caso de bloqueo de una de ellas, la otra puede regularse al alza. El HDL2 depletado de colesterol, TG y FL será reciclado en el hígado o bien catalizado por vía renal.

Atlas de Riesgo.Cardio.Metabólico.Totall

76

Figura 63Catabolismo HDL2. El HDL2 depletado de CE e hidrolizado de TG y de FL por acción de la LPLe, será reciclado en sus componentes a nivelhepático o bien eliminado por vía renal

A1

A1

La dislipidemia aterogénica (DLA) de acuerdo al criterio de Sx.M sediagnóstica con TG > 150 mg, HDL < 40-45 mg y un porciento elevado de la fracción densa y pequeña de LDL (patrón B). La DLA es el subrogado metabólico más importante de la RI. El factor pivotede la DLA es la sobreproducción hepática de VLDL rica en TG o “VLDL vouyant”.Si en un ambiente de sensibilidad normal a la insulina, esta hormonaal estimular a sus receptores en el adipocito inhibe a la lipasa adipocitaria hormono-sensible y con ello limita la hidrolisis de TG y la liberación de AGL (efecto anti-lipolisis) y en el hepatocito regula a la baja la síntesis de VLDL-1. Será lógico que la RI, al manifestarse en el adipocito y en el hepatocito, determine un incremento en la concentración plasmática de AGL, producto de la lipolisis y sustrato para la síntesis de TG, así como una desinhibición para la síntesis de VLDL-1 (precursor de VLDL-2) la cual por lo ya enunciado tendrá un contenido elevado de TG (VLDL “vouyant”).Este incremento de VLDL-2 vouyant es el trastorno esencial de la DLA y explica la existencia de los tres marcadores bioquímicos de esta alteración altamente aterogénica, a saber:a) Triglicéridos > 150 mg%. Los TG son moléculas formadas por AGL y glicerol, contenidas y transportadas en las VLDL-2, cuyoincremento se explica por la mayor producción hepática de su precursor o VLDL-1, a su vez condicionado por el exceso de AGL y la desinhibición de su síntesis, propios de la RI. En la RI también se ha descrito aumento de la síntesis de apo CIII y decremento en la recaptación hepática de VLDL2.

77

Dislipidemia aterogénica

Figura 64Representación de una VLDL vouyant o pletórica de TG y FL. La lipolisis exaltada conexceso de AGL y glicerol y la regulación al alza de la síntesis hepática de VLDL-1, ambosdeterminados por el estado de RI, son los mecanismos que explican la existencia de VLDLvouyant.


B100E

CIII

CII

VLDL vouyant

Figura 65Formación de LDL densa y pequeña. ElExceso de AGL y glicerol resultante de la RI proporcionael sustrato para una máyor síntesis hepática de VLDL2 rica en TG o voauyant (1). Esta, por acción de la CEPT, heredaun alto contenido de TG a sus “hijas” IDL y LDL (2)las cuales al ser hidrolizadas por las LPLs, pierden sucontenido de TG y FL propiciando una condensación decolesterol con una reducción en su tamaño, es decir unaLDL densa en colesterol, pequeña y altamente aterogénica (3).


78

↑↑ CIII

CIII

CIII

CII

CII

E

E

E

B100

B100

B100

VLDL vouyant (1)

CETP

Aterogénesis

I-LDL (2)

LDL dp (3)

TG

Figura 66Reducción de HDL. El incremento de VLDL vouyant (1) y la exaltación de la CETP propicia un intercambio suprafisiológico de TG de las VLDL hacia las HDL y de CE de las HDL hacia las VLDL (via indirecta del TRC).El incremento de HDL rica en TG (2) y la mayor actividad de las LPLs ocasiona una mayor hidrolisis de TG de las HDL, transformandola progresivamente de una HDL2 eufuncional hacia una HDL3 disfuncional (3) y posteriormente en una HDL alfa (4) que será catalizada o reciclada.

79


HDLalfa (4) HDL3 (3)

HDL2 (2)

CETP

CIII

B100E

A1

A1

CIICII

A1CII

Eliminacióno reciclaje

VLDL vouyant (1)

TGCE

b) LDL densas y pequeñas incrementadas. El incremento de la VLDL-2 rica en TG, regula al alza a la CETP “Cholesterol-Esther-Transfer-protein” y a las LPLs “Lipo-Protein-Lipase” hepática y endotelial. Lo primero, determina un mayor intercambio de TG desde las VLDL vouyant, hacia las IDL y LDL. Estas últimas al circular y ser hidrolizadas por las LPLs, pierden su contenido de TG y PL e incrementan su proporción de colesterol, transformándose así en moléculas pequeñas y densas en colesterol.Estas moléculas no son reconocidas por los receptores hepáticos para LDL, incrementando con ello su permanencia en la circulación, así mismo son “eléctricamente retenidas” y oxidadas (apo B100 modificada) en el subendotelio. Ambas características las vuelvenaltamente aterogénicas.c) HDL < 40-45 mg%. Al igual que en el inciso previo, el incremento de las VLDL ricas en TG y la regulación al alza de la CETP y de las LPLs hepática y endotelial, determina una mayortransferencia de TG desde las VLDL-2 hacia las HDL-2 convirtiéndolas en HDL-3. Estas últimas al circular y ser hidrolizadas por las LPLs pierden su contenido de TG y se transforman en HDL alfa, la cual puede reciclarse o bien ser eliminada a nivel renal. Por dicho mecanismo se explica la reducción en la concentración plasmática (promedio 16%) y en la funcionalidad de la HDL-2, molécula que como ya se analizó, promueve múltiples funciones antiaterogénicas. Si bien el transporte reverso de colesterol es la función más conocida, su proteoma con más de 20 proteínas, le confiere entre otras, funciones antinflamatorias muy importantes.


80

Figura 67Esencia de la DLA.Las VLDL vouyant determinan elincremento de LDL aterogénica y el decremento en la cantidad y la calidad de HDL antiaterogénica.

VLDL vouyant

LDL aterogénica

HDL disfuncional

CIII

CIII

E

E B100

B100

CII

CII

CII

A1

De acuerdo a las guías vigentes, los objetivos del tratamiento de los trastornos en los lípidos sanguíneos son los siguientes:Meta primaria: Existe consenso de que, la reducción del c-LDL debe ser la meta primaria del tratamiento. Los niveles a alcanzar, hasta ahora, están determinados por el perfil de riesgocardiovascular “clásico”: 130-160 mg % en riesgo bajo, 100-129 mg% en riesgo medio, 70-99 mg% en riesgo alto y < 70 mg% en riesgomáximo.Sin embargo, existe una tendencia hacia el consenso, para considerar un nivel de c-LDL < 100 mg%, como el nivel deseable en todos los individuos. Como fármacos para la reducción del c-LDL, las estatinas son la primera línea farmacológica de tratamiento, siendo el ezetimibe un fármaco con indicaciones actualmente acotadas.Meta secundaria: Para la escuela europea, los TG son la segunda meta terapéutica (< 150 mg%); para la norteamericana lo es el c-no-HDL (CT – HDL = c-no-HDL), siendo la meta aquella definida para el c-LDL + 30.Para fines clínicos y sin entrar en controversia, ambos parámetros representan una condición proaterogénica. Dado que los TG son transportados junto con colesterol esteríficado por las VLDL y las IDL (no considerando a los QM) y el c-no-HDL representa a todas aquellas lipoproteínas que contienen apo B100 (VLDL, IDL y LDL), resulta lógico suponer que un nivel arriba de 200mg% de TG implica un exceso de VLDL e IDL con una carga extra de colesterol y por ende un índice aterogénico mayor. Como fármacos para la reducción de TG y/o c-no-HDL, los fibratos y la niacina son las principales opciones a considerar.

81


Figura 68Antes que nada todo enfermo con OV debe conocer sus niveles de CT, LDL, HDL y c noHDL. Dando por hecho que el enfermo con Sx.M tiene al menos un RCM intermedio, lasmetas a alcanzar dependeran de su RCM intermedio, alto o máximo (DM2 + ECV clínica).* Aplica cuando los TG son > 200mg%

Medir CT, LDL, TG y HDL

Calcular c no-HDL*: CT-HDL = c no-HDL

LDL < 130c no-HDL* < 160HDL > 60

RCM intermedio

Algoritmo de tratamiento de la DLA en Sx.M

RCM máximoRCM alto

Calcular RCM y fijar metas de LDL, c no-HDL* y c-HDL

LDL < 100c no-HDL* < 130

HDL > 60

LDL < 70c no-HDL* < 100

HDL > 60

Dislipidemia aterogénica. Claves de tratamiento

Prioridad y estrategias simplificadasPara la DLA en Sx.M

Figura 69Siempre LDL será la primera meta a alcanzar. (1) dosis calculada de acuerdo a la potencia de la estatina y la brechaterapéutica. (2) antes del empleo de terapia combinada la dosis inicial se debe escalar a la dosis máxima. (3) el ezetimibe se justifica en caso de una dosis inicial o escalada de estatina no tolerada o bien una dosis máxima insuficiente para llegar a la meta. Las metas 2ª y 3ª y por ende la adición de fibrato o niacina depende de un juicio clínico individualizado; en terminosgenerales y dado que el c-HDL sufre modificaciones después de reducir el c no-HDL, es preferible “atacar” primero elc no-HDL (o los TG de acuerdo a la escuela Europea) y una vezalcanzada dicha meta recalcular HDL y valorar terapia triple.Ver secciones de cada fármaco.

I.- LDL > meta.1) Estatina dosis inicial calculada (a).2) Estatina dosis final escalada (b).3) Agregar ezetimibe (c).

II.- c no-HDL > meta.1) Fibrato dosis inicial.2) Fibrato dosis máxima.3) Agregar niacina.

III.- c-HDL < meta.1) Estrategias no farmacológicas.2) Niacina dosis escalada.3) Agregar fibrato.

Meta terciaria: El incremento en el c-HDL es la tercera meta de tratamiento. Si bien, en bases epidemiológicas, la importancia delc-HDL en la ateroprotección es muy grande, la poca disponibilidad de fármacos para lograr su incremento es una limitante para alcanzar la meta para esta lipoproteína.Característicamente el enfermo con Sx.M tiene una concentración baja de c-HDL, este hecho obedece principalmente (ver sección de DLA) al incremento en el catabolismo del c-HDL, secundario al exceso de VLDL vouyant. Por lo anterior, en este tipo de enfermos, la reducción de la concentración de VLDL provoca una regulación a la baja de la CETP y con ello un incremento reactivo de la concentración de c-HDL. Es decir que la reducción de TG-VLDL esuna buena estrategia para incrementar el c-HDL.Las opciones no farmacológicas para incrementar el c-HDL son: ejercicio físico aeróbico, dieta baja en grasas con reducción ponderal, interrupción del tabaquismo e ingesta de 1-2 copas de vino tinto al día.El nivel optimo de c-HDL es > 60 mg%. Como fármacos para el incremento de c-HDL, la niacina es la opción disponible (ya comercializada en México) con mayor eficacia. La tolerabilidad de dicho fármaco ha mejorado gracias al empleo de aspirina 325 mg predosis, formulaciones de liberación prolongada (Niaspan®) e inhibidores del receptor de prostaglandina D2 (aún no aprobados).En investigación existe un número importante de moléculas incrementadoras y remodeladoras de c-HDL. De especial interés son los análogos de la apoproteína A1.


82

83

Estatinas

Figura 70Esquema simplificado de la síntesis de colesterol e isoprenoides. Es de resaltar que elbloqueo proximal en la síntesis de mevalonato por las estatinas, no solo disminuye lasíntesis de colesterol, sino también la de isoprenoides.Tomado de Morales E. Atlas de Pleiotropismo 1ª Ed. 2008.

Estatinas. Las estatinas son inhibidores competitivos de la reductasa de HMGCoA (Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA). La inhibición de dicha enzima, bloquea el paso metabólico de HMGCoA hacia mevalonato, el cual es un proceso obligado para la síntesis de colesterol e isoprenoides (FPP y GPP).Efecto terapéutico. Decremento significativo del c-LDL (hasta 60% en forma, dosis dependiente). Las estatinas pueden ser hidrofilicas (Pravastatina y Rosuvastatina) o lipofílicas (Simvastatina y Atorvastatina).Mecanismo de acción. Las estatinas actúan al ejercer un “engañofarmacológico”, especialmente al hepatocito. Al reducir la síntesis de colesterol, se reduce la concentración de colesterol en la membrana celular y ésta es la señal para que el hepatocito active su maquinaria transcripcional para la síntesis de la proteína conocida como receptorLDL (r-LDL). Paralelamente se inhibe la transcripción para la síntesis de la proteína PSK9, proteína encargada de proteolizar al r-LDL.Lo anterior determina un incremento en la expresión y en la función del r-LDL, con el resultante incremento en la captación, el catabolismo y la eliminación de c-LDL por el hígado, y con ello, la reducción de la concentración plasmática de dicha lipoproteína.De importancia creciente son los denominados Efectos Pleiotropicos de las Estatinas (EPE). Estos efectos obedecen al bloqueo de la síntesis de dos moléculas isoprenoides, el Farnesil-Piro-Fosfato (FPP) y el Geranil-Piro-Fosfato (GPP). A continuación se amplia sobre el efecto pleiotropico, de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

Síntesis de colesterol e isoprenoides

Acetil-CoAHidroxi-Metil-Glutaril-CoA

MevalonatoIsopentanil PP

Farnesil-PP Geranil-PP

Estatinas

Colesterol

X

Estatinas

Mecanismo de acción pleiotrópico. Como se refirió antes, las estatínas inhiben la síntesis de FPP y de GPP. Estas moléculas isoprenoides son prioritarias para la activación de las enzimas de “arranque” proinflamatorio del grupo de las GTPasas o proteínas G pequeñas (smg-proteins) incluyendo a las familias Rho, Ras y Rab. Los isoprenoides permiten el “anclamiento” de dichas GTPasas, en la membrana celular y con ello el inicio de la transducción de múltiples señales proinflamatorias. Los mecanismos pleiotrópicos mejor estudiados de las estatinas son los siguientes:a) Estimulación de la síntesis de ON por la célula endotelial.Este efecto por primera vez publicado en el 2005 por Sen-Benerjee y cols, implica que las estatinas en una forma dependiente de la dosis,privilegian la síntesis del FT que determina la síntesis de la eNOS.Este FT denominado KLF-2 “Kruppel-Like-Factor-2” al comandar la síntesis de eNOS, incrementa la producción de ON.b) Incremento de la sensibilidad a la insulina. Este efecto ha sido demostrado por múltiples investigadores, sin existir duda de que las estatinas, al favorecer la activación dependiente de insulina de la PI3k y de su cascada enzimática PI3k-PDk-Akt2, propician la fosforilación de eNOS y la generación de ON.c) Inhibición inflamatoria. Este efecto de gran trascendencia, está ocasionado por que las estatinas, al reducir la producción de RLO2 por inhibición de smgs e incrementar la de ON, facilitan el secuestro del FT, NFkB en el citoplasma y limitan la transcripción y la síntesis de moléculas proinflamatorias.


84

Isoprenoides y reacción inflamatoria

Figura 71Activación inflamatoria, isoprenoides y estatinas. Uno de los iniciadores de la reacción inflamatoria es la activación de proteínas G pequeñas o smg (GTPasas). Dicha activacióndepende de la concentración citoplasmática de isoprenoides (FPP y GPP) los cualespermiten el “anclamiento” de la GTPasa a la membrana celular. Una vez anclada laGTPasa a la membrana celular, está en condiciones de transmitir del exterior hacia elinterior celular la “señal inflamatoria”.Los efectos pleiotropicos de las estatinas dependen fundamentalmente del bloqueo en lasíntesis de isoprenoides, lo cual inhibe la producción de RLO2 y la activación de FTproinflamatorios, permitiendo la expresión de sistémas antinflamatorios como el FT,KLF2, el sistema PI3k-Akt2-eNOS e inhibiendo la de FT como el NFkB.Tomado de Morales E. Atlas de Pleiotropismo 1ª Ed. 2008

Reacción Inflamatoria

85

Etstatinas

Evidencias clínicas sobre la ECV. El benefició clínico de las estatinas es el campo más investigado en farmacoterápia, tanto en prevención primaria como secundaria. En individuos sin ECV previa, especialmente los estudios ASCOT-LA y CARDS, demostraron que el empleo de atorvastatina 10mg, en población con HTA de alto riesgo y en individuos con DM, logró una reducción del riesgo para un primer ECV, en promedio de 35%, independientemente del nivel basal de c-LDL y de otras variablesdemográficas.En prevención secundaria, tanto en la arena de la ECV crónica estable, como en la de la ECV aguda inestable con o sin intervención-cirugía de revascularización coronaria, las estatinas y especialmente la atorvastatina 80mg (estudios REVERSAL, PROVE-IT, ARMYDA-ACS) han demostrado que la reducción conjunta del c-LDL y PCRhs a cifras inferiores a 70 mg% y 1 mg/lt, respectivamente otorgan una probabilidad inferior a dos dígitos de un segundo ECV. En formasimilar en el individuo con enfermedad cerebro vascular isquémica, el estudio SHARP, confirmó una reducción significativa de un segundo evento, con el uso de atorvastatina 80mg.El resultado del estudio JUPITER es probable que amplíe la indicación de las estatinas. Este estudio recientemente publicado,demostró una reducción del riesgo de un primer ECV cercano al 50%. Ello con el empleo de rosuvastatina 20mg en individuos sin ECV ni DM, mayores de 50 (hombres) y 60 (mujeres) años, conc-LDL < 130 mg y PCRhs > 2 mg/lt. Este estudio plantea un fuerteimpulso para el empleo de estatinas en individuos con el perfil de Sx.M y PCR > 2mg/lt, aún con niveles de c-LDL < 130 mg.

Estatinas en intervención primaria

Figura 72Las estatinas en individuos sin ECV previa, con HTA de alto riesgo (ASCOT) y DM2 (CARDS)han demostrado una reducción promediada de 35% en el riesgo de un primer ECV cuando selogra una reducción de 50mg% en la cifra de c-LDL, ello independientemente del nivel basal dellípido. A reserva del impacto que el estudio JUPITER tenga en las guías vigentes, esta es laevidencia actual. Adaptado de Lancet 2005;366:1267-1278

35%

50mg%

1

2

34 5

67

89

90,056 individuos/14 ensayos:

Ezetimibe. El ezetimibe es un inhibidor de la absorción de colesterol a nivel intestinal.Efecto terapéutico. Como monoterapia, el ezetimibe reduce en forma modesta el c-LDL. En combinación con estatinas, el efecto reductor de c-LDL se potencia en forma muy significativa en función de la estatina y de la dosis empleada.Mecanismo de acción. El ezetimibe es una molécula con alta afinidad por la permeasa de colesterol Nieman-Pick-C1-L1. Esta proteína de membrana es la encargada de permear el colesterol de la luz intestinal hacia el enterocito. De esta forma al competir con el colesterol exógeno por la permeasa NP-C1-L1, el ezetimibe disminuye la tasa de absorción y la concentración plasmáticadel c-LDL.Evidencias clínicas sobre la ECV: El ezetimibe como monoterapia no ha sido estudiado en su potencial impacto sobre la ECV. En combinación con simvastatina la evidencia es la siguiente.En el estudio ENHANCE, la combinación de ezetimibe 10 mg + simvastatina 40 mg, no fue estadísticamente mejor que la simvastatinasola, para evitar el incremento del GIMC en individuos con hipercolesterolemia familiar heterocigota.El consenso actual, es que ezetimibe es una droga indicada en individuos que no toleran la dosis óptima de estatina o bien que a pesar de ella no alcanzan la meta de c-LDL. Más allá de la potencia de la combinación, el impacto clínico de agregar ezetimibe a simvastatina, está siendo evaluado en 3 ensayosclínicos (SEAS, SHARP, IMPROVE-IT).A continuación se analizan lo resultados ya publicados del estudio SEAS.


86

Ezetimibe

84%92%

96%90%

10/20 10/40 10/80 Total00%

25%

50%

75%

100%Porciento de individuos con LDL < 100mg%

Dosis ezetimibe/simvastatina en mg

Figura 73Porcentaje de individuos con hipercolesterolemiaque alcanzaron un valor < 100mg% de c-LDL con la combinación de 10mg de ezetimibe y dosis de 20, 40 y 80mg de simvastatina.Modificado de Catapano A y cols.Curr Med Res2006;22:2041-2053

87

Ezetimibe

El estudio SEAS primer estudio de la combinación ezetimibe + simvastatina, sobre puntos finales clínicos, fue recientemente publicado, siendo importante destacar algunos aspectos especialmente por sus implicaciones terapéuticas.En el estudio SEAS se comparo la terapia de simvastatina 40mg + ezetimibe 10mg vs simvastatina 40 mg + placebo, en enfermos con estenosis aórtica asintomática. El objetivo primario del trabajo fue demostrar una diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia del combinado: muerte cardiovascular-cirugía de remplazo valvular aórtico-IAM no fatal-hospitalización por angor inestable-IC-cirugía de revascularización-angioplastia coronaria-enfermedadcerebrovascular no hemorrágica. La incidencia de dicho objetivoprimario compuesto fue similar, sin diferencia estadística significativa,entre ambos grupos de tratamiento, 35.3% en el grupo de ezetimibe y 38.2% en el grupo de placebo. En el análisis por sub-objetivos, la única diferencia significativa a favor de la terapia con ezetimibe fue una menor tasa de revascularización coronaria. Sin embargo, dichaventaja se vio ensombrecida por un incremento significativo (p 0.01) en la incidencia de cáncer en el grupo ezetimibe (105 casos en el grupo ezetimibe vs 70 casos en el grupo placebo).Este punto y reportes aislados de hepatotoxicidad severa, abren nuevas interrogantes sobre la seguridad de esta molécula, con toda una corriente multidisciplinaria de investigación al respecto.Por ahora los expertos recomiendan seguir de cerca la informaciónsobre seguridad y apegarse a las recomendaciones acotadas para el empleo de ezetimibe.

LDL meta

EstatinaEscalar dosis óptima

Intolerancia Meta no lograda

AgregarEzetimibe

Algoritmo para el uso deEzetimibe

Figura 74Algoritmo propuesto para el empleo actual de ezetimibe. En caso de intolerancia poreventos adversos asociados a la estatina o por imposibilidad de alcanzar la meta con laestatina sola, es cuando se recomienda el agregar ezetimibe. Adaptado de Canon C y OGara P. Critical Pathways in Cardiovascular Diseases 2a Ed. 2007 pp 245

Fibratos. Los fibratos (clofibrato, ciprofibrato, bezafibrato,fenofibrato y gemfibrozil) son agonistas de los receptores nuclearesPPAR alfa “Peroxisome-Proliferator-Agonist-Receptor alfa”. Dichosreceptores nucleares se localizan principalmente en las células del eje metabólico, en la célula endotelial y en el macrófago.Efecto terapéutico. Decremento significativo de los TG y de las VLDL (30-50%) con un incremento moderado del c-HDL.Mecanismo de acción.1.- VLDL y triglicéridos. Los fibratos regulan al alza la síntesis de LPL endotelial (LPLe) con modulación a la baja de la síntesis de Apo-CIII (apoproteína protectora del efecto hidrolítico de la LPLe). Los fibratos al incrementar la LPLe y reducir la Apo C-III, facilitan la hidrolisis de los TG contenidos en las VLDL. En animales (probablemente en humanos) se ha descrito la regulación al alza en la síntesis de enzimas involucradas en la oxidación hepática de AGL y en la betaoxidación (generación muscular de ATP a partir de AGL) y con ello un incremento en el catabolismo y en el consumo muscular de AGL, sustratos para la síntesis de TG y VLDL.2.- HDL. Los fibratos en el hepatocito regulan al alza la síntesis de Apo A1, Apo AII y PLTP; las primeras componentes básicos del HDL y la última proteína transportadora que permite la maduración del HDL.3.- Transporte reverso de colesterol. Los fibratos en el hepatocito y en el macrófago regulan al alza la síntesis de los receptores SR-B1 y ABC-A1 respectivamente. Dichos receptores como fue revisado en el capítulo de metabolismo reverso de colesterol son fundamentales en dicho proceso.


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Figura 75Mecanismo de acción de los agonistas PPARs. Los fibratos al cruzar la membrana celulare introducirse al citoplasma se unen a la proteína-receptor PPAR alfa, ello facilita laactivación de éste por heterodimerización y su traslación hacia los Elementos deRespuesta Específica de los PPARs (EREP) en la región promotora de un gen específico(se ilustra al de la LPLe). La activación del gen inicia la transcripción y la síntesis de laproteína específica al gen. Interpretado de Barter PJ y Rye KA. ATVB 2008;28:39-46.

Fibratos

F

LPLE

Evidencias clínicas sobre la ECV. El benefició clínico de los fibratos en la prevención de ECV, ha sido estudiado al menos en cinco ensayos. Si bien el análisis de la cohorte completa (con o sin Sx.M) de dichos estudios ha dado resultados controversiales, el analisis “post hoc” de los subgrupos de enfermos con Sx.M y/o DM2, en los estudios HHS (Helsinky Heart Study), VA-HIT(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) con gemfibrozil y BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) con bezafibrato, ha mostrado un significativo efecto preventivo. El estudio HHS de prevención primaria en su subanálisis estratificado porIMC > y < 26 kg/m2, reportó una reducción del riesgo de un primer ECV de 47.5% en el grupo de sobrepeso-obesidad vs 16% en el grupo con IMC normal. En ese mismo sentido, el subanálisis del estudio BIP de prevención secundaria demostró que el beneficio del bezafibrato es proporcional al número de criterios de Sx.M, alcanzando una reducción del riesgo de un segundo ECV de 56% en individuos con 4 o 5 criterios ATP-III de Sx.M. Los datos referidos se atenúan con los reportados por el estudio FIELD (FenofibrateIntervention and Event Lowering in Diabetes), el cual en población con DM2, mostró datos limítrofes en la reducción de muerte + ECVs, si bien con una reducción significativa en IAM no fatal, revascularización y complicaciones microangiopáticas, especialmente retinopatia.Un consenso de todos estos estudios es que un nivel alto de TG y bajo de c-HDL, identifica a una población en la cual los fibratos tienen un efecto positivo en prevención primaria y secundaria de ECV, no sólo por su capacidad de reducir TG e incrementar c-HDL, también por sus acciones pleiotrópicas.

Fibratos

89

Figura 76Modificado de Barter P-Rye KA. ATBV 2008;28:39-46

GemfibrozilPlacebo

RRR 34%

60

40

20

ECV

spor

1000

00Población total

RRR 56%

c/TG >200mg%

• Reducen TG• Reducen VLDL e IDL• Incrementan HDL• Incrementan el tamaño de LDLdp• Incrementan del TRC• Reducen la inflamación endotelio-vascular y en

estroma adiposo visceral.

Fibratos, Sx.M y ECVsEstudio HHS (individuos sin ECV)

Niacina. Los derivados del ácido nicotínico son agonistas de los receptores de membrana asociados a proteínas G, denominados HM74A.Efecto terapéutico. Incremento significativo de las c-HDL (25 a 35%) y un decremento moderado de TG, IDL, VLDL, LDL y Lpa.Mecanismo de acción. La niacina es una integrante del complejo vitamínico B. Ahora se conoce que es un agonista de los receptoresHM74A (también conocidos como GPR109A) en el adipocito, el macrófago y el hepatocito con las siguientes acciones:1.- Adipocito. Inhibición de la LPL adipocitaria hormono sensible,con reducción en la lipolisis adipocitaria, por ende con disminución,en la liberación de AGL y la resíntesis hepática de TG y de VLDL.2.- Macrófago. Agonismo de los receptores PPAR gama, con incremento en la síntesis de los receptores CD36 (captadores de LDL) y ABCA1 (transferidores de CE a las HDL). Por lo anterior se presume un efecto positivo en el TRC.3.- Hepatocito. Inhibición de la transferasa de diacilglicerol (DGAT2) y con ello disminución de la síntesis de TG y de VLDL con regulación a la baja de la CETP. Así mismo incremento en la síntesis y reducción en la recaptación de ApoA1 y de HDL2. El resultado final es una reducción de VLDL vouyant con un incremento en HDL eufuncional.Así a la niacina se le reconocen los siguientes efectos:a) Incrementador de HDL (hasta 35%).b) Reductor de lipoproteínas no-HDL (VLDL, IDL y LDL).c) Favorecedor del transporte reverso de colesterol.


90

Figura 77Adaptado de Lamon-Fava S et al. ATVB.2008;28:1672-1678.

Niacina

Niacina

Agoniza r-HM74A

Adipocito Hepatocito

Incrementa HDLReduce TG-VLDL-IDL-LDL

Incrementa TRC

Macrófago

Inhibe LPL Inhibe DGAT2Reduce act-sint. CETP

Reduce A1-HDL2cap-incrementa sint.

Aumenta CD36Aumenta ABCA1

Evidencias clínicas sobre la ECV. El benefició clínico de la niacina fue originalmente validado en el estudio CDP (Coronary DrugProyect), en el cual en prevención secundaria de ECVs, la niacina (liberación rápida) redujo significativamente (p < 0.05) la incidencia de los siguientes ECVs: muerte cardiovascular y/o IAM no fatal 15%; 26% IAM no fatal y 24% enfermedad vascular cerebral incluyendo ICT. En este estudio el benefició fue muy significativo (RRR 47% en el subgrupo de enfermos con ECV y antecedente de revascularizacióncoronaria).El estudio HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) comparo la niacina (liberación lenta) + simvastatina, contra placebo en individuoscon HDL bajo (< 35 y < 40 mg% en hombres y mujeres) yLDL < 135mg%. Los criterios de eficacia fueron el cambio en la aterosclerosis angiográfica coronaria y la incidencia de ECVs. La combinación fue superior al placebo con una tendencia a la regresiónangiográfica de la aterosclerosis (-0.4% vs +3.9%) y una reducción del riesgo de ECVs de 90%.El estudio ARBITER 2 y 3 (Arterial Biology InterventionTherapeutic Effect Research), comparó la niacina de liberación lenta + estatina (varias) vs estatina sola en individuos con ECVs y HDL< 45 mg%. El criterio de eficacia fue el cambio en el GIMC. La combinación fue superior a la estatina sola con un incremento del GIMC de 0.014 vs 0.044 (p 0.023). El efecto se corroboró en el seguimiento a 24 meses (estudio ARBITER 3). En los análisis “post hoc” de los 3 estudios referidos, el beneficio de la niacina es más importante en el subgrupo de enfermos con Sx.M y/o DM2.

Niacina

91

NiacinaPlacebo

RRR 15%30

20

10%de

ECV

s

00 Muerte CV y/oIAM no fatal

RRR 26%

IAM no fatal

RRR 24%

EVC y/oICT

Modificado de CDP group. Circulation 1975;231:360 -381

RRR 90%

30

20

10%de

ECV

s

00 ECVs

4

2

1

%ca

mbi

ode

este

nosis

00

3

+3.9%

-0.4%

4.3%

Modificado de HATS group. NEJM 2001;345:1583 -1592

N+SPlacebo

Figu

ra78

Figu

ra79

Estudios CDP y HATS

. Meta primaria. En el enfermo con OV-RI-Sx.M con DLA el objetivo primario mínimo, es lograr la meta ATP-III para c-LDL.1.- < 160 mg%. Puesto que ésta es la meta para el enfermo de bajo riesgo y por definición, el enfermo con Sx.M se clasifica automáticamente como de riesgo intermedio, la meta primaria en ellos será:2.- < 130 mg%. En ausencia de DM2, ECV o un puntaje Framingham (ver más adelante) mayor a 20%. El enfermo con Sx.M en este grupo se considera de riesgo moderado.3.- < 100 mg%. La coexistencia de SxM y de DM2 sin ECV, o bien de ECV sin DM2, perfila al grupo de alto riesgo.4.- < 70mg%. La coexistencia de Sx.M, con DM2 y ECV configura al grupo de riesgo máximo.Si bien está aceptada la meta de c-LDL como la primaria, de igual importancia será considerar a. . Meta secundaria. Colesterol no-HDL (CT - c-HDL). Esteparámetro se debe medir cuando la cifra de TG es mayor de 200 mg% puesto que ello indica que existe una concentración alta de otras fracciones lipídicas (VLDL-IDL) con apo B100 que contienen colesterol. En forma general el valor meta para este parámetro será, el del c-LDL + 30 y su ajuste dependerá del grupo de riesgoFramingham. (<190, <160, <130, <100 mg% respectivamente para el riesgo bajo, intermedio, alto y máximo). . Meta terciaria. Colesterol HDL. El nivel deseable de c-HDL es mayor de 40 mg%, siendo el óptimo mayor de 60 mg%. El primer valor otorga, en bases epidemiológicas un efecto aterogénico neutroy el segundo brinda un efecto antiaterogénico.


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Adaptado de Guidelines for Metabolic Syndrome Treatment. AHA 2005


IMC >25k/m2Cintura >80-90cm

Medir lípidos ayuno

a) c-LDLb) c-no HDL

(c-Total- c-HDL)

Estratificar y fijar meta a,b,c

c) c-HDL

Riesgo moderadoa) <130mg%, b) <160mg% y c) >60mg%

Riesgo altoa) <100mg%, b) <130mg% y c) >60mg%

Riesgo máximoa) <070mg%, b) <100mg% y c) >60mg%

Si TG >200mg%

Figura 80

La Medicina actual es el arte de adaptar la evidencia científica a las características propias de cada persona. En el tratamiento de la dislipidemia mixta del enfermo con Sx.M dicha premisa se aplica a la perfección. El a,b,c de tratamiento de la dislipidemia mixta implica lo siguiente:a) La reducción del colesterol de las LDL. Es la primera meta a alcanzar. Para ello, las estatinas son los fármacos de primera elección. El ezetimibe ha de indicarse sólo cuando la estatina a la dosis máxima, no sea tolerada y/o suficiente, para alcanzar la meta.b) La reducción del colesterol no-HDL Es importante cuando el nivel de TG medido supera a los 200mg%. Este valor nos indica que además del c-LDL, existe un exceso de otras lipoproteínas que acarrean TG y colesterol, es decir las VLDL y las IDL. Cuando los TG superan a los 200mg%, la reducción del c-no HDL (colesterol Total- c-HDL) es nuestra segunda meta. Este concepto es expresado por la escuela europea con la medición única de TG. Por lo ya revisado, se entiende que ambos parámetros implican lo mismo, la circulación de otras fracciones aterogénicas diferentes al c-LDL. Los fibratos son los fármacos de primera elección para la reducción del c-no HDL (TG-VLDL). De ellos el fenofibrato, por estudios in vitro es el que ha mostrado un agonismo PPAR alfa mayor.c) El incremento de c-HDL. Una vez logradas las metas de las fracciones proaterogénicas y ante un c-HDL < 40mg%, ésta, se constituye como nuestra meta complementaria. La niacina de liberación prolongada es la mejor opción farmacológica para incrementar el c-HDL.

Dislipidemia mixta. Claves de tratamiento

93

IMC >25k/m2Cintura >80-90cm

Medir lípidos ayuno

a) c-LDLb) c-no HDL

(c-total - c-HDL)

1a. Estatina

c) c-HDL

Si TG >200mg%

2a. Ezetimibe

1a. Fibrato

2a. Niacina

1a. Niacina

2a. Fibrato

Estatina másFibrato, Niacina o ambos

Riesgo moderadoa) LDL <130mg%, b) c no-HDL <160mg% y c) HDL >60mg%

Riesgo altoa) LDL <100mg%, b) c no-HDL <130mg% y c) HDL >60mg%

Riesgo máximoa) LDL <070mg%, b) c no-HDL <100mg% y c) HDL >60mg%

Adaptado de Guidelines for Metabolic Syndrome Treatment AHA 2005Figura 81

Generalidades. La disglucemia de acuerdo al criterio de Sx.M se diagnostica como intolerancia a la glucosa de ayuno (IGA) con un valor > 100 y < 126 mg% o bien como intolerancia a la glucosa postprandial (IGP) con un valor > 140 y < 200 mg%, 2 horas después de una carga oral de glucosa de 75 gr. La disglucemia es otro de los subrogados metabólicos de la RI. Cuando el valor de la glucemia en ayuno es > 125 mg% o bien > 200mg en forma casual, asociada a síntomas o a la segunda hora postcarga respectivamente, se establece el diagnóstico de DM2.La captación de la glucosa por el miocito y la supresión hepática de la producción “de novo” de glucosa (gluconeogénesis), son los iconos de la acción normal de la insulina. Los mecanismos que determinan la disglucemia y la DM2 en el estado de RI son los que siguen:a) Captación muscular disminuida de glucosa. Aún en fases tempranas del estado de RI, existe limitación funcional del miocito para fosforilar a los transportadores de glucosa (Glut-4) e incorporar a la glucosa en la célula de forma óptima.b) Producción y liberación hepática incrementadas de glucosa.En fases prediabéticas, la desinhibición de la gluconeogénesis hepáticaes un trastorno que antecede frecuentemente a la transformación de IG hacia la DM2. c) Fallo celular beta. Por apoptosis multifactorial, éste, es el factor detonante de la conversión a DM2.d) Sobreproducción de esteroides. El adipocito disfuncional tiene la capacidad de sintetizar esteroides como el 11-beta-cortisol.


94

Figura 82La insulina se secreta normalmente ante un estímulo alimenticio en dos fases, unaprimaria de corta duración y una secundaria de mediana duración. El efecto de lasincretinas y el estimulo de la glucemia sobre la célula beta son los dos estímulos parainducir la secreción de insulina. Interpretado de Cefalu WT in Medical Managment ofDiabetes and Heart Disease 2002: pp35-64

8.- Disglucemia y DM2

Secreción 2ª de insulina

Secreción 1ª de insulina

Ingesta alimenticia

Patrón de secreción normal de insulina

De acuerdo a las guías vigentes (ver claves de tratamiento) el objetivodel tratamiento de la IGA y de la IGP es limitar su evolución hacia DM2. En DM2, el objetivo del tratamiento es limitar las complicaciones micro y macrovasculares de la enfermedad.Meta primaria: Existe consenso en que la reducción de la HbA1c (Hemoglobina glucosilada-A1c) es el mejor marcador clínico de control glucémico, especialmente por su relación directamente proporcional con la incidencia de enfermedad microvascular. La meta de HbA1c, para la ADA es un valor < 7%, si bien para otras organizaciones (IFD y ACE) el valor meta es < 6.5%. A este respecto es importante mencionar que recientemente fueron publicados 3 estudios clínicos que exploraron la hipótesis de que, una reducción intensiva de la HbA1c a un valor < 6%, podría reportar un mayorbeneficio sobre la incidencia de enfermedad micro y macrovascular(estudios ADVANCE, ACCORD y VADT). Sin embargo los estudios ADVANCE y VADT, sólo corroboraron la observación histórica de que, una reducción de HbA1c, aún < 6%, se correlaciona con una reducción en la incidencia de enfermedad microvascular (nefropatía), sin un beneficio significativo sobre la incidencia de enfermedadmacrovascular. Aún mas significativo fué el resultado del estudio ACCORD, el cual tuvo que ser interrumpido precozmente por un incremento significativo de la mortalidad total, en el brazo de tratamiento intensivo. Las causas propuestas para explicar, estos resultados, son múltiples y están aún en análisis.Por ahora la meta recomendada de HbA1 sigue siendo entre 6% y 7%, aunado al control integral del RCMT.

Disglucemia y DM2

95

Figura 83La brecha glucémica es la diferencia entre el nivel de HbA1c al diagnóstico y la meta deHbA1c; a mayor brecha mayor riesgo de ECV micro y macrovascular.Para la Asociación Americana de Diabetes (ADA) la meta de HbA1c es < 7%, en tanto parala Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) lo es< 6.5%. Por otra parte, está recientemente demostrado que un control exigente con cifras< 6% de HbA1c, implica un mayor riesgo de hipoglucemia, ECV y muerte, especialmenteen individuos con ECV previa.Por lo anterior, es claro que el objetivo en DM2 deberá ser lograr un nivel de HbA1c entre 6y 7% para limitar el riesgo de ECV microvascular (especialmente retinopatía y ceguera y nefropatia e IRCT). La ECV macrovascular no solo requiere de un control glucémicoóptimo, también amerita un control global del RCMT, especialmente de lípidos y detensión arterial. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008;31:1-11.

6-6.5%EASD

6.5-7%ADA

Brecha glucémica (HbA1c)Meta (HbA1c)

Riesgo de EVC micro-macro vascular

> 7%

La HbA1c (porciento de Hb glucosilada en valina) es un marcador de control glucémico, el cual esta determinado por 3 variables a saber:a) Glucosa basal (GB). Representada por la glucemia de ayuno.b) Glucosa pico (GP). Representada por la glucemia postprandial. c) Pulso glucémico (PG). Simil del pulso de tensión arterial y representado por el gradiente entre los valores, máximo y mínimo de la glucemia, en el transcurso de un día.El conocimiento de estas variables ha aportado los siguientes conceptos importantes para la terapéutica de la DM2.1.- Nivel de HbA1c y sus determinantes. Con el uso del monitoreo continuo de glucosa (MCG) se ha determinado que, en los individuoscon niveles < 7.5%, la principal variable que determina dicho nivel es la glucosa pico. Por el contrario, en los individuos con niveles > 7.5%, el nivel basal de glucosa es el contribuyente más importante.2.- Estrés oxidativo dependiente de glucosa. Tanto la glucosa pico,como el pulso glucémico, determinan la mayoría del estrés oxidativodependiente de glucosa, por lo tanto, se relacionan especialmente, con el riesgo de complicaciones cardiovasculares aterotrombóticas. Por su parte, la glucosa basal está asociada principalmente al riesgo de complicaciones microangiopáticas.3.- Meta global. En una visión integral y para cumplir con el objetivode reducir las complicaciones micro y macrovasculares asociadas a DM, la meta global del control glucémico debe contemplar, al menos (ADA) una HbA1c < 7%, una glucosa basal entre 90-130 mg%, una glucosa pico < 180 mg% y un pulso glucémico < 100 mg.


96

Figura 84Los determinantes de la HbA1c son la glucemia basal o de ayuno, la glucemia pico opostprandial y el pulso glucémico. El conocimiento de estas variables es importante nosólo porque cada una tiene metas independientes, también por qué ahora se sabe que elcontrol del pulso glucémico y de la glucemia pico es fundamental para limitar el riesgo deECV macrovascular. Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASDMetting 2008 Rome Italy

Pulso glucémico (c)

Glucemia pico o postprandial (b)

Glucemia basal o de ayuno (a)Ingesta de alimento

HbA1c = a + b + c

Glucemia basal = ECV microvascularGlucemia pico

+ = ECV macrovascular ( RLO2)Pulso glucémico

Determinantes de HbA1c y riesgo de ECV micro-macrovascular

Dada la multifactoriedad de la DM2, existen también múltiples fármacos para el control de la hiperglucemia.En los algoritmos aprobados, mismos que se revisarán más adelante,es posible reconocer 3 tipos de enfoque normoglucemiante, a saber.Esquema insulino-suplementador. En este esquema, la insulina en sus diferentes tipos, es el prototipo farmacológico; las sulfonilureas,las meglitinidas y otros fármacos de reciente aprobación como los análogos del GLP-1 “Glucagon-Like-peptide-1” o los inhibidores de la DPP-IV “Dy-Peptidil-Peptidase-IV” se engloban también en este grupo dada su capacidad insulinotrópica.Esquema insulino-sensibilizador. En este esquema, el metformines el fármaco prototipo y de primera línea en todos los algoritmos; los agonistas del receptor nuclear PPAR-gama o glitazonas como la pioglitazona y la rosiglitazona forman también parte de este grupo.Esquemas mixtos y adyuvantes. Existen fármacos como la acarbosa que es un inhibidor de la absorción intestinal de carbohidratos y el orlistat que es un inhibidor de la absorción intestinal de grasas.Los previos son fármacos coadyuvantes de los fármacos de primera línea enunciados anteriormente. La selección del tipo de esquema normoglucemiante dependerá de varios factores, sin embargo los más importantes son:a) La brecha terapéutica.b) El “fenotipo glucémico” del enfermo.c) La coexistencia de enfermedad sistémica.

97

Disglucemia y DM2

Figura 85Algoritmo fisiológico del tratamiento inicial normoglucemiante en DM2. Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD Meeting 2008 Rome Italy.

HbA1c > 7%Iniciar

Fármacosadyuvantes

Estilo de vida sano y Metformin 500-2500 mg

Sulfonilurea Glitazona

Incretinas

InsulinaEsquemas

mixtos

Algoritmo fisiológico de “arranque”DM2

HbA1c 7-8.5%GP/GB

HbA1c 7-8.5%GB/GP

HbA1c > 8.5%

a) Brecha terapéutica. La brecha terapéutica es la diferencia entre el nivel de HbA1c del enfermo y el nivel meta. Este concepto es importante por que, la modificación al estilo de vida, en general lograuna reducción de HbA1c promedio de 0.5%. Por otra parte todos los fármacos orales logran una reducción de HbA1c entre 0.75% y 1.5% y la insulina entre 1 y 2%, siendo la reducción de HbA1c directamente proporcional al nivel basal de este parámetro. En otras palabras,cualquier fármaco reducirá más el nivel basal de HbA1c, entre más alto sea dicho valor al inicio del tratamiento.En términos generales, si la brecha terapéutica es mayor de 1.5-2% (ADA-EASD) la mayoría de las veces se requerirá el empleo de 2 o incluso 3 fármacos normo-hipoglucemiantes.b) Fenotipo glucémico del enfermo. Independientemente del conocimiento del valor de HbA1c, GB, GP y PG, el determinar el radio “resistencia a la insulina/deficiencia de insulina”, es un factor fundamental para plantear una estrategia “fisiológica” de tratamiento.Generalmente, el individuo con Sx.M cursa con un radio a favor de la resistencia a la insulina. En contraparte, en promedio un 15 a 20% de los individuos con DM2, frecuentemente delgados, evolucionan con insulinopénia por apoptosis y falla primaria de la célula beta, aún en fases iniciales de su enfermedad.Entre ambos polos existe un gradiente contínuo que oscila entre la insulinoresistencia y la insulinodeficiencia.Un método útil en la clínica para definir el predominio de una u otra es la realización de una curva de tolerancia oral a la glucosa.


98

Figura 86Aquí se esquematiza el comportamiento de un individuo con resistencia a la insulina.Inicia con una GB de 140 mg, en la primera hora postcarga tiene una rápida elevación dela glucemia >200 mg. Sin embargo tiene un perfil de pseudonormalización con valorespracticamente normales a partir de la 2ª hora.En este tipo de perfil glucémico, el reducir la GB con estilo de vida sano y fármacosinsulinosensibilizadores es la elección terapéutica de inicio. Interpretado de Monnier L.Quality of glycaemic control. EASD Meeting 2008 Rome Italy

Glucemia pico

Glucemia basal Carga oral 75gr de glucosa

Pulso glucémico pseudonormalizado

1hr

140mg

200mg

2hr 3hr100mg

Curva de tolerancia a la glucosaPerfil de insulinoresistencia

Con este sencillo método, se ha documentado que en enfermos con DM2 tratados con MEV + metformin, a niveles iguales de GB de ayuno, los individuos con insulinoresistencia predominante, tienen un perfil postcarga de pseudonormalización. Por su parte en los individuos con insulinodeficiencia, la glucemia postcarga se mantiene elevada. Los primeros responderán mejor a un esquema terapéutico insulinosensibilizador, por ejemplo con una glitazona sumada al metformín, a diferencia de los segundos, en quienes el esquema insulinosuplementador sería el de elección, con un secretagogo oral tipo sulfonilurea, si la insulinodeficiencia es moderada o con insulina, si ella es acentuada, ambos complementados en caso indicado con fármacos preprandiales tipo meglitinida o insulina de corta duración. Está perfectamente documentado que, a medida que la DM2 evoluciona, la conveniencia y la necesidad de un esquema de insulinización son mayores.c) Coexistencia de enfermedad sistémica. La coexistencia de cardiopatía y/o ICCV, son condiciones ambas, que limitan el empleo de glitazonas dada su asociación con edema, ICCV e infartomiocárdico. Esto último aplicable solo a rosiglitazona, probablemente por su asociación a incremento de la fracción densa y pequeñade c-LDL.La nefropatía con retención azoada (Cr >1.4 mg en mujeres->1.5 mg en hombres) limita el uso de metformin. La edad avanzada y la coexistencia de ECVs, son dos condiciones de alto riesgo de mortalidad en caso de hipoglucemia, por lo tanto fármacoshipoglucemiantes como la glibenclamida u otras SU de primera generación y la insulinización intensiva deben limitarse en ese tipo de enfermos.

99

Disglucemia y DM2

Figura 87Aquí se esquematiza el comportamiento de un individuo con deficiencia de insulina. Iniciacon una GB de 140 mg, en la primera hora postcarga tiene una rapida elevación de laglucemia >200 mg. A diferencia del enfermo con insulinoresistencia, no se presentapseudonormalización postcarga y los valores de glucemia se mantienen altos aun despuésde la 3ª hr. En este tipo de perfil glucémico, es prioritario reducir la GP, el PG y el área bajola curva de hiperglucemia, para ello los esquemas insulinosuplementadores de largaduración complementados con meglitinidas o insulina de corta duración son la mejoropción terapéutica.Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASDMeeting 2008 Rome Italy.

Glucemia pico

Glucemia basal Ingesta de alimento

Pulso glucémico alto persistente

140mg

200mg

100mg1hr 2hr 3hr

Curva de tolerancia a la glucosaPerfil de insulinodeficiencia

Metformin. El metformin es una biguanida y está indicado en la prevención de la DM2 (estudio DPP). Así mismo en DM2, por su costo, su eficacia y su seguridad, el metformin es considerado como el fármaco normoglucemiante de primera elección tanto por la ADA,como por la EADS.Efecto terapéutico. Reducción de HbA1c entre 0.75% y 1.5%, de manera directamente proporcional a la dosis (500-2500 mg al día) y al nivel de HbA1c basal.Mecanismo de acción. El metformin es un fármaco que activaindirectamente a la enzima AMPk “AMP-Activated-Protein-kinase”(efecto adiponectina-like). A su vez, esta enzima clave del metabolismo, activa o desactiva a otros sustratos enzimáticos (AMPk-kinases), lo cual finalmente provoca un efecto biológico. Los efectos metabólicos más importantes del metformin son:a) Incremento de la actividad del receptor para insulina.b) Inhibición de la gluconeogénesis y de la exportación de glucosa por el hígado.c) Incremento de la captación de glucosa por los miocitos.A través de estos 3 efectos, el metformin reduce la concentración plasmática de glucosa. El metformin, en los procesos de isquemia y preacondicionamiento miocárdicos, activa a otras AMPk-k, con un efecto final miocitoprotector.Evidencias clínicas sobre la ECV. El metformin en individuos con IG, ha demostrado retardar el inició de la DM2. En DM2, en el estudio UKPDS, el metformin redujo significativamente el nivel de HbA1c y mostró un efecto benéfico en la primoincidencia de ECV macrovascular en individuos con obesidad.


100

Figura 88Aquí se esquematiza a la AMPk con sus tres subunidades gama, beta y alfa. Esta última al

activarse, libera un grupo fosfato que estimulará la fosforilación de otras enzimas para lograr un efecto biológico (vg activación de Glut-4). El

metformin activa a una PK-calcio dependiente (1) que favorece la síntesis de la proteina LKB1(2) estimuladora directa de la subunidad alfa de la

AMPk (3).Interpretado de Xie Z et al. Circulation 2008;

117:952-962.

Metformin

M

LKB1

alfa

beta

gama

P

PKC

Sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacoshipoglucemiantes, gracias a su capacidad para incrementar la secreción de insulina por la célula beta. Las SU de primera generación están representadas por la tolbutamida y las actuales, de segunda generaciónpor la glimepirida.Efecto terapéutico. Reducción de HbA1c entre 1% y 1.5%, de manera directamente proporcional a la dosis de cada SU (vg 2 a 8 mg al día de glimepirida) y al nivel de HbA1c basal.Mecanismo de acción. Las SU en la célula beta, son ligandos del receptor denominado SUR-1 (canales de salida de K). Estos canales permanecen cerrados cuando la concentración ATP >ADP. El cierredel receptor, por ejemplo, en el estado prandial (glucosa dependientepor incremento de ATP) o bien su bloqueo farmacológico, inhibe la salida de K.Ello provoca, despolarización celular (predominio de carga positivaintracelular), alargamiento del potencial de acción e incremento del ingreso de calcio hacia la célula. Esto último es el gatillo para iniciar la secreción de insulina Evidencias clínicas sobre la ECV. El uso de SU, si bien ha demostrado alta eficacia hipoglucemiante, también se ha asociado a una mayor incidencia de hipoglucemia, a un “agotamiento acelerado” de la reserva pancreática (estudio ADOPT) y a un efecto negativo en enfermos con ECV e isquemia miocárdica. Este último efecto,atribuido a la tolbutamida, muy probablemente por bloqueo colateral de los SUR-3 cardiacos con inhibición del preacondicionamiento isquémico miocárdico. Las SU de 2ª generación como la glimepiridatienen una “selectividad inteligente” por los receptores SUR-1 de la célula beta y por ende, el riesgo de hipoglucemia, agotamiento celular beta, y ECV es menor.

Sulfonilureas

101

Figura 89Mecanismo secretagogo de las SU. Las SU bloquean al receptor SUR-1 en la célula beta. Este receptor es un canal de K, el cual al abrirse permite la salida de K. Su cierre ATP-dependiente (estado prandial) o su bloqueo farmacológico, impiden la salida de K (1), elloincrementa las cargas positivas intracelulares, despolariza a la célula, incrementa laduración del PA, favorece la entrada de calcio (2) y ello dispara la secreción de insulina (3).Interpretado de Davis SN. J Diabetes and its Complications 2004;18:367-376

Sulfonilureas

K

KK

Ca

I

SU

Agonistas PPAR gama o glitazonas. La pioglitazona (Pio) y la rosiglitazona (Ros) son ligandos de los receptores nucleares PPARgama. La primera, también tiene actividad parcial sobre los receptoresPPAR alfa (“fibrato like”). Ambos son fármacos normoglucemiantespor su acción sensibilizadora a la insulina.Efecto terapéutico. Reducción de HbA1c entre 0.5% y 1.5%, de manera directamente proporcional a la dosis (15-45 mg al día de pioglitazona) y al nivel de HbA1c basal.Mecanismo de acción. En el contexto del estado de OV-RI-SxM, la desdiferenciación del adipocito maduro hacia preadipocito 1-2, ocasiona incremento sistémico de AGL y de adipocitoquinas, con reducción de adiponectina. En este ambiente, la represión de los receptores nucleares PPAR gama, juega un papel causal muyimportante. Así entonces, los agonistas de dichos receptores, al tener un efecto “estimulante”, revierten en grado variable, la desdiferenciación de los preadipocitos 1-2, con reducción del gradode Metainflamación y de RI. Así es, como los agonistas PPAR gama,ejercer una acción normoglucemiante. El efecto agonista PPAR alfa, le da a la Pio un efecto adicional “fibrato like”.Evidencias clínicas sobre la ECV. Tanto Ros, como Pio (estudios DREAMS y ACTOS-NOW) han demostrado retardar la aparición de DM2 (indicación aún no aprobada). Si bien la Pio está considerada como fármaco de nivel 2 en el algoritmo 2008 ADA-EASD, el incremento de peso corporal y de la incidencia de edema e ICC para ambas, amén de IAM para la Ros, hace de ellas, en especial de esta última, una elección controversial para el enfermo con DM2 y ECV.


102

Figura 90 Mecanismo de acción de los agonistas PPARs gama. Las glitazonas al cruzar lamembrana celular e introducirse al citoplasma se unen a la proteína-receptor PPARgama, ello facilita la activación de éste por heterodimerización y su traslación hacia los Elementos de Respuesta Específica de los PPARs (EREP) en la región promotora de ungen específico (se ilustra al de la Adiponectina). La activación del gen inicia latranscripción y la síntesis de la proteína específica al gen. La pioglitazona también es unagonista parcial PPAR alfa. Interpretado de Barter PJ y Rye KA. ATVB 2008;28:39-46.

Glitazonas

A

G PPARg

PPARa

Insulinas. Todas las insulinas imitan los efectos de la insulina endógena. Las insulinas actualmente disponibles son producidas por ingeniería de DNA recombinante o bien son análogos de la insulina, a los cuales por sustitución de uno o varios aminoácidos, se les modifican sus características farmacocinéticas. De esta forma existen disponibles insulinas, recombinantes y análogas, de acción corta,intermedia y larga.Efecto terapéutico. Reducción de HbA1c entre 1% y 2% de manera directamente proporcional a la dosis y al nivel basal de HbAlc.Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de todas las insulinas es similar al de la insulina endógena. Las diferencias entre las insulinas, radican especialmente en su tiempo de inicio de acción, pico máximo de acción y duración del efecto hipoglucemiante.Las insulinas de acción ultrarápida y de corta duración, son análogosde insulina (lispro, aspart y glulisina). Tienen un inicio de acción entre 5 y 15 minutos, un pico de acción máxima entre 30 y 90 minutos y una duración del efecto hipoglucemiante menor a 5 hr.Las insulinas de acción intermedia (insulina humana recombinante-NPH e insulina análoga lispro-protamina). Tienen un inicio de acción entre 2 y 4 horas, un pico de acción entre la 4ª y la 10ª hora y una duración del efecto entre 10 y 16 horas.Las insulinas de acción larga o basal son análogos de insulina (glargina y detemir). Tienen un inicio de acción entre la 2ª y la 4ª hora, una acción de “meseta” y por ende carecen de pico máximo y la duración del efecto es de 20 a 24 hr.

Insulinas

103

Figura 91Curva normal de insulinemia y glucemia en un ciclo prandial. Al ingerir alimento (8am) seactiva un pico rápido y de corta duración de secreción de insulina, seguido de una mesetacon duración de 4-6hr que permitirá mantener la glucemia y la lipemia en valores normales,así como dotar a los tejidos periféricos de los sustratos energéticos (glucosa y AGL). Esteperfil se repite con cada ciclo prandial y es el patrón a imitar por cualquier régimén deinsulinización. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.

Insulinas

8am 9am 10am 11am 12am 1pm 2pm

Glucemia

Patrón normal de insulinemia y glucemia

Insulinemia


104

Características principales de las insulinas. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.

Inicio

Humana regular:

Análogos acció

Humana intermedia NPH:Análogos acción larga:

Humana regular:

Análogos acción ultrarápida:

Humana intermedia NPH:Análogos acción larga:

30-60 min.05-15 min.

01-02 hr.01-02 hr.

30-60 min.05-15 min.

01-02 hr.01-02 hr.

02-03 hr.30-60 min.

06-10 hr.------

02-03 hr.30-60 min.

06-10 hr.------

Pico DuraciónInsulina

8am 8pm9am 10am 11am 12am 1pm 2pm 3pm 4pm 6pm5pm 7pm8am 8pm9am 10am 11am 12am 1pm 2pm 3pm 4pm 6pm5pm 7pm

Figura 92

05-08 hr.03-06 hr.

16-24 hr.20-24 hr.

Evidencias clínicas sobre la ECV. Al igual que el resto de las terapias en DM, el beneficio de la insulina está relacionado a su capacidad para reducir la HbA1c. Hasta hoy, el control óptimo de la HbA1c (6% - 7%) incluso con el empleo de insulina, determina solo la reducción significativa de las complicaciones microvasculares(estudios UKPDS, Kumamoto, Veteranos y más recientemente ADVANCE). La disminución de las complicaciones macrovasculares,aún con un control intensivo de la HbA1c, generalmente con terapia mixta, es todavía una materia pendiente (estudios ACCORD,ADVANCE y VADT).Esquemas de insulinización. Las opciones de insulinización en DM2 se han diversificado notablemente. Los esquemas mas utilizados en orden de frecuencia son:Dosis única. En la cual se administra una dosis am o pm de insulina de acción intermedia o de acción basal. Recientemente se han incluido a las insulinas de premezcla (intermedia + rápida) como otra opción a este esquema (no avaladas en el algoritmo 2008 ADA-EASD).Dosis doble. En este esquema se administran dos dosis, una am y otra pm, de insulina de acción intermedia o de premezcla.Esquema mixto o basal-bolo. En este esquema se administra una dosis de insulina basal am o pm, más 1 a 3 bolos de insulina de acción ultrarápida prandiales.En los tres esquemas de insulinización, pueden utilizarse en formacomplementaria fármacos normoglucemiantes como los sensibilizadores a la insulina. El empleo de fármacos secretagogosdurante la insulinización, se considera poco ortodoxo por el riesgo de hipoglucemia. La utilización de otros grupos farmacológicos debe individualizarse.

Insulinas

105

Figura 93Esquema de insulinización “ideal”. La administración de una dosis am o pm de insulinabasal, complementada con dosis preprandiales (1 a 3) de insulina de acción rápida y corta,es el esquema que mejor imita al patrón fisiológico de secreción de insulina.

Pasos en insulinización. El 1,2, 3Paso 1: Una dosis de insulina basal o intermedia-NPH.Paso 2: Dos dosis (am y pm) de insulina intermedia-NPH o basal más bolos preprandiales(1 a 3) de rápida-corta.Paso 3: Infusión continuaInterpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.

8am 9am 10am 11am 12am 1pm 2pm

Insulina análoga basal

Patrón normal de secreción

Esquema ideal de insulinizaciónInsulina basal + bolo

Glucemia

Si bien el algoritmo consensado de la ADA-EASDS-2008 (veradelante) considera al metformin, a las sulfonilureas, a las glitazonas y a las insulinas como las terapias estándar para el control glucémico,existe un número importante de nuevos y viejos fármacos que se consideran opciones alternas y/o complementarias. Entre ella están:a) Acarbosa. Inhibidor de la alfa-glucosidasa y por tanto, bloqueador de la absorción intestinal de carbohidratos. Indicado en la prevenciónde la DM2 (estudio STOP) y como terapia adyuvante en la misma.b) Inhibidores de la DPP-IV (septagliptin, vildagliptin,saxagliptin, alogliptin). Los dos primeros ya comercializados, son antagonistas de la enzima Di-Peptidil-Peptidasa-IV, enzima encargadade la degradación de las incretinas, especialmente del GLP1. Sus acciones biológicas son, la estimulación de la síntesis y secreción de insulina; la inhibición de la síntesis de glucagon; el retardo en el transito gastrointestinal y el incremento de la saciedad. Están indicados como terapia adyuvante de la DM2. Se investiga su papel como terapia de primera línea, alternativa al metformin.c) Análogos GLP1. Exenatide es el primer análogo de GLP1 resistente a la degradación por la DPP-IV. Su administración es subcutánea y tiene acciones similares a los inhibidores de la DPP-IV.Esta indicado como terapia adyuvante de la DM2, y ya está considerado como un fármaco nivel 2.d) Otros: Pramlintide (análogo de amilina), Dapaglifloxina (inhibidor de la reabsorción renal de sodio/glucosa), PPAR-duales, pan-PPARs y otras nuevas moléculas, son opciones aún en fases II y III de investigación clínica


106

Figura 94Opciones terapéuticas en DM2. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. DiabetesCare. 2008; 31:1-11.

Viejos y nuevos fármacos

DM2HbA1c > 6.5-7%

Estilo de vida sanoMetformin

Insulina basal Sulfonilurea

Acarbosa

Glitazona

Si HbA1c > 7%

Inh. TSG-2

Inh. DPP-IV

PPARs duales

Anal. GLP-1

Pramlintide

Nuevas y “viejas” opciones

Disglucemia y DM2. Claves de tratamiento

107

Figura 95Algoritmo 2008 ADA-EASD

DM2-A1c >7%

Estilo sano de vida + Metformin 500 -2500mg

SulfonilureaInsulina basal GLP1 Pioglitazona

A1c > 8.5% A1c 7.1-8.5%

Insulinización intensiva (basal + bolo)

A1c > 7%

Bajo riesgo de hipoglucemia Alto riesgo de hipoglucemiaCon ECV Sin ECV

A1c > 7%

Nivel 1 Nivel 2

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Claves de tratamiento Algoritmo 2008 ADA-EASD

Algoritmo EASD-ADA 2008.Como ya se destaco, en el enfermo con DM2 asociada a OV-RI-Sx.M, el objetivo glucémico primario y mínimo, es lograr una HbA1c entre 6% y 7%, idealmente con normalización de la GB (90 a 130 mg%), la GP (< 180 mg%), excusiones < 100 mg% del PG y sin episodios de hipoglucemia.Lo anterior, en conjunto con el control óptimo de los otros FRCM será la mejor forma de reducir la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares asociadas a la DM2.El más reciente algoritmo de tratamiento de la DM2 es el publicado a finales del 2008 en un Consenso entre la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la American Diabetes Association (ADA).En este algoritmo de obvia validez se establecen 3 pasos y 2 niveles de tratamiento normoglucemiante. Los pasos se refieren a la progresión en el número de fármacos y los niveles al tipo de fármacos, siendo el nivel 1 de fármacos validados por evidencia y el nivel 2 de aquellos fármacos“nuevos” aún en validación de su evidencia sobre seguridad y eficacia a largo plazo.Paso 1-Nivel 1. Corresponde a la terapia de inicio con estilo sano de vida y metformin a dosis escalada de 0.5 hasta 2.5 gr.Paso 2-Nivel 1. En caso de falla al paso 1, en presencia de una HbA1c >8.5%, se sugiere el inicio de insulina basal; en caso de una HbA1c ∏8.5% o bien mayor en individuos con DM2 “de novo” se sugiere el inicio de una sulfonilurea (vg glimepirida)Paso 3-Nivel 1. Si existe falla a la insulinización basal o a la terapía con sulfonilurea, se sugiere en el primer caso intensificar la insulinización con insulina preprandial; en el segundo caso se sugiere la insulinización con reducción y eventual suspensión de la sulfonilurea.

Paso 1-Nivel 2. Igual que paso 1-nivel 1.Paso 2-Nivel 2. La opción por farmacos de este nivel se sugiere cuando existe un alto riesgo de hipoglucemia. Aquí las opciones serán 2, a saber:a) Pioglitazona. Esta glitazona se sugiere en individuos con un perfil clínico-bioquímico de insulinoresistencia, en el cual la posibilidad de incremento de peso no sea clinicamente relevante y el riesgo de edema y/o insuficiencia cardiaca sea mínimo (individuos sin ECV clínica). En este consenso se sugiere no emplear rosiglitazona.b) Analogos GLP1. Exenatide como análogo de incretinas (entre líneas los inhibidores DPP-IV) se sugiere en individuos en los cuales la reducción de peso es una meta importante. Es una opción recomendada en individuos con ECV dado que no se ha reportadoedema y/o ICC. El uso de exenatide tiene como efecto colateral a la nausea y al vomito.Paso 3-Nivel 2. Igual al paso 3-nivel 1. En caso de que cualquier estrategia de nivel 2 sea insuficiente o inapropiada para lograr la meta, se recomienda la interrupción de dichos fármacos y el inicio de insulinización de acuerdo a los lineamientos del nivel 1. El uso complementario de una sulfonilurea aunada a pioglitazona, previa a la insulinización es una opción costo/beneficio no conveniente.La dosis de metformina debe escalarse progresivamente, iniciando con 500 mg cada 12 hr y ascender las dosis cada semana hasta alcanzar una dosis máxima entre 2 y 2.5 gr al día (ver apartado de metformin para contraindicaciones). La intolerancia gástrica a la metformina permite obviar el paso 1 e intentar el paso 2-nivel 1 o nivel 2.


108

El concepto de FRCV surgió de la epidemiología. Múltiples estudios, esencialmente el proyecto Framingham (a la fecha con un seguimiento de 50 años y tres generaciones) demostró originalmente que ciertas variables como la hipertensión arterial, el nivel elevadode colesterol total, el tabaquismo, la edad y el genero masculino,tenían una asociación directamente proporcional con la incidencia de ECV y que la asociación de esta, con el nivel de c-HDL era inversamente proporcional, siendo ambas relaciones mayores a las esperadas por el azar. A los anteriores se les llamo FRCV “clásicos” o Framingham y quedo establecido que, a mayor acumulo de dichosFRCV, mayor la posibilidad de algún ECV clínico. Hoy, gracias al conocimiento de los mecanismos ya revisados de OV-MI-RI-aterotrombogénesis, así como a la factibilidad tecnológica de documentar con precisión la existencia de los indicadores de dichosprocesos biológicos, propios de la activación, la disfunción y el daño endotelio-vascular y de sus consecuencias, hemos pasado de una fase de detección del riesgo cardiovascular epidemiológico, a otra de detección de los marcadores de reacción/afección anatomo-funcional de las diferentes estructuras arteriales (biomarcadores). Aún más, con la avanzada tecnología en imagen, contamos con la capacidad de detectar signos imagenológicos (bioimágenes) antes del horizonte clínico de un ECV. Teniendo como premisa que biomarcadores y bioimágenes, guardan una función Bayesiana y como predictores de RCV dependen de su sensibilidad y especificidad, hoy contamos como nunca antes con la capacidad de predecir y por ende evitar a los ECVs clínicos y/o a sus complicaciones.

109

9.- Biomarcadores yBioimágenes

Biomarcadores y bioimágenes

Como ya fué revisado al inicio de este Atlas, las funciones más importantes del endotelio son: a) Vasodilatación fisiológica.b) Permeabilidad selectiva de O2 y nutrientes.c) Antinflamación.d) Antitrombogenicidad.e) Regeneración endotelial.f) Modulación de la neovascularización.Por ello, cualquier factor de agresión endotelio-vascular (FRCM) es capaz de provocar una alteración de las funciones referidas, la cual, en caso de perpetuarse condicionará disfunción-lesión-enfermedad.La disfunción y/o la lesión endotelial, pueden traducirse a través de indicadores que hoy podemos cuantificar, conocidos como marcadores biológicos de riesgo de ECV o biomarcadores. De ellos los “iconos” para su uso en la arena clínica, respectivamente son:a) Reserva vasodilatadora o RV a nivel periférico o central, comomedidor de vasodilatación fisiológica.b) Microalbuminuria o MA, como indicador de permeabilidadselectiva.c) Proteina C reactiva de alta sensibilidad o PCRhs, como el más estandarizado de los biomarcadores de inflamación.d) Inhibidor 1 del activador de plasminógeno o PAI-1, comoindicador de trombogenicidad.e) Número y función de Células Endoteliales Progenitoras o CEP. Elsubtipo CD37-KDR+ correlaciona inversamente, con la magnitud del RCM y con la incidencia de ECVs.f) Neovascularización o presencia de vasa vasorum.


110

Figura 96Correlación “logica” de las funciones endotelio-vasculares y sus biomarcadoresasociados. La importancia de este concépto es la comprensión de que, cualquierbiomarcador, está traduciendo el daño y la reacción endotelio-vascular a la lesión. Todostienen un sentido Bayesiano y su capacidad de predicción está relacionada con susensibilidad y su específicidad. Interpretado de Gaziano JM. Atlas of CardiovascularRisk Factors Ed. 2006

Biomarcadores

Función endotelio-vascular Biomarcador

• Vasodilatación fisiológica• Permeabilidad selectiva• Antinflamación• Antitrombogenicidad• Regeneración endotelial• Neovascularización

• RVP• Microalbuminuria• PCRhs• PAI-1• CEP CD37/KDR+

• VEGF

Reserva vasodilatadora (RV). La capacidad de un lechoarteriolar para dilatarse, después de un período de isquemia y/o hipoxia tisular, es conocida como RV. Este proceso dependeprincipalmente de la generación de ON y por ende es un indicador de salud endotelial.La disminución o la ausencia de la RV, es un signo temprano de DE y se ha correlacionado en múltiples estudios con la presencia de FRCMy con la incidencia de futuros ECVs.La RI como ya ha sido revisado, es uno de los principales determinantes actuales de DE y por ende de reducción de la RV. La detección de una RV disminuida (incremento del diámetro vascularpost-isquemia < 10%) indica un fenómeno sistémico que afecta a todos los segmentos vasculares y ocasiona isquemia tisular en órganosvitales. Dicha alteración puede estudiarse en cualquier segmento vascular, sin embargo, por su relativa facilidad, el estudio de la RV a nivel braquial (RVB) es el método más empleado en la clínica.En el enfermo con OV-RI-Sx.M, sin aterosclerosis obstructiva, se ha confirmado la existencia de DE traducida por reducción de la RVB y coronaria. Esta faceta hemodinámica de la DE corre paralela con el incremento de moléculas de inflamación (PCR, IL6, VCAM etc) y de estrés oxidativo (nitrotirosina, isoprostanos etc). Estímulos como una comida rica en grasas y carbohidratos, en presencia de RI, son factores suficientes para provocar vasoconstricción trans y post prandial coronaria e isquemia miocárdica paradógicas. Este proceso nocivo puede ser atenuado por los efectos primarios y pleiotrópicos de fármacos como los BRAII-AT1 y las estatinas.

Reserva vasodilatadora

111

Figura 97Correlación entre la alteración en la reserva vasodilatadora periférica (RVP) y eventoscardiovasculares. Modificado de Deanfield JE et al. Circulation. 2007;115:1285-1295.

Reserva vasodilatadora

92 meses

0 2.0 4.0 6.0 8.0Estu

dios

con

más

de2

años

dese

guim

iento

60 meses

32 meses

54 meses

46 meses

67 meses

45 meses

RVP anormal y ECVs

Microalbuminuria (MA). Por el tamaño de la molécula, la albúmina es una proteína que no debe cruzar el endotelio glomerular.Por lo anterior la presencia de albúmina en orina, en concentraciones > 30 y < 300 mg en un muestreo de 24 hr, o un radio albúmina/creatinina en orina de > 30 y < 300 ug/mg, caracteriza a la MA. Este signo traduce una permeabilidad endotelial alterada y por ende, es un dato de disfunción y/o daño endotelial.Las cifras < 30 mg o < 30 ug/mg son normales. Un valor> 300 mg o > 300ug/mg, se considera macroalbuminuria e indican franca nefropatía con daño glomerular importante.La MA es un signo que correlaciona significativamente con la incidencia de ECV, probablemente porque su presencia, implica también una permeabilidad facilitada para el c-LDL hacia el subendotelio. La presencia de MA tiene una asociación directamente proporcional y significativa con los criterios de Sx.M, especialmente con la HTA y con la hiperglucemia. Así mismo, como se mencionó, su existencia correlaciona con un incremento significativo en la incidencia de ECVs.Para la Organización Mundial de la Salud (OMS) la MA forma partede los criterios para el diagnóstico de Sx.M, sin embargo no lo es así para otras organizaciones como el NCEP-ATPIII o la IDF. La búsqueda, detección y monitoreo de MA es una práctica clínica, sencilla, económica y confiable para la mejor estratificación de los individuos con OV-RI-Sx.M y al mismo tiempo permite evaluar el impacto, especialmente del tratamiento anti-HTA y anti-DM.


112

Figura 98Incremento en la incidencia de ECVs (por 1000 personas por año) a partir de valoresnormales de albuminuria en terciles, hasta la macroalbuminuria, pasando por lamicroalbuminuria. Modificado de Yuyun MF et al. EPIC-Norfolk study. Am JEpidemiol 2004;159:284-293

Microalbuminuria

p < 0.0001

15

10

05

Inci

denc

iade

ECV

s/10

00p/

año

00

< 30 mg/24hr

Macro

Albúmina en orina de 24 hr

T2 T3T1 Micro

30-300 mg/24hr > 300 mg/24hr

Albuminuria y ECVs

Proteína C Reactiva. La PCR es una macromolécula englobada entre los denominados “reactantes de fase aguda”. A la fecha se ha constituido como el biomarcador no lipídico más importante en la clínica, tanto en el individuo sin ECV, como en aquel que ya ha padecido un ECV, especialmente agudo (SICA).La producción de la PCR en el individuo con OV-MI-RI-Sx.M sin ECV, es predominantemente hepática e inducida por la citoquina IL6 proveniente del estroma adiposo visceral.PCRhs en el Sx. M. En el individuo con OV-MI-RI-Sx.M sin ECV,el adipocito desdiferenciado en preadipocito 1-2, así como los monocitos y los linfocitos Th1, sintetizan IL6, la cual, gracias a su viaje portal hacia el hígado, induce al hepatocito para la producción de PCR. De esta forma se considera a la PCR como un marcador de inflamación sistémica crónica, generalmente de bajo nivel e iniciada por trastornos del metabolismo “Metainflamación”. En múltiples estudios epidemiológicos se ha reportado consistentemente una correlación directamente proporcional entre el número de variablesdiagnósticas de Sx.M y la concentración de PCR.En otras palabras, a mayor Metainflamación, mayor concentración de PCR. Por ello la PCR, prioritariamente es un marcador del proceso metainflamatorio y por lo tanto -sin negar su potencial patogénico- un marcador de RCV.En poblaciones femenina y masculina sin ECV clínica (bajo y mediano riesgo Framingham), la PCR es un indicador de RCVindependiente de y sinérgico con las variables Framingham. Esta inferencia se ha derivado de al menos una docena de estudios,especialmente de los estudios WHS (Women Heart Study) y PHS (Physicians Health Study).

PCR de alta sensibilidad

113

PCR de alta sensibilidad

Figura 99Continuo biológico entre el número de criterios de Sx.M y el valor de PCRhs en mg/lt.El promedio de PCR en mujeres sin criterios de Sx.M es de 0.68 mg/lt y asciende a 5.75mg/lt en aquellas con 5 criterios. Como se analizará más adelante, el valor de PCRhs tiene un valor predictor independiente para ECV. Modificado de Ridker P et al.Circulation 2004;109:2818-2825

1 mg/lt por cada criterio de Sx.M

04

03

02

PCR

enm

g/lt

01

Criterios Sx.M y PCRhs

00

05

06

00 01 02 03 04 05

No de criterios ATP-III de Sx.M

En los estudios referidos (base del método Reynolds-Ridker de predicción CV en mujeres y hombres respectivamente) se observóque con puntajes Framingham iguales, el tercil con una concentración de PCR < 1mg/lt tenia un RCV del 50% que aquel con una concentración de PCR > 3mg/lt.Esta observación, toma relevancia si recordamos que el 50% de los ECV coronarios suceden en dicha población (RCV bajo e intermediopor Framingham). Por lo tanto, en este gran universo de individuos,cualquier otro marcador de aplicación clínica que mejore la predicción (vg PCRhs), debe considerarse como un buen aliado clínico.La PCRhs (marcador de inflamación) y la historia familiar de algún ECV coronario antes de los 60 años en familiares de 1er orden (marcador genético), mejoran significativamente el valor predictivodel método clásico de Framingham (ver método de Reynolds-Ridkermás adelante).Basado en la información anterior, derivada de más de una docena de estudios epidemiológicos, la Asociación de Enfermedades Crónicas,ha establecido el siguiente consenso. La concentración de PCR< 1mg/lt se considera normal; las concentraciones entre 1 y 3 mg/lt, indican un estado inflamatorio medio asociado a un riesgo moderado de ECV; las concentraciones > 3 mg/lt indican una actividadinflamatoria importante y se han asociado a un RCV alto.PCRhs en el SICA. En el individuo con ECV, la determinación de PCR a los 30 días después de un ECV agudo, también tiene un valorpredictor de un 2º evento (estudio PROVE-IT) siendo deseable alcanzar la meta dual de c-LDL < 70 mg% con PCRhs < 1mg/lt.


114

Figura 100Especialmente en el grupo con un riesgo entre 5 y 9% por Framingham, ladeterminación de PCRhs, reclasifica en promedio un 25% de individuos con PCR > 2 mg/lt (perfil JUPITER) hacia el grupo de riesgo >10%. Los enfermos del grupo deriesgo alto Framingham dificilmente se reclasificarán en base a PCRhs y un bajoporcentaje de los individuos del grupo de riesgo bajo Framingham con PCR > 3mg/lt sereclasifican en el riesgo intermedio. Dicha reclasificación en el grupo de riesgointermedio tiene ciertas implicaciones terapéutico-pronósticas. Modificado de Ridker Pet al. Circulation 2004;109:2818-2825

PCRhs < 1 mg/ltPCRhs 1 a 3 mg/ltPCRhs > 3 mg/lt

20

15

10

Ries

gore

lativ

ode

ECV

05

00

25

00-01

Riesgo calculado por método Framingham

05-0902-04 10-20Bajo Intermedio Alto

PCRhs + FraminghamOptimizando la predicción

**

Inhibidor 1 del Activador de Plasminógeno. La ruptura de una placa aterosclerosa provoca la liberación del contenido “intra-placa” hacia la luz vascular. Dicho mecanismo, especialmente la liberación de Factor Tisular (FT) es un potente activador de la cascada de la coagulación. El propósito de dicha activación de la cascada enzimática, es la formación de un trombo, cuya estabilización depende de la formación de una red de fibrina. En contraparte, la fibrinolísis, es una función endotelial que impide la estabilización del trombo y con ello favorece el mantenimiento del estado fluido de la sangre. El principal activador de la fibrinolísis es el ActivadorHumano Tisular del Plasminógeno (AHPT) molécula producida por la CE, la cual convierte al plasminógeno en plasmina. Esta última, es una enzima que tiene la capacidad de proteolizar a la red de fibrina del trombo, transformándolo en una estructura soluble.En los estados de DE, existe un desbalance entre el AHTP y su inhibidor o PAI-1, a favor de este último.En el enfermo con OV-MI-RI-Sx.M, está bien documentado el incremento de la concentración de PAI-1. Dicho incremento dePAI-1, esta explicado tanto, por una reducción en la síntesis endotelial de AHTP (incremento relativo) como por un incremento en la producción de PAI-1, por el adipocito disfuncional (preadipocito 1-2) y por la CE disfuncional, activada en su fenotipo inflamatorio-protrombótico (incremento absoluto). El incremento de PAI-1 correlaciona con el IMC y el nivel de insulinemia, y es un predictor interdependiente de ECV en población con Sx. M (la potencia predictora se atenua al incluir en un análisis multivariadootros FRCM).

Inhibidor 1 del activador de plasminógeno

115

Figura 101Como variable indicadora de tendencia trombogénica, a mayor concentración de PAI-1,mayor riesgo de infarto miocárdico. Esta asociación es valida para hombres y mujeres, sinembargo se atenua cuando se aplica análisis multivariado con otros FRCM. Modicado deThogersen AM et al. Circulation 1998;98:2241-2247.

PAI-1Inhibidor 1 del activador de plasminógeno

PAI-1 y riesgo de IAM

02

01

Ries

gore

lativ

ode

IAM

00

03

Q1 Q2 Q3 Q4

Concentración de PAI -1 por quartiles

p < 0.0001

Células Endoteliales Progenitoras (CEPs). El endotelio se regenera día a día por CEPs. Estas se originan en la MO, a partir de células denominadas hemangioblastos. Las CEPs, egresan de la MO,migran hacia y colonizan los segmentos de endotelio lesionado. Dichoproceso depende, en primer lugar, de una MO eufuncionante y en segundo orden, de la existencia de un endotelio nativo que produzca moléculas como el ON y ciertas citoquinas, las cuales de formaendócrina inician en la MO la señalización del proceso productor de CEPs.El fallo en la regeneración endotelial por CEPs, puede ser un fallo de origen (MO) o con mayor frecuencia lo es, por un fallo mixto,periférico, ocasionado por una mala señalización a partir de las CE nativas “disfuncionales” y/o por CEPs también “disfuncionales”. La disfunción de la célula endotelial nativa ya ha sido analizada. Bajo los mismos fundamentos de lesión/daño de la CE por los FRCM, se explica que las CEPs al tener la misma maquinaria (receptor-cadenaenzimática postreceptor insulínicos) de sus congéneres, también son blanco de disfunción en el estado de OV-MI-RI-Sx.M. Está bien documentada la reducción en la cantidad y en la función de migracióny de colonización por las CEPs en función del número de FRCM, la edad y el nivel estrogénico en la mujer.En base a ello, se han propuesto y validado índices para cuantificar la cantidad y la calidad de las CEPs del fenotipo CD37/KDR+. Estos índices han mostrado un buen valor pronóstico para ECVs, así como también son útiles en el monitoreo de la respuesta terapéutica de los diferentes FRCM.


116

Figura 102La activación por lesión del endotelio, libera múltiples moléculas (citoquinas) de lascuales, algunas de ellas en forma endócrina estimulan la médula ósea (MO) para laproducción de CEPs (CD37-KDR+). Dichas células migran y sustituyen a las CEslesionadas. Así el endotelio se regenera y se re-inactiva, cesando el estímulo a la médulaósea. Interpretado de Lesnik P and Chapman J. ATVB 2006;26:965-67

CEPsCélulas endoteliales progenitoras

Regeneración endotelial por CEPs

Angiogénesis. Normalmente el subendotelio se oxigena y se nutrepor la difusión directa de O2 y de nutrientes a partir de la luz vascular.El engrosamiento (> 300 u) de la pared vascular por aterosclerosis o por cualquier otra patología vascular (vg arteritis Takayasu) ocasiona isquemia y/o hipoxia en el subendotelio. Bajo dicha condición de “engrosamiento e hipoxia subendotelial”, las CEs, ejercen su capacidad para sintetizar por acción del FT, HIF “Hypoxia Induced Factor”, ciertas moléculas como el VEGF “Vascular Endothelial Growth Factor”, el cual a su vez es un FT que en forma paracrina, comanda la formación de neovasos a partir de la vasa vasorumoriginada en la adventicia vascular. Este fenómeno, tiene como fin incrementar la concentración de O2-nutrientes a las estructurassubendoteliales y remover el estimulo nocivo (vg c.LDLox). Si el mecanismo que originó el proceso de “engrosamiento subendotelial” revierte, también lo hace la neovascularización.Si bien, la neovascularización es más un hallazgo de bioimagen,considerando lo anterior, es lógico que un incremento en la concentración de HIF y/o de VEGF, aún cuando no estan estandarizados, son indicadores de angiogénesis activa.Paradogicamente a su objetivo, los neovasos, por la fragilidad de su estructura, son pronos a la ruptura, la cual propicia un incremento abrupto del volumen (colesterol de la membrana eritrocitaria) y de inflamación (complejo Hb-haptoglobina-2) intraplaca . Es por ello,que el grado de angiogénesis correlaciona directamente con la incidencia de ECVs e indirectamente con la acción de ciertosfármacos como las estatinas.

Neovascularización

117

Figura 103Se esquematiza la proliferación de neovasos a partir de la adventicia de un vaso arterial conplaca aterosclerosa e hipoxia intraplaca. Interpretado de Moreno P et al. Circulation. 2006;113:2245-2252.

NeovascularizaciónVascular Endothelial Growth Factor

Angiogé intraplacanesis por hipoxia

HipoxiaHipoxia

La aterosclerosis es un proceso predominantemente subclínico, el cual asciende a un nivel clínico cuando existe un cierre abrupto de una arteria por trombosis sobre una placa aterosclerosa (aterotrombosis) o bien por progresión crónica de una obstrucción hasta un nivel crítico y/o por fallo de la circulación colateral supletoria. Si bien, la existencia de aterosclerosis, no es igual a enfermedadclínica, hoy, gracias al avance de la tecnología de imagen, nos es posible detectar tempranamente los signos de aterosclerosis y por ende prevenir su progresión y/o complicación. El gran reto del clínico es discernir entre los diferentes métodos y los diferentes signos de aterosclerosis subclínica y seleccionar a los que tengan un carácter predictivo mayor (sensibilidad y especificidad) para ECV clínica, además de un adecuado balance entre el costo y el beneficio de los mismos.Por orden de valor predictivo, los métodos más estudiados hacia suuso clínico son los siguientes:a) Tomografía computada multicorte. Por este método ionizante,es posible obtener el índice de calcio coronario y/o la angiografíacoronaria no invasiva.Las ventajas de la tomografía sobre la resonancia son, su mayoraccesibilidad, su mayor y mas consistente resolución espacial y los tiempos más cortos de examen. Su desventaja es el uso de energía ionizante.b) Resonancia magnética nuclear. Este método no ionizante hace posible obtener la angiografía coronaria no invasiva. Con el acoplamiento a otros métodos de imagen (equipos híbridos), es factible obtener imágenes simultaneas de vascularización y de perfusión miocárdicas.


118

Figura 104Correlación entre tecnologías de imagen e información proporcionada por cada uno deellos (* obstrucción a nivel distal de aorta). Como concepto general, todas lasbioimágenes tienen su mayor utilidad en individuos con riesgo cardiometabólicointermedio y síntomas y/o signos clínicos no concluyentes de ECV. La realización deellos en individuos de bajo riesgo, especialmente asintomáticos (vg “check-up”) no estajustificada y en individuos con ECV clínica es irrelevante. Interpretado de Gaziano JM.Atlas of Cardiovascular Risk Factors Ed. 2006

Bioimágenes

Método de imagen Bioimagen

• Tomografía multicorte• Tomografía multicorte/RMN• RMN “hibrida”• Tomografía emisión positrones• Ultrasonido carotideo• Índice tobillo/brazo

• Calcio coronario• Angiografía• Angio/Perfusión• Metabolismo• Grosor IMC• Obstrucción *

El grupo de enfermos que más se benefician con la realización de ambos métodos, es el de enfermos con riesgo intermedio para ECV y síntomas y/o signos equívocos de ECV (vg dolor torácico atípico,con prueba de esfuerzo no concluyente). Este perfil de enfermo tiene una indicación IIa-B.En contraparte, ninguno de ambos métodos tiene indicación como un estudio de tamiz en enfermos sin síntomas y/o signos de ECV,especialmente si el RCM es bajo. Este perfil de individuo tiene una indicación III-C.Ambos, son métodos que aún están en fase de mejoría tecnológica y sobretodo, de validación clínica (estudio SHAPE).c) Índice tobillo/brazo. Una relación PAS pedia-tibial posterior (Doppler asistida)/PAS braquial < 0.9 es indicativa de un proceso obstructivo hemodinámicamente significativo, generalmente por aterosclerosis de predominio caudal. Este signo indicador de enfermedad arterial periférica, independiente de la presencia o ausencia de síntomas, se correlaciona con la presencia de FRCM y con la incidencia de ECV coronaria y carotideo-vertebral, especialmente en población con DM.d) Incremento del grosor del binomio -íntima-media- carotideos. El grosor de dicho binomio debe ser < 0.7 mm. El incremento de dicho parámetro de USG, implica una alta probabilidad de aterosclerosis. Un grosor mayor a 0.9 mm, se ha correlacionadocon la presencia de FRCM y es un predictor de ECVs, tanto a nivelcarotideo-vertebral, como coronario.Como todo signo de biológico, el valor predictivo de todos los signos de bioimagen es “Bayesiano” y por ende esta influenciado por la probabilidad clínica de ECV.

Índice de calcio coronario

119

Figura 105El Índice de Calcio Coronario (ICC) es de los métodos no invasivos, el más empleado parael estudio de la aterosclerosis coronaria subclínica, sin embargo como puede observarse enpoblación sin ECV clínica, su valor es aparente solo cuando el índice es significativo (>300U Agaston) especialmente en aquellos individuos con un riesgo Framingham >15% (*).Las implicaciones terapéuticas del ICC aún no están consensadas. Adaptado de GreenlandP et al. JAMA 2004;291:210-215.

ICC 000ICC 1-10020

15

10

Ries

goen

%de

mue

rteo

IAM

05

00

25

00-09Riesgo calculado por método Framingham

10-15 16-20

Índice de calcio coronarioSu valor real

*

ICC 101-300ICC > 300

Como se mencionó en la justificación de este Atlas, la elaboración de sistemas de predicción de ECV, como el de Framingham, basados en la incorporación y en la ponderación del valor predictivo de variablesinmutables como la edad y el género y otras mutables, susceptibles de tratamiento como la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, el tabaquismo, nos han dado la capacidad de predecir y tratar el riesgocardiovascular “per se” y en consecuencia, disminuir la probabilidadestadística de un ECV. Sin embargo, a pesar de dichos avances en el conocimiento, la detección y el tratamiento de los FRCV, nos damos cuenta que, si bien la mortalidad por su causa, ha disminuido, ese logro es sólo parcial, incluso con un repunte en su incidencia, condicionado por la pandemia de obesidad y de DM2.Baste reafirmar que, la eficiencia médica actual para reducir el riesgode un ECV oscila entre 25% y 40%. El resto de los individuos tendrá algún evento clínico, a pesar de nuestra experiencia, conocimiento tecnología, e inversión económica.Por lo anterior, en un intento de incorporar el nuevo conocimiento a este campo médico y con el objetivo de optimizar la capacidad de predecir, prevenir y tratar el RCV y los ECVs, se han creado nuevosalgoritmos para tal fin. La racional científica de dichos algoritmos ha sido la incorporación de variables que representan, esencialmente alguna manifestación subrogada, clínica, bioquímica o de imagen del estado de OV-MI-RI-Sx.M. A continuación se presentan las generalidades sobre el cálculo del RCV, el método de Framingham actualizado para el cálculo del riesgo de un ECV, así como otras propuestas de la bibliografíareciente.


120

10.- AlgoritmosDiagnóstico-terapéuticos

En un escenario como el consultorio médico, se han de tener en cuenta 3 preguntas sobre el cálculo del RCM.1.- Es importante conocer el RCV de un sujeto?. Independientemente de su condición clínica y/o motivo de consulta, dado que la primera posibilidad de enfermedad y/o muerte en cualquier individuo, es la secundaria a patología cardiovascular, la respuesta es afirmativa.2.- El individuo tiene una ECV conocida y/o síntomas?. Si la respuesta es sí, automáticamente es un sujeto de alto riesgo con una probabilidad estadística superior al 2% anual de un nuevo ECV clínico y/o muerte cardiovascular. En este escenario más que estratificar, importa tratar a los FRCV modificables y a la ECV per se de acuerdo a guías.3.- El individuo no tiene conocimiento de una ECV?. En este subgrupo de individuos, la estratificación del RCV es donde tiene su mayor importancia e impacto.a) Si el RCV es bajo (< 5%). Generalmente no se requiere ningún otro estudio, sólo una evaluación anual y un estilo sano de vida.b) Si el RCV es intermedio (6-20%). La realización de biomarcadores y/o bioimagenes nos permitirá afinar el cálculo (de RCV intermedio hacia RCV bajo o alto) y por ende las estrategias y metas de tratamiento.c) Si el RCV es alto (>20%). No se requiere ningún otro estudio y el foco se dirigirá al tratamiento “agresivo” de los FRCV.El tratamiento de los FRCV prorizará a aquellos con asociación causal, evidencia de beneficio terapéutico y buena relación costo/beneficio. A continuación se revisa el A-B-C de Framinghampara el cálculo del RCV.

Algoritmo Simplificado

121

Algoritmo simplificadoRCM-estrategias en ausencia de ECV

Figura 106Este es un esquema simplificado para establecer las estrategias del tratamiento del RCM.La gran contribución de los biomarcadores (vg PCRhs >3mg/lt) y las bioimagenes (vgICC >300 UA) es que su positividad, modifica un riesgo intermedio en un riesgo alto, elloimplica un cambio en las metas terapéuticas para cLDL, c no-HDL y TA. Interpretado deMarck DB. Atlas of Cardiovascular Risk Factors. Ed 2006

Hombre-Mujer> 18 años

Framingham

Riesgo 5% 6-20%

Evaluación anualVida sana

Riesgo >20%

BiomarcadorBioimagen

Tratamiento RCMMetas intermedias

Tratamiento RCMMetas agresivas

Negativo Positivo

Basados en modelos de regresión, los investigadores del ProyectoFramingham, seleccionaron entre varias decenas, las variables que tenían una mayor asociación positiva con la incidencia de un primer evento cardiovascular (angor pectoris, infarto miocárdico y/o muertecardiovascular).Las variables seleccionadas fueron el sexo y la edad como variablesinmutables o no susceptibles de tratamiento; como variables mutablesy por ende susceptibles de tratamiento, originalmente se incorporaronel c-HDL (relación inversa), la tensión arterial sistólica y el tabaquismo, recientemente se agregaron el c-LDL, la TAD y la DM.Este esquema de predicción del primer evento clínico cardiovascular,en individuos sin antecedente personal de enfermedad cardiovascularclínica, es el mejor validado, incluso en la población hispana. Si bien existen al menos entre 5 y 10 sistemas similares, el referido es el de mayor aceptación global, haciendo notar que en el momento actual se pondera la incorporación de nuevas variables de predicción (versistemas propuestos por Ridker y por Després).Algunos aspectos son importantes para entender la trascendencia de un sistema de predicción como el aquí analizado.1.- En primer lugar, este sistema predice un evento clínico, no la magnitud de la aterosclerosis.2.- Segundo, su nivel indica la magnitud necesaria en la intervenciónsobre los FRCV para evitar un ECV clínico.3.- Finalmente, el tratamiento y la optimización y/o erradicación de las variables mutables (c-LDL, c-HDL, TA, glucemia y tabaco) es hoypor hoy una de las mejores armas para reducir la carga global para el desarrollo de un ECV.


122

Algoritmo de Framingham

Figura 107En el estudio epidemiológico denominado Proyecto Framingham, de un análisis de másde 200 variables biológicas, las que aparecen en esta imagen fueron las que handemostrado un mejor valor predictivo para la incidencia de un evento cardiovascular.Interpretado de Dawer TR, Kannel WB. Circulation. 1966; 34:553-555.

Gluc

TA

HDL

LDLGenética

EdadTabaco

Algoritmo Framingham 2008

123

Analizar FRCVEdad y sexo30-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-74

Hombres- 01

00+01+02+03+04+05+06+07

Mujeres- 09- 0400

+03+06+07+08+08+08

LDL mg%<100100-129130-159160-189

190

Hombres- 03

0000

+01+02

Mujeres- 020000

+02+02

HDL mg%<3535-4445-4950-59

60

Hombres+02+01

0000

- 01

Mujeres+05+02+0100

- 02

TA mmHg*<120/<80120-129/80-84130-139/85-89140/159/90-99

160/ 100* Se considera el valor m ás alto

Hombres0000

+01+02+03

Mujeres-030000

+02+03

DMNoSi

Hombres00

+02

Mujeres00

+04

TabaquismoNoSi

Hombres00

+02

Mujeres00

+02

Balance (suma) de puntosSuma de puntos (ver tabla)

Cálculo del riesgo cardiovascular y metasCalcular riesgo cardiovascular y metas de tratamiento

Figura 108 El A,B,C de Framingham

Gaziano JM and Braunwald E.Atlas of Cardiovascular Risk Factors Ed. 2006


124

Suma de puntos03

< 02< 01

000102030405060708091011121314

Hombres01%0202030404060709111418222733404756

Suma de puntos02

< 01000102030405060708091011121314151617

Mujeres01%02020203030405060708091113151720242732

Grupo de riesgo bajo ( promedio 35% de la población).Riesgo de ECV ∏ 0.5% anualSe recomienda MEV.Re-estratificación anual-quinquenal

Grupo de riesgo moderado (promedio 40% de la población).Riesgo de un ECV 0.6-2% anual.Se recomienda tratamiento de FRCV de acuerdo a guías.Re-estratificación tri-semestral. Se pueden de acuerdo al juicioclínico y en orden de costo beneficio, emplear criterios de SMx (cintura-TG), biomarcadores (PCRhs) y/o bioimagenes (ICC) para ajustar el cálculo del RCV.

Grupo de riesgo alto (promedio 20% de la población).Riesgo de ECV >2% anual.Se recomienda tratamiento agresivo de FRCV. En caso de ECVy/o DM, el tratamiento se hará de acuerdo a guías.No requiere re-estratificación.

Grupo de riesgo máximo (promedio 5% de la población).Riesgo de ECV >3% anual por concurrencia de ECV clínica másDiabetes Mellitus 1 o 2.Se recomienda tratamiento de FRCV, de ECV y DM de acuerdoa guías.No requiere re-estratificación.

Figura 109El A,B,C de FraminghamGaziano JM and Braunwald E.Atlas of Cardiovascular Risk Factors Ed. 2006

En el año 2008, los autores principales del estudio Framingham,encabezados por William Kannel, plantearon esta nueva visión del RCV. En él, más allá de la visión centrada en el colesterol, el tabaco y la HTA -misma que domino hasta el decenio pasado-, los autores avalan la importancia de los nuevos FRCM ambientales como la dieta pro-oxidante y el sedentarismo como los sustratos de las tres alteraciones condicionantes de los clásicos y de los nuevos FRCM.Dichas alteraciones, la adiposidad central, la disfunción endotelial y la disfunción metabólica son en su esencia la consecuencia del estado de OV-MI-RI-Sx.M.Esta nueva “visión Framingham”, empata con la tesis central de este Atlas (ver adelante). En ellas, el continuo de la ECV inicia con la sensibilidad genética-ambiental y concluye con la muertecardiovascular, teniendo como principal propiciador de ello, a nuestromedio ambiente tóxico causante de estrés celular, tisular y orgánico,de disfunción metabólico-hemodinámica traducida en los clásicos y en los emergentes factores de lesión endotelio-vascular y finalmente de la respuesta vascular patológica denominada Aterotrombosis. En esta propuesta, los autores, plantean la necesidad de volver la mirada al origen del RCV, es decir a los factores ambientales, como la única forma de evitar de fondo la epidemia de enfermedad, invalidez y muerte cardiovasculares. Como corolario de esta nueva propuesta se refuerza el concepto de que las diferentes formas de cuantificar el RCV no son antagónicas, todas ellas en el fondo valoran el mismo problema desde ángulos diferentes y por ende se complementanentre sí.

125

Figura 110Esta imagen incluye las variables del continuo cardiometabólico planteadas recientementepor el grupo Framingham. En él destaca la base dominada por condiciones ambientales(sobrealimentación, sedentarismo y tabaquismo). Erradicar dichas condiciones sería lamejor forma para reducir los subrogados metabólico-hemodinámicos (FRCM), los ECVsy la muerte determinada por ellos. Modificado de Kannel W et al. Circulation2008;117:3031-3038.

Framingham 2008Enfoque “ambiental”

Algoritmo Framingham 2008.

Sedentarismo TabaquismoSobrealimentación

Disf. endotelial Disf. metabólicaObesidad

HTA DLA DM Inflamación Trombosis Arritmias

Enfermedad vascular subclínica

Síntomas e Incapacidad

ICCEVCor EVCarDemenciaArritmias

Muerte

El grupo del Instituto de Corazón de Quebec, en Laval Canadá, encabezado por el Dr. J.P Després han propuesto la incorporación de la OV, en su expresión de cintura abdominal > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres (> 90 y > 80 cm en latinos) para una mejor valoración del RCM. Para este grupo de trabajo, la coexistencia de obesidad central + hipertrigliceridemia (cintura hipertrigliceridemica)es un binomio clínico, sencillo, económico y con un alto valorpredictor para inferir la existencia de RI y por ende un riesgoincrementado para ECV (asciende en un nivel el RCV Framinghamcalculado).En su propuesta conservan el resto de los FRCV mayores:incremento de c-LDL, reducción de c-HDL, hipertensión arterial,Diabetes mellitus, edad, sexo masculino y tabaquismo, dejando cabida a otros FRCM en validación. Esta propuesta compartida por Fuster en su proyecto HRP, brinda al clínico una buena herramienta para la predicción de ECVs. Efectivamente la coexistencia de obesidad central + TG > 150 mg, es un signo-dual sensible y específico para intuir que la OV ha condicionado MI-RI y por lo tanto un RCVmayor al calculado tradicionalmente. En este contexto, la “cintura-hipertrigliceridémica”, cuando se acompaña de otros FRCV clásicos,indicará una probabilidad de un ECV mayor a la calculada clasicamente. La propuesta de Després, quizá fue la primera propuesta formal para integrar en uno, dos conceptos hasta hace poco tiempo separados e incluso antagonizados, es decir la escala de RCV de Framingham y la clasificación de Sx.M. Actualmente está fuera de toda controversia el que ambos conceptos se vinculan entre sí. Como ya ha sido ampliamente analizado en este Atlas, las consecuencias de la OV han dado un nuevo aspecto al RCV.


126

Figura 111El grupo Quebecoa encabezado por J.P Després, propone que, al cálculo tradicional delRCV se le anexe la medición de la cintura + TG. En caso de la coexistencia de obesidadvisceral + TG > 150mg, el RCV del individuo sería mayor al calculado por Framingham.Por ejemplo un sujeto con 15% de RCV Framingham + cintura-hipertrigliceridémica,sería un individuo cuyo riesgo de intermedio, ascendería a alto y con ello sus metas seríanmás estrictas. Tomado de: www.cardiometabolic.risk.org

Algoritmo U. Laval QuébecJean Pierre Després

Cintura > 90 cm Cintura > 80 cm

+TG > 150 mg%

c-LDL

HTA

c-HDL

Sexo masculino

DM

Edad

Tabaquismo Otros

Incorporando la cintura hipertrigliceridémica

El grupo de la Universidad de Harvard, encabezado por el Dr. PaulRidker y con el patrocinio de la Fundación Donald W. Reynolds y el NHLBI, han propuesto, la incorporación de la PCRhs y la historia familiar de ECV para optimizar la valoración del RCV en población sin ECV previa ni DM.El denominado índice de Reynolds fue validado originalmente en población femenina y en noviembre del 2008 apareció publicada en Circulation su validación en población masculina.De acuerdo a evidencias sólidas se ha confirmado que como variableúnica, un valor de PCR > 3 mg/lt, 1-3 mg/lt y < 1 mg/lt, confieren de manera significativa e independiente, un RCV, alto, intermedio y promedio respectivamente. Ridker integrando el valor de PCRhs + la historia familiar de ECV (antes de los 60 años) a los FRCV clásicos o Framigham, ha demostrado que es factible clasificar con mayorprecisión, especialmente a los individuos que por Framingham se clasificaban en el grupo de RCV intermedio-bajo (5-9%). Aplicando el índice Reynolds, un promedio de 20% de hombres “sanos” con un RCV Framingham intermedio-bajo, son reclasificados con mayorfrecuencia hacia un riesgo >10%. Ello tiene implicaciones pronóstico-terapéuticas en evaluación. Esta propuesta al igual que la de Després,brinda un nuevo enfoque en la predicción total del RCV. Este autor valida otra cara del mismo proceso de OV-MI-RI-Sx.M. Él, soportadopor su amplio y profundo conocimiento de la PCRhs, proveé de evidencia convincente para establecer que lo que la cintura-hipertrigliceridémica es la disfunción metabólica, el incremento de PCRhs lo es a la disfunción endotelial proinflamatoria, ambas facetas,propias del estado de OV-MI-RI-Sx.M.

Algoritmo Reynolds Ridker

127

Figura 112El grupo Bostoniano encabezado por P. Ridker ha validado en hombres y mujeres eldenominado Índice de Reynods. En este método, el valor de PCRhs y la historia familar deun ECV (miocárdico o cerebral) antes de los 60 años de edad en un familiar de 1er orden,han demostrado mejorar la predicción. Lo anterior en poblaciones sin antecedente de ECVni DM, similares a las estudiadas en el WHS y el PHS. Tomado de:ww.reynoldsriskscore.org

Algoritmo ReynoldsPaul Ridker

PCRhs <1mg/ltPCRhs 1-3 mg/ltPCRhs >3mg/lt

+Hx familiar ECV

C-Total

TA sistólica

c-HDL

SexoEdad

Tabaquismo

Incorporando la PCRhs y la genética

En las siguientes páginas y como corolario del Atlas propondré en tres esquemas una visión clínica, actual y total del enfoque diagnóstico y terapéutico del RCM.Partiendo de la base de que los conceptos de prevención primaria y secundaria resultan inapropiados en esta era, en la cual es factible detectar a la ECV en una etapa subclínica, se propone el termino de intervención.Así, la intervención esencial sería aquella que impidiera la aparición de obesidad y de Metainflamación…ello es factible.La intervención primaria sería aquella que evitará que la obesidad y la Metainflamación propiciaran disfunción metabólico-hemodinámica…para lograr ello, la detección del sobrepeso y de la obesidad y su tratamiento en etapas tempranas de la vida es la única estrategia actualmente viable.La intervención sobre los FRCM, en realidad es una intervenciónsecundaria temprana. Aquí estamos tratando a aquellas variablesbiológicas, que de no corregirse, evolucionarán de una fase de disfunción hacia otra de lesión endotelio-vascular.La intervención en la fase de aterosclerosis subclínica es una intervención secundaria tardía, la (lesión estructural) enfermedad ya existe y el objetivo del tratamiento es evitar que ella aparezca en el horizonte clínico.Tratar cualquier síndrome isquémico o de fallo orgánico, si bien ha sido nuestra misión por decenios, ahora debemos aceptarlo como un fracaso de la prevención…en esa fase sólo estamos paliando, evitando la muerte.Acerca de esta nueva visión y de sus aplicaciones diagnósticas y terapéuticas trata este capítulo, el cual pretende ser una aportaciónaplicativa de los revisado en este Atlas.


128

Enfoque total 2009Propuesta del autor

se han validado como variables bioquímico-hemodinámicas clínicamente adecuadas para la detección de RI. Los niveles bajos de c-HDL y el patrón beta de c-LDL (predominio de la fracción densa y pequeña) son en esencia reactivas al incremento de TG-VLDL y forman parte del espectro de la disfunción metabólica condicionada por la RI. La detección de dichas variables, si bien no permite su prevención, puesto que ya están presentes, si permite detectar y sobre todo tratar, a los principales FRCM para el desarrollo de daño endotelio-vascular y de DM2 (intervención secundaria temprana).Intervención secundaria tardía. Los signos de bioimagen, con cambios estructurales, ya sean cardiacos y/o vasculares (incremento de el grosor de la pared del VI, del grosor de la bicapa íntima-media carotideas y del grado de calcificación-obstrucción arterial)secundarios a los FRCM, implican la existencia de enfermedadsubclínica. En esta fase las alteraciones funcionales, ya han propiciado una respuesta morfológica anormal o patológica (intervención secundaria tardía). La detección de estas variablesmorfológicas implica la necesidad de un tratamiento intenso de los FRCM, con la finalidad de que el proceso no evolucione hacia el horizonte clínico e idealmente involucione (regresión).Paliación. Detectar y tratar cualquier síndrome clínico secundarioa Aterotrombosis, es una fase diagnóstica y terapéutica tardía, en la cual estamos paliando una complicación de un proceso patológico que inicio 30 a 50 años antes. En esta fase el objetivo primario será evitar la muerte y/o limitar la invalidez del sujeto.

Enfoque Total 2009. Niveles de Intervención

129

Intervención esencial. Dando por hecho que hasta ahora, nuestragenética no es modificable y que la vigilancia de un embarazo sano lograría niños sanos. El principal reto y compromiso actual de nuestra sociedad es modificar el estilo de vida de los infantes, con el objetivo para lograr que su desarrollo se caracterice por un peso corporal coherente con su edad, sexo y talla. Ello siendo una intervención de fondo o esencial, evitaría que un porcentaje considerable de niños y de adolescentes manifestaran su sensibilidad genético-ambiental para la obesidad y la Metainflamación.Intervención primaria. Detectar a la obesidad y a la Metainflamación, antes de que ambas condicionen RI y disfunción metabólico-hemodinámica (dislipidemia, disglucemia e hipertensiónarterial) debería ser el primer paso en intervención primaria. La obesidad es fácilmente ponderable. En la infancia y en la adolescencia, el cálculo del IMC y su categorización entre el percentil 75 y 85, establece el diagnóstico de sobrepeso y de obesidad cuando está por arriba del percentil 85.Hasta ahora, el diagnóstico clínico de Metainflamación no esta consensado, sin embargo, la determinación de PCRhs y de adiponectina, se proponen como buenos marcadores, aún en vías de estratificación por edad y sexo.Intervención secundaria temprana. La RI es el sustrato etiopatogénico de la disfunción metabólico-hemodinámica. Como ya fue propuesto desde la creación de los criterios ATP III de Sx.M. Dado que el diagnóstico de RI no es práctico para el clínico, la detección de cifras altas de glucemia, triglicéridos y presión arterial,


130


Intervención esencialEvitar la obesidad-metainflamación

Sensibilidad Genética-Ambiental

Sobrealimentación Sedentarismo

Obesidad-Metainflamación

Resistencia a la insulinaDisfunción Metabólico-Hemodinámica

Lesión Endotelio-Vascular Subclínica

Enfermedad Cardiovascular-DM

Intervención primariaEvitar los FRCM

Intervención secundaria tempranaEvitar la lesión endotelio-vascular

Intervención secundaria tardíaEvitar la enfermedad clínica

PaliaciónEvitar la invalidez y/o la muerte

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Diagnóstico esencial. La historia familiar es un instrumento sencillo y confiable para intuir que parejas tendrán mayor riesgo de concebir un hijo con predisposición a la obesidad, a la resistencia a la insulina y por ende a los ECVs. La vigilancia del desarrollo intrauterino y el diagnóstico de un desarrollo anormal, especialmente de hipodesarrollo del bebé y la búsqueda de su causa es muy importante.La determinación de HbA1c en la mamá y en el bebé, es un método sencillo para anticipar la existencia de resistencia a la insulina en bebes con factores de riesgo (historia familiar de ECV-DM2 y bajo peso al nacer). La calidad ambiental es un tema a estudiar.Diagnóstico primario. El diagnóstico de obesidad es sencillo,confiable y sobre todo no cuesta. En niños y adolescentes la determinación del IMC de acuerdo al percentil para el sexo, la edad y la étnia, es la manera más estandarizada para determinar si un niño-adolescente esta en peso normal o anormal de acuerdo a los siguientes parámetros.a) Percentila < 75 IMC. Normal.b) Percentila 75-85 IMC. Sobrepeso.c) Percentila 86-95 IMC. Obesidadd) Percentila > 95 IMC. Obesidad mórbida.La vigilancia periódica del peso y la talla con el cálculo del IMC y su ponderación en la percentila correspondiente permite detectar cuando un niño esta rebasando el límite normal. En ese punto es sencillo corregir el problema, no así cuando el niño está en franca obesidad.La determinación de marcadores de Metainflamación como la PCRhs en población infantil y adolescente, no es un método aún estandarizado.

Diagnóstico secundario temprano. Como ya fué comentado, el diagnóstico de resistencia a la insulina por métodos como el “clamp” o similares no es aplicable en la clínica del día a día. Sin embargo inferirla a través del conocimiento de los niveles de TA,c-Total, c-HDL, c-LDL, triglicéridos y glucemia, debería serobligatorio en todo individuo adulto joven, especialmente si su historia familiar es positiva, tuvo bajo peso al nacer y/o durante su infancia y adolescencia fue un individuo con sobrepeso u obesidad.Definir el nivel de riesgo por métodos como Framingham,Reynolds-Ridker o Laval-Després, es una opción del clínico, hacerlo y actuar en consecuencia es lo más importante.Diagnóstico secundario tardío. Individuos sin historia clínica de ECV ni DM con un perfil de riesgo intermedio (6-10%) por cualquiera de los métodos de estratificación ya comentados, son aquellos que más se benefician con la realización de métodos de bioimagen para la detección de aterosclerosis subclínica. Como un concepto general, la existencia de aterosclerosis subclínica en individuos asintomáticos debe orientar a una conducta terapéutica agresiva sobre todos FRCM. La realización de métodos invasivos de bioimagen, (vg coronariografía) justificados en los hallazgos de imagen no invasivos esta bien definido en las guías correspondientes.Diagnóstico de ECV. El diagnóstico de ECV en individuossintomáticos con angor pectoris, disnea de esfuerzo, episodios de isquemia cerebral etc, si bien es obligado, sólo nos indica que dichoindividuo evolucionó durante 3 a 5 decenios, muy probablemente sin diagnóstico ni tratamiento de los factores predisponentes a la enfermedad.

131

Enfoque Total 2009. Niveles de Diagnóstico


132


Historia familiar: Obesidad, DM, ECVVigilancia obstetrica con foco:. Detección de hipodesarrollo.. Causa de hipodesarrollo.. Cociente HbA1c mamá/bebéDiagnóstico ambiental







Medición de peso, talla e IMC:. IMC < 75: Normal. IMC 76-85: Sobrepeso. IMC > 85: Obesidad

Medición de TA, lípidos y glucosa:Medición de cintura y PCRhs (opcional). Estratificar (Framingham, Reynolds, Laval)

Cuantificación de ICC, GIMC, otros:. Indicacion IIb. Individuos de riesgointermedio. Estudios invasivos por guías

Síndromes clínicos:. Estudios invasivos de anatomía(vg coronariografía) y repercusión funcional(vg gamagrafía).

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Tratamiento esencial. El consejo genético sería una forma de “tratamiento esencial” en caso de una fuerte carga genética para OV-MI-RI-SxM-ECV-DM2. La detección de hipodesarrollo fetal secundario a disfunción placentaria y/o desnutrición materna, son situaciones frecuentes, especialmente en economías pobres y la segunda más que la primera son fácilmente corregibles. Lograrambientes para embarazos y bebés sanos es la primera etapa de tratamiento.Tratamiento primario. Mantener niños con un IMC entre las percentilas 50 a 75 es una labor que involucra a todos los niveles de una Sociedad, lamentablemente no sucede así y por ejemplo en México, 30% de la población infantil tiene sobrepeso-obesidad.El tratamiento del sobrepeso-obesidad en la infancia-adolescencia se basa fundamentalmente en dieta, ejercicio y estrategias complementarias no farmacológicas. El empleo de fármacos como la sibutramina y el orlistat se reservan para adolescentes mayores de 16 y 12 años respectivamente con obesidad (IMC > percentila 85).Tratamiento secundario temprano. El tratamiento integral de los FRCM es hasta ahora nuestra mejor herramienta para disminuir el riesgo de ECV y DM. Partiendo de la premisa de que la obesidad y el sobrepeso siempre deben de tratarse, es importante destacar que en nuestra era, los términos de pre-hipertensión arterial y pre-diabetes son aceptados y existen estrategias farmacológicas que han demostrado retardar la aparición de HTA y DM2 (ISRAA para la pre-HTA y metformin,acarbosa, orlistat y agonistas PPARs-gama para DM2).Independientemente de dichas consideraciones emergentes, está

perfectamente definido, el cuando y el como debe tratarse cada uno de los FRCM. La piedra de toque para ello es la estratificación del RCM. A partir de ella, a mayor riesgo, mayor “agresividad” en el tratamiento en vías a lograr metas terapéuticas también más “agresivas”.La estrategia para tratar cada FRCM esta bien definida, el armamentarium farmacológico para desarrollar cada estrategia también esta consensado. Especialmente en el individuo con OV-MI-RI-SxM, hemos de recordar que se han de seleccionar fármacosque independientemente de su poder reductor de peso corporal, TA,lípidos o glucosa, no ocasionen daño metabólico-hemodinámico colateral e idealmente que hayan demostrado órganoprotección y reducción de ECV clínicos y/o muerte cardiovascular.Tratamiento secundario tardío. En el individuo con aterosclerosis subclínica el tratamiento de los FRCM ha de ser como el de un individuo de riesgo alto, incluyendo aspirina 100mg para reducir el riesgo de aterotrombosis. Ese es el principal objetivo de la búsqueda de enfermedad subclínica en un individuo asintomático de riesgointermedio-alto. La condición clínica (vg sintomático atípico), la carga de aterosclerosis subclínica (vg ICC > 300 UA) y las enfermedades concomitantes (vg DM) son las principales variablesque determinan la indicación de estudios de función (vg prueba de esfuerzo) y en su caso, invasivos de bioimagen (vg coronariografía)los cuales a su vez normarán el tratamiento específico correspondiente de acuerdo a guías.Tratamiento paliativo. El tratamiento de los diferentes síndromes clínicos cardiovasculares, esta fuera del alcance de este Atlas.

133

Enfoque Total 2009. Niveles de Tratamiento


134


Consejo genéticoTratamiento de disfunción placentariaTratamiento de desnutrición materno-fetal.Ambientes sanos para madres y niños







Tratamiento de obesidad y tabaquismo. Modificación estilo de vida. Sibutramina u Orlistat (> de 16 y 12 años). Terapia antitabaco (Vareniclíne)

Tratamiento de pre HTA y pre DM2Tratamiento de FRCM:. HTA: de acuerdo a nivel de riesgo.. Dislipidemia: De acuerdo a nivel de riesgo. Diabetes mellitus: HbA1c 6-7%

Tratamiento de FRCM (Asa 100mg). TA <130/80 mmHg. LDL < 100, c no-HDL <130, HDL > 60 mg%. Si aplica HbA1c 6-7%

Síndromes clínicos:. De acuerdo a guias

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135

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