aula 1 biomedicina
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Aula de farmacologia do dia 31/03/2009 para biomedicina - UFPATRANSCRIPT
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Aspectos conceituais da farmacologia
Aula 1
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Programa
• Conceito de droga
• Conceito de receptor
• Interações ligante-receptor
• Afinidade e eficácia
• Espectro agonista/espectro antagonista
• Dessensibilização
• Alvos para a ação de drogas
• Farmacocinética I:– (L)ADME– Liberação– Absorção
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Conceitos de droga
• Rang: “Agentes químicos que alteram a função dos sistemas biológicos”
• Shellack: “Substâncias químicas usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças”
• Goodman & Gillman:
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Resumindo...
• Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico, agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.
• Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt
nisi fixata”
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Uma breve digressão...
• Em termos práticos, a farmacologia está ligada à terapêutica – ou seja, ao tratamento de uma patologia.
• O que, no entanto, é uma patologia?
• Podemos elencar algumas metáforas.
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O aspecto discursivo da doença: Lakoff & Johnson, 1999
• Doença como batalha– Causa: Inimigo– Efeito: Derrota– Tratamento: Armas
• Doença como contaminação– Causa: Poluente– Efeito: Contaminação– Tratamento: Agente de
limpeza
• Doença como impedimento:– Causa: Obstáculo– Efeito: Bloqueio– Tratamento: Remoção do
obstáculo
• Doença como disfunção:– Causa: Quebra– Efeito: Mal funcionamento– Tratamento: Arrumar o
que está quebrado
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Um exemplo
• Um paciente vai a um hospital reclamando de compulsões e manias; passa horas limpando as suas coisas e a si mesmo.
• O paciente atribui suas “manias” ao fato de sua mãe ter lhe ensinado que limpeza é essencial.
• Um exame de neuroimagem funcional demonstra que o paciente apresenta alta atividade no corpo estriado.
• O médico o diagnostica com TOC e receita clomipramina; meses depois, as manias diminuem.
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Explicações em farmacologia
Aumento na atividadeda alça CSTC
Polimorfismosgenéticos
Estressoresambientais
Obsessõese compulsões
Clomipramina
• As explicações em farmacologia são mecanísticas.
• Bechtel e Richardson (1993): “Uma máquina é composta de partes inter-relacionadas, cada uma executando suas funções, que são combinadas de uma forma tal que cada uma contribui para o comportamento do sistema. Uma explicação mecanística identifica essas partes e sua organização, demonstrando como o comportamento da máquina é uma conseqüência das partes e de sua organização”.
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Resumindo...
• Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico, agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.
• Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt
nisi fixata”
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Ligada a que?• É necessário que as moléculas das drogas interajam com
moléculas do sistema biológico para exercer sua função, mas...
• ...o número de moléculas do organismo excedem muito o número de moléculas da droga.
• Ainda: se a droga fosse distribuída de forma aleatória no organismo ou no tecido, a probabilidade dessa interação seria ínfima.
• PORTANTO, as moléculas de uma droga devem estar “ligadas” a constituintes das células e tecidos para produzirem algum efeito
• OU SEJA: “Corpora non agunt nisi fixata”. Q.E.D.
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Segundo conceito importante: Sítio de ligação
• As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas:
– Enzimas;
– Moléculas transportadoras;
– Canais iônicos;
– Receptores de membrana ou nucleares.
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Enzimas
Inibidores
Classe Efeito
Inibição da reação normal
Substratofalso
Produção de metabólito anormal
Pró-droga Produção da droga ativa
Ex.: Sinvastatina(Inibidora HMG-CoA
redutase)
Ex.: Metildopa(Substrato falso
HMG-CoA redutase)
Ex.: Cortisona(Pró-droga p/
hidrocortisona)
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Moléculas transportadoras
Inibidores
Classe Efeito
Bloqueio do transporte
Substratofalso
Acúmulo de compostonão-natural
Ex.: Cocaína(Inibidora recaptação NE)
Ex.: Metildopa(Substrato falso Recaptação NE)
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Canais iônicos
Bloqueadores
Classe Efeito
Permeabilidadebloqueada
ModuladoresAumento ou redução da
probabilidade de abertura
Ex.: Amilorida(Bloquedora canais Na+)
Ex.: Diidropiridina(Moduladora canais Na+)
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Receptores
Agonista
Classe EfeitoAbertura/fechamento
canais iônicos
Antagonista Bloqueio dos mediadores
Ex.: Nicotina(Agonista nAChRs)
Ex.: Danazol(Bloqueador rcpt estrogênio)
Ativação / inibiçãoenzimáticaEx.: THC(Agonista CB1)
Modulação de canaisiônicos
Ex.: Diazepam(Ligante BZD)
Expressãogênica
Ex.: Etinilestradiol(Ligante rcpt estrogênio)
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Interação ligante-receptor
1. Formação de ligações químicas entre droga e receptor (REAÇÃO DE LIGAÇÃO).
2. Transdução de sinal (REAÇÃO DE ATIVAÇÃO).
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Reação de ligação
• A primeira etapa na ação de uma droga consiste na formação de um COMPLEXO DROGA-RECEPTOR reversível, governada pela Lei da Ação das Massas.
ADroga
(XA)
RReceptor livre
(Ntot - NA)
+ ARComplexo
(NA)
k+1
k-1
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Lei da Ação das Massas
)(, 1 AtotARA NNkV
ADroga
(XA)
RReceptor livre
(Ntot - NA)
+ ARComplexo
(NA)
k+1
ADroga
(XA)
RReceptor livre
(Ntot - NA)
+ARComplexo
(NA)
k-1
ARAA NkV 1,
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Em equilíbrio...
AAtotA NkNNXk 11 )( 11 /ˆ
kkX
Xp
A
AA
Constante deequilíbrio paraa reaçãoA + R AR
AA
AA KX
Xp
ˆ
KA
1
ˆ
A
A
A
A
KX
KX
Ap
EQUAÇÃO DE HILL-LANGMUIR
•Possui a dimensão de concentração
•É numericamente igual à concentração da droga necessária para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio
•Quanto maior a AFINIDADE da droga pelos
receptores, menor o KA
“Tendência ou grau com que as moléculas de drogas são atraídas para seus receptores”
AFINIDADE
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Equação de Hill-Langmuir
• Descreve a relação entre a ocupação dos receptores e a concentração da droga.
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Forças químicas responsáveis pela reação de ligação
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Reação de ativação
• As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua ligação a moléculas protéicas:
– Enzimas;
– Moléculas transportadoras;
– Canais iônicos;
– Receptores de membrana ou nucleares.
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Reação de ativação
• “As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas do receptor.
• Os agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos; os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanças.” (Rang)
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Antagonismo competitivo
• “‘Competir’ significa que o receptor pode ligar-se a apenas uma molécula da droga de cada vez” (Rang)
• Assim, se adicionarmos uma droga B à preparação com a droga A, e B for um antagonista competitivo, esse irá reduzir a ocupação pela droga A.
1ˆ
B
B
A
A
A
A
KX
KX
KX
Ap
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Agonistas parciais
• Se aplicarmos agonistas diferentes (mas quimicamente relacionados) sobre uma preparação, verificamos que a resposta máxima difere de uma droga para outra.
• Alguns compostos (AGONISTAS PLENOS) podem produzir uma resposta máxima, enquanto (AGONISTAS PARCIAIS) só podem produzir uma resposta submáxima.
• PORTANTO, a capacidade de uma molécula de droga em ativar o receptor é mais uma propriedade graduada do que “tudo-ou-nada”
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Agonistas inversos
• Além disso, certos agonistas diminuem o nível de atividade que é observado em uma preparação. Esses são chamados AGONISTAS INVERSOS, e também podem ser parciais ou plenos.
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Eficácia
• A relação quantitativa entre o grau de ocupação e o grau de resposta produzida é chamado de EFICÁCIA.
• Agonistas (inversos ou não) parciais são menos eficazes do que agonistas plenos.
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Eficácia
• A eficácia é determinada– Por características do tecido– Por características da droga
AA
Atot
KX
XNfR
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Modelo de dois estados
ADroga
RReceptor livre
+ ARComplexo
AR*Complexo
ativado
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Farmacocinética
[FÁRMACO LIVRE]
DOSE DOFÁRMACO
DOSE DOFÁRMACO
AbsorçãoAbsorção
LiberaçãoLiberação
MetabolizaçãoMetabolizaçãoExcreçãoExcreção
LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA
LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA
Reservatórios (tecidos)
Reservatórios (tecidos)
Local de ação inesperada
Local de ação inesperada
MetabolizaçãoMetabolização
[METABÓLITOSINATIVOS]
[METABÓLITOSATIVOS]
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Formas de administração
• Oral• Parenteral
– Intravenosa– Subcutânea– Intramuscular– Intra-arterial– Intratecal
• Sublingual• Transdérmica• Retal• Pulmonar
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Liberação
• Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação
• Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente
• Componentes:– Liberação da droga a partir de uma pílula,
tablete, cápsula, etc.– Dissolução de drogas ativas no trato GI
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
Equação de Noyes-Whitney
• dW/dt: taxa de dissolução
• A: área da superfície
• C: concentração no meio de dissolução
• Cs: concentração na camada de difusão
• D: coeficiente de difusão
• L: Espessura da camada de difusão
L
CCAD
dt
dW s )(
• Descreve a taxa de dissolução de uma droga• Conseqüências práticas:
• Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução
• Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução
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Liberação
• Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Cascata bioquímicaCascata bioquímica
Resposta inflamatóriaResposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina não-tamponada
X X•Indigestão
•Gastrite
•Úlceras
Dissoluçãono estômago
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Liberação
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Cascata bioquímicaCascata bioquímica
Resposta inflamatóriaResposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina tamponada
X XMenos tempo
de contato
•↓Indigestão
•↓ Gastrite
•↓ Úlceras
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Liberação
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Cascata bioquímicaCascata bioquímica
Resposta inflamatóriaResposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina c/ revestimento
entérico
X XDissoluçãono intestino
delgado
•↓Indigestão
•↓ Gastrite
•↓ Úlceras
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Absorção
• Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação
• Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular
• Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
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Absorção
a. Via transcelular
b. Via paracelular
c. Trans-citose e endocitose mediada por receptor
d. Endocitose para o sistema linfático
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
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Fatores que afetam a liberação e a absorção
• Desintegração do veículo
• Efeitos inertes de ingredientes ou solventes
• Solubilidade
• pH da droga
• Concentração da droga
• Superfície de absorção
• Fluxo sangüíneo
• pH ambiental
• Estados patológicos
• Interações medicamentosas ou alimentares
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pH e absorção
ÁcidosÁcidos
BasesBases
Doam H+Doam H+
Aceitam H+Aceitam H+
HA
H+ + B-
H+ + A-
HB
Forma ionizada
Forma não-ionizada
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pH e absorção
• Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? HA H+ + A-
1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier)
2. H+ do ambiente ácido
HA H+ + A-
3. A forma não-ionizada predomina
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pH e absorção
• Como isso afeta a absorção?
HA
H+ + A-
HA
Conseqüência prática:
• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido
• Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico
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Conceitos vistos na aula de hoje
• Droga• Mecanismo• Receptor• Reação de ligação• Complexo ligante-
receptor• Afinidade• Reação de ativação
• Agonistas plenos e parciais
• Agonistas inversos• Antagonistas• Eficácia• Estados do receptor• Liberação• Absorção
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Tarefa
• Não nos aprofundamos nos mecanismos moleculares de transdução; isso será feito por vocês.
• Sua tarefa é EXPLICAR, MECANISTICAMENTE, UM MECANISMO MOLECULAR DE TRANSDUÇÃO DE SUA ESCOLHA.
• Sugestão de bibliografia: Alberts
• Prazo: 14 de Abril
• VALE NOTA!
31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia
http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula_1_biomedicina