aula 4 toxicologia dos medicamentos

Toxicologia Veterinária e Plantas Tóxicas

Prof. Dr. Alvaro Galdos

Toxicologia

dos

Medicamentos

Prof. Dr. Alvaro Galdos

INTRODUÇÃO

• Medicamentos Humanos e ANIMAIS.

• A intoxicação: ingestão acidental, da administração, pelo proprietário, sem orientação.

• Xavier et al. (2002) percebeu que num HOVET em São Paulo, os medicamentos eram a principal causa de intoxicação.

Medicamentos; 29,6

Praguicidas; 16,4

Rodenticidas; 14,8

Causas não determinadas;

12,8

Praguicidas domésticos; 6,8

Plantas; 6,8

Produtos industriais; 5,2

Animais peçonhentos; 4

Animais não peçonhentos;

3,2

Drogas de abuso; 0,4

(XAVIER et al., 2002)

INTRODUÇÃO

GRUPO DE MEDICAMENTOS CÃES (%) GATOS (%)

AINEs 86,4 50

FENAZOPIRIDINA

6,8 42,8 BENZOATO DE BENZILA

FENOLFTALEINA

ANTIBIÓTICO 3,4 7,2

TRANQUILIZANTES 3,4 -

(XAVIER et al., 2002)

INTRODUÇÃO

• Estudos de Medeiros et al. (2009) encontraram que o 21,8% tiveram intoxicação por medicamentos no Rio de Janeiro.

• Tais medicamentos:

– Mata bicheira (Azul de metileno).

– Ivermectina (Carrapaticida).

INTRODUÇÃO

• Nos Estados Unidos, o estudo de Mahdi e Merwe (2013) demonstraram que os AINEs e Paracetamol (20,1%), Vitaminas e suplementos (11,9%) e Antimicrobianos (11,2%) são causadores de intoxicações em cães e gatos.

INTRODUÇÃO

• Os principais:

– Diclofenaco

– AAS

– Paracetamol

– Ibuprofeno

AINEs

• Utilizado em animais de companhia.

• ↓ inflamação, ação analgésica e antipirética.

• Presente nas farmácias e de venda rápida.

• Tratar: mialgias, cefaléia e cólica.

– Erros na dosagem.

– Diclofenaco (cães e gatos).

– Armazenamento.

– Administração empírica

Mecanismo de ação

EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO

Processo Inflamatório

Ácido araquidônico

Prostaglandinas, Tromboxanos e Prostaciclinas

COX2

↑ Permeabilidade vascular Edema Calor e rubor Eventos vasculares

da inflamação

AINEs

Mecanismo de ação

EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO

5 - Lipoxigenase Ácido araquidônico

Leucotrienos

AINEs ↑ Leucócitos

↑ Fagocitose

↑ Fibrinogênese Eventos vasculares da inflamação

Mecanismo de ação

EFEITO ANTIPIRÉTICO

Processo Inflamatório

Prostaglandinas (PG)

Hipotálamo

Vasoconstrição periférica Piloereção

Tremores

AINEs inibiu a COX2

Retenção de calor pelo organismo

↓ PG e provoca o efeito antipirético pela vasodilatação

Mecanismo de ação

EFEITO ANALGÉSICO

Prostaglandinas (PG) Histamina e Bradicinina

Receptores nociceptivos

Liberados

Regiões talámicas

estimulam Dor

AINEs

Mecanismo de ação

AINEs COX2

COX1

COX2 Outros

Prostaglandinas

Efeitos colaterais: TGI / Rins e agregação

plaquetária

TGI Prostaglandinas Efeito protetor Mucosa gástrica

↓ Ácidos ↑ Prod. Muco / bicarbonatos

Inibição de COX1

↓ Prostaglandinas

Efeitos adversos

Gastrite, úlceras e

hemorragias gástricas

Mecanismo de ação

RIM Prostaglandinas REGULAM

Fluxo sanguíneo

Efeitos adversos

Alteração, lesão ou

insuficiência renal

Transporte iônico tubular

Velocidade de filtração glomerular

Modulação da liberação de renina

Metabolismo hídrico

AINEs

Sinais Clínicos

• Apatia • Hiporexia • Anorexia • Êmese • Hematêmese • Melena • Hematoquesia • Sensibilidade abdominal • Palidez de mucosas • Desidratação. • Peritonite (úlceras).

Depende

• AINE • Espécie animal • Dose • Duração do

tratamento. • Doença

concomitante: •Hepatopatias •Nefropatia •Cardiopatias*

Sinais Clínicos

• Úlceras muscular da mucosa.

• Anemia regenerativa normocítica, normocrômica mais comum.

• ↓ Proteínas séricas perda sanguínea.

• Formulações tamponadas ou com revestimento podem diminuir a lesão.

• Falência renal aguda oliguria e azotemia

Tratamento

• Indução da êmese, administração de carvão ativado e catárticos osmóticos.

• Úlceras:

– Sucralfato (Antagonista H2 + Ranitidina)

– Omeprazol (IBP)

– Misoprostol (analogo da PG)

DICLOFENACO

• Comercialmente: Cataflam®, Voltarem®.

• Indicado:

– Grandes animais: bovinos e bubalinos.

– Pequenos animais: abolido para cães.

• Mecanismo de ação: efeito dual, ou seja inibe Ciclooxigenase e Lipoxigenase.

DICLOFENACO

www.efacil.com.br

DICLOFENACO

SINAIS CLÍNICOS

• Severidade em pequenos animais.

• Educar proprietários sobre a administração indevida.

DICLOFENACO

• Num estudo clínico de Correa et al. (1997)

4 cães hígidos

Diclofenaco 75 mg/ 12h

Endoscopia: evidenciou ulcerações

Necropsia: áreas de

hemorragia e ulcerações do

estomago

Fígado (congestão) e

rins com necrose na pelve renal

Tratamento

Via oral

Manifestação progressiva dos efeitos tóxicos

2º dia

3º dia

2 cães morreram

7º dia

Os outros 2 foram eutanasiados pelo estado ruim

Enterite hemorrágica,

edema e congestão pulmonar

DICLOFENACO

TRATAMENTO

• Pode ser fatal dependendo do estado do animal.

• Paciente já e levado com sinais de gastroenterite severa.

• Base de tratamento é terapia de suporte e sintomática.

PARACETAMOL

• Acetofen®, Capol®, Paracetamol®, Parador® e Tylenol® • Também é analgésico e antipirético domiciliar. • Apresenta atividade anti-inflamatória fraca, apesar de inibir a

COX2.

PARACETAMOL

Paracetamol Conjugado

Ácido glicurônico

Sulfato

Produção de metabólitos

atóxicos

Gatos ↓ Glicuronil transferase

↓conjugação de Paracetamol

PARACETAMOL

Saturação da via do Ác. Glicurônico

Oxidação mediada pelo

Cit P450

Macromoléculas celulares

Conjugado com glutationa

Produção do N-acetil-p-

benzoquinoneimina

↓Redução de meta-Hb

Metabólito atóxico

Medeia a conversão de Hb a Meta-Hb

Necrose hepática

Ou

tra saída

PARACETAMOL tóxico

PARACETAMOL

• Níveis tóxicos de Paracetamol reduzem a síntese de Glutationa.

• Em gatos, mais suscetíveis que cães, tem maior desenvolvimento de metahemoglobinemia devido a presença de grupos sulfidril reativos (8-20 em gatos).

• Isto torna difícil manter o Fe em estado reduzido sob condições de estresse oxidativo.

↓ Glutationa livre ↓ Redução de Meta-Hb

PARACETAMOL

SINAIS CLÍNICOS

• Cães toleram 15 mg/Kg/3v/d via oral.

• Super doses 200-300 mg/ Kg, após 36 h apresenta depressão, vômitos e dores abdominais, alterações hepáticas (icterícia).

PARACETAMOL

SINAIS CLÍNICOS

• Experimentalmente:

75% cães 500 mg / Kg

↑ Meta-Hb, que provoca depressão, vomitos, edema de face

Se recuperaram sem tratamento

25% cães Morreram 500 mg / Kg

Doses ↑ 500 mg /Kg podem apresentar risco de morte

PARACETAMOL

SINAIS CLÍNICOS

• LETALIDADE: combinação entre Metahemoglobinemia e falencia cardiovascular.

• 3 doses de mais de 1000 mg / Kg / 24h ocasionou falência hepática fulminante.

• Animais tornam-se inconscientes e cianóticos após algumas horas à exposição.

• A morte ocorre dentro de 12 horas.

• Em cães, a hepatoxidade é o principal sinal.

PARACETAMOL

SINAIS CLÍNICOS

• Em gatos: dose tóxica 50 – 100 mg / Kg.

– Em machos: metabolização mais lenta do que em fêmeas.

– Sinais mais comuns: hemólise e anemia, icterícia, hemoglobinuria e hematuria, cianose, dispneia, edema facial e de patas, depressão do SNC, hipotermia e êmese.

– Cianose: aparece após 4 – 12 horas da ingestão.

PARACETAMOL

TRATAMENTO

• < 2h/ingestão: eméticos, carvão ativado.

• Cianose severa: oxigenoterapia e evitar estresse.

• Administrar substancias que contenham enxofre (S) repor a glutationa.

– N-acetil-cisteina: cisteina originar glutationa

– Doses: 140 mg/Kg/IV ou 70 mg/Kg/4-6h/VO

– Adjuvantes: Vit C (↓Met. Tóxicos), Cimetidina (inibe metabolismo oxidativo hepático do Paracetamol) e Azul de metileno (somente em cães).

Ácido Acetil Salicílico

• Aspirina®, Buferin®, Doril® e Melhoral®

• Cães: – Anti-inflamatório: 20-25 mg/Kg/2v/d

– Analgésica: 10 mg/Kg/2v/d

– Antitrombótica: 5-10 mg/Kg/ cada 24-48h.

– 50 mg/Kg êmese depois de 2h de administrado.

– 100-300 mg/Kg/d/ 1-4semas Hematêmese, úlceração gástrica severa

– ↑300 mg/Kg Depressão e Acidose metabólica fatal.


• Aspirina®, Buferin®, Doril® e Melhoral®

• Gatos:

– Analgésica e anti-inflamatória: 10 mg/Kg/1v/48h

– Antitrombótica: 80 mg /individuo/IV/48h

– ↑ 25 mg/Kg efeitos tóxicos

– 80-100 mg/Kg/d/ 7d morte

↑


• MECANISMO DE AÇÃO

• Inibem COX, porém altas doses provocam:

– Desacoplamento da fosforilação oxidativa Hipertermia, hiperglicemia e glicosuria.

– Provoca Alcalose respiratoria e acidose metabólica (+) .


MECANISMO DE AÇÃO

• Doses terapêuticas: petéquias e lesões hemorrágicas (endoscopia)


MECANISMO DE AÇÃO

AAS Biotransformação

Conjugação AAS + Ácido glicurônico

Glicuronil transferase (Gt)

• Gatos: t1/2 38-48h – rápida saturação da via da Gt • Cães: t1/2 7,5 – 8 h


MECANISMO DE AÇÃO

Cães

• Náusea, êmese, apatia, ulcera gástrica, convulsão, coma e morte.

Gatos

• Anorexia, êmese, sialorreia, perda de peso, desidratação, hiperpneia, febre, depressão, gastroenterite hemorrágica severa, acidose metabólica, icterícia, anemia, depressão da M.O., ataxias, convulsões e morte.


TRATAMENTO

• Administração < 4h eméticos, carvão ativado, catarticos osmóticos.

• Fluidoterapia: 50 gr Glicose/Na2CO3

• Hiporcalemia: deve ser tratada.

• Hipertermia tratada sem medicamentos.

• Tto da Hemorragia gástrica: lavagem ou noradrenalina.

CARPROFENO E ETODOLACO

• AINEs recentes.

• EEUU somente em cães

• Europa liberou cães e gatos (dose única).

• Inibem COX2 selectivos.

• Carprofeno 16x menos ulcerogênico que a indometacina.


MECANISMO DE AÇÃO

• Primeiro agem por oxidação e depois por glicuronidação.

• Gatos sofrem da falta da enzima Gt.

• Dose letal Carprofeno: ratos 160 mg/Kg – DL50: 5x maiores efeitos tóxicos em cães (1,57-3,1

mg/Kg/VO/12h

– DL50: 2-3x maioresefeitos tóxicos em gatos

• Dose Letal Etodolaco: 94-113 mg/Kg – Cães: ↑15mg/Kg Ulceração.


SINAIS CLÍNICOS

• INTOXICAÇÃO: êmese, ulceração, diarreia e anorexiahematemese, melena ou hematoquesia.

• Hepatoxicidadeletargia, icterícia, ↑TGO e TGP e FA.

• Falencia renal: letargia, oliguria ou anuria, ↑ureia e creatinina


TRATAMENTO

• Descontaminação do TGI

• Tto sintomático.

• Seguir normas gerais para AINEs

Meloxicam (Piroxicam)

• Inibidor COX2, embora estudos tem demonstrado que inibe COX1 (Piroxicam).

• Mais utilizado em cães e pouco em gatos.

• T1/2: 12-36h em cães.

http://www.scielo.br/pdf/cr/v33n3/a21v33n3.pdf

GATOS – MEDICAMENTOS PROIBIDOS:

– Acido acetil salicílico (Aspirina®) – Paracetamol (Tylenol®, Anador®) – Pseudoefedrina (Claritin®, Tylenol Sinus®, Loratadina® – Salicilato de Bismuto (Pepto Bismol®, Peptozil ®) – Iboprofeno (Advil®) – Piroxican (Feldene®, Inflamene®) – Enema de Fosfato (Fleet Enema®) – Xampu a base de Alcatrão (Sebotrat -O®, Ionil T®, Politar®) – Xampu com Benzoato de Benzila (Acarsan®) – Xampu com Acido salicílico. – Xampu com Sulfeto de Selênio (Selsun Ouro®, Selsun Azul®) – Peroxido de Benzoila – usar com cautela (Peroxidex®, Sana Dog®, Pertopic®) – Piretróide (Antiparasitário como Butox® ) – Levamisol (Ascaridil®) – Azatioprina (Imuram®) – Piridium® – Diclofenaco potássio (Cataflan®) – Diclofenaco sódico (Voltaren®)

CÃES – MEDICAMENTOS PROIBIDOS:

– Diclofenaco de potássio (Cataflan®)

– Diclofenaco sódico (Voltaren®) e a grande maioria dos anti-inflamatórios de uso humano.

– Piridium®.

CÃES – MEDICAMENTOS DE USO RESTRITO:

– Ivermectina (Ivermec®, Vermectil®, Ivomec® entre outros). A ivermectina tem amplo uso em cães, mas os raças Collie, Border Collie, Pastor de Shetland, Sheepdog, Bearded Collie, Pastor Australiano e todos os seus cruzamentos são intolerantes ao seu princípio, apresentando sérias alterações neurológicas.

CÃES – MEDICAMENTOS DE USO CONTROVERSO:

– Acetaminofem/Paracetamol (Tylenol®)– Fluororacil (Efurix®). De uso tópico se ingerido causa grave intoxicação.Risperidona (Risperidon®).

CÃES – MEDICAMENTOS QUE REQUEREM CUIDADO NA DOSE:

– Metronidazol (Flagyl®). Dose alta pode causar sintomas neurológicos.

– Sulfa-Trimetroprina (Bactrim®). Quando em dose alta podem causar displasia de medula óssea levando a anemia e Hepatopatia em Labradores

– Sulfassalazina (Azulfin®). Pode causar olho seco (KCS) nos cães.

– Aspirina. A dose em cães deve ser muito menor que a dose em humanos.

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OBRIGADO

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