aula 7_hemoglobinopatias 28.04.10 alunos
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HEMOGLOBINOPATIASProfª Ana Carolina Musa
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Estrutura Molecular: – Parte Não Proteica (Heme) – Parte Proteica (Globina)
HEMOGLOBINAS
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Heme
• ComposiçãoUm átomo de Ferro (bivalente)Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina)
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GLOBINA
• Composição:Quatro moléculas de globinas sendo dois
pares diferentes de cadeias polipeptídicas.
2
2
2
2
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GLOBINA
Tipos diferentes de cadeias globinicas queformam hemoglobinas normais no homem
Cadeia Epsilon ( ) - Período embrionárioCadeia Zeta ( ) - Período embrionárioCadeia Alfa ( ) - Período embrionário,
Fetal, adulto
Cadeia Gama ( )- Período embrionário,Fetal, adulto
Cadeia Beta ( ) - Pós nascimento e adultoCadeia delta ( ) - Pós nascimento e adulto
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Parto-6 -3 3 6
10
30
20
40
50
% d e C A
D E I A S P O L I P E
P T Í D I C A S
MESES
CADEIA EPSLON( EMBRIONÁRIA)
CADEIA ZETA(EMBRIONÁRIA)
CADEIA ALFA
CADEIA GAMA
CADEIA BETA( ADULTA)
CADEIA DELTA (Hb-A2)
Hemoglobinas Humanas de Acordo com o Desenvolvimento
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HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O
DESENVOLVIMENTO
PERÍODO EMBRIONÁRIO
2 2 (Hb Gower 1)
2 2 (Hb Portland)2 2 (Hb Gower 2)
PERÍODO FETAL
2 2 (Hb Fetal)
2 2 (Hb A1)
PERÍODO PÓS NASCIMENTO
2 2 (Hb Fetal)
2 2 (Hb A1)
2 2 (Hb A2)
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GLOBINA
Controle e Local de Síntese
– Gens específicos controladores de
montagem, denominados gens , , , , e .
– Gens e estão no cromossoma 16.
–
Gens , , e estão no cromossoma 11.
Síntese: Ribossomas dos eritroblastos(65%) e reticulócitos (35%)
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Hemoglobinas Humanas
Hemoglobinas Humanas e SeusGenes
1 1 2 1
Like Genes 5’ 3’ Chromossome 16
G A
Like Genes 5’ 3’ Chromossome 11
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Hemoglobinas Humanas
Hemoglobinas normaisno adulto
– Hb A (96,3 a 98%) – Hb A2 (2,0 a 3,7%) – Hb Fetal (0 a 2,0%)
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AS ALTERAÇÕES DASHEMOGLOBINAS
São de natureza genética, sendo divididas em 3grupos de mutações genéticas:
• Nos genes q regulam a sí ntese de aa (seqüência)da globina, alterando sua estrutura:Hemoglobinopatias estruturais
•
Nos genes responsáveis pela redução da taxa desí ntese de 1 ou várias cadeias de globina:Talassemias
• Persistência da Hb F ( 2 2) durante a vidaadulta.
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Hemoglobinas Variantes
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Variantes Estruturais
Alteram o polipeptídeo da hemoglobina,sem alterar sua síntese.
Hb S (Ac. Glut. pela valina) Hb C (Ác. Glut. pela lisina)
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Hemoglobina S
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Hemoglobina S
Palavras chaves das doenças causadas pelahemoglobina S: – Traço Falcêmico (Heterozigoto AS) – Anemia Falciforme (Homozigoto SS) – Formas Associadas a Hb S:
Hb SC ou doença da Hb SC Hb SD ou doença da Hb SD S/Persistência hereditária de Hb Fetal S/Alfa talassemia S/Beta talassemia
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ANEMIA FALCIFORME
Como se transmite a anemia falciforme
A A A A
A A
Normal
A S A A
A S
Heterozigoto AS
A S A S
S S
HomozigotoSS
A S A S
S S A S A S A A
25%25% 50%
A S A A
A A A A A S A S
50% 50%
A S A A
A S A A A A A S
50%50%
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Condição Clínica Hemoglobina Composição daGenótipo Hemoglobina
Normal HbAA 2 2 /
Traço Falcêmico HbAS 22 22S /
S
Anemia Falciforme HbSS 22S /
SS
Hemoglobina S
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O Fenótipo Falcêmico
Destaca-se principal/te por anemia hemolíticacrônica
Crises de dores, icterícia, infecções constantes Graus diversificados de morbidade e mortalidade
Desde a descoberta científica da anemia
falciforme: – ampla diversidade clínica entre os doentes – pesquisadores buscam explicações para os
diversos fenômenos decorrentes da falcização
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O Genótipo Falcêmico
Hb AS (22/ 22S) ou traço falciforme
Hb SS (22
S
/22
S
) ou anemia falciforme Hb SC (22
S / 22C) ou doença da Hb SC
Hb SD (22S / 22
D) ou doença da Hb SD Hb S/ Persistência hereditária de Hb fetal (22
s /22)
Hb S/Alfa talassemia (22S / 4S) Hb S/Beta0 talassemia (22
s /22) oumicrodrepanocitose
Hb S/Beta+ talassemia (22s / 22 / 22) ou
microdrepanocitose
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Hemoglobina S
Alteração Celular
M.E. de Célula Falciforme
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Fisiopatologia da Anemia
Falciforme
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Geração de radicais livres
oxidantes A geração de radicais livres nos eritrócitos com Hb Socorre quando a oxi-Hb S se muda para a forma deoxi-Hb S.
A liberação do oxigênio o torna suscetível ao ataque deelétrons que se encontram no interior da célula.
Todos os efeitos deletérios aos eritrócitos com Hb Socorre no momento em que a oxi-Hb S se transforma emdeoxi-Hb S, desencadeando três processosfisiopatológicos: – Formação de polímeros de Hb S – Metahemoglobinização da Hb S – Liberação de radicais livres de oxigênio
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Degradação oxidativa da Hb S comprecipitação de corpos de Heinz
O processo de desoxigenação da Hb S favorece a
metahemoglobinização da Hb S (Fe2+Fe 3+)
Aumentando sua concentração e superando a ação
da enzima meta Hb-redutase
Fato que causa a formação da precipitação de
globina S sob forma de corpos de Heinz
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Degradação oxidativa da Hb S comprecipitação de corpos de Heinz
Lesões da membrana doeritrócito causada pelafagocitose do corpo deHeinz por macrófago dobaço
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Fisiopatologia da Anemia
FalciformeEritrócitos com Hb S na
forma oxigenada (oxi-
Hb S).
• Apresentando lesões
que prejudicam sua
deformabilidadenatural, (rígidos )
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Fenômenos Vaso-Oclusivos
Quadro cllínico muito doloroso Costuma ser desencadeado pelas infecções
agudas (viroses) e processos inflamatórios Ocorre geralmente qdo:
– Se tem um número aumentado foices –
O entotélio vascular expressa moléculas deadesão – Há ativação de monócitos (liberam citocinas)
que estimulam a formação de trombos
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Fenômenos Vaso-Oclusivos
Células falcizadas
Estase venosa
Aderência ao endotélio
Aumento da viscosidade
Vaso oclusão
Infarto tecidual
Crises de dor
Lesões crônicas dos órgãos
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Hemoglobina S e SíndromesFalcêmicas
Características Clínicas:
– Traço FalcêmicoTem pelo menos 50% de HbARisco de falcização diminui muito
– Anemia Falciforme Além da anemia crônicaComplicações que afetam quase todos os
órgãos e sistemas
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Características Clínicas da Anemia Falciforme
Icterícea
Tromboses (leva a sintomas muito dolorosos)
Acidente vascular cerebral Crises Infecciosas: Perda da função esplênica
Síndrome Toráxica Aguda (emboliapulmonar)
Olhos: Oclusão dos vasos da retina Úlceras na perna
Gravidez e lactação
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Características Clínicas da Anemia Falciforme
Crises Álgicas: Dores ósseas e abdominais:
– Dactilite (edema doloroso de mãos e pés)
– Crise dolorosa: áreas justa articulares ossoslongos, esterno, espinha e pelve
– Crise de dor abdominal:
Infartos das veias mesentérica eabdominal
Necrose avascular da espinha e costelas
Associada a cálculos biliares
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Características Clínicas da Anemia Falciforme
Icterícea
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Características Clínicas da AnemiaFalciforme
Úlceras naPerna
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Características Clínicas da AnemiaFalciforme
Oclusão dos Vasos da Retina
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Características Clínicas da AnemiaFalciforme
Síndrome Mão Pé
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Características Clínicas da AnemiaFalciforme
Síndrome Mão Pé
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Características Clínicas da Anemia Falciforme
Problemas genito-urinários
– Priapismo (ereção dolorosa e persistente)
– Enurese: do volume urinário
< capacidade funcional da bexiga – Acometimento renal
– Hematúria
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Diagnóstico Laboratorial doTraço Falciforme
Traço Falciforme
– Morfologia Eritrocitária:
Normocitose e Normocromia
Microcitose sem deficiência de ferro
– Diagnóstico: Teste de Falcização
Eletroforese de Hb
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Teste de Falcização de
Hemácias
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Diagnóstico Laboratorial do TraçoFalciforme
Eletroforese Alcalina Eletroforese Ácida
AS ADNormal
AS, D
A2
Normal AS AD
A/DS
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Eletroforese alcalina em gel de agarose com muitashemoglobinas variantes, entre elas os genótipos de Hb AS, SF,
SS e SC, os três últimos agrupados como doença falciforme
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Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de agarose:(1) Hb AA; (2) Hb AS; (3) Hb ASF em sangue de recém-nascido;(4) Hb AS; (5) Hb SC com traços de Hb A proveniente detransfusão de concentrado de hemácias há mais de dois meses.
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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
Anemia Falciforme – Hemoglobina: 5 a 9 g/
– VCM e HCM normais – RDW: Elevado – Morfologia eritrocitária: anisocitose,
poiquilocitose e anisocromia. Poiquilocitose
com presença de células falciformes,esquisócitos, células em alvo, etc., É tambémmuito freqüente a policromasia (devido àreticulocitose) e eritroblastos ortocromáticos,
além de pontilhados basófilos.
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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
AS AA SS
Eletroforese Alcalina
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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme
Testes de Falcização
Dosagem de Hb Fetal
HPLC
Estudo Familiar
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Concentração de HbS 90 a 100%
Dosagem de Hb Fetal 2 a 10%
Hemoglobina g/dl 7-9
Reticulócitos 5-30%
Leucócitos Acima de 10.000 durante as crises
Plaquetas Plaquetose, com formas anormais
Fragilidade osmótica Diminuída
Bilirrubina indireta Aumentada
Hematúria Freqüente
Urubilinogênio Urinário Elevado
Urubilinogênio Fecal Elevado
Medula óssea Hiperplasia de Células Eritróides
Ferro sérico Normal ou aumentado
Alterações Laboratoriais Específicas
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Talassemias
Um desequilíbrio de síntese decadeias de globina. – Talassemias Alfa – Talassemias Beta
Genes Tipo
G A
Cromossomo 16
Genes Tipo
Cromossomo 11
2
1
2
1
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Hemoglobinas Humanas
Feto Adulto
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Fisiopatologia dasTalassemias
Célula Mordida
Corpos de HeinzPrecipitação de cadeias em excesso
Fagocitose no Baço
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Talassemia Alfa
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Talassemia Alfa
INTRODUÇÃO
Base molecular das talassemias tipo alfa
na síntese de cadeias do tipo alfa
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Talassemia Alfa
FISIOPATOLOGIA
Conseqüências da redução de síntese de cadeias alfa:
Hb H ( 4) da afinidade ao O2 anoxiae Precipitação da Hb H ou Hb Bart’s Eritropoiese
Ineficaz
Hb Bart’s ( 4) Baço Hemólise
Anemia
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Hb Fetal (22) 0 - 1%
Hb A2 (22) 2,7 a 3,5%
Hb A (22) 96 a 98%
Conseqüências da reduçãoda síntese de cadeias alfa
()
ALFA TALASSEMIA
Traços de Hb H
Precipitados de Hb H nos eritrócitos
Discreta microcitose
Anemia (+/-)
Talassemias Alfa
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()
Doença de Hb H
Hb H (10 a 20%)
Precipitados de Hb H nos eritrócitos
Anemia microcítica e hipocrômica (+, ++)
Esplenomegalia
Síndrome Hidrópica (hidropsia fetal)
Hb Bart,s 80-100%
Hb H (10 %)
Precipitados de Hb H nos eritrócitos
Anemia eritroblástica (++++)
Talassemias Alfa
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Características Clínicas daTalassemia Alfa
Condições Clínicas dos Genótipos de Alfa Talassemia
Número deCondição Clínica Genes Funcionais
Genótipo Produção de Cadeia
Normal4
/ 100%Portador silencioso
3 / -75%
Traço de talassemia 2
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Diagnóstico Laboratorial dasTalassemias Alfa
Série Vermelha – Microcitose e hipocromia
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Diagnóstico Laboratorial dasTalassemias Alfa
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS – Presença de hemoglobina H – Hb A2: ligeiramente ou normal
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Diagnóstico Laboratorial dasTalassemias Alfa
– Corpos de Heinz ou PrecipitadosIntra Eritrocitários de Hb H
Corpos de Heinz P.I.E.Hb. H.
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Tipo deTalassemia
Deleção dogene
AlteracõesHematológicas
AlteraçõesLaboratoriais
PortadorSilencioso
(- / ) Discretamicrocitose ounormocitose
Traços de Hb Hna EletroforeseP.I.E. de Hb H
Traço AlfaTalassêmico
(-,-/ )ou
(- ,- )
MicrocitoseHipocromia
Anemia
Hb H:~2%P.I.E. de HB H
Doença deHb H
(-,-/- ) MicrocitoseHipocromia
Anemia
Hb H: 10-20%P.I.E. de Hb H
HidropsiaFetal
(--/--) AnisocitosePoiquilocitoseEritroblastose
Anemia
Hb Bart’s: 80-90%Hb H: 10-20%
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Talassemias Beta
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Talassemia Beta
INTRODUÇÃO
Base molecular das talassemias tipo beta
na síntese de cadeias do tipo beta
º quando não há síntese de globinas
+ quando há alguma taxa de síntese
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Talassemia Beta
Classificação: – Talassemia Beta Menor ou Heterozigota
Herança de um único componente
alterado:+ ou 0
– Talassemia Beta Maior
+ / º+ / + º / º
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Talassemia Beta
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Talassemia Beta
Hb Fetal (22) 0 - 1%
Hb A2 (22) 2,7 a 3,5%
Hb A (22) 96 a 98%
Conseqüências da redução dasíntese de cadeias beta
( )
BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MENOR
Hb A2
Anemia microcítica hipocrômica (+)
Cadeias Alfa Livres
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Talassemia Beta
( )
( )
( )
BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MAIOR
Hb A
Hb Fetal ()
Anemia microcítica hipocrômica (+++)
Cadeias alfa livres em excesso
Esplenomegalia
BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MAIOR
Hb A AusenteHb Fetal ()
Anemia microcítica hipocrômica (++++)
Cadeias alfa livres em excesso
Esplenomegalia
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Talassemia Beta
FISIOPATOLOGIA
Excesso de Precipitação nos eritroblastos eritropoiese ineficaz
cadeias alfa Bloqueio do DNA diminui a síntese de Hb
Precipitação nos eritrócitos Hiperesplenismo
ANEMIA Leucopenia
Plaquetopenia
NormalHb A
Talassemia Agregados de globina insolúveis
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Eritroblastos Normais
22
Eritrócitos Normais
Síntese de globina Hb A
Eritroblastos Anormais
Eritropoiese ineficaz
Eritrócitos anormais
Eritrócitos hicromômicos
Agregados de globina
Ferro da dieta
Anemia
AbsorçãoFerro
Destruição das células contendoagregados no baço
Transfusõesde sangue
Aumento de Ferro
Hemocromatose
Hipóxia
eritropoetina
Expansão da medula óssea
Deformidades Esqueléticas
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C t í ti Clí i d
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Características Clínicas daTalassemia Beta
Espassameto ósseo
C t í ti Clí i d
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Características Clínicas daTalassemia Beta
Alargamento do osso facial
C t í ti Clí i d
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Característica Clínicas daTalassemia Beta
Características Clínicas:
Úlceras na Perna Esplenomegalia
C t í ti Clí i d
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Característica Clínicas daTalassemia Beta
Espessamento da Mandíbula Icterícea
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Diagnóstico Laboratorial das
Talassemias Beta
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Beta Talassemia Heterozigota
Eritrograma: – Anemia microcítica e hipocrômica. – Morfologia Eritrocitária: micrócitos, dacriócitos,
pontilhados basófilos, hipocromia.
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Beta Talassemia Heterozigota
Eletroforese de Hemoglobinas – Hb A2: 4 – 7% – Hb Fetal: Normal ou ligeiramente
aumentada
Reticulócitos: Normais ou aumentados
• Ferritina: normal ou discretamente elevada
• Ferro sérico: normal
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Beta Talassemia Homozigota
Eritrograma: – Anemia hemolítica microcítica e hipocrômica
(Hb<7g/dl) – Morfologia eritrocitária: anisocitose,
poiquilocitose (células em alvo, formasbizarras, células fragmentadas,esferócitos),siderócitos, pontilhado basófilo, anéis de Cabot,eritroblastos.
Reticulócitos: Aumentados
Leucócitos: Freqüentemente aumentados com DE
Plaquetas: Normais
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Beta Talassemia Homozigota
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Beta Talassemia Homozigota
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINASHemoglobina Fetal: 20-90%
BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA + / º OU + / +
Hb A
Hb Fetal
Anemia Microcítica e Hipocrômica (+++)
BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA º / º
Ausência de HbA
Hb Fetal
Anemia Microcítica e Hipocrômica (++++)
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Beta Talassemia Homozigota
• Ferro sérico e capacidade de transporte:elevados
• Ferritina: Elevada
• LDH Sérico: Elevado
• Bilirrubina Indireta: Elevada
• Urubilinogênio na Urina e Fecal: Elevado
• Sobrevida dos eritrócitos: Diminuída
• Fragilidade osmótica: Diminuída