aula antibioticos
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QUÍMICA FARMACÊUTICA II
(FFI-424)
1º BLOCO: QUIMIOTERÁPICOS
AULA-ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS
Professora Dra Lídia Moreira Lima
LIMA, LM
Antibióticos Bactericidas
b-Lactâmicos (Penicilinas e Cefalosporinas)
Glicopeptídeos (Vancomicina)
Aminoglicosídeos (Estreptomicina)
Quinolonas (Norfloxacino)
Polimixinas
Antibióticos Bacteriostáticos
Macrolidos (Eritromicina)
Tertaciclinas
Cloranfenicol
Lincomicina
Sulfamidas
Alvo Molecular dos Antibióticos b-Lactâmicos
Proteínas Ligadoras de Penicilina (PLP)
3-6 PLP, algumas são enzimas de Transpeptidação
Comprometimento da rigidez da parede celular bacteriana
Bloqueio da síntese do glicanopeptídio
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenos
Monobactamas
Toxicidade
Seletiva
LIMA, LM
CarbapenemPenem
6 5
7
4 3
2
1
NO
NO
S1
2
34
7
56
8N
O
S
núcleo Cephem
1
2
3
4
7
5
66 5
7
4 3
2
1
núcleo Penam
NO
S
NO R
monobactams
1
23
4
Figura 1: Estruturas gerais dos núcleos Penan (penicilinas), Cephem (cefalosporinas), monobactams (e.g.
aztreonam), penems (e.g. ritapenem) e carbapenem (e.g. imipenem)
LIMA, LM
1928 Sir Alexander Fleming (observação fortuita da inibição do crescimento de estafilococos)
1932 Identificação da Penicilina: Metabólitos do fungo Penicillum notatum (A. Fleming)
1936-Era Moderna da Quimioterapia Antimicrobiana (Uso clínico do Prontosil)
1938-Prêmio Nobel de Medicina (Domagk-Patente alemã do Prontosil)
1940- Isolamento da Penicilina (Sir Ernst Chain & Loord Howard Florey-Oxford)
1941-Purificação Cromatográfica & demonstração da atividade antimicrobiana em ratos (Edward Abraham)
“the Golden age” dos antibióticos.
1943-Elucidação Estrutural ( Sir Robert Robinson-Oxford)
1945-Prêmio Nobel de Medicina (Fleming, A.; Chain, E.; Florey, H. W.)
1974-Elucidação do mecanismo molecular de ação (Blumberg & Strominger)
N
S
OCH3
CH3
HHN
O
H
OOH
Penicilina G
Anel tiazolidínico
Anel b-lactâmico
b-lactamases
amidases
LIMA, LM
Ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microorganismos
Bactericidas
Não prejudicar as defesas do organismo
Índice terapêutico adequado
Inibição da Síntese da Parede celular Bacteriana
Inibição da Atividade da Membrana Celular
Inibição da Síntese Proteíca (i.e.inibição tradução e transcrição do material genético)
Inibição Síntese de Ácidos Nucléicos
Penicilinas e Cefalosporinas
Ativos na presença de líquidos ou exudatos corporais. Não degradáveis por enzimas
corporais
Não induzir fenômenos de sensibilização alérgica
Não induzir aparecimento de germes resistentes
Propriedades farmacocinéticas adequadas
Eficaz por administração oral e parenteral
Custo razoável
LIMA, LM
Parede Celular Bacteriana
Bactérias Gram positivas (Parede celular constituída de glicanopeptídio e ácidos tecóicos)
Bactérias Gram negativas (Parede celular constituída de glicanopeptídio, lipoproteína e
lipopolissacarídeos)
Funções
Proteção osmótica; determinante antigênico; essencial na divisão celular; funciona como matriz
para sua própria biossíntese
Constituição:
Camada de glicanopeptídio: polímero complexo formado por a) Arcabouço composto por
Ácido N-acetilmurânico e N-acetilglicosamina alternados; b) Grupo de cadeias laterais idênticas
De tetrapeptídios ligados ao ácido N-acetilmurânico; c) Grupo de ligações cruzadas idênticas de
peptídios
Gram-positivas: Contém concentrações consideráveis de ácidos teicóico e teicurônico
Gram-negativas: Contém 3 componentes que se situam fora da camada de glicanopeptídio:
Lipoproteínas, membrana externa e lipopolissacarídio
(-)
LIMA, LM
Proposto por Blumberg & Strominger em 1974
N
S
OCH3
CH3
HHN
O
H
OOH
Penicilina GNO
S
CO2H
CH3
CH3
Palavras-Chaves
O NH
CH3O
NH
O OH
CH3
cadeia peptídica
O NH
N
O
S
O OH
CH3
CH3
Penicilina G
Similaridade estrutural O NH
CH3O
NH
O OH
CH3
O NH
N
O
S
O OH
CH3
CH3
D-Ala-D-Ala
Inibição da D-alanina Carboxipeptidase do microorganismo
prevenindo a iserção da unidade dipeptídica acil- D-Alanil-D-
Alanina-etapa final da construção de sua membrana celular
externa
Inibidor da Síntese da Parede
Celular Bacteriana
Palavra-Chave: Toxicidade seletiva
Tensão angular
Eletrofilicidade
-
+
LIMA, LM
Penicilina G e Penicilina V Bactérias Gram+; sensíveis a beta-lactamases
Penicilinas Resistentes a beta-lactamases, eg. Meticilina, nafcilina, oxacilina,
cloxacilina e dicloxacilina
AminopenicilinasGram+ e Gram -; sensíveis a beta-lactamases, eg. Ampicilina,
amoxilina, ciclacilina, bacampicilina
Penicilinas anti-pseudomonas, eg. Carbenicilina, ticarcilina, azlocilina
Penicilina G
Anel tiazolidínico
Anel b-lactâmico
N
S
OCH3
CH3
HHN
O
H
OOH
N
S
O
CH3
CH3
HHNH
O
O
O
OHPenicilina V
(+ estável em meio ácido)
oxahomologação
1/3 é absorvido pelo trato GI, após adm. oral
Uso parenteral
t1/2= 30 min
Instável pH ácido
Sensível a b-lactamases (penicilinase)
> Biodisponibilidade oral
Uso parenteral
t1/2= ca. 30 min
Sensível a b-lactamases (penicilinase)
Penicilina G e Penicilina V
LIMA, LM
-CO2
N
S
O
CH3
CH3
HHNH
O
R
O
OHH+
"H
+
"
NH
SCH3
CH3
O
OH
NO
O
RH
N
S
O
CH3
CH3
HHNH
O
R
O
OH
N
SCH3
CH3
O
OH
N
H2OC
R
Ácido Penílico
NH
SCH3
CH3
O
OH
H
CO2H
ROCNH
H
Ácido Penicilóico
NH
SCH3
CH3
O
OH
HROCNH
Ácido Penilóico(alergênico)
Penicilina G
Anel tiazolidínico
Anel b-lactâmico
N
S
OCH3
CH3
HHN
O
H
OOH
N
S
O
CH3
CH3
HHNH
O
O
O
OHPenicilina V
Instabilidade em meio ácido
-OH
b-lactamases
amidases
N
S
O
CH3
CH3
HHH2N
O
OH
Ácido 6-aminopenicilânico (6APA)
P. chrysogenum fermentation
(+ estável em meio ácido)
LIMA, LM
penicilinas
NO
S
HN
H H
O
OH
O
R
H+
HN
S
O
OH
NO
O
RH
H
H
OH ou
b -lactamases ou
Nu
HN
S
O
OH
NHO
O
O
R H
H
H
ácido penicilóico
N
S
O
OH
N
O
OH
R
HH
ácido penílico
Figura : Demonstração esquemática dos principais produtos de degradação das
penicilinas catalisada pó ácidos, bases, b-lactamases e nucleófilos.
LIMA, LM
Aminopenicilinas
Protótipo
Amoxicilina
(estável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
NH2
HO
H
Ampicilina
(estável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
NH2 H
t1/2= 80 min; boa biodisponibilidade oral; uso oral, parenteral
t1/2= 80 min; boa biodisponibilidade oral; uso oral, parenteral
bacampicilina
(estável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
O
NH2 H
O
H3C
O CH3
Pro-Fármaco ampicilina
LIMA, LM
Penicilinas Resistentes a b-lactamases
Meticilina
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
OCH3
OCH3
H
homologação N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
HOCH3
OCH3
sensível a b-lactamaseresistente a b-lactamase
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
OCH3
H
sensível a b-lactamase
resistente a b-lactamase
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
HO
N
CH3
Cl
Cl
dicloxacilina
resistente a b-lactamase
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
HO
N
CH3
Cl
cloxacilinaresistente a b-lactamase
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
HO
N
CH3
oxacilina
resistente a b-lactamase
nafcilina
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
H
O
CH3
uso parenteral
Todas são Penicilinas
Semi-Sintéticas
(via 6-APA)
t1/2= 30 a 60 min.
Baixa biodisponibilidade oral
uso parenteral e oral uso parenteral e oral
uso parenteral e oral
uso parenteral e oral
LIMA, LM
Penicilinas Anti-pseudomonas
Ampicilina
(estável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
NH2 H
Azlocilina
(instável em pH ácido)
(resistente à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
N HH
O
N
NH
O
Ticarcilina
(instável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
HOHO
S
uso oral e parenteral
uso parenteral uso parenteral
Mezlocilina
(instável em pH ácido)
(resistente à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
N HH
O
N
N
O
SCH3
O O
Piperacilina
(instável em pH ácido)
(resistente à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
N HH
O
N
N
O
O
CH3
uso parenteral uso parenteral LIMA, LM
N
S
O
CH3
CH3
HHNH
O
R
O
OH
16
4 3
52
7
CO2CH3-----Inativo
SO ou SO2-----Inativo
CH2OH-----Inativo
CO2NH2-----25% ativo
N
S
O
O
OH
CH3
CH3RHN 56
7
4
3
21
Substituição gera inatividadeSAR
Estereoquímica
N
S
O
O
OH
CH3
CH3RHN 56
7
4
3
21
* *
*
3S, 5R, 6R
N
S
O
O
OH
CH3
CH3RHN
HH
56
7
4
3
21
* *
*
configuração absoluta x configuração relativa
LIMA, LM
Cefalosporinas
Cefalosporina C
Anel diidrotiazina
Anel b-lactâmico
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
H2OC
NH2
H H
12
3
4567
Penicilina G
Anel tiazolidínico
Anel b-lactâmico
N
S
OCH3
CH3
HHN
O
H
OOHResistência à b-lactamases:
dependente da natureza dos
substituintes em C-7 e C-3
> Resistência a pH ácido
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
H2OC
NH2
H H
12
3
4567
N
S
CH2
HO
CO2H
H
O
NHR
base
Nu
Esterases
séricas
N
S
O
NH
O OH
OHO
H2OC
NH2
H H
(Menos ativo)
-H2O
espontânea
N
S
O
NH
O
RH H
OO
(Inativo)
SAR
Ausência de atividade Antimicrobiana
7 6 54
3
21
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
H2OC
NH2
H H
Estereoquímica 7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
R
* *8
6R, 7R
7 6 5 4
3
21
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
RH H
* *8
ác. D-a-aminoadípico
LIMA, LM
Cefalosporinas
Anel diidrotiazina
Anel b-lactâmico
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
H2OC
NH2
H H
12
3
4567
Atividade antimicrobiana
dependente da natureza do
substituinte em C-3
7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
RH H
8
Nu
7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
RH H
8
Nu
N
S
O OH
CH2
H
NH
O
R
O Nu
6
1
7
85
4
3
2
+
O
O
CH3
7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O OH
OHO
H2OC
NH2
H H
8
<<<<ativo
Cefalosporina C
Metabolismo
7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O OH
O
O
CH3O
RH H
8
7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O OH
OHO
RH H
8
esterases
séricas 7 6
5
4
3
21
N
S
O
NH
O
RH H
OO
8
metabólito inativo
LIMA, LM
Cefalosporina de primeira Geração (Uso Oral)
Cefalosporina de segunda Geração (Uso Parenteral)
Cefalosporina de primeira Geração (Uso Parenteral)
N
S
O
NH
O OH
OO
H HS
O
CH3
Cefalotina Cefapirina
N
S
O
NH
O OH
OO
S
H HN
O
CH3
CefadroxilCefalexina
N
S
O
NH
O OH
OO
H HNH2
HO
O
CH3N
S
O
NH
O OH
OO
H HNH2
O
CH3
N
S
O
NH
O OH
OO
H HNOCH3
O
NH2
O
CefuroximeCefonicid
N
S
O
NH
O OH
SO
H H
N N
N
N
SO3H
OH
Cefamandole nafate
N
S
O
NH
O OH
SO
H H
NN
N
N
OCHO
H3C
LIMA, LM
Cefalosporina de segunda Geração (Uso Oral)
Cefaclor
N
S
O
NH
O OH
ClO
H HNH2
Lavocarbef
N
CH2
O
NH
O OH
ClO
H HNH2
Cefprozil
N
S
O
NH
O OH
O
H HNH2
HOCH3
Cefalosporina de terceira Geração (Uso Oral)
Cefixime
N
S
O
NH
O OH
O
H HN
CH2
OH2OC
N
S
H2N
Cefalosporina de terceira Geração (UsoParenteral)
Cefotaxime
N
S
O
NH
O OH
O
H HN
OH3C
N
S
H2NO
O
CH3
Cefalosporina de quarta Geração (Uso Oral)
Cefepime
N
S
O
NH
O OH
O
H HN
OH3C
N
S
H2NN
CH3
LIMA, LM
Antibióticos Carbapenêmicos (resistentes ab-lactamases)
N
O
HH
O
OH
S
NH2
CH3
HHO
Tienamicina
(Streptomyces cattleya )
Bioisosterismo natural
Olefina endocíclica
Propriedades:
Antimicrobiana + Inibição deb-lactamases N
O
HH
O
OH
S
NH
CH3
HHO
NH
Imipenen
(adm. parenteral)
Antibióticos Monobactâmicos
(adm. Oral)
Otimização das Penicilinas
Capaz de inibir algumas beta-lactamases
substituinte b
sintético
Natural: Chromobacterium violaceum, 1981
aztreonam
Resistente à beta-lactamases
uso parenteral
N
O
H
NH
O
S
OO
OH
CH3
N
S
NO
CH3
H3C
H2OC
H2N
N
O
H3CO
NH
O
H3CS
OO
OH
Ativo via oral
Resistente à beta-lactamases
LIMA, LM
N
O
O
OH
O
OH
Ácido Clavulânico
(Streptomycis clavuligerus, 1975)
Inibidor irreversível de b-lactamase
(Inibidor suícida)
Mecanismo Molecular de Bioinativação
Inibidores sintéticos
sulbactama
N
S
O
CH3
CH3
O O
OH
O
tazobactama
N
S
O
O
OH
CH3
O O
NN
N
(sulbactama + ampicilina=Unasyn®)
(tazobactama + piperacilina=Zocyn®)
(ácido clavulânico + amoxicilina=Augmetin®)
b-Lactamases são agrupadas em quatro classes (A-D), a saber:
classes A (penicilinases),
classe C (cefalosporinases)
classe D (oxacilinases), utilizam serina do sítio ativo no
mecanismo hidrolítico de ação.
classe B (b-lactamases de amplo espectro de ação, e.g.
carbapenemases) requer cátion metálico divalente, Zn+2, para
catalisar a hidrólise do anel b-lactâmico, são comumente
referidas como metalo b-lactamases
LIMA, LM
Inibição Irreversível
O-Ser130
Ser70 O
O
H+
O-Ser130
HN
O
CO2H
OH
HH
Ser70 O
O
HO-Ser130
Ib
HN
O
CO2H
O
OSer
70
OH
H H
Inibição Transiente
Ie
O
OSer
70
H HN
O
OH
-CO2
cis-enaminatrans-enamina
O
OSer
70
H HN
CO2H
O
OH
Id Ic
IbIaI
O
OSer
70
H
OH
CO2H
O
HN
HN
O
CO2H
O
OSer
70
OH
H H
H+
Arg244
HN
O
CO2H
OHO
OSer
70
HO-Ser70
N
O
OCO2
OH
If
Ig
Figura : Proposta mecanística para inibição de b-lactamases pelo ácido clavulânico [adaptado de Buynak, JD (2006)
Understanding the longevity of the b-lactam antibiotics and antibiotic/b-lactamase inhibitor combination Biochemical
Pharmacology 71: 930-940]. LIMA, LM
Bibliografia
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Bounaim, L; Smeyers, NJ; Gonzalez-Jonte, RH; Alvarez-Idaboy, JR; Ezzamarty, A;. Smeyers; YG
(2001) A study of the nucleophilic attack of the beta-lactamic bond of antibiotics in water solution
Theochem 539: 233-243
LIMA, LM