aula imunossupressores - fii
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Aula sobre imunossupressores de Farmacologia II ;TRANSCRIPT
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Daniela Duarte
Ano letivo 2014-2015
IMUNOSSUPRESSORES
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-Inibidores da calcineurina
- Ciclosporina
- Tacrolimus
-Agentes antiproliferativos e antimetablicos - Sirolimus
- Everolimus
-cido micofenlico
Imunossupressores
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Imunossupressores
1960s
Azatioprina
Transplante renal : azatioprina + corticosteroides permitiram sobrevida a 1 ano 40-50%
1970s
Ciclosporina
(Isolada do fungo Tolypocladium inflatum gams)
1980s
Tacrolimus (Isolado do fungo Streptomyces tsukubaensis)
Sirolimus (Isolado do fungo Streptomyces hygroscopicus)
1990s
cido micofenlico / micofenolato de mofetil (prfarmaco)
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Imunossupressores
Frmaco Mecanismo de ao
Azatioprina Incorpora um nucleotido falso no DNA
Glicocorticoides Regulam a trancrio gentica (IkB ativao NF-kB)
Ciclosporina
Tacrolimus
Inibem a atividade fosfatase da calcineurina
cido micofenlico
Micofenolato de mofetil
Inibem reversivelmente a monofosfato de iosina
desidrogenase
Sirolimus
Everolimus
Inibe a atividade da mTOR
(proteina cinase envolvida na progresso do ciclo
celular)
Daclizumabe
Basiliximabe
Bloqueiam a ativao das cls T
mediada pela IL-2
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Monitorizao teraputica de frmacos
(MTF) imunossupressores
Objetivos:
Otimizar a teraputica
Minimizar as reaes adversas
Critrios para MTF:
Relao concentrao resposta clnica
Janela teraputica estreita
Variabilidade intra e interindividual
Monitorizao da adeso teraputica
Interaes farmacolgicas
MTF ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, c.micofenlico
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Nota exemplos de intervalos de conc. plasmtica (Siemens), atendendo a que os valores variam com
a metodologia/aparelho utilizado
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Monitorizao teraputica de frmacos
(MTF) imunossupressores
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Pr-frmaco da 6-mercaptopurina, um antimetabolito de purina
Azatioprina
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Azatioprina
Indicaes: Doentes transplantados e tratamento de diversas doenas autoimunes, quando a utilizao isolada de corticosterides no suficiente. Reaes adversas: Depresso da medula ssea, toxicidade heptica, diarreia, vmitos, dores articulares Contra-indicaes e precaues: Gravidez. Reduzir posologia na IR Interaes: Alopurinol (aumenta o efeito da azatioprina)
Rifampicina (interao com este frmaco pode levar rejeio do transplante)
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Mecanismo de ao
Antimetabolito de purina
Inibe a proliferao e migrao de linfcitos;
O seu alvo de ao a diminuio da produo de IL-2,
inibindo depois a proliferao de linfcitos;
um pr-frmaco, que convertido da forma no
enzimtica em 6- mercaptopurina (6-MP) (princpio ativo)
A 6-MP convertida em 6-tiogunina (6-TGN),que actua
sobre a molcula de transduo de sinal Rac1, inibindo-a, o
que leva induo da apoptose linfocitria.
Azatioprina
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Azatioprina
Neto MP et al. , J Bras Patol Med Lab, 2008
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Farmacocintica:
Adm. via oral ou IV
evitar via IV pelos efeitos irritantes locais
Demora a atingir o steady-state
eficcia teraputica visvel apenas meses aps o incio da Tx
Azatioprina
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Azatioprina
Metabolismo
In vivo, rapidamente convertida em 6-MP e na fraco metilnitroimidazol. A
6-MP atravessa facilmente as membranas celulares, sendo convertida
intracelularmente em tioanlogos purnicos, incluindo o principal nucleotido
activo, o cido tioinosnico. A taxa de converso varia interindividualmente. A
oxidao da 6-MP em metabolito inactivo, cido tirico, catalisada pela
xantina-oxidase, enzima que inibida pelo alopurinol.
Eliminao
A 6-MP eliminada principalmente como o metabolito inactivo cido tiorico
oxidado, independentemente de ter sido administrado diretamente ou
metabolizada in vivo ou a partir da azatioprina.
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Azatioprina
O tratamento com azatioprina pode estar associado a
mielodepresso funcional relacionada com a dose, geralmente
reversvel e expressa mais frequentemente como leucopenia,
Estes efeitos ocorrem particularmente em doentes com predisposio
para mielotoxicidade, tais como os que apresentam deficincia em
TPMT, insuficincia renal ou heptica, e naqueles a quem
administrado concomitantemente alopurinol sem que a dose de
azatioprina seja reduzida.
Leucopenia Hepatotoxicidade
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Inibem a ativao e proliferao de linfcitos T CD4+ e CD8+ por inibirem a produo de IL-2.
Inibidores da calcineurina
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Ciclosporina mecanismo de ao
Quando o NFAT (Nuclear factor of activated T-cells) desfosforilado
(situao normal) transferido para o ncleo, onde forma complexos para
a ativao das clulas T, nomeadamente o gene da IL-2
A ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina
Este complexo liga-se calcineurina inibindo a desfosforilao no NFAT
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Ciclosporina
Indicaes:
Doentes transplantados (transplante da medula ssea, do rim, do
fgado, do pncreas, do corao e do corao-pulmo).
Doenas autoimunes. Ex: anemia aplstica (1 linha em doentes no passveis
de transplante), artrite reumatoide, doena de Behet, doena de Crohn,
dermatomiosite, psorase, sndrome nefrtico, uvete.
Reaes adversas: toxicidade renal, depresso da medula ssea, hipertenso, diarreia, vmitos, dores articulares. Aumento dos valores de creatinina e ureia
plasmticas, alteraes da funo heptica, hipertenso, alteraes gastrintestinais,
sensao de queimadura nas extremidades, cefaleias, gota, aumento de peso, edema,
neuropatia, dismenorreia ou amenorreia.
Ao contrrio do Tacrolimus, a ciclosporina aumenta os nveis de LDL-colesterol
Nota: o sirolimus aumenta a disfuno renal causada pela ciclosporina
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Ciclosporina
Interaes: A ciclosporina apresenta um largo espetro de interaes pelo que se aconselha um estudo prvio das interaes da ciclosporina antes de
a prescrever.
frmacos q induzam a CYP3A aceleram o metabolismo e deste modo a
reduo dos seus nveis plasmticos. Ex: rifampicina, fenobarbital e
ticlodipina, hiperico.
frmacos q inibem a CYP3A podem reduzir o seu metabolismo,
aumentando os seus nveis no sangue. Ex: verapamil, nicardipina,
fluconazol, eritromicina.
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Ciclosporina - farmacocintica
Absoro: administrao via oral ou por via IV
um composto cclico, lipoflico e altamente hidrofbico.
Inicialmente as preparaes orais eram lenta e incompletamente
absorvidas, com biodisponibilidade de 5-30%.
Hoje h preparaes orais que significativamente a biodisponibilidade (microemulses).
Biodisponibilidade de 40-50%, estando a sua absoro diminuda
com a ingesto de alimentos.
Extruso pela Glicoproteina-P absoro intestinal
Pico plasmtico entre 1- 4h
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Ciclosporina - farmacocintica
Distribuio: 33-47% no plasma, 4-9% nos linfcitos, 5-12% nos
granulcitos e 41-58% nos eritrcitos.
90% liga-se s proteinas plasmticas, sobretudo s lipoproteinas.
Ciclofilina: abundante nas clulas sanguneas (50-60% ciclosporina
acumulada nos eritrcitos e 10-20% nos leuccitos)
Metabolizao: metabolizada no fgado pela CYP3A e em
menor grau pelo trato gastrointestinal e rim.
Intensamente biotransformada em + de 30 metabolitos, no dispondo de
uma via metablica nica predominante (oxidao e n-desmetilao).
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Eliminao: via biliar
Apenas 6% da dose oral excretada na urina; apenas 0,1% so
excretados sob a forma inalterada na urina.
Semi-vida: existe uma grande variabilidade nos dados
descritos para a semi-vida terminal da ciclosporina
dependendo do mtodo de doseamento aplicado e da
populao em estudo.
A semi-vida terminal variou de 6,3 horas em voluntrios
saudveis a 20,4 horas em doentes com doena heptica
grave.
Ciclosporina - farmacocintica
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Ciclosporina - monitorizao
A ciclosporina apresenta um potente efeito imunossupressor,
com baixa toxicidade para a medula ssea mas com marcada
toxicidade renal (nefrotoxicidade 75%), pelo que deve ser
cuidadosamente monitorizada a funo renal.
A dose dever ser reduzida entre 25-50% se os nveis sricos de
creatinina estiverem aumentados mais de 30% em relao aos nveis
basais
Em tratamentos prolongados as bipsias renais devem ser realizadas
anualmente.
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Tacrolmus (FK506)
Ao nvel molecular, os efeitos do tacrolmus parecem ser mediados pela
ligao a uma protena citoslica (FKBP12), responsvel pela acumulao
intracelular do composto.
O complexo FKBP12-tacrolmus liga-se de forma especfica e
competitiva calcineurina, inibindo-a, conduzindo inibio clcio-
dependente das vias de transduo do sinal das clulas T.
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100x mais potente que ciclosporina
< rejeio excerto e > sobrevida
Tx Tacrolmus vs Ciclosporina
Farmacocintica semelhante
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Tx Tacrolmus vs Ciclosporina
Devero ser tomadas precaues aquando da converso de doentes submetidos a teraputica baseada em ciclosporina para uma teraputica baseada em tacrolmus.
A administrao combinada de ciclosporina e tacrolmus no recomendada.
A teraputica com tacrolmus deve ser iniciada aps avaliao das concentraes sricas de ciclosporina e do estado clnico do doente.
Na presena de nveis sanguneos elevados de ciclosporina, a administrao deve ser protelada. Na prtica, a teraputica com tacrolmus inicia-se 12 a 24 horas aps a descontinuao da ciclosporina.
A monitorizao dos nveis sanguneos de ciclosporina deve continuar aps a converso, uma vez que a depurao da ciclosporina pode ser afetada.
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Indicaes: Profilaxia da rejeio do transplante nos recetores do transplante alognico de fgado, rim ou corao e profilaxia da rejeio do transplante resistente s teraputicas com outros medicamentos imunossupressores.
Reaes adversas: nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertenso, intolerncia glicose, alopcia.
< toxicidade renal do que com ciclosporina
3x + diabetognico que ciclosporina
No afeta os nveis de acido rico e de LDL-colesterol
Interaes: frmacos que afetem a atividade da CYP3A
Tacrolmus
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Tacrolmus - farmacocintica
Absoro: administrao via oral ou por via IV
Absoro oral 25%, varivel
Absoro diminuda com a ingesto de alimentos,
principalmente aps uma refeio de elevado teor lipdico.
Extruso pela Glicoproteina-P absoro intestinal
Pico plasmtico entre 1,5- 4h
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Tacrolmus - farmacocintica
Distribuio:
99% liga-se s proteinas plasmticas, sobretudo albumina
srica e glicoprotena cida -1.
o tacrolmus liga-se fortemente aos eritrcitos (rcio sangue
total/plasma 20:1).
Metabolizao: metabolizao heptica e intestinal pela
CYP3A.
Biotransformado em pelo menos 9 metabolitos (oxidao,
desmetilao, hidroxilao).
Metabolito 31-o-desmetil-tacrolimus com = atividade
imunossupressora in vitro que tacrolimus
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Tacrolmus - farmacocintica
Eliminao: via biliar
Ajuste dose na insuficincia heptica
2% eliminado na urina,
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Tacrolmus - monitorizao
Na prtica clnica corrente, os nveis sanguneos totais so monitorizados
atravs de mtodos de imunodoseamento.
Os nveis sanguneos mnimos devem ser monitorizados 2x por semana,
durante o perodo inicial ps-transplante e depois, periodicamente, durante
a teraputica de manuteno.
Os nveis sanguneos mnimos de tacrolmus tambm devem ser monitorizados
aps o ajuste posolgico, alteraes no regime imunosupressor ou aps a
co-administrao de substncias que possam alterar as concentraes de
tacrolmus no sangue total.
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O bloqueio da via mTOR leva inibio da ativao e
proliferao dos linfcitos T e inibio da proliferao de
linfcitos B e da produo de imunoglobulinas.
Agentes antiproliferativos e antimetablicos
(Inibidores mTOR)
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Sirolmus (rapamicina)
e Everolimus mecanismo de ao
No bloqueiam a produo de interleucinas a partir de clulas T ativadas,
como a ciclosporina, bloqueando em contrapartida a resposta das clulas T
s citocinas.
Formam um complexo com a imunofilina FKBP-12.
Este complexo inibe a
mTOR (mammalian target
of rapamycin), enzima
fundamental para a
progresso do ciclo
celular, angiogenese e
metabolismo.
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Sirolmus
Indicaes: Profilaxia da rejeio de rgos em doentes
adultos transplantados renais com um risco imunolgico ligeiro
a moderado.
Reaes adversas: Hematolgicas, metablicas e cutneas.
As reaes muito frequentes incluem edema perifrico, dor
abdominal, diarreia, profunda mielossupresso (anemia,
trombocitopenia), hiperlipidemia, artralgia, acne, infees urinrias.
Tem sido notificada hepatotoxicidade e casos de cicatrizao
anormal aps cirurgia de transplante. As reaes menos frequentes
incluem tromboembolismo venoso, necrose ssea, estomatite e
pielonefrite.
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Sirolmus
Interaes: Extensa metabolizao heptica (CYP3A4) e na
parede intestinal. No se recomenda a administrao
concomitante de inibidores da CYP3A4 ou indutores da
CYP3A4.
Posologia: Varivel, a avaliar pelo mdico especialista.
Inicialmente 6 mg, aps cirurgia, depois 2 mg diariamente
(dose ajustada de acordo com a concentrao srica de
sirolmus) inicialmente em associao com a ciclosporina e
corticosteroides, durante 2 a 3 meses.
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Sirolmus
Posologia: Sendo a ciclosporina um substrato da CYP3A4,
recomenda-se que o sirolmus seja administrado 4 horas aps
a ciclosporina. Deve manter-se como teraputica de
manuteno associado a corticosteroides, caso a ciclosporina
possa ser progressivamente descontinuada (em 4 a 8
semanas). No caso de tal no ser possvel dever-se-
descontinuar o uso de sirolmus e utilizar outro regime de
imunossupresso.
Evitar o uso simultneo de inibidores da calcineurina,
mesmo com pacientes estveis, de modo a proteger a
funo renal.
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Sirolmus - farmacocintica
Absoro:
Administrao por via oral e via IV
Biodisponibilidade oral 5-15%
Biodisponibilidade 5x se adm. com ciclosporina (espaar as tomas pelo menos 4h)
Substrato da glicoprotena-P intestinal
Semi-vida longa (60h)
Grande variabilidade interindividual nas concentraes plasmticas (at 50% de variao)
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Distribuio:
Eritrcitos (95%), plasma (3%), linfcitos/granulcitos (1%)
Liga-se extensivamente s proteinas plasmticas, sobretudo s
lipoprotenas.
Metabolizao: metabolizao heptica pela CYP3A.
Risco de Interaes farmacolgicas
Biotransformado em 7 metabolitos (hidroxilao, desmetilao).
Metabolitos com atividade imunossupressora (
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Devido grande variabilidade interindividual
existe pouca relao entre a dose administrada e a
exposio total ao frmaco
Importncia da MTF
Monitorizao semanal e posteriormente
monitorizao mensal na manuteno da Tx
Sirolmus - monitorizao
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Everolmus
Indicaes: Profilaxia da rejeio de orgos em doentes
adultos com risco imunolgico baixo a moderado que
receberam um transplante alognico renal ou cardaco, em
associao com ciclosporina e corticoesterides.
Reaes adversas: As mais frequentes incluem infees e spsis,
alteraes hematolgicas (p. ex. leucopenia, trombocitopenia,
anemia), derrame pericrdico e derrame pleural,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dores abdominais,
diarreia, nuseas, pancreatite e vmitos. Esto tambm
descritas infees urinrias e dor e edema no local de
administrao.
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Everolmus - farmacocintica
Relacionado qumica e clinicamente com o sirolimus mas
com diferenas farmacocinticas:
semi-vida mais curta (43h)
tempo mais curto at atingir o steady-state
Interaes: O everolmus metabolizado principalmente pelo CYP3A4 no fgado e, em alguma extenso, na parede
intestinal e um substrato para a glicoprotena-P. Dever ser
dada especial importncia interao com os inibidores e
indutores do CYP3A4.
Ciclosporina inibe o metabolismo do everolmus, com conc. plasmtica
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cido micofenlico
O MPA um inibidor da via de sntese de novo do nucletido guanosina - inibe
seletivamente a monofosfato de iosina desidrogenase (IMPDH). Os linfcitos T e B esto
dependentes desta via para a sua proliferao, enquanto outros tipos de clulas podem
utilizar vias alternativas. O MPA apresenta, assim, efeitos citostticos mais acentuados
sobre os linfcitos do que sobre outras clulas.
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Pr-frmaco que depois de ingerido rapidamente
convertido no frmaco ativo, cido micofenlico (MPA).
O micofenolato de mofetil um ster do MPA, criado para
melhorar a biodisponibilidade do MPA.
Semi-vida aps adm. IV < 2min.
Micofenolato de mofetil
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cido micofenlico/ micofenolato de mofetil
Indicaes: Teraputica combinada com ciclosporina
e corticosterides na profilaxia da rejeio aguda
do transplante cardaco, renal ou heptico.
Reaes adversas: As mais importantes so a
diarreia, vmitos, leucopenia, infeo (CMV,
Candida, Herpes simplex).
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Absoro:
Administrao oral ou intravenosa
Biodisponibilidade de 94%
Pico plasmtico MPA em 1h
Distribuio:
>99% plasma
Liga-se extensivamente albumina (1,25-2,5% MPA na forma livre)
Metabolizao:
Glucuronizao heptica ao metabolito inativo MPAG (7-o-glucuronide
mycophenolic acid)
cido micofenlico/ micofenolato de mofetil
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Eliminao:
MPAG sofre recirculao enteroheptica com um 2 pico
plasmtico 4-12h aps a administrao.
Eliminao renal do MPAG (reduzir a dose na IR)
Semi-vida 18h
cido micofenlico/ micofenolato de mofetil
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cido micofenlico/ micofenolato de mofetil
Interaes: mltiplas interaes, ex:
tacrolimus e AINEs biodisponibilidade do MPA, pois inibem a enzima de converso de MPA em MPAG.
ciclosporina, tobramicina, cefuroxima biodisponibilidade do MPA por inibirem a recirculao entero-heptica
esteroides (ex. dexametasona) metabolismo do MPA a MPAG
anticidos absoro oral
cido saliclico e furosemida frao livre MPA por competio para ligao albumina.
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Consideraes gerais
No utilizar vacinas vivas nos doentes com
imunossupresso
Imunossupressores aumentam o risco de infees e
doenas oncolgicas, nomeadamente neoplasias
linfoproliferativas
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Xerostomia
Alteraes do paladar
Mucosite oral
Sangramento oral
Infees
Infees Bacterianas
Infees Fngicas
Infees Virais
Diferentes Manifestaes que Agridem a
Cavidade Bucal Durante e aps o
Tratamento Oncolgico
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Caracteriza-se por edema, eritema, ulcerao, presena de pseudomembranas, alm de dor e dificuldade na deglutio. Costuma causar desconforto e o paciente pode ser orientado a fazer bochechos com clorohexidina a 0,2% e aplicao de anestsico tpico no local atingido.
Mucosite Grau 2 ( Os graus variam de 1 a 4 conforme a severidade )
Mucosite oral: