aula leucemias

LEUCEMIASMarinus de Moraes LimaMarinus de Moraes Lima

O que é leucemia?

• Doença maligna

• Leucócitos

Acúmulo de células jovens (blásticas - imaturas) anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais.

Acúmulo de células jovens (blásticas - imaturas) anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais.

Caso 01

• Paciente, feminino, 46 anos, com história de HAS, em uso de anlodipina 5mg/dia, apresenta história de febre há cinco dias, sem calafrios, evoluindo há 01 dia com epistaxe. Procurou atendimento no PS, onde foi realizado um hemograma. Ao exame físico, a paciente encorava-se pálida, taquicárdica (FC: 118 bpm), discreta taquipnéia (FR: 22 irpm), com “inchaço em gengiva”. Realizou um hemograma:

• Hb: 7,3• Ht: 20• VCM: 92• RDW: 17• Leucócitos: 18940• Neutrófilos: 12%• Linfócitos: 30%• Monócitos: 30%• Blastos: 28%• Plaquetas: 13000

Caso 02

• Paciente, masculino, 16 anos, previamente hígido, apresenta quadro de febre há 03 dias, apresentando crise convulsiva, sendo levado pelos pais ao PS. Ao exame apresentava adenomegalias cervicais e algumas lesões petequiais em mmss. Realizou um hemograma e uma punção lombar.


LíquorCelulas: 130Hemácias: 0%Neutrófilos: 1%Linfocitos: 44%Blastos: 55%

Proteínas: 46Glicose: 64mg/dL

Caso 03

• Paciente, feminino, 26 anos, previamente hígida, apresenta há 04 dias surgimento de hematomas em mmii, evoluindo com tosse e expectoração sanguinolenta, levando a procurar o PS. Ao exame, apresentava hematomas em vários estágios de evolução. Realizou exames.


TP: 37%INR: 3,2

TTPa: 93sRelação:2,57

Fibrinogênio: 102

Caso 04

• Paciente, feminino, 55 anos, com história de cansaço progressivo há 03 meses, com aumento do volume abdominal, palidez cutâneo-mucosa, apresentou quadro de desmaio súbito, sendo levado por familiares para o PS. Ao exame, apresentava-se bastante descorado. Tinha baço palpável há 19 cm do RCE, endurecido. Realizou hemograma.

• Hb: 5,7• Ht: 14• VCM: 108• RDW: 21• Leucócitos: 67000• Neutrófilos: 77%• Mieloblastos: 4%• Mielócitos: 8%• Metamielócitos: 10%• Bastonetes: 23%• Segmentados: 32%• Eosinófilos: 5%• Basófilos: 5%• Linfócitos: 5%• Monócitos: 8%• Plaquetas: 54000

Caso 05

• Paciente, masculino, 64 anos, hipertenso e diábetico há 03 anos, realiza exames de rotina com seu médico-clínico assistente. Sem sintomas. Sem alterações ao exame físico. Realizou hemograma.

• Hb: 13,1• Ht: 49• VCM: 87• RDW: 14• Leucócitos: 35570• Neutrófilos: 17%• Linfócitos: 80%• Monócitos: 3%• Plaquetas: 328000

Que esses casos apresentam em comum?

• Alteração no hemograma...

• Entre os casos 01, 02, 03...

• Entre os casos 04 e 05...

AGUDOS

CRÔNICOS

Classificação das LeucemiasClassificação das Leucemias

Aguda Crônica

Origem Mielóide

Origem Linfóide

Leucemia Mielóide Aguda (LMA)

Leucemia Linfóide Aguda (LLA)

Leucemia Mielóide Crônica (LMC)

Leucemia Linfóide Crônica (LLC)

Leucemias Agudas

Histórico• 1827 - Primeira descrição de um caso de leucemia na literatura médica

• Médico francês Alfred Velpeau descreveu o caso de uma senhora de 63 anos, que desenvolveu uma doença caracterizada por febre, fraqueza, hepatoesplenomegalia e alteração na viscosidade do sangue.

• 1845 - termo “leucocythemia” – JH Bennett - uma série de pacientes que morreram com aumento do baço e mudanças nas "cores e consistência” do sangue

• 1856 - A criação do termo "leucemia“ - Rudolf Virchow • 1877 - coloração específica – Paul Ehrlinch• 1889 – Termo Leucemia Aguda - Wilhelm Ebstein • 1869 – termo “mielóide” – Neumann • 1879 – mielograma como diagnóstico - Mosler. • 1900 – divisão entre mielóide e linfóide - Naegeli

Leucemias Agudas

• Início abrupto• Manifestações carenciais• Osteoalgias• Blastos circulantes• Comprometimento de orgãos

– Reticuloendoteliais– Testículos– SNC– Outros

LEUCEMIAA medula é o local de formação das células A medula é o local de formação das células

sangüíneas, ocupa a cavidade dos ossos sangüíneas, ocupa a cavidade dos ossos (principalmente esterno e osso do quadril. Nela (principalmente esterno e osso do quadril. Nela são encontradas as células mães ou precursoras, são encontradas as células mães ou precursoras, que originam os elementos figurados do sangue: que originam os elementos figurados do sangue: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos (hemácias glóbulos brancos, glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e plaquetas.ou eritrócitos) e plaquetas.

LEUCEMIA

Leucemogênese

Leucemia aguda

MO normal

ProliferaçãoProliferação

DiferenciaçãoDiferenciação

Perda do controlePerda do controleproliferativoproliferativo

Bloqueio da diferenciaçãoBloqueio da diferenciação

Auto-renovaçãoAuto-renovação

Sintomas

• Anemia

• Infecções

• Hemorragias

• Outros (alterações neurológicas, adenomegalias, visceromegalias, algias...)

Diagnóstico

• Mielograma (Citoquímica)

• Citometria de fluxo

• Cariótipo

• Biologia Molecular

TratamentoTratamento

• Suporte clínico

• Quimioterapia– Curativa– Paliativa

• Transplante de células primordiais

• Suporte psicológico

Suporte ClínicoSuporte Clínico

• Dieta• Antibióticos• Terapia transfusional• Analgesia• Terapia antiemética• Suporte ventilatório

Princípios de QuimioterapiaPrincípios de Quimioterapia

Quimioterapia elimina apenas uma fração das células neoplásicas e a massa tumoral ao diagnóstico é

muito grande.Múltiplos ciclos

Células neoplásicas residuais morfologicamente indetectáveis Recaídas

Princípios de QuimioterapiaPrincípios de Quimioterapia

• Fase de indução– Objetivo principal: remissão completa

• Consolidação– Objetivo: evitar doença residual mínima

Indução da RemissãoIndução da RemissãoNN

oo Tot

al d

e cé

lula

s le

ucêm

icas

Tot

al d

e cé

lula

s le

ucêm

icas

Cura

Doença Clinicamente Detectável

Indução Recaída Recaída

TempoTempo

ConsolidaçãoConsolidaçãoNN

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Tot

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icas

Doença Clinicamente Detectável

InduçãoIndução ConsolidaçãoConsolidaçãoConsolidaçãoConsolidação

TempoTempo

Cura

LEUCEMIAS AGUDAS

• Leucemia Mielóide Aguda

• Leucemia Promielocítica Aguda

• Leucemia Linfoblástica Aguda

Leucemia Mielóide Aguda

Conceito

• É o resultado de uma alteração genética adquirida (não herdada) no DNA de células em desenvolvimento na medula óssea.

Fatores de risco• Idade e sexo

– Adultos a partir da 4º década– Homens

• FumantesSmoking– 20% dos casos relacionados– Dobra o risco em > 60 anos

• Desordens Genéticas– Síndrome de Down, Anemia de Fanconi

• Altas doses de radiação– Sobreviventes da bomba atômica

• Quimioterapia prévia– Tumores sólidos, linfomas

• Exposição a produtos químicos– Benzeno

M0 (LMA com evidências mínimas de diferenciação mielóide) Pero e SBB positivos em < 3% dos blastos, mas demonstração que os blastos são mielóides pela imunofenotipagem M1 (LMA sem maturação) Blastos > 90% das CNE; >= 3% de blastos positivos para pero ou SBB; componente monocítico < 10% das CNE; componente granulocítico < 10% das CNE M2 (LMA com maturação granulocítica) Blastos 30-89% das CNE; componente granulocítico > 10% das CNE; componente monocítico < 20% das CNE M3 e variante (LMA promielocítica aguda) Morfologia típica

M4 (Leucemia mielomonocítica aguda) Blastos >30% das CNE; componente granulocítico (inclusive mieloblastos) >= 20% das CNE; componente monocítico > 20% das CNE (demonstração por citoquímica com atividade de Esterase inibida pelo fluoreto M5 (Leucemia monoblástica -M5a ou monocítica M5b aguda) Componente monocítico > 80% das CNE; Se monoblastos > 80% dos monócitos, M5a, se não, M5b M6 (Eritroleucemia) Eritroblastos > 50%; Blastos > 30% das CNE

M7 (Leucemia megacarioblástica) Demonstração que os blastos são megacarioblastos (marcadores plaquetários)

* CNE: células não eritróides; SBB: Sudan black B; Pero: peroxidase

Classificação Franco-Americana-Britânica (FAB)Morfológica

Bennet JM et al. (1976), Br J Haematol, 33:451-9

LMA com translocações genéticas recorrentes LMA com t(8,21) (q22;q22), LMA1 (CBF/ETO) Leucemia promielocítica aguda (LMA com t(15,17)(q22;q11-12) e

variantes, PML/RAR) LMA com eosinófilos anormais na medula (inv (16)(p13;q22) ou

t(16,16)(p13;q11), CBFb/MYH11) LMA com anormalidades 11q23 (MLL) LMA com displasia de múltiplas linhagens Com síndrome mielodisplásica prévia Sem síndrome mielodisplásica prévia

LMA com síndrome mielodisplásica relacionada a terapêutica Relacionada a agentes alquilantes Relacionada a epipodofilotoxina Outros tipos LMA fora das categorias acima LMA minimamente diferenciada; LMA sem maturação; LMA com

maturação; Leucemia mielomonocítica aguda; Leucemia monocítica aguda; Leucemia eritróide aguda; Leucemia megacariocítica aguda; Leucemia basofílica aguda; Panmielose aguda com mielofibrose

Classificação da Organização Mundial da SaúdeCritérios diversos

Harris NL et al. (1999), J Clin Oncol, 17:3835-9

Leucemia Mielóide AgudaLeucemia Mielóide Aguda

≥ ≥ 20% de blastos no sangue 20% de blastos no sangue e/ou medula ósseae/ou medula óssea

Sarcoma granulocíticoSarcoma granulocítico

Presença de t(8;21), t(15;17), Presença de t(8;21), t(15;17), inv 16inv 16

OMS, 2001OMS, 2001

Causas de Leucemia Mielóide Causas de Leucemia Mielóide AgudaAguda

• Idiopática (maioria)• Doenças hematológicas• Substâncias químicas• Drogas• Radioterapia• Condições hereditárias/genéticas

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

• Sinais e sintomas devido a:– Insuficiência medular– Infiltração tecidual– Leucostase– Sintomas constitucionais– Outros (CIVD)

• Usualmente de curta duração

Insuficiência MedularInsuficiência Medular

• Neutropenia: Infecção, Sepse

• Anemia: Fadiga, Palidez

• Trombocitopenia: Sangramento

Insuficiência MedularInsuficiência Medular

Infiltração TecidualInfiltração Tecidual

• Hepatoesplenomegalia• Linfadenomegalia• Hipertrofia gengival• Dor óssea • Outros órgãos: SNC, pele, testículo ...

Hipertrofia GengivalHipertrofia Gengival

CloromaCloroma

LeucostaseLeucostase

• Acúmulo de blastos na microcirculação com prejuízo na perfusão

• Pulmão: hipoxemia, infiltrado pulmonar

• SNC: AVCI, cefaléia, convulsões

Leucostase Leucostase

LeucostaseLeucostase

http://hsc.virginia.edu/medicine/clinical/pathology/educ/innes/images/wcdjpeg/wcd%20leukostasis%20x40a.jpeg

Sintomas ConstitucionaisSintomas Constitucionais

• Febre e sudorese (mais comuns)

• Perda de peso

Hemograma Hemograma

• Contagem leucocitária geralmente elevada• Blastos no sangue periférico• Hiato leucêmico• Anemia normocítica• Plaquetopenia

Sangue periférico de Leucemia Sangue periférico de Leucemia Mielóide CrônicaMielóide Crônica

Desvio Escalonado para Desvio Escalonado para EsquerdaEsquerda

Sangue periférico de Leucemia Sangue periférico de Leucemia Mielóide AgudaMielóide Aguda

sssssssHiato LeucêmicoHiato Leucêmico


Diagnóstico de Diagnóstico de LMALMA

Indução de Indução de RemissãoRemissão

Consolidação Consolidação com com

QuimioterapiaQuimioterapia

Consolidação com Consolidação com Transplante Transplante alogênicoalogênico


InduçãoEsquema 3 +

7(antracíclico +

citarabina)

Favorável IntermediárioIntermediário Não favorávelNão favorável

Terapia pós-remissão(1)doador HLA compatível

Altas doses de citarabina ou esquema similar 2-3 ciclos

Transplante alogênico mais Transplante alogênico mais cedo possívelcedo possível

(2) Nenhum doador

Transplante autólogo

Altas doses de citarabina ou esquema similar 2-3 ciclosTransplante autólogo

PrognósticoPrognóstico

• Idade• Alterações citogenéticas• LMA secundária • Não atingir RC após indução

Leucemia Promielocítica Aguda


• A leucemia mielóide aguda tipo M3 é também denominada leucemia promielocítica aguda e a maior parte dos casos apresenta a t(15;17).

• As células que se acumulam na medula óssea são os promielócitos.

• A apresentação clínica deste subtipo de LMA é semelhante às outras leucemias agudas, variando o diagnóstico e o tratamento.


• Genes híbridos codificam paraproteínas de fusão.

• Complexos repressores formados não respondem a doses fisiológicas de ácido retinóico(ação diferenciadora).

• A repressão gênica incessante provoca o bloqueio da diferenciação mielóide, ciclo irregular e vantagem proliferativa, culminando na transformação leucêmica.

Sensibilidade ao ATRASensibilidade ao ATRA

Leucemia Promielocítica Leucemia Promielocítica AgudaAguda

Sintomas e Sinais• Início gradual ou abrupto

• Sintomas Constitucionais Gerais– Fadiga– Anorexia, perda ponderal– Febre com ou sem infecção– Diaforese

• Sistema Hematológico– Hemorragia gastrintestinal, intrapulmonar, intracraniana– Coagulação intra-vascular disseminada

• Sistema Musculo-esquelético– Dor óssea

• Sistema Linfático– Linfadenopatias

FONTE: http://www.fisfar.ufc.br/petmedicina/images/stories/linfadenomegalia.jpg

Tratamento LMA M3

• ATRAATRA (Ácido Trans-retinóico)

o ComplicaçõesSíndrome do Ácido Retinóico:

- ocorre dentro das primeiras 3 semanas de tratamento, devido à adesão de células neoplásicas diferenciadas ao endotélio pulmonar

- Características: febre, dispneia, dor torácica, infiltrado

pulmonar, efusões pericárdica e pleural, hipóxia

- Tratamento: Glicocorticóides (dexametasona) - Mortalidade 10%

Leucemia Lifoblástica Aguda

Conceito

• É uma doença linfoproliferativa em que as células linfoblásticas possuem capacidade de acumulação e infiltração tecidual;

• Caracterizada pela expansão clonal de células linfóides, bloqueadas em momentos maturativos diferentes, com capacidade de acumulação e infiltração tecidual

• É mais frequente em crianças e é a neoplasia pediátrica mais comum; 23% dos Ca em indivíduos com menos de 15 anos.

Fatores de risco

• Pacientes que apresentam maior risco de desenvolverem LLA:– Síndrome de Down– Síndrome de Bloom– Anemia de Fanconi– Neurofibromatose– Ataxia teleangiectásica– Mutações congênitas ou adquiridas do gene p53

Fatores de Risco

• Está relacionada a:

– Radiação ionizante;– Infecções;

• EBV

– Suscetibilidade genética;– Exposição a pesticidas, solventes e defensivos

agrículas

Fisiopatologia

• Acomete linfócitos B e/ou T;O linfoblasto infiltra órgãos linfóides e não-linfóides.

Associação gênica em 85% dos casos

Sinais e Sintomas

Diagnóstico

1) Identificar blastos leucêmicos no sangue periférico ou na medula óssea;

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L1 - Blasto homogêneo (variante da infância);1. Nucléolo normal;2. AG: t(9;22), t(4;11) e t(1;9)

L2 – Blasto heterogêneo ( variante do adulto);1. Nucléolos maiores e mais irregulares;

L3 – Blasto hipervacuolizado (tipo Burkitt);1. Blasto grande e presença de nucléolos maiores e

mais irregulares;2. AG: t(8;14)

L1 - Blasto homogêneo (variante da infância);1. Nucléolo normal;2. AG: t(9;22), t(4;11) e t(1;9)

L2 – Blasto heterogêneo ( variante do adulto);1. Nucléolos maiores e mais irregulares;

L3 – Blasto hipervacuolizado (tipo Burkitt);1. Blasto grande e presença de nucléolos maiores e

mais irregulares;2. AG: t(8;14)

2) Diferenciar a origem dos blastos entre linfóide e mielóide através da morfologia;

3) “Confirmação diagnóstica”:1) Coloração citoquímica;2) Imunofenotipagem

Tratamento

76

Corticóide01 semana

MetotrexatoAsparaginase

CitarabinaCiclofosfamida

QT intratecal desde o início do tratamento

1

2

3

Alguns protocolos:Metacaptopurina

Metotrexato

4

Leucemias Crônicas

Leucemias Crônicas

• Doenças proliferativas de origem clonal, que infiltram a medula óssea de modo lento e progressivo, em detrimento da produção das células hematopoiéticas normais

# Leucemia Mielóide Crônica # Leucemia Linfóide Crônica

Leucemia Mielóide Crônica

Conceito

• É uma doença mieloproliferativa clonal,que se origina em uma única precursora (stem cell) hematopoiética, que adquiriu mutação genética.É uma NMP (WHO 2008)

• Frequentemente desenvolve uma fase acelerada que se assemelha à leucemia mielóide aguda.

Epidemiologia• IDADE MÉDIA : 50 ANOS

• No brasil a idade média de aparecimento é de 42 anos.

• A LMC é responsável por cerca de 20% de todos os casos de leucemia e aproximadamente 3% das leucemias na infância

Fatores de risco

• A exposição à radiação ionizante aumenta a incidência de LMC após um período que varia de 4 a 11 anos em diferentes populações.

• Não foram comprovadamente implicados agentes químicos.

Fisiopatologia

• Mais de 90% dos pacientes com LMC apresenta uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, que resulta em encurtamento visível do braço longo de um dos cromossomos do par 22

• . O cromossomo resultante é denominado Philadelphia (Ph)

Fisiopatologia

• Esta translocação conduz a fusão do gene BCR no cromossomo 22 e o segmento ABL do cromossomo 9 síntese de tirosina fosfoproteína quinase, provavelmente responsável pela transformação em LMC expansão dos progenitores granulocíticos e redução da sensibilidade destes à regulação.

Quadro Clínico

• Evolução lenta e progressiva• Sintomas - fraqueza, mal estar, anorexia,

desconforto abdominal, perda ponderal• Sinais físicos - palidez, esplenomegalia.• Pode ser “achado laboratorial”.

Diagnóstico

• Aspectos Laboratoriais no hemograma:• Leucocitose geralmente acima de

50.000/mm³• Desvio à esquerda até mieloblasto• Blastos no sangue periférico e na medula

óssea < 10%• Anemia discreta • Plaquetose (frequente)

Sangue periférico de Leucemia Sangue periférico de Leucemia Mielóide CrônicaMielóide Crônica

Desvio Escalonado para Desvio Escalonado para EsquerdaEsquerda

Diagnóstico

HEMOGRAMA(cont.:)• Eosinofilia e basofilia• OUTROS:• Fosfatase alcalina de leucócitos diminuída• Ácido úrico e DHL aumentados• MIELOGRAMA- hipercelular com

predomínio da granulopoiese• CARIÓTIPO

Diagnóstico diferencial

• 1 -Síndromes mieloproliferativas - Policitemia vera, mielofibrose, trombocitemia essencial

• 2 -Reação leucemóide a infecções graves

FASES DA DOENÇA

• FASE CRÔNICA

• FASE ACELERADA

• FASE BLÁSTICA LEUCEMIA AGUDA

Tratamento

• Bussulfan (Myleran)• Hidroxiuréia (Hydrea)• Interferon • TKI (s) :Inibidores da Tirosinoquinase• imatinibe ,dasatinibe e nilotinibe• Fase ACELERADA• Crise BLÁSTICA• TMO

Prognóstico

• A sobrevida média dos pacientes que recebiam tratamento convencional para a fase crônica da LMC era de 39 a 47 meses, e parecia ser maior quando se utilizava a hidroxiuréia em vez do bussulfan e ainda maior com o interferon

• A maioria dos pacientes morrem em decorrência da evolução para a fase blástica

Leucemia Linfóide Crônica

Conceito

• Grupo heterogêneo de neoplasias formado por pelo menos 12 diferentes doenças, que tem em comum a origem a partir de células linfóides maduras (periféricas), que além de infiltrarem órgãos linfóides como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na MO e SP.

Fisiopatologia

• A LLC – B deriva-se de uma população de células B CD5+ localizada na zona do manto dos foliculos linfóides e também encontrada em quantidades minimas no sangue periférico de pessoas normais.

Fisiopatologia

• Etiologia desconhecida;• Casos familiares = predisposição genética

(8,8%);• Fatores ambientais = agentes químicos e

derivados do petróleo;• 50% dos casos tem anormalidades

citogenéticas.

Epidemiologia

Incidência:• 5 casos novos / 100.000 hab/ ano;• Ocidente 30% de todas leucemias;• LLC – B = + comum das doenças

linfoproliferativas crônicas;• Idade mediana = 65 anos;

< 50 anos 10%;• Mais freqüente em homens (2:1).

Quadro Clínico

• Assintomática – Linfocitose sustentada em exame de rotina

• Linfonodomegalia generalizada• Perda de peso• Cansaço

• Hepatomegalia• Esplenomegalia

• Infecções bacterianas

Leucemia Linfocítica Crônica – B

Leucemia Linfocítica Crônica – B

Achados Laboratoriais:• SP:

– Linfocitose sustentada (linfócitos pequenos) – Anemia, plaquetopenia = 20%

Leucemia Linfocítica Crônica – B• Medula Óssea:

– Infiltrado com > 30% de linfócitos

– AHAAI = 10 - 25% (Coombs D+ em 30%)– Hipogamaglobulinemia 60%

DiagnósticoCritérios Diagnósticos:• Linfocitose no sangue periférico*

– > 5.000/μl (NCI Working Group)– > 10.000/ μl (IV IWCLL)

• Predominância de linfócitos pequenos e maduros• Características imunofenotípicas

– CD5+; CD9+; CD20+; CD23+; MLG+/-

CD22+/-; FMC7-; CD79b-

• Infiltração da medula óssea– > 30% por linfócitos maduros

*presente por mais de 3 meses

Tratamento

• Observar

• Clorambucil

• Fludarabina• Ciclofosfamida• Rituximab

FINALMENTE...

Acabou...

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