AUTOIMMUN ENCEFALIT

Rayomand Press

Neurologiska kliniken

Karolinska Universitetssjukuset

Klinik & behandling

Autoimmun encefalit (AE)

Encefalit Inflammation av hjärnan

Incidens 2-3/105.år i norra Europa (Granerod et al., N Engl J Med, 2000)

Ca 20% av encefaliterna (i UK) har en autoimmun genes (Granerod et al.)

AE = inflammatoriskt angrepp mot Limbiska och/eller extra-Limbiska strukturer

2 typer: Paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk

Förknippade med antikroppar mot cellmembran eller intracellulära strukturer

Vanligaste symtom är beteendestörning, kognitiv påverkan, epilepsi, extrapyramidala symtom, ataxi och autonom dysfunktion Ibland symtom även från PNS: Sensoriska dorsalrotsganglier, autonoma nerver, jonkanaler i NM junction, muskler

NMDA-rec färgning på hippocampala neuron

Autoimmunt angrepp mot intracellulära eller synaptiska antigen vid autoimmuna encefaliter

Hu intracellulär färgning hippocampus

Lancaster, E. & Dalmau, J. Nat. Rev.

Neurol. 2012

Intracellulära

antigen

Hu, Yo, Ri,

Ma2…

Synaptiskt

intracellulär

GAD65,

amfyfisin

Synaptiska

cellmembran

receptorer

NMDA; AMPA;

GABAb, LGL1,

CASPR2, Gly-r

• Encefalomyelit

• Ataxi: PCD

• Sensorisk neuronopati

• GI dysautonomi

• Hypokinesi, rigiditet, korea

• Opsoklonus, epilepsi

• Myelopati

• Limbiska encefalit

• Stiff Person Syndrom

• Epilepsi

• Psykos

• Limbisk encefalit

• Dyskinesi, myoklonus

• Demens

• Krampanfall

• Dysautonomi

• Apné, sömnstörning

Intracellulära, synaptiska och cellmembranantigen

Paraneoplastisk Icke-paraneoplastisk > paraneopastisk

T cell>B cell B>T

”Limbisk” Kognitiv, beteendestörning motorikstörning, EP

Cerebellum hjärnstam

Intracellulära antigen

Anti-Ri (ANNA2)

Anti-Hu

Anti-Yo

Anti-Ma-2

Anti-Cv2

Synaptiska membranantigen

Anti-VGKC (LGL1, CASPR2)

Anti-NMDA rec

Anti-AMPA rec

Anti-GABAb rec

Anti-Glycin rec

Spektrum av autoimmuna encefaliter

Oftast paraneoplastisk Oftast idiopatisk /postinfektiöst

Svar på immunterapi Bra Dålig

Autoimmune encephalitis - History & current knowledge. 2013. Finn E. Somnier. SSI Denmark

Översikt av paraneoplastiska encefaliter: antikroppar vs. cancertyp

8

Antikropp Ålder/kön Vanligaste symtom

Hu 50-60åå Konfusion, ataxi, depression

AMPA-rec 50-70åå ♀>♂ Konfusion, EP, aggression

NMDA-rec Unga ♀ Psykos, EP, katatoni, dysautonomi, apné

VGKC-LGI1 40-50åå ♂>♀ Demens, psykos, insomnia, EP*, apati, Na↓

TP0 (ENOLAS-1) 50-60åå ♀>♂ [SREAT] Konfusion, EP, psykos, tremor

GABAb-rec 60åå (median) EP, konfusion, psykos

Ma-2/Ta-2 Unga män Cerebellopati, hypersomni, konfusion, EP, OCD

CV2/CRMP5 50-60åå Demens, ataxi, korea, depression, OCD

GAD Barn-vuxna ♀>♂ Cerebellopati, SPS, EP^, demens, parkinsonism

Glycin-rec 50åå (median), ♂=♀ [PERM] Spasticitet, myoklonus, dysautonomi

Vanligaste symtom vid autoimmuna encefaliter

* Faciobrachial Dystonic Seizures SPS: Stiff Person Syndrome

^ Temporallobs EP PERM: Progressive Encefalopmyelit Rigidity & Myoclonus

OCD Tvångssyndrom SREAT: Steroid Responsive Encefalopathia + Autoimmune

Thyroditis

9

Autoimmunt angrepp mot glutamatreceptorn NMDA på postsynaptiska membran i CNS

Drabbar främst unga (median ålder 23, range 5-75åå); kvinnor (90%)

Idiopatiskt, paraneoplastiskt (ovarial /testis tumör), post-HSV encefalit, eller SLE-associerad

Vanligt med skovvist förlopp

Vanliga symtom (alltid subakut debut efter prodrome):

Initialfas: Psykos, hallucinationer, apati, agitation, konfusion Epilepsi

Mellanfas: Hypersomni, medvetandesänkning

Sen fas: Extrapyramidala symtom: Stereotypa rörelser orofacialt /händer, dystoni, katatoni

Autonom dysfunktion (främst vuxna patienter)

Hypoventilation, central apné (främst vuxna patienter). Ibland långvarig invasiv ventilation (8-40m)

Anti-NMDAR encefalit

NMDA rec antikroppar funnits hos 3-10% av patienter som nyinsjuknat i psykos i Tyskland & Japan

NMDAR encefalit med parkinsonism och okontrollerat skrattande Sean Pittock, Mayo clinic: AAN 2014… with permission

MRT: Högsignalerande förändringar i basalgangliområde

CSF: Pleocytos

NMDAR-ak pos i CSF+ blod

Beh med: Solumedrol 1g x 1 x III, sedan 1g/v i 6 veckor

MRI: Vid diagnostillfället pos hos ca 50% Ökad signal på FLAIR i mediala temporallober, men ibland även corpus callosum och hjärnstam. K-uppladdning ibland kortikalt och meningealt EEG: Sensitivitet på 90%, specificitet 30% Långsam (delta /teta) rytm ses hos 75%. Andra fynd: delta brush, anfallsaktivitet, status epileptikus CSF: Patol svar ses hos 80%, oftast isolerad pleocytos Ökad albumin hos 1/3. OCB hos 1/4 Kan vara neg i tidigt stadium, och bli pos först 1-3 månader efter debut PET: 18F FDG PET/CT är mer sensitiv än MRI. Kan visa AE hos MRI-neg fall I akuta fasen av AE, visar FDG-PET cerebral hypermetabolism anteriort, men diffus hypometabolism posteriort. Antikroppsanalys i CSF och blod: Av patienter med pos ak fynd i CSF, är ca 15% blod-negativa vid diagnostillfället! Malignitetsutredning: Guidas i viss mån beroende på antikroppstyp

Utredning

13

Spänningsberoende kalium (VGKC) komplex består av: Kv-subenheten samt associerade proteinkomplexen: CASPR2, LGI-1 och connactin-2 Immunangrepp mot på pre-synaptiska VGKC komplexet i CNS och/eller NM junction

♂ >>♀ Associerade tillstånd: - 30% neoplasi: SCLC, tymom, lymfom - Postinfektiös - Idiopatiskt S-ak mot LGI1 och/eller CASPR2 påvisas hos 40-50% av fallen med kliniska symtom LGL1: CNS CASPR2: PNS

Anti-VGKC komplex syndrom

CNS manifestationer LGI1> CASPR2 Limbisk encefalit (Morvans Syndrom) Faciobrakiala dystoniska krampanfall Epilepsi inkluisve myoklonus Snabbt progressiv demens, CJD-lik Sömnstörning: REM-sömn behaviour disorder (RBD); insomnia Koreoatetos SIADH (hyponatremi)

Demografi: 30-80åå. 65% är kvinnor

CSF: oftast normal. patol hos <40%, varav hälften har OCB

MRI: patol hos ca 60% (ökad T2 signal i mesiala temporalloben)

EEG: Epileptiforma potentialer temporallt, men kan vara ua

Anti-VGKC komplex syndrom

Faciobrachial Dystonic Seizures (FBDS) kan föregå debut av anti-VGKC komplex (LGI1)-encefalit

Anfall med dystoniskt ansiktssammandragning och ipsilateral armrörelse EEG: Iktal temporallobs epileptiform aktivitet Dåligt svar på AED Många patienter utvecklar så småningom limbisk encefalit med amnesi/konfusion Svarar på immunoterapi

Irani et al., Ann Neurol 2011

Epileptiska anfall utan samtidig Limbisk Encefalit Ålder 16-70åå Kännetecknanden: Akut/subakut debut Minst 1 anfall var 3:e månad Multipla anfallstyper inkl faciobracial dystonic seizures, status epileptikus Resistent mot behandling med antiepileptiska LM Förekomst av autoimmuna sjd i familjen Äldre eller nylig cancersjukdom Viral prodrome Bevis på neuroinflam: MRI (patol hos 50%) och/eller CSF patol (63%) vid debut Antikroppstyper: VGKC (LGI1) > GABAb > GAD-65 > CRMP-5 > NMDA-rec 80% svarar på immunterapi. VGKC-relaterad EP svarar bäst

Video: Hutchinson et al., Neurology October 14, 2008 vol. 71 no. 16 1291-1292

Progressiv Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus Ålder: 5-70åå Subakut: •Muskelstelhet (Stiff-Person) •Myoklonus •Stimulus-sensitiv muscle spasms •Startle •Cerebellär ataxi •Autonoma symtom Kan vara skovvis Antikroppar mot Glycin receptorn, som medierar inhibitorisk neurotransmission

Svarar bra på immunterapi

Anti-Hu encefalomyelit

- Median debutålder > 60åå (28-75åå)

- ♂ >>♀

- Associerad tumör: Småcellig lungcancer Bulbära symtom Nystagmus Ataxi Central apné/hypopné Sänkt medvetandegrad Sensorisk polyneuropati Myelopati Intestinal pseudoobstruktion

Diagnostik

Akut eller subakut insättande encefalopati, enligt

kliniska symtom + ev. EEG

Bevis på neuroinflammation Minst en av följande: CSF, MRI, PET, hjärnbiopsi Vincent, JNNP 2012;83:638-645

Uteslutande av andra orsaker, såsom CNS vaskulit, SLE….

Serum/CSF antikroppstestning Malignitetsutredning

Autoimmun encefalit

Paraneoplastisk eller icke-paraneoplastisk AE

OBS! Serum NMDA rec ak setts hos pat med

MS & CJD VGKC ak setts vid ALS

och MFS

Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189

Algoritm för behandling av autoimmuna encephaliter beroende på förekomst av antikroppar mot intracellulära

eller synaptiska antigen

Intratekal NMDAR antikroppsyntes

CSF antikroppstitrar (NMDAR-a) korrelerar bättre med förlopp än serum-titrarna