bab 2 osteo

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Menopause berasal dari bahasa Yunani yaitu mens yang berarti bulan dan pausis yang berarti

berhenti. Seorang wanita dikatakan menopause jika tidak mengalami haid selama minimal 12

bulan. Pada pemeriksaan laboratorium akan ditemukan kadar follicle stimulating hormone

(FSH) darah > 40 mIU/ml; dan kadar estradiol < 30 pg/ml. 1,2

Pada periode menars, wanita umumnya memiliki siklus haid yang lebih panjang selama 5

sampai 7 tahun kemudian panjang siklus haid akan semakin pendek seperti pada usia

reproduksi, dan memasuki usia 40 tahun siklus haid akan memanjang kembali dan wanita

akan lebih sering mengalami siklus haid anovulasi selama 2 sampai 8 tahun sebelum

memasuki periode menopause. 1,2

Sherman, dkk melaporkan usia wanita menopause rata-rata 45 tahun dan dijumpai

peningkatan sedikit kadar hormon estradiol pada masa perimenopause yaitu 1 tahun sebelum

terjadinya menopause.1,2,3

Penelitian Womens Health Across the Nation (SWAN) melaporkan usia wanita rata-rata saat

memasuki periode menopause berkisar 51,4 tahun; dan saat mencapai usia menopause dapat

terjadi lebih awal pada wanita yang memiliki kebiasaan merokok, pendidikan rendah, status

ekonomi yang rendah, dan wanita yang mengalami menopause di usia yang lebih tua dapat

dipengaruhi oleh jumlah paritas dan penggunaan pil kontrasepsi.2,3

2.1. Produksi Hormon Pasca Menopause.

Osteoporosis merupakan suatu gangguan metabolisme tulang yang dapat dialami oleh hampir

semua wanita pasca menopause. Salah satu faktor resiko terpenting yang menyebabkan

terjadinya osteoporosis adalah penurunan kadar hormon estrogen dan diperkirakan akan

meningkatkan risiko terjadinya osteoporosis sampai tiga kali jika gangguan keseimbangan

hormonal ini tidak diterapi.5

Wanita pasca menopause akan mengalami peningkatan kadar hormon FSH sebanyak 10

sampai 20 kali dan peningkatan hormon luteinizing hormone (LH) sebanyak 3 kali nilai

normal dan mencapai kadar tertinggi setelah 1 sampai 3 tahun pasca menopause, yang

Universitas Sumatera Utara

memperlihatkan kegagalan fungsi ovarium; yang disebabkan oleh perubahan sel stroma

ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium dalam

menghasilkan hormon steroid.1,2

Pada masa menopause, ovarium mensekresikan hormon androstenedion dan testosteron

sehingga terjadi peningkatan kadar hormon ini 1.5 kali pada saat menjelang menopause.

Produksi hormon androstenedion pada masa menopause sebagian besar berasal dari kelenjar

adrenal ginjal dan sebagian kecil diproduksi oleh ovarium. Hal ini terutama terjadi pada tahun

pertama pasca menopause. 1,2

Pada awal pasca menopause hormon tetosteron ini dihasilkan oleh perubahan hormon

androstenedion di perifer, dan pada masa menopause lanjut hormon testosteron ini dihasilkan

oleh kelenjar supra renal. Kadar estradiol didalam darah pada wanita pasca menopause

diperkirakan sebesar 10-20 pg/ml dan sebagian besar hormon estrogen ini berasal dari

perubahan androstenedion menjadi estrone dan kemudian berubah menjadi estradiol di

jaringan perifer. Kecepatan rata-rata dari produksi hormon estrogen pada wanita pasca

menopause adalah 45 g/ 24 jam.2

Tabel 1. Perubahan kadar hormon steroid di sirkulasi darah wanita pasca menopause2

Premenopause Pasca menopause

Estradiol 40 400 pg/ml 10 -20 pg/ml

Estrone 30 200 pg/ml 30 -70 pg/ml

Tetosterone 20 80 ng/ml 15 -70 ng/ml

Androstenedion 60 300 ng/ml 30 - 150 ng/ml

Perubahan androstenedion menjadi estrogen ini dipengaruhi oleh peningkatan berat badan

yang mempengaruhi perubahan proses aromatisasi androgen, Saat aktivitas produksi hormon

steroid dari jaringan ovarium terhenti maka akan terjadi peningkatan sekresi dari hormon FSH

dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium terhenti.1,2


2.2. Dampak Penurunan Kadar Hormon Estrogen pada Wanita Pasca Menopause.

Wanita yang memasuki periode menopause akan mengalami gangguan keseimbangan hormon

steroid. Penurunan kadar estrogen didalam darah dapat mengakibatkan terjadinya gangguan

vasomotor, gangguan kardiovaskuler, gangguan psikis dan daya ingat, metabolisme, serta

terjadinya osteoporosis. 1,2,4

Wanita pasca menopause membutuhkan pelayanan kesehatan yang optimal untuk mencegah

terjadinya gangguan-gangguan yang diakibatkan perubahan status hormonal dan peningkatan

kualitas hidup wanita pasca menopause.4

2.3. Definisi Osteoporosis.

Osteoporosis berasal dari kata osteos (tulang) dan porous (keropos); sehingga osteoporosis

disebut juga pengeroposan tulang yaitu tulang menjadi tipis, rapuh, dan keropos serta mudah

patah.2

WHO (1994) menyatakan definisi osteoporosis sebagai suatu gangguan pada tulang yang

ditandai oleh penurunan massa tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang; yang

meningkatkan risiko terjadinya patah tulang.3

National Institute of Health (NIH) Consensus (2000) menyatakan definisi osteoporosis

sebagai suatu gangguan pada tulang dimana terjadi penurunan kekuatan tulang dan

meningkatkan resiko terjadinya patah tulang. Kekuatan tulang ditentukan oleh densitas

mineral tulang dan kualitas tulang.7

2.4. Fisiologi Tulang.

Jaringan tulang mengalami proses remodeling yang berlangsung secara terus menerus dimana

terjadi proses resorpsi dan formasi tulang yang berlangsung secara bersamaan. Proses

remodeling ini sangat diperlukan tulang untuk beradaptasi terhadap gangguan mekanik dan

perubahan fisiologi tulang sehingga susunan matriks tulang menjadi kuat. 1,6,17

Integritas massa tulang ditentukan oleh keseimbangan antara proses formasi dan resorpsi

tulang. Perubahan dalam proses remodeling tulang akan mengakibatkan terjadinya

ketidakseimbangan antara proses penghancuran tulang dan pembentukan tulang, proses ini

merupakan dasar terjadinya hampir semua gangguan metabolisme tulang dan osteoporosis.1,

3,11,19


Proses remodeling tulang merupakan hasil kerja dari dua jenis sel yang bekerja secara

berlawanan memegang peranan penting terhadap proses ini yaitu sel osteoblast yang bekerja

membentuk matriks tulang baru dan sel osteoclast yang menghancurkan matriks tulang.15

2.5. Komposisi jaringan tulang.

2.5.1. Struktur makro tulang.

Jaringan tulang bersama kartilgo merupakan penyusun sistem skeletal pada tubuh manusia

yang berfungsi untuk melindungi sumsum tulang; organ-organ vital yang lemah; dan

pergerakan tubuh manusia. Selain itu jaringan tulang juga mempunyai fungsi untuk menjaga

keseimbangan ion kalsium dan fosfat di dalam tubuh.1,6,11,12

2.5.2. Struktur Dasar Dan Komposisi Tulang.

Jaringan tulang secara mendasar terbagi atas 2 tipe dasar yang menyusun kerangka manusia

yaitu tulang kortikal dan tulang trabekular.17

Tulang kortikal meliputi 80% dari kerangka. Tulang kortikal memiliki struktur yang sesuai

untuk fungsi mekanik, struktural dan protektif karena 80-90% dari jaringan tulang kortikal

telah terkalsifikasi dan padat. Tulang kortikal adalah komponen mayor dari tulang panjang

dan merupakan permukaan perlindungan luar dari seluruh tulang. Tulang kortikal memiliki

aktifitas metabolik tulang yang relatif rendah.1,6,17

Tulang trabekular atau cacellanous bone merupakan penyusun 20% jaringan tulang dari

kerangka manusia. Tulang trabekular memiliki aktifitas metabolik yang relatif lebih tinggi

bila dibandingkan dengan tulang kortikal; relatif kurang padat, dan hanya 5-20% tulang

trabekular yang terkalsifikasi. Secara mikroskopis, tulang trabekular memiliki gambaran

seperti sarang madu karena diikat dengan trabekula yang dapat meningkatkan luas area

permukaan tulang. Karena proses remodeling atau metabolisme tulang hanya terjadi pada

daerah permukaan tulang saja, maka struktur tulang trabekular ini menyebabkan peningkatan

aktifitas metabolisme yang lebih tinggi pada tulang trabekular. Sehingga meskipun tulang

kortikal memiliki jumlah empat kali lipat dari tulang trabekular, tetapi jumlah total aktifitas

metabolik dari kedua tipe tulang tersebut hampir sama.1,6,12,17.

Jaringan kolagen tipe 1 merupakan penyusun lebih dari 90% matriks organik tulang.

Meskipun jaringan ikat dan beberapa jaringan lainnya pada tubuh juga mengandung jaringan

kolagen tipe 1, tetapi jaringan tulang memiliki lebih banyak jaringan kolagen tipe 1 ini dan

lebih banyak mengalami proses pergantian protein kolagen. Jaringan kolagen tipe 1 pada


tulang ini memiliki struktur tripel heliks dari 3 rantai, dan salah satunya memiliki gugusan

asam amino proline dan hydroxyproline . Jaringan kolagen tipe 1 ini disintesis oleh peptida

tambahan yang relatif banyak sebagai prekursor pada gugus karboksiterminal dan ujung

aminoterminal; protein tambahan ini pecah selama sekresi dan proses pembentukan urat saraf.

Kolagen tipe 1 dari jaringan tulang berbeda dari kebanyakan jaringan lainnya yang

mengandung ikatan hydroxylysylpyridinoline dan lysylpyridinoline. Ikatan ini berlangsung

antara lysine atau residu hydroksylisyne pada gugus karboksiterminal non heliks atau ujung

aminoterminal,dan disebut sebagai telopeptide; dan pada bagian heliks dari kolagen-kolagen

yang berdekatan. Proses ini membentuk satu ikatan pyridynoline dan deoksypiridynoline pada

struktur kolagen tipe 1.6,12,17.

2.5.3. Matriks tulang inorganik

Matriks tulang inorganik terutama terdiri dari mineral tulang yang merupakan penyusun 70%

dari jaringan inorganik tulang dewasa, yang terutama terdiri dari ion kalsium dan ion

phosphat yang terikat dalam bentuk kristal hidroksiapatit yang memperkuat jaringan organik

tulang. 12,17

Kristal-kristal mineral tulang biasanya berukuran kecil dan merupakan penyaring masuknya

ion kalsium dan fosfat ke dalam tulang. Pemberian diet nutrisi yang kaya kation seperti

magnesium dan strontium akan menyebabkan ion-ion tersebut berikatan dengan mineral

tulang menggantikan ion kalsium pada ikatan kalsium laktat. 1,6,12.

2.5.4. Sel-sel yang Terlibat dalam Metabolisme Tulang.

Sel osteoclast dan osteoblast merupakan komponen biologi yang berperan penting pada

metabolism tulang yang berlangsung pada unit metabolisme tulang (BMU). Osteoclast

berfungsi untuk meresorbsi tulang yang ada dan aktif dalam siklus remodeling tulang.

Osteoclast merupakan turunan dari penyatuan sel-sel monosit yang bergaris-garis dan

biasanya berinti banyak dengan bagian atas dan basolateral yang berbeda secara morfologi

dan fungsional. Bagian atas dari osteoclast merupakan lapisan matriks tulang yang berfungsi

untuk sekresi enzim dan proton yang berperan penting dalam proses remodeling tulang.

Membran kutub basolateral dari osteoclast memiliki reseptor hormon dan substansi lainnya.

6,12,17

Osteoclast bekerja dengan memisahkan komponen-komponen mikro melalui penetrasi

membran yang disebut dengan sealing zone. Komponen mikro ekstrasesluler yang


terisolasi ini akan menyebabkan terjadinya penurunan pH. Pada sealing zone juga

ditemukan enzim-enzim yang poten antara lain phosphatase acid, aryl-sulfatase,

metalloproteinase, beta-glucuronidase, cystein-proteinase, dan beta-glycerophosphatase

yang berperan dalam proses resorbsi tulang. Komponen-komponen mikro dan enzim ini

berfungsi untuk mengikis tulang dan membentuk terminal yang melengkung dan disebut

sebagai lacuna. 6,12,17.

Osteoblast merupakan komponen biologi yang terlibat dalam proses pembentukan tulang.

Setelah proses pengikisan tulang dan pembentukan lakuna oleh osteoclast maka akan

terbentuk osteoid, yang terdapat pada bone metabolisme unit (BMU). Osteoblast secara

histologi memiliki satu inti dan mempunyai hubungan yang luas terhadap jaringan retikulum

endoplasma, organela-organela yang bertanggung jawab terhadap sintesa protein yang

merupakan penyusun matriks tulang. Sebagian dari osteoblast terperangkap dalam matriks

tulang dan akan membentuk osteosit; dan sering dianggap inaktif secara metabolik. Osteosit

dapat mendeteksi mikrofraktur atau gangguan dalam struktur tulang dan kemudian

memberikan sinyal kepada osteoblast mengenai adanya defek pada tulang tersebut.6,12

2.5.5. Proses Remodeling Tulang Pada Wanita Pasca Menopause.

Semua tulang manusia dewasa adalah turunan dari tulang-tulang sebelumnya yang mengalami

proses remodeling yang berlangsung terus menerus; dimana bila terjadi mikrolesi pada tulang

maka akan diikuti perbaikan tulang . Setiap tahun akan terjadi proses remodeling pada tulang

trabekuler sebanyak 25 % dan pada tulang kortikal sebanyak 3 %. 1,19.

Penurunan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara proses resorpsi dan

formasi tulang oleh sel osteoclast dan osteoblast. Osteoporosis pasca menopause secara

biokimia disebabkan oleh penurunan hormon estrogen yang menyebabkan terjadinya

peningkatan aktivitas osteoclast yang berlebihan, sehingga proses osteoporosis pertama sekali

akan menghancurkan tulang-tulang trabekuler.1,5,11.

Proses remodeling tulang ini berlangsung di permukaan tulang; proses penghancuran tulang

oleh osteoclast ini memerlukan waktu antara 7-10 hari dan proses pembentukan tulang oleh

osteoblast memerlukan waktu antara 2-3 bulan.19

Gambar dibawah ini akan memperlihatkan proses remodeling tulang yang terjadi hanya pada

satu arah, dengan koordinasi yang baik, dan dipengaruhi oleh hormon-hormon dan faktor

faktor lain. 17


Seperti yang diperlihatkan pada gambar diatas, proses remodeling tulang selalu dimulai pada

fase yang tidak bergerak ( quiscence). Aktivasi osteoclast diawali oleh sitokin yang akan

merangsang monosit-monosit yang merangsang aktivasi osteoclast sehingga terjadi ikatan

osteoclast dan matriks ekstraselular tulang. 1,6,17

Enzim proteolitik seperti enzim kathepsin K kolagenase membantu kerja osteoclast dalam

demineralisasi tulang. Osteoclast akan mengaktifkan pompa proton dan membuka pintu ion

klorida (CIC-7) dan terjadilah penurunan pH pada tempat terjadinya resorpsi tulang dilakuna

Howships dengan diameter lakuna kira-kira 100 m dan dalamnya 50 m, kemudian terjadi

penghancuran kristal hidroksiapatit. Proses resorpsi tulang ini akan kemudian terhenti dan

osteoblast akan ditarik ke sisi unit metabolisme tulang (BMU). 1,6,12,17

Aktivasi osteoblast dimulai pada sisi dalam lakuna Howships yang tersusun dibawah matriks

osteoid, yang terutama terdiri dari jaringan kolagen tipe 1. Proses pengisian lakuna oleh

osteoid ini memerlukan waktu sekitar 80 hari. Pembentukan matriks yang baru ini akan

mengandung mineral hydroxyapatite, dan menyebabkan unit metabolisme tulang (BMU)

dapat meregang. Area yang diperbaiki ini kemudian akan melewati fase tidak bergerak untuk

menyelesaikan siklus tulang selama 60 sampai 120 hari. Osteocalsin merupakan matriks yang

disekresikan oleh osteoblast dan memegang peranan penting dalam proses mineralisasi

kristal-kristal hydroxyapatite. 1,6,17,19,20.

Proses remodeling tulang ini membutuhkan keseimbangan koordinasi yang baik antara

osteoblast, osteoclast dan sel-sel endotel. Pada wanita usia reproduksi, keseimbangan proses

ini berjalan dengan baik, dan memasuki masa klimakterium maka akan terjadi gangguan

keseimbangan proses ini yang dipengaruhi oleh penurunan hormon estrogen; dimana terjadi

penurunan kecepatan pembentukan tulang baru oleh osteoblast dan peningkatan kerja


osteoclast dan dengan sendirinya proses penggantian tulang akan berlangsung dengan sangat

cepat (High Turnover).1,11.

Peningkatan aktivasi unit multiseluler tulang pada wanita pasca menopause akan

menyebabkan terjadinya peningkatan jumlah osteoclast dan proses resopsi tulang dilakuna

(gambar 4a). Jika terjadi peningkatan resopsi tulang maka akan terjadi peningkatan formasi

tulang (gambar 4b).6

In post-menopausal osteoporosis, the decrease of estrogen will lead to increased numbers of osteoclasts and, thus, enhanced numbers of bone multi-cellular units (A). As a consequence, the urinary excretion of calcium and collagen degradation products, such as deoxypyridinoline crosslinks, will be increased. Since more bone multi-cellular units are present in the skeleton of a post-menopausal woman, the number of active osteoblasts will be enhanced, and because of that, the serum level of osteocalsin will be increased (B). The more severe the osteoporosis, the more bone multi-cellular units will be present, and therefore the number of active osteoblasts and serum osteocalsin levels will be an indicator of "high turnover" osteoporosis. However, since the individual osteoblasts are less-wellfunctioning because of the lack of estrogen, the net effect of resorption and bone formation will be such that the amount of bone tissue will decrease

Secara fisiologis 10% dari jaringan akan mengalami proses pergantian tulang setiap tahunnya,

dan terdapat seribu BMU pada berbagai fase dari siklus tulang setiap waktunya. Sehingga

proses defisit pada BMU secara bertahap dapat berperan dalam keropos tulang dari waktu ke

waktu. Pada osteoporosis akan terjadi penipisan pada tulang kompakta dan spongiosa,

sedangkan aktivitas tulang pada jaringan trabekuler masih berlangsung, sehingga

ketidakseimbangan proses remodeling tulang ini dapat diperbaiki dengan terapi yang adekuat. 1,6,12,17.

Pada wanita terdapat percepatan penurunan densitas tulang pada usia pasca menopause yaitu

pada usia 45-60 tahun. Kehilangan jaringan tulang ini disebut sebagai osteoclast-

mediated; karena pada proses ini osteoclastt akan mengikis lakuna yang lebih dalam dari

50m. Proses kehilangan ini akan mengaktifkan osteoblast pembentuk tulang, matriks dari

lakuna yang lebih dalam pulih secara tidak komplit selama fase pembentukan siklus tulang. 20


Secara umum, protein dan substansi lainnya diproduksi, dimodifikasi, dan dikeluarkan atau

didegradasi oleh pengaktifan sel osteoclast dan osteoblast pada fase yang berbeda dari siklus

sel dan menunjukkan penanda biokimia yang digunakan dapat untuk memantau proses

metabolisme tulang.18,19,20.

Osteocalsin merupakan salah satu dari penanda aktivitas metabolisme tulang spesifik yang

dihasilkan oleh sel osteoblast yang terdapat didalam matriks tulang organik dan digunakan

sebagai penanda aktivitas pembentukan tulang. Osteocalsin merupakan protein spesifik yang

dapat dideteksi melalui pemeriksaan ELISA. 18,19,20.

Pada wanita pasca menopause yang menderita osteoporosis terjadi peningkatan osteocalsin

yang disebabkan oleh peningkatan aktivitas osteoblast. Pada wanita pasca menopause akan

terjadi peningkatan jumlah sel osteoclast yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblast

yang berperan dalam proses pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga

terjadi penurunan densitas mineral tulang. 18,19,20.

2.5.6. Pengaturan Metabolisme Tulang

Proses metabolisme tulang diatur oleh hubungan yang terjadi antara hormon dan faktor-

faktor lainnya. Fibroblast Growth Factors (FGF, tipe asam dan basa) akan meningkatkan

proses proliferasi osteoblast dan sintesis jaringan kolagen di dalam tulang. FGF umumnya

terpisah dan berada disekitar sel osteoblast tetapi mekanisme kerja FGF yang tepat belum

diketahui. FGF dasar merupakan aktivator yang lebih kuat. Insuline-like growth factors (IGF,

tipe 1 dan 2) atau somatomedin, yang meningkatkan jumlah protein dari osteoid dengan cara

mempromosikan proliferasi preosteoblast dan dengan mengurangi degradasi kolagen yang

diikuti oleh peningkatan sintesis protein.2,6,12.

Perubahan bentuk faktor-faktor pertumbuhan (TGF, 1 dan 2) yang diduga berperan penting

pada proses pematangan sel dengan merangsang sel-sel prekursor menjadi osteoblast; dan

sintesis alkaline fosfatase; ekspresi TGF- yang juga berhubungan dengan sintesis jaringan

kolagen tipe 1. Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet (PDGF) juga ditemukan pada

matriks tulang yang juga merangsang kerja sel osteoprogenitor dan pembentukan

protein.2,6,12

Osteoblast dan osteoclast responsif terhadap berbagai macam prostaglandin, dan faktor

nekrosis jaringan (=cachectin dan =lymphotoxin) dapat meningkatkan sintesa jaringan

kolagen pada preosteoblast, tetapi dapat menurunkan sintesa jaringan kolagen pada banyak


sel matur lain. Colony stimulating factors (CSF) terlibat dalam proses proliferasi osteoclast

dan penghantaran informasi antara osteoclast dan osteoblast.2,6,12

Tabel dibawah ini memperlihatkan keterlibatan hormon-hormon sistemik pada pengaturan

metebolisme tulang. hormon-hormon ini dapat mempengaruhi kerja sel progenitor, osteoblast

dan/atau osteoclast. 17


Tabel 2. Hormones and Factors Involved in Bone Metabolism

Hormone or Factor

Effect on Bone

Turnover

Cells Effected

Mechanism of Effect

Parathyroid hormone

Increase Progenitor, osteoblasts

High level stimulate osteoblasts causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss.

Thyroxine (T3) Increase Osteoclasts High concentrations increase resorption with differential effects on cortical and cancellous bone; cortical bone lost preferentially

Estrogen Decrease Osteoblasts With deficiency, osteblasts stimulated causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss

Testosterone Decrease Osteoblasts With deficiency osteblasts stimulated causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss

Vitamin D (calcidol, calcitriol)

Decrease Osteoblasts Deficiency causes increased activation frequency but also inhibits mineralization of newly synthesized osteoid matrix

Cortisol Increase Progenitor, osteoblasts osteoclasts

Increased concentration have profound effect by both increasing bone resorption and inhibiting bone formation, leading to accelerated bone loss

Calcitonin Decrease ? Inhibits bone resorption; used therapeutically to treat increased bone loss, e.g. Pagets disease and high turnover osteoporosis

Insulin Decrease Osteoblasts Causes increased IGF-1 synthesis in liver, resulting in increased collagen synthesis by osteoblasts

Vitamin D terdiri dari 2 substansi, calcifediol (1,25-dihydroxyvitamin D) dan calcitriol (1,25-

trihydroxivitamin D). Efek kelebihan hormon paratiroid yang dimodulasi oleh IGF-1 dan

CSF. Hormon Paratiroid ini dibutuhkan untuk mengubah calsifediol menjadi calsitriol karena

hormon ini merupakan stimulator utama pada aktifitas 1- hydroxylase di ginjal. Perubahan

calsifediol menjadi calsitriol berperan dalam proses maturasi osteoblast. Penurunan

konsentrasi dari calsifediol dan calsitriol berhubungan dengan peningkatan aktifasi unit

metabolisme pada tulang atau BMU. Bila dibandingkan dengan hormon kortisol, hormon

paratiroid ( hormon kalsitropik ) dan vitamin D akan beraksi secara tidak langsung dalam

menyebabkan keropos tulang.2,6,8,17


Hormon estrogen berperan penting dalam pengaturan dasar remodeling tulang dan terapeutik

pada wanita. Penurunan estrogen dapat menurunkan produksi matriks osteoid, peningkatan

pembentukan tulang trabekular, dan memacu proses resorpsi tulang dan peningkatan turnover

tulang.Hormon glukokortikoid juga dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas osteoclast

terhadap efek resorbsi tulang dari konsentrasi PTH yang beredar di sirkulasi. 2,6,8,17,20

Reseptor estrogen yang berada di dalam sitosol, yaitu reseptor estrogen (ER), dan ER

diekspresikan terbanyak pada jaringan epitel dan mesenkim termasuk osteoblast. Stimulasi

reseptor estrogen pada osteoblast akan mengaktivasi aktivitas anabolik osteoblast dan

menurunkan mengaktivasi osteoclast dan menghalangi aktivitas resorbsi tulang. Reseptor

estrogen tidak hanya dapat mengikat estrogen, tetapi dapat juga mengikat modulator reseptor-

estrogen selektif (SERMs), yang mengaktivasi reseptor estrogen pada tulang. Hormon

estrogen juga berperan dalam pengaturan prostaglandin. Prostaglandin E2 (PGE2) merupakan

stimulator yang kuat terhadap proses resorpsi tuang dan pembentukan osteoclast.2,6,17,20.

Manolagas (2000) melaporkan bahwa hormon estrogen dapat menurunkan apoptosis sel

osteoblast sehingga memperpanjang umur sel-sel osteoblast, hal inilah yang merupakan

mekanisme estrogen untuk mengendalikan proses pembentukan tulang. 6

Chen,dkk (2005) melaporkan bahwa hormon estrogen mempengaruhi apoptosis dari sel

osteoblast dan sel osteoclast melalui mekanisme fosforilasi Erk, sejak diketahui bahwa

hormon estrogen menyebabkan fosforilasi transien di sel osteoblast, osteocytes dan

osteoclast.6

Hormon kalsitonin merupakan hormon kalsitropik yang merupakan penghambat yang efektif

terhadap proses resorbsi tulang. Saat ini, mekanisme kerja hormon kalsitonin tidak diketahui,

tetapi hormon tersebut telah digunakan untuk mengobati pasien dengan turnover osteoporosis

yang tinggi, penyakit paget, dan hiperkalemi yang terjadi pada penyakit keganasan.1,2,4,17,20

Peningkatan konsentrasi hormon tiroid, hormon prolaktin, hormon pertumbuhan akan

meningkatkan produksi IGF-1 oleh osteoblast, sehingga terjadi peningkatan proliferasi

preosteoblastik, sintesa protein dan penurunan degradasi protein.2,4,17.

Hormon kortisol dan steroid dapat meningkatkan turnover tulang secara langsung merangsang

proses resorpsi dan formasi tulang. Pengobatan jangka pendek dengan glukokortikoid akan

meningkatkan sintesis jaringan kolagen tipe 1, yang berhubungan dengan ikatan IGF-1.

Pengobatan kortikosteroid jangka panjang menurunkan proliferasi dari sel preosteoblastik,


berkurangnya pembentukan osteoid, sehingga akan mengakibatkan terjadinya osteoporosis

pada tulang.1,2,17

2.6.Faktor Risiko Osteoporosis.

Risiko terjadinya patah tulang sangat tergantung pada kekuatan tulang. Kekuatan tulang

ditentukan oleh beberapa faktor utama yaitu massa tulang, kandungan mineral tulang, dan

mikroarsitektur tulang. Massa tulang maksimal ( peak bone mass) pada wanita 25 sampai

40% lebih rendah daripada massa tulang maksimal pria. Massa tulang maksimal dicapai pada

usia antara 25 sampai 30 tahun, sedangkan densitas mineral tulang maksimal dicapai pada

usia 18 tahun. Densitas mineral tulang berhubungan oleh mikroarsitektur tulang dan densitas

mineral tulang. 1,4,7.

Peningkatan usia akan mengakibatkan terjadinya penurunan massa tulang. Proses

pembongkaran tulang (absorbsi) lebih cepat daripada proses pembentukan tulang ( formasi ).

Lebih kurang 20 % kehilangan massa tulang pada wanita ini terjadi pada 5 sampai 7 tahun

pasca menopause, sehingga di perkirakan kehilangan massa tulang ini berhubungan dengan

penurunan kadar estrogen.1,4,7,8

Faktor risiko terjadinya osteoporosis4

Tabel 3. Risk factor that identify who should be assesed for osteoporosis

Major Risk Factor Minor Risk Factor

Age 65 years

Vertebral compression fracture

Fragility fracture after age 40

Family history of osteoporotic fracture

Systemic glucocorticoid therapy 3 months

Malabsorbtion syndrome

Primary hyperparatiroidism

Propensity to fall

Osteopenie appearent on X-ray film

Hypogonadism

Early menopause ( before age 45 )

Rheumatoid artritis

Past history of clinical hyperthyroidism

Chronic anticonvulsant therapy

Low dietary calsium intake

Smoker

Excessive alcohol intake

Excessive caffeine intake

Weight 57 kg

Weight loss 10% of weight at age 25

Chronic heparin therapy

Beberapa faktor resiko osteoporosis yang tidak dapat dicegah antara lain yaitu riwayat

keluarga yang menderita osteoporosis; riwayat pernah mengalami fraktur tulang; ras kulit


putih; usia lanjut ( > 65 tahun ); jenis kelamin wanita; penyakit sistemik; gangguan absorbsi;

dan gangguan hormonal.4,8.

Beberapa faktor risiko terjadinya osteoporosis yang dapat dicegah antara lain yaitu merokok;

konsumsi kalsium dan vitamin D yang kurang; kebiasaan minum alkohol; konsumsi kafein;

kebiasaan olahraga dan aktivitas harian; dan lain-lain. 4,8.

Berikut ini akan dijelaskan beberapa faktor risiko osteoporosis yang dapat dicegah yaitu :

a. Kalsium.

Beberapa penelitian yang telah dilakukan terhadap wanita pada awal pasca menopause untuk

melihat hubungan suplementasi kalsium dalam pencegahan terjadinya osteoporosis. Penelitian

ini menunjukkan bahwa kehilangan kalsium yang berlangsung cepat pada wanita pasca

menopause berhubungan dengan penurunan kadar estrogen yang terjadi pada wanita tersebut,

sehingga mereka memerlukan suplementasi kalsium yang adekuat. 2

Lateef, 2009 melaporkan hubungan korelasi negatif antara jumlah konsumsi kalsium dengan

kadar penanda osteocalsin dan C-telopeptide pada kelompok pasca menopause dan

premenopause dengan r = -0.44 dan r = -0.21.26

Salleh, 2010 melaporkan hubungan korelasi yang tidak bermakna antara kadar penanda proses

remodeling tulang dan jumlah konsumsi kalsium harian.27

Kalsium dibutuhkan tubuh untuk membentuk dan mempertahankan kekuatan tulang dan gigi;

membantu proses pembekuan darah dan penyembuhan luka; penghantaran rangsangan saraf;

produksi hormon dan enzim-enzim; kontraksi otot; transpor ion melalui membran sel; dan

pencegahan osteoporosis.49

Penyerapan kalsium di dalam tubuh dipengaruhi oleh beberapa hormon tubuh antara lain

hormon paratiroid, kalsitonin, vitamin D dan estrogen. Penurunan penyerapan kalsium oleh

tubuh pada wanita pasca menopause disebabkan oleh penurunan kadar hormon estrogen yang

menyebabkan terjadinya penurunan kadar 1,25-dihydroxyvitamin D. Sehingga pemberian

suplementasi kalsium pada wanita pasca menopause sebaiknya diberikan bersama hormon

estrogen dan vitamin D.2


Pada wanita pasca menopause yang memperoleh terapi sulih hormon membutuhkan asupan

kalsium sebanyak 1000 mg per hari untuk mencegah terjadinya osteoporosis dan mencapai

kecukupan keseimbangan kalsium nol ( zero calsium balance ). Jumlah kalsium yang

diperoleh dari makanan sehari-hari diharapkan memenuhi kebutuhan kalsium sebanyak 500

mg perhari, sehingga wanita tersebut hanya membutuhkan tambahan asupan kalsium 500 mg.

Sedangkan pada wanita pasca menopause yang tidak memperoleh terapi sulih hormon

membutuhkan kalsium sebanyak 1500 mg. Asupan kalsium yang cukup sebanyak 1000 mg

perhari pada wanita usia reproduksi antara usia 25 sampai 50 tahun dapat membentuk tulang

yang kuat dan mencegah terjadinya osteoporosis saat memasuki masa menopause. Wanita

hamil dan menyusui juga dianjurkan untuk mengkonsumsi kalsium sebanyak 1500 mg

perhari.2

Sumber kalsium dapat diperoleh dari susu dan produk susu, kacang-kacangan, biji-bijian,

brokoli dan lain-lain. Susu kemasan berkalsium tinggi akan mengandung kalsium sebanyak

300-600 mg. Saat ini telah banyak dipasarkan produk suplemen kalsium dalam bentuk

kalsium karbonat (40% kadar elemen kalsium); kalsium sitrat (21% kadar elemen kalsium);

kalsium glukonat (9% kadar elemen kalsium); kalsium laktat (13% kadar elemen kalsium);

dan kalsium fosfat ( 39% kadar elemen kalsium). Sediaan kalsium sitrat tidak memerlukan

asam lambung dalam penyerapannya sehingga sediaan ini paling baik jika diberikan pada

wanita yang berusia lanjut.2,49.

b. Konsumsi alkohol.

Kebiasaan minum alkohol sebanyak 2-3 ons perhari mempermudah terjadinya osteoporosis.

Alkohol dapat mengganggu proses absorbsi kalsium dengan cara menghambat kerja enzim

yang merubah vitamin D in aktif menjadi bentuk aktif. Alkohol juga dapat meningkatkan

kadar hormon paratiroid sehingga meningkatkan terjadinya resorpsi kalsium dari tulang dan

mengganggu keseimbangan kalsium tubuh. 2,50.

Wanita yang mengkonsumsi alkohol secara kronis dapat menyebabkan terjadinya gangguan

menstruasi dan menyebabkan terjadinya penurunan kadar estrogen dan testosteron sehingga

terajdi penurunan aktivitas osteoblast yang berperan dalam proses formasi tulang. Alkohol

juga dapat meningkatkan sekresi hormon kortisol sehingga terjadi peningkatan aktifitas

resorpsi tulang. 2,50


c. Konsumsi kafein.

Beberapa penelitian melaporkan bahwa konsumsi kafein dengan jumlah besar berhubungan

dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis. 2 Konsumsi kafein sebanyak 300-400 mg

perhari atau 4 cangkir kopi perhari dapat menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan

kalsium pada tulang; hal ini disebabkan sifat asam dari kafein yan gdapat menyebabkan

terjadinya peningkatan resorpsi tulang sehingga lebih banyak kalsium yang dikeluarkan dari

urin dan feses.4,49,50.

Cooper C,dkk (1992) melaporkan bahwa konsumsi kafein yang tinggi tidak memiliki

hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar penanda remodeling tulang yang

menunjukkan aktifitas remodeling tulang. 51

Konsumsi kafein dengan jumlah banyak atau sebanyak 300-400 mg per hari tidak akan

menyebabkan terjadinya osteoporosis jika diberikan asupan kalsium yang cukup. 2,51

d. Merokok.

Merokok berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis pada tulang panggul

sebanyak 40-45 %. Wanita perokok akan mengalami masa menopause lebih cepat sehingga

terjadi penurunan kadar hormon estrogen dan peningkatan osteoporosis pada periode awal

menopause. 2

e. Indeks massa tubuh.

Salleh, dkk (2010) melaporkan indeks massa tubuh memiliki hubungan yang bermakna

dengan risiko osteoporosis; dimana wanita pasca menopause dengan indeks massa tubuh yang

tinggi akan memiliki indeks massa tubuh yang rendah. Hal ini berkaitan dengan

adypocytokine seperti leptin terhadap sel osteoblast dan osteoclast yang berperan dalam

remodeling tulang.27

Wanita dengan indeks massa tubuh yang rendah dan kurang dari 20 kg/m2 akan meningkatkan

risiko osteoporosis. 4,49,50. Morin, dkk (2009) melaporkan bahwa indeks massa tubuh yang

rendah memiliki hubungan yang bermakna dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis

pada wanita yang berusia 40 sampai 59 tahun.52


f. Olahraga.

Kebiasaan olahraga bermanfaat untuk menjaga densitas tulang. Olahraga yang bermanfaat

bagi tulang antara lain yaitu: olahraga aerobik; olahraga fleksibilitas; olahraga keseimbangan;

olahraga beban; dan olahraga keseimbangan. 2,50

Olahraga aerobik.

Olahraga aerobik dapat memperbaiki fungsi jantung dan peredaran darak ke tulang sehingga

dapat mencegah risiko terjadinya osteoporosis. Beberapa olahraga aerobik yang dapat

dilakukan antara lain berlari, sepeda statis, senam, berenang; menari, dan naik turun tangga.

Pada gerakan aerobik kedua kaki akan bergantian menyentuh tanah sehingga kedua tungkai

dan panggul bergerak bergantian. Aktivitas olahraga ini sebaiknya dilakukan selama 30 menit

dengan frekuensi olahraga minimal 3 kali per minggu. 2,50.

Olahraga beban.

Olahraga beban (weight bearing exercise) adalah olahraga yang dilakukan dimana seluruh

tubuh bertumpu pada kedua tungkai dan melawan gravitasi bumi. Beberapa contoh olahraga

beban ini adalah jalan, lari, bola basket, melompat tali dan meloncat. Olahraga lompat tali

yang dilakukan sebanyak 50-100 kali perhari sebanyak 3 kali perminggu telah dilaporkan

dapat meningkatkan massa tulang secara bermakna.50

Olahraga berjalan kaki telah dilaporkan dapat meningkatkan massa tulang panggul dan

menurunkan risiko osteoporosis pada wanita pasca menopause terutama pada jika dilakukan

dengan intensitas yang tinggi dengan kecepatan 8-10 km perjam. 2,50.

Olahraga fleksibilitas.

Olahraga fleksibilitas adalah olahraga peregangan otot yang bertujuan untuk keseimbangan

dan menghindari jatuh dan membuat sendi menjadi lebih kuat dan lentur; menyangga berat

badan sehingga dapat merangsang pertumbuhan tulang yang baru. Contoh olahraga

fleksibilitas adalah yoga.50

Olahraga tahanan (resistance taraining).

Olahraga tahanan ini memakai beban dengan berat tertentu dan terdiri dari gerakan menahan,

melawan, dan mendorong sesuatu. Olahraga ini bertujuan untuk merangsang pertumbuhan


tulang dan metabolisme tulang dan kekuatan otot. Contoh olahraga ini adalah naik turun

tangga; mengangkat barbell dan dumbell di anggota gerak atas dan bawah.50

2.7. Gejala dan Tanda Osteoporosis

Osteoporosis merupakan penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan densitas

mineral tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang, yang ahirnya mengakibatkan

terjadinya kerapuhan tulang dan patah tulang.1,4,7

Pada tahap awal, osteoporosis ini tidak memperlihatkan gejala kemudian penderita akan

mengeluhkan nyeri pada tulang punggung, penurunan tinggi badan dan kemampuan mobilitas

tubuh. Nyeri pada tulang vertebra biasanya menunjukkan terjadinya fraktur kompresi tulang

vertebra. Di Amerika Serikat, osteoporosis bertanggung jawab terhadap terjadinya patah

tulang lebih dari 1.5 juta orang pertahun. Di Canada, diperkirakan terjadinya 1 orang

menderita fraktur tulang dari 4 orang wanita yang menderita osteoporosis. 1,3,7.

Penelitian epidemiologi melaporkan kejadian fraktur yang sering terjadi pada wanita

menopause yaitu fraktur kompresi tulang vertebra; fraktur Colles; fraktur tulang sendi femur;

kehilangan gigi; kerusakan dan kehilangan tulang alveolar gigi berhubungan erat dengan

terjadinya penurunan densitas mineral tulang dan osteoporosis di tulang spinal dan penurunan

kadar hormon estrogen di dalam darah. 1,3,7

2.7.1. Diagnosa Osteoporosis.

National Institutes of Health Consensus Conference (2001) menyatakan definisi osteoporosis

sebagai suatu kelainan pada tulang yang ditandai oleh adanya penurunan kekuatan tulang

yang merupakan faktor risiko terjadinya fraktur tulang.4

Kekuatan tulang dinilai berdasarkan hasil pemeriksaan densitas mineral tulang dan kualitas

tulang. densitas mineral tulang dinyatakan berdasarkan gram per volume area tulang. Kualitas

tulang dipengaruhi oleh susunan matriks tulang seperti aktivitas tulang ( bone turn over);

mikroarsitektur tulang; derajat kalsifikasi dan jaringan kolagen tulang. 7

Saat ini, penilaian kualitas tulang tidak hanya berdasarkan atas hasil pemeriksaan tulang

secara klinis tetapi berdasarkan hasil pemeriksaan aktivitas metabolisme tulang melalui

pemeriksaan penanda biokimia tulang dari proses formasi dan resorpsi tulang (bone turn

over).4,7


Berikut ini adalah diagram penatalaksanaan pemeriksaan osteoporosis dan pemilihan terapi

berdasarkan hasil pemeriksaan kadar penanda penghancuran dan pembentukan tulang

berdasarkan National Institutes of Health Consensus Conference (2001):7

Fig. 1. Diagnosis of osteoporosis and selection of drugs by measuring markers of bone

turnover. *Bisphosphonate therapy requires at least 6-month washout time; **bisphophonate,

selective estrogen receptor modulators (SERMs; e.g., raloxifene), estrogen, calcitonin, and

ipriflavone are known as anti-bone resorptive drugs. DPD, deoxypyridinoline; NTX, type I

collagen crosslinked N-telopeptide; CTX, type I collagen crosslinked C-telopeptide; BAP,

bone alkaline phosphatase

Diagnosed as osteoporosis

Check drugs that influence calcium metabolism. Discontinue the drug if applicable.*

1. Measuring bone resorption markers (DPD, NTX, CTX) 2. Measuring bone formation markers (BAP)

1 is low - normal Either 1 or 2 is high

Few risks of fracture

Check bone diseases (metastatic bone tumor, etc) & abnormal bone/calcium metabolism.

Fracture, bone mass, risk factors, complications & patient background, etc, should be considered to select drugs

No

High in 2

High in 1

Yes

Treat underlying disease first & measure the bone turnover marker to monitor the disease

Higher risks of fracture

Select anti-bone resorptive drugs* *


Keberhasilan penatalaksanaan penegakan diagnosa osteoporosis dan pencegahan fraktur

osteoporosis pada wanita menopause dinilai dengan penurunan kadar penanda tulang (bone

turnover) sampai kadar normal sebelum wanita menopause. 16,17,24.

2.7.1.1. Pemeriksaan ketebalan densitas mineral tulang.

Pemeriksaaan densitas mineral tulang merupakan pemeriksaan yang dianjurkan terhadap

wanita pasca menopause yang memiliki faktor resiko terjadinya patah tulang; dan tidak

dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin tanpa indikasi yang jelas. Jenis pemeriksaan densitas

mineral tulang yang saat ini sering dilakukan untuk menegakkan diagnosa osteoporosis dan

melihat resiko fraktur tulang dengan menggunakan radioisotop single photon absorptiometry;

double photon absorptiometry (DXA) ; computed tomography (QCT). Pemeriksaaan DXA

merupakan pemeriksaan standarisasi internasional (g/cm2) dengan bahaya radiasi yang kecil

(3-10 uSV) dan membutuhkan waktu pemeriksaan yang singkat.1,4,7,15.

Quantitative ultrasonometry (QUS) merupakan pemeriksaan yang sederhana dan tidak

memiliki bahaya radiasi sama sekali. Pengukuran densitas mineral tulang dilakukan pada

tulang kalkaneus, tibia atau phalang. Nilai normal pengukuran densitas mineral tulang dengan

pemeriksaan QCT ini adalah > 120 mg hidroksilapatit/cm3. Osteopeni ditegakkan jika

ditemukan nilai densitas mineral tulang antara 80 dan 120 HA/cm3 ; dan dikatakan

osteoporosis jika ditemukan nilai densitas mineral tulang < 80HA/cm3 . 1,3

Pemeriksaan densitas mineral tulang dengan DXA dinyatakan dengan nilai T-skor dan Z-skor.

Menurut WHO, densitas mineral tulang dikatakan normal jika ditemukan nilai T-skor >-1SD;

osteopeni jika ditemukan T-skor berada diantara -1 dan -2.5 SD; dan osteoporosis jika

ditemukan nilai T-skor < 2.5. Z-skor adalah skor yang digunakan untuk memperkirakan

risiko fraktur di masa akan datang sehingga dapat diambil tindakan pencegahan. Nilai Z-skor

mensintesis matriks tulang yang memperbaiki kavitas-kavitas dan mengalami mineralisasi

primer yang cepat yang diikuti oleh mineralisasi sekunder jangka panjang yang lambat.6,10,17,

Pembentukan tulang bisa dideteksi dengan marker biochemical seperti osteocalsin (OC),

bone-specific alkaline phosphatase (BAP) dan juga N-terminal dan C-terminal propeptida

dari procollagen type I (P1NP, P1CP). Collagen type I merupakan protein matrix tulang yang

paling diabaikan. P1NP dan P1CP terbentuk selama metabolisme ekstraseluler dari

procollagen dan dilepaskan ke darah, sementara bagian tengah dari molekul berhubungan

dengan matriks tulang. P1NP dan P1CP tidak spesifik untuk tulang, akan tetapi tulang

memiliki metabolisme yang lebih cepat dari pada jaringan lain yang mengandung collagen

type I dan kebanyakan serum P1NP dan P1CP berasal dari tulang. 5,12,13,48

Tabel 4. Biochemical markers reflecting bone formation

Marker Method Bone-specific alkaline phosphatase (Bone ALP)

HPLC electrophoresis, all isoforms semiquantitavely determined after pretreatment lectin precipitation and calculation, activity measured IRMA or ELISA, mass concentration measured immunoextraction with a monoclonal antibody, activity measurement

Osteocalsin (OC) several RIAs, bovine OC as immunogen, intact OC and several fragments measured several RIAs and IRMAs, or methods with other than radioactive label, with human OC as immunogen, measuring intact OC, its N-Mid-fragment or both or in addition smaller fragments

Procollagen I carboxy-terminal propeptide (PICP)

RIA or ELISA

Procollagen I amino-terminal propeptide (PINP)

RIA measuring intact PINP ELISA and automated ECIA measuring intact PINP and Col 1 fragment of PINP

BAP adalah enzim yang berlokasi di permukaan luar dari osteoblast, kemungkinan terlibat

pada regulasi dari proses mineralisasi osteoid. OC merupakan protein yang tergantung

vitamin K dan disintesa oleh osteoblast dan odontoblast. OC terdiri dari tiga residu

gammacarboxyglutamic dan fungsinya belum jelas. Kadar serum dari marker pembentukan

tulang berhubungan dengan parameter histomorfometrik dari pembentukan tulang. 15

Penyerapan tulang bisa diamati dengan beberapa biochemical marker, seperti N-terminal dan

C-terminal crosslinking telopeptida dari collagen tipe I (NTX-1 dan CTX-1), C-terminal

crosslinking telopeptida dari collagen tipe I oleh metalloproteinase (CTX-MMP, ICTP),

helical peptida 620-633, deoxypyridinoline (DPD), hydroxylysin (HLys), glikosida,


hydroxyproline (HPro) atau isoform 5b dari Tartrate-resisten acid phosphatase (TRACP5b).

NTX-1, CTX-1, ICTP dan helical peptida 620-633 adalah campuran hasil katabolisme dari

collagen tipe I yang mengandung squensi asam amino spesifik dan bersifat antigenik epitop. 11,13,15

Tabel 5. Biochemical markers reflecting bone resorption

Marker

Method

Type I Collagen-derived markers Urinary excretion of pyridinoline and deoxypiridinoline

Total Pyr, total DPD Free Pyr, total DPD Free Pyr and DPD Free DPD

HPLA after hydroliysis HPLC without ptreeceding hydroliysis ELISA ELISA, automated methods (CIA)

Peptide-bound crosslink excretion

Crosslinked amino-terminal telopeptides, NTX. Crosslinked carboxy-terminal telopeptides, CTX

ELISA, automated methods (CIA). ELISA for CTX-beta; RIA for CTX-alpha.

Serum crosslinked telopetides of type I collagen

Crosslinked amino-terminal telopeptides, NTX Crosslinked carboxy-terminal telopeptides, CTX Carboxy-terminal telopeptides ICTP,or CTX-MMP.

ELISA ELISA or automated ECIA for beta isomer. RIA

Tartrate resistant acid phosphatase TRACP in serum

Several assay which measure either activity or consentration

Osteoclastic tartrate resistant acid phosphatase TRACP 5b in serum.

Immunoextraction and measurement of activity

Bone sialoprotein BSP in serum

RIA (not commercially available).

Penelitian histomorfometrik dan radiotracer menunjukkan bahwa kadar bone turnover

markers (BTM) merupakan penanda yang baik dari proses metabolik yang terjadi pada

tingkat jaringan di seluruh tulang. Bagaimanapun, dalam proses fisiologi maupun patologi,

pembentukan tulang dan resorpsi merupakan proses yang berdampingan. Oleh karena itu,

marker resorpsi tulang mungkin berhubungan dengan histomorfometrik dan radiotracer

kinetic yang mengindikasi pemebentukan tulang, dimana kadar serum marker pembentukan

berhubungan dengan histomorfometrik dan kinetik yang mengindikasikan resorpsi

tulang.14,18,20.


Beberapa pemeriksaan biokimia yang merupakan penanda pembentukan dan penghancuran

tulang.

a. Osteocalsin

Osteocalsin merupakan matriks protein spesifik pada tulang yang terutama dihasilkan oleh

sel-sel osteoblast tulang yang dimulai di fase laten pada proses pembentukan tulang. 14

Osteocalsin merupakan protein G1a yang merupakan penanda pembentukan tulang.

Osteocalsin merupakan protein yang tergantung kepadda vitamin K dan vitamin D yang

dihasilkan osteoblast.14

Osteocalsin merupakan polipeptida yang terdiri dari 49 residu (5.8 kDa). Pada manusia, gen

pembentuk osteocalsin berada pada kromosom-1 (1q25-q31) dan jumlah produksi osteocalsin

dipengaruhi oleh kadar 1,25-dyhydroxy-vitamin D3. Osteocalacin memiliki ikatan yang kuat

terhadap hidroksiapatit pada tulang. osteocalsin disintesis dalam bentuk preproosteocalsin

dengan 98 rantai residu (11 kDa). Osteocalsin terbagi atas 3 bagian besar yaitu bagian yang

terdiri dari 23 residu berperan dalam proses translasi; 26 residu propeptide yang merupakan

protein target carboxylation dan 49 residu yang merupakan protein yang matur. Protein

osteocalsin yang matur terdiri dari 2 rantai heliks yang antiparalel yang terdiri dari rantai

residu 16-25 dan 30-41 dan terikat dengan rantai residu 26-29 pada rantai terminal C;

rantai-rantai tersebut terikat oleh ikatan disulfida. Proses translasi dari carboxylation

membutuhkan vitamin K (phylloquinone)sebagai kofaktor nya. 10,14.

Osteocalsin merupakan penanda dari proses pembentukan tulang. Sebagian besar osteocalsin

terikat pada bagian tulang yang akan mengalami proses pembentukan tulang dan sebagian

kecil di sekresikan kedalam sirkulasi darah sehingga dapat terdeteksi di dalam serum darah

melalui pemeriksaan immunoassay.20

Gundberg (1998), dkk melaporkan bahwa fragmen osteocalsin disekresikan sejak proses

resorpsi tulang dalam bentuk immunoreaktif ke dalam sirkulasi darah.

Osteocalsin dapat dihasilkan oleh proses pembentukan tulang dan penghancuran tulang

sebelum fragmen osteocalsin ini dimetabolisme oleh enzim matriks metalloproteinase yang

berada di dalam ginjal dan hepar. Sehingga pemeriksaan kadar osteocalsin serum dapat

digunakan untuk menilai kecepatan proses pembentukan tulang, penghancuran tulang, atau

kecepatan proses remodeling tulang ( turnover ). Sebagian besar osteocalsin yang

disekresikan oleh osteoblast akan terikat pada jaringan matriks ekstraselular tulang dan kadar

osteocalsin yang terdapat di dalam serum. Osteocalsin dalam bentuk ter karboksilasi akan

terikat dalam bentuk hidroxyapatite. 9,10,14,22


Osteocalsin di dalam serum juga dapat memperlihatkan keadaan tulang yang meliputi

histomorphometry tulang dan keseimbangan kadar kalsium tulang dan mobilisasi kalsium dari

tulang, sehingga osteocalsin dapat juga digunakan sebagai penanda proses penghancuran

matriks tulang.14

Pada wanita pasca menopause, kadar osteocalsin berhubungan dengan pembentukan tulang

dan mobilisasi kalsium. Peningkatan kadar osteoclacin pada wanita menopause sebesar 10%

akan diikuti oleh peningkatan penanda resorpsi tulang sebanyak 50%. Peningkatan kadar

osteocalsin ini berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya fraktur tulang di lengan

bawah distal. Pemeriksaan kadar osteocalsin serum secara rutin dapat dipergunakan untuk

melihat perbaikan metabolisme tulang pasca pemberian terapi dan untuk memperkirakan

hilangnya matriks tulang pada wanita pasca menopause.14,25,39.

Kadar osteocalsin didalam serum juga memiliki nilai yang bervariasi mengikuti siklus harian,

dan kadar puncak osteocalsin di dalam serum biasanya ditemukan pada pagi hari; dan kadar

osteocalsin tertinggi pada usia reproduksi biasanya ditemukan pada masa fase luteal.

Peningkatan kadar osteocalsin pada wanita pasca menopause dapat diturunkan dengan

pemberian terapi hormon pengganti.1418,,47,48.

Osteocalsin dapat diperiksa melalui pemeriksaan radio immuno assay (RIA),

immunoradiometric assay (IRMA), enzyme immunoassay (EIA).14,18,20,22.

b. C-telopeptide.

Tulang memiliki sistem pengaturan terhadap proses anabolisme dan katabolisme tulang. Pada

tulang yang normal akan ditemukan jaringan kolagen tipe 1 yang matur dan telah terdegradasi

menjadi molekul-molekul kecil yang terdistribusi melalui sistem kardiovaskular dan

diekskresikan melalui ginjal.18

Pemeriksaan penanda resorpsi tulang akan memperlihatkan aktivitas remodeling tulang atau

aktivitas turn over tulang. Peningkatan aktivitas resorpsi tulang baik pada keadaan fisiologis

seperti pada proses penuaan yang menyebabkan terjadinya osteoporosis; dan pada keadaan

patologis maka akan terjadi peningkatan jaringan kolagen yang disekresikan ke dalam aliran

darah. 17,18

C-telopeptide merupakan protein spesifik yang merupakan indikator biokimia terhadap proses

resorpsi tulang yang memperlihatkan aktivitas osteoclast pada tulang. Molekul C-telopeptide

yang spesifik terhadap tulang dan merupakan gugusan asam amino yang unik mendeteksi

aktivitas osteoclast. 8,9,10

Jaringan kolagen merupakan matriks protein ekstraseluler, yang merupakan komponen

terpenting yang menyusun struktur dan fungsi jaringan pengikat vertebra. Jaringan kolagen


tipe 1 terdiri dari 3 gugusan asam amino glysine X-Y yang merupakan penyusun dari proline

dan hydroxyproline. Lebih dari 90% jaringan tulang matriks organik tulang terdiri jaringan

kolagen tipe 1 yang terutama disintesa di dalam tulang. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan

jaringan kolagen interstisial. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan ikatan heterodimer yang

terdiri dari rantai alfa-1 dan alfa-2 dan diujungnya terdapat gugus non-helikal telopeptide.

Gen pembentuk C-telopeptide merupakan gen COL1A1 pada kromosom-17 dan gen COL1A2

pada kromosom-7 yang menetukan struktur alfa-1 dan alfa-2. 1,3,17,19,20

Fragmen jaringan kolagen tipe 1 yang beredar di sirkulasi darah terutama merupakan C-

terminal telopeptide (CTx). C-terminal telopeptide (CTx) terutama terdiri dari gugusan -

asam aspartat yang berubah menjadi gugus -asam aspartat seiring dengan pertambahan usia

tulang. Isomerisasi asam aspartat ini (-CTx) merupakan penanda spesifik terhadap proses

resorpsi tulang dan degradasi jaringan kolagen tipe 1 yang merupakan jaringan kolagen utama

pada tulang. 1,3,17,19,20

Peningkatan kadar C-terminal telopeptide tipe 1 yang terisomerisasi terjadi pada tulang yang

mengalami degradasi tulang, dan kadarnya akan kembali normal dalam 3 bulan jika diberikan

terapi obat anti resorpsi tulang dan terapi sulih hormon. Pemeriksaan C-telopeptide serum

dapat dilakukan dengan metode ELISA ( enzyme linked immuno absorbent assays ) dari

serum dan urin. Pemeriksaan C-terminal telopeptide tipe 1 pada serum memiliki variabilitas

diurnal dan akan meningkat pada pagi hari; fase lutheal , dan pada penderita dengan fungsi

kecepatan bersihan glomerular yang rendah.20,22

2.8. Penatalaksanaan Osteoporosis Pada Wanita Pasca Menopause.1,2,3,4,18,21,23.

Penatalaksanaan osteoporosis pada wanita pasca menopause yang utama adalah upaya

pencegahan terjadinya osteoporosis. Penatalaksanaan ditujukan untuk mencegah terjadinya

fraktur osteoporosis karena terapi yang diberikan tidak dapat memperbaiki kerusakan tulang

secara menyeluruh. 1,3,4,7

Terapi profilaksis diberikan kepada wanita pasca menopause tanpa gejala osteoporosis

bertujuan untuk mencegah proses demineralisasi tulang dan fraktur tulang. Terapi pengobatan

osteoporosis diberikan jika ditemukan gejala dan tanda osteoporosis.7,18,21

Penatalaksanaan osteoporosis pada wanita pasca menopause antara lain terapi sulih hormon;

selective estrogen receptor modulators; gestagen; androgen dan anaboliknya; bifosfonat;

kalsium; kalsitonin; vitamin K2; fluoride.2,7,8,18,21.


2.9. Kerangka Penelitian.

Remodeling tulang

Kadar C-telopeptide

Kadar osteocalsin

Konsumsi kafein Konsumsi kalsium

BMI Jumlah paritas

Aktifitas fisik/olahraga Lama menopasue

Formasi tulang osteoblast

Resorpsi tulang osteoclast


bab 2 osteo

Documents