4

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Tinjauan Umum tentang Daun Mengkudu

Mengkudu tergolong dalam famili Rubiaceae, merupakan tanaman obat

yang berasal dari Asia Tenggara dan cukup dikenal masyarakat di Indonesia.

Hal ini terbukti dengan adanya sebutan tersendiri untuk tanaman ini dari

berbagai daerah di Indonesia. Di pulau Sumatera mengkudu mendapat

julukan yang berbeda oleh berbagai suku atau daerah disana, yaitu keumudu

(Aceh), leodu (Enggano), bakudu (Batak). Di pulau jawa mengkudu disebut

dengan pace (Jawa Tengah), cangkudu (Sunda) dan kuduk (madura) (Sjabana

& Bahalawan, 2002).

Asal usul mengkudu tidak terlepas dari penduduk Asia Tenggara yang

bermigrasi dan mendarat di kepulauan Polinesia, mereka hanya membawa

tanaman dan hewan yang dianggap penting untuk hidup di tempat baru.

Tanaman-tanaman tersebut memiliki banyak kegunaan, antara lain untuk

bahan pakaian, bangunan, makanan dan obat-obatan, lima jenis tanaman

pangan bangsa Polinesia yaitu talas, sukun, pisang, ubi rambat, dan tebu.

Mengkudu yang dalam bahasa setempat disebut "Noni" adalah salah satu

jenis tanaman obat penting yang turut dibawa. Bangsa Polinesia

memanfaatkan "Noni" untuk mengobati berbagai jenis penyakit, diantaranya:

tumor, luka, penyakit kulit, gangguan pernapasan, demam dan penyakit usia

lanjut (Waha, 2008)

Pengetahuan tentang pengobatan menggunakan Mengkudu diwariskan

dari generasi ke generasi melalui nyanyian dan cerita rakyat. Tabib Polinesia,

5

Kahuma adalah orang yang memegang peranan penting dalam dunia

pengobatan tradisional bangsa Polinesia dan selalu menggunakan Mengkudu

dalam resep pengobatannya. Gambar daun mengkudu dapat dilihat pada

gambar 2.1 di bawah ini.

(Waha, 2008)

Gambar 2.1

Daun mengkudu

2.2. Taksonomi dan Morfologi

Kingdom : Plantae

Divisi : Spermatophyta

Sub divisi : Angiosperma

Kelas : Dicotyledone

Sub kelas : Sympetalae

Bangsa : Rubiales

Suku : Rubiaceae

Genus : Morinda

6

Spesies : Morinda Citrifolia L

Tanaman mengkudu tumbuh di dataran rendah pada ketinggian 1500 m.

Tinggi pohon mengkudu mencapai 3-8 m, memiliki bunga bonggol berwarna

putih. Buahnya hijau mengilap dan memilki bintik bintik (Agoes, 2010).

Mengkudu memiliki daun yang tebal serta mengilap, letaknya berhadap

hadapan, ukurannya besar besar, tebal dan tunggal. Bentuk daun mengkudu

jorong-lanset, tepi daun rata, ujung lancip pendek, berukuran 15-50 x 5-17

cm. Pangkal daunnya berbentuk pasak-pendek, urat daun menyirip, berwarna

hijau mengilap, tidak berbulu dan berukuran 0,5-2,5 cm. Ukuran daun

penumpu bervariasi, berbentuk segitiga lebar. Daun mengkudu dapat

dimakan sebagai sayuran. Nilai gizinya tinggi karena banyak mengandung

vitamin A (Agoes, 2010).

Mengkudu memiliki bunga berwarna putih, majemuk, bentuk bongkol,

bertangkai, diketiak daun, benang sari lima, melekat pada mahkota, tangkai

sari berambut, tangkai bakal buah panjang 3-5 cm, hijau kekuningan, panjang

sekitar 1 cm. Biji mengkudu berbentuk segitinga, keras, berwarna, berwarna

coklat kemerahan. Akar mengkudu berwarna coklat muda dan berjenis

tunggang (Sjabana & Bahalawan, 2002).

Buah mengkudu berbentuk bulat lonjong sebesar telur ayam bahkan ada

yang berdiameter 7,5-10cm. Permukaan buah seperti terbagi dalam sel

poligonal (segi banyak) yang berbintik-bintik dan berkutil. Mulanya buah

berwarna hijau, menjelang masak menjadi putih kekuningan. Setelah matang

warnanya putih transparan dan lunak. Daging buah tersusun dari buah buah

batu berbentuk piramida, berwarna cokelat merah. Setelah lunak, daging buah

7

mengkudu banyak mengandung air yang aromanya seperti keju busuk. Bau

tersebut muncul karena pencampuran antara asam kaprik dan asam kaproat

(senyawa lipid atau lemak yang gugusan molekulnya mudah menguap,

menjadi bersifat seperti minyak atsiri) yang berbau tengik dan asam kaprilat

yang rasanya tidak enak (Agoes, 2010).

2.3. Kandungan yang terdapat di Daun Mengkudu

2.3.1 Saponin

Saponin dalam tanaman herbal merupakan zat aktif yang dapat

membantu proses penyembuhan luka. Saponin akan merubah ekspresi

ekspresi TGF-β pada fibrolas. Perubahan ekspresi ini berupa peningkatan

sensitifitas fibroblas terhadap TGF-β. Dengan meningkatnya sensitifitas,

maka fibroblas dapat memproduksi kolagen dengan jumlah lebih banyak.

Namun reseptor TGF-β memilki sifat bifasik. Pada konsentrasi saponin

tinggi yaitu 500 µg/ml sensitifitas reseptor TGF-β akan menurun. Akan

tetapi efek ini bukan merupakan efek toksik (Kanzaki, et al., 1998).

2.3.2 Tanin

Tanin merupakan suatu zat aktif yang dapat membantu proses

penyembuhan luka. Tanin akan meningkatkan angiotensinogen yang

akan mempercepat proses pembentukan vaskularisasi di lokasi luka.

Tanin juga memiliki sifat antibakteri. Tanin dapat menghambat

pertumbuhan Staphylococcus aureus dan Klebsiela pneumonia lebih baik

dari pada penicilin dan cefoperazone sodium. Kedua bakteri yang banyak

pada kulit ini akan mengeluarkan enzim proteolitik yang akan mencerna

serabut kolagen kulit yang terpapar. Aktivitas enzim proteolitik ini akan

8

menghasilkan jaringan nekrotik yang akan memperburuk kondisi luka.

Sehingga tanin dengan efek antibakteri akan menciptakan lingkungan

luka yang lebih baik (Li, et al., 2011).

2.3.3 Alkaloid

Alkaloid dikenal untuk meningkatkan aktivitas penyembuhan luka

karena aktivitas antioksidan kuat dan kekuatan radikal yang kuat.

Reactive oxygen spscies (ROS) adalah bagian vital penyembuhan dan

dapat memicu berbagai jalur penyembuhan luka yang menguntungkan

seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) pada keratinocytes.

Selama fase inflamasi penyembuhan neutrofil dan makrofag tertarik ke

jaringan yang terluka oleh berbagai faktor kemotaktik. Mereka

menemukan, mengidentifikasi, melakukan fagositosis, membunuh dan

mencerna mikroorganisme dan menghilangkan puing-puing luka melalui

aktivitas "respiratory burst " dan fagositosis. Konsentrasi tinggi ROS

dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang parah dan bahkan

menyebabkan neoplastic transformasi, yang selanjutnya menghambat

proses penyembuhan dengan menyebabkan kerusakan pada seluler

membran, DNA, protein dan lipid juga. Alkaloid, antioksidan kuat, dapat

mencegah konsentrasi ROS tinggi dan mempercepat proses

penyembuhan luka (Nayak, et al., 2013)

Alkaloid juga dapat berperan sebagai antibacterial dan antifungi.

Aktivitas alkaloid dalam melawan bakteri yaitu dapat menghambat

perkembangan bakteri gram positive dan bakteri gram negative

9

(Maatalah, et al., 2012). Sterilitas luka dapat terjaga sehingga proses

penyembuhan luka juga dapat berjalan dengan baik (Agra, et al., 2013)

2.3.4 Flavonoid

Flavonoid merupakan sekelompok senyawa fenol yang tersebar luas

di alam. Senyawa flavonoid mengandung cincin benzena yang aromatik.

Sebagin besar senyawa flavonoid alam ditemukan dalam bentuk

glikosida. Glikosida tersusun atas ikatan gugus hidroksil flavonoid

dengan gula. Glikosida dapat mengandung lebih dari satu molekul

flavonoid. Glikosida dari tumbuhan larut dalam air dan sedikit larut

dalam pelarut organik seperti eter, benzen, kloroform dan aseton (Zhao,

et al., 2007).

Tanaman herbal yang mengandung flavonoid tersebar luas di alam

dan banyak yang dikonsumsi manusia. Beberapa uji klinis telah

menunjukkan asosiasi positif antara asupan flavonoid dan kesehatan

manusia. Prooksidan dari flavonoid dapat digunakan dalam pengobatan

kanker (Zhao, et al., 2007).

Flavonoid akan membantu dalam pengaturan aliran limfatik.

Flavonoid membantu mengatur mikrosirkulasi disekitar luka, yang

mencegah getah bening dan darah terkumpul didaerah yang terluka.

Sehingga odema disekitar luka akan berkurang serta tersedianya sel

darah merah dan putih yang segar ke daerah yang rusak dalam jumlah

yang cukup (Hasanoglu, et al., 2001).

Prostaglandin, biosintesis oksida nitrat yang terlibat dalam

peradangan, isoform of inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) dan

10

siklooksigenase (COX-2) bertanggung jawab untuk produksi sejumlah

besar mediator. Pada tingkat molekuler, flavonoid juga dapat

menghambat sintesis prostaglandin, yang memberikan kontribusi untuk

antiinflamsi, sehingga menciptakan lingkungan yang mendukung

perbaikan jaringan (Hasanoglu, et al., 2001).

2.3.5.Triterpenoid

Triterpenoid adalah senyawa metabolid sekunder yang kerangka

karbonnya berasal dari enam satuan isoprena dan diturunkan dari

hidrokarbon C 30 asiklik , yaitu skualena. Senyawa ini berbentuk siklik

atau asiklik dan sering memiliki gugus alkohol, aldehida, atau asam

karboksilat. Sebagian besar senyawa Triterpenoid mempunyai kegiatan

fisiologi yang menonjol sehingga dalam kehidupan sehari-hari banyak

dipergunakan sebagai obat seperti untuk pengobatan penyakit diabetes,

gangguan menstuasi, patukan ular, gangguan kulit, kerusakan hati dan

malaria. Sedang bagi tumbuhan yang mengandung senyawa

Triterpenoid terdapat nilai ekologi karena senyawa ini bekerja sebagai

anti fungus, insektisida, anti pemangsa, anti bakteri dan anti virus

(Widiyati, 2006).

Triterpenoid memiliki sifat astringent dan antimikroba Sifat ini

bertanggung jawab terhadap peningkatan kontraksi luka dan epitelisasi.

Peningkatan kontraksi luka dan sifat antimikroba membuat kondisi tetap

steril akan membuat penyembuhan luka menjadi lebih cepat dan lebih

baik (Dash & Murthy, 2011)

11

2.4. Efek Ekstrak Daun Mengkudu pada Luka Laserasi

Banyak unsur penyusun ekstrak daun mengkudu yang dipercaya dapat

meningkatkan penyembuhan dan penutupan luka yang lebih cepat dan

mempercepat pematangan sel fibroblas. Saponin, misalnya, memiliki sifat

antibakteri dan dapat menurunkan risiko infeksi. Tanin dikenal sebagai zat

pembawa dan dapat membantu dengan haemostasis setelah cedera, namun

tidak secara khusus mempengaruhi fibroblas pada fase pemodelan ulang.

flavonoid yang ditemukan pada daun mengkudu seperti rutin, quercetin, and

kaempferol memiliki sifat antioksidan, yang menghilangkan radikal bebas dan

oksigen yang tidak berpasangan yang dapat menyebabkan kerusakan sel.

Flavonoid juga dapat menghambat ekspresi TNF-α, interleukin-1(IL-1),

interleukin-6 (IL-6), and interleukin-10 (IL-10), dan mediator inflamasi

seperti nitric oxide (NO) da prostaglandin E2 (PGE2) pada makrofag, yang

juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan karena itu memperlambat

proses perbaikan luka termasuk memperpanjang fase proliferasi

(Saraphanchotiwitthaya & Sripalakit, 2015); (Sabirin & Yuslianti, 2016).

Kandungan seperti triterpenoid dan alkaloid dari daun mengkudu juga

memiliki peran dalam proses penyembuhan luka. Aktivitas triterpenoid dan

alkaloid sebagai senyawa untuk penyembuhan luka karena terdapat zat yang

bersifat astringen dan anti mikroba, yang mempengaruhi kontraksi luka dan

peningkatan laju epitelisasi. Beberapa penelitian dengan bahan tanaman lain

yang mengandung kandungan kimia yang sama menunjukkan aktivitas

penyembuhan luka pada tikus (Nayak, et al., 2009).

12

Zat zat yang terkandung dalam ekstrak daun mengkudu akan

mempengaruhi reseptor yang terlibat dalam penyembuhan luka seperti

platelet-derived growth factor (PDGF) dan reseptor adenosin A2A. Reseptor

PDGF dan A2A menunjukkan aktivitas penyembuhan luka pada konsentrasi

yang sesuai. Aktivasi reseptor A2A menyebabkan peningkatan aktivitas dari

penyembuhan luka, sehingga penyembuhan luka lebih cepat daripada aktivasi

resepotor PDGF. Aktivasi reseptor A2A terjadi ketika penyembuhan luka

laserasi dilakukan dengan motode ekstrak dari daun mengkudu dan reseptor

PDGF teraktivasi ketika penyembuhan luka dilakukan dengan metode

simplisia/penumbukan (Palu, et al., 2010).

2.5. Tinjauan umum tentang kulit

2.5.1. Anatomi Kulit

Kulit merupakan begian terluar dari tubuh manusia yang memilki

berat 16% dari berat badan tubuh dan memiliki luas permukaan pada

orang dewasa antara 1,2 hingga 2,3 m2 . kulit terdiri dari lapisan

epidermis dengan epitel pipih berlapis pada bagian terluar, lapisan

dermis yang terdiri dari jaringan pengikat dan lapisan dan lapisan

subkutan yang terdiri dari jaringan addiposa (Eroschenko, 2010).

a. Epidermis

Lapisan ini memilki ketebalan 75 sampai 100 mikrometer

pada kulit tipis dan 400 hingga 600 mikrometer pada kuli tebal.

Lapisan epidermis terdiri dari beberapa lapisan keratinosit yang

jika diurutkan dari yang terluar adalah stratum korneum, stratum

lusidum, stratum granulosum, stratum spinosum dan stratum

13

basalis. Tiap tiap lapisan memiliki fungsi dan karakteristiknya

masing masing. Secara umum, lapisan epidermis mudah

terkelupas dan mudah berganti sehingga berfungsi sebagai

pelindung lapisan lapisan dibawahnya dari iritasi mekanis

maupun kimia (Junquera & Carneiro, 2007).

b. Dermis

Bagian dermis dibagi menjadi dua bagian, yaitu :

1) Stratum papilare dermis

Stratum papilare dermis secara mikroskopik berbentuk

papil-papil yang menjorok ke arah epidermis. Penyusun

utama lapisan ini adalah jaringan ikat longggar reguler. Pada

bagian ini ditemukan reseptor taktil corpusculum meisner.

Perlekatan pada epidermis diperkuat oleh adanya anchoring

fiber (Junquera & Carneiro, 2007).

2) Stratum retikulare

Lapisan di bawah stratum papilare tersusun oleh jaringan

ikat padat yang lebih tebal daripada stratum papilare. Jumlah

sel yang terdapat pada lapisan ini lebih sedikit. Kolagen

tersusun secara matriks ekstraseluler adalah kolagen tipe 1.

Tidak ada batas yang jelas antara stratum papilare dan

stratum retikulare. Pada bagian bawah dari stratum ini akan

menyatu dengan lapisan subkutis (Junquera & Carneiro,

2007).

14

c. Hipodermis

Hipodermis terdiri dari jaringan ikat longgar yang secara

longgar mengikat kulit ke organ di bawahnya. Secara

histologis, hipodermis tersusun atas fasia superfisialis dan

panikulus adiposus yang lebih tebal. Pada panikulus adiposus

ini terdapat sel sel adiposa yang jumlah dan ukuran selnya

berbeda-beda tergantung lokasi dan status gizi tubuh

(Junquera & Carneiro, 2007) .

2.6. Tinjauan umum tentang luka

2.6.1. Luka

Luka adalah hilang atau rusaknya sebagian jaringan tubuh.

Keadaaan ini dapat disebabkan oleh trauma benda tajam atau tumpul,

perubahan suhu, zat kimia, ledakan, sengatan listrik atau gigitan hewan.

Bentuk luka bermacam macam bergantung penyebabnya, misalnya luka

sayat atau vulnus scissum disebabkan oleh benda tajam, sedangkan luka

tusuk yang disebut vulnus punctum akibat benda runcing. Luka robek,

laserasi atau vulnus laceratum merupakan luka yang tepinya tidak rata

atau compang-camping disebabkan oleh benda yang permukaannya

tidak rata. Luka lecet pada permukaan kulit akibat gesekan disebut

ekskoriasi (Sjamsuhidajat & Jong, 2010).

2.6.2. Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka kulit tanpa pertolongan dari luar berjalan secara

alami. Luka akan terisi jaringan granulasi dan lalu di tutup oleh jaringan

epitel. Penyembuhan ini disebut penyembuhan sekunder atau sanatio

15

per secundam intentionem. Cara ini biasanya memakan waktu cukup

lama dan meninggalkan parut yang kurang baik, terutama kalau lukanya

mengganga lebar. Luka akan menutup dibarengi dengan kontraksi

hebat. Bila luka hanya mengenai epidermis dan sebagian atas dermis,

terjadi penyembuhan melalui proses migrasi sel epitel dan kemudian

terjadi replikasi/mitosis epitel. Sel epitel baru ini akan mengisi

permukaan luka. Proses ini disebut epitelisasi yang juga merupakan dari

proses dari penyembuhan luka, pada penyembuhan luka jenis ini

kontraksi yang terjadi tidaklah dominan. Cara penyembuhan lain adalah

penyembuhan primer atau sanatio per primam intentionem, yang terjadi

bila luka segera diupayakan bertaut biasanya dengan bantuan jahitan

(Sjamsuhidajat & Jong, 2010).

2.3.3. Fase Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka yang dibagi dalam tiga fase, yaitu fase inflamasi

dan hemostasis, proliferasi, maturase dan remodelling, epitelisasi

(Brunicardi, et al., 2006).

2.3.3.1. Inflamasi dan Hemostasis

Fase inflamasi merupakan fase pertama proses

penyembuhan luka. Pembuluh darah yang terputus pada luka

akan menyebabkan perdarahan dan tubuh akan berusaha

menghentikannya dengan vasokonstriksi, pengerutan

pembuluh darah yang putus (retraksi) dan hemostasis.

Hemostasis terjadi karena trombosit yang keluar dari

pembuluh darah saling melengket, dan bersama dengan jala

16

fibrin yang terbentuk membekukan darah yang keluar dari

pembuluh darah. Trombosit yang berlekatan akan

berdegranulasi, melepas kemoaktratan yang menarik sel

radang, mengaktifkan fibroblast lokal dan sel endotel serta

vasokonstriktor. Sementara itu terjadi reaksi inflamasi

(Sjamsuhidajat & Jong, 2010).

Setelah hemostasis proses koagulasi akan mengaktifkan

kaskade komplemen. Sel mast dan jaringan ikat

menghasilkan serotonin dan histamin yang meningkatkan

permeabilitas kapiler sehingga terjadi eksudasi cairan,

penyebukan sel radang, disertai vasodilatasi setempat yang

menyebabkan odeme dan pembengkakan. Tanda dan gejala

klinik radang menjadi jelas berupa warna kemerahan karena

kapiler melebar (rubor), suhu hangat (kalor), rasa nyeri

(dolor), dan pembengkakan (tumor) (Sjamsuhidajat & Jong,

2010).

Proses hemostasis dan inflamasi terjadi dengan mulai

dilepaskannya chemotactic factor dari lokasi luka. Definisi

luka, dimana terjadi rusaknya integritas jaringan, yang

mengarah ke pembagian pembuluh darah dan kontak

langsung antara matriks ekstraseluler dengan platelet.

Paparan antara kolagen subendotelial dengan platelet

menyebabkan terjadinya agregasi platelet, degranulasi, dan

aktivasi dari kaskade koagulasi. Platelet mengeluarkan

17

sejumlah bahan wound-active, seperti PDGF, TGF-β, PAF,

fibronektin, dan serotonin. Selain mencapai hemostasis,

bekuan fibrin berfungsi sebagai perancah sel inflamasi

seperti leukosit PMNs, neutrofil, dan monosit untuk

bermigrasi ke luka (Brunicardi, et al., 2006).

Infiltrasi selular setelah cedera mengalami proses

dengan urutan yang telah ditentukan. PMNs adalah sel

pertama yang menginfiltrasi lokasi luka, yang memuncak

pada 24 hingga 48 jam sejak luka timbul. Peningkatan

permeabilitas pembuluh darah, pelepasan prostaglandin

lokal, dan adanya zat chemotactic seperti faktor komplemen,

IL-1, TNF-α, TGF-β, platelet faktor 4, atau semua zat dari

bakteri merangsang neutrofil bermigrasi (Brunicardi, et al.,

2006).

Peran utama dari neutrofil adalah fagositosis bakteri dan

debris jaringan. PMNs juga merupakan sumber utama sitokin

inflamasi selama fase awal, khususnya TNF-α, yang

mungkin memiliki pengaruh signifikan terhadap

angiogenesis selanjutnya dan sintesis kolagen. PMNs juga

melepaskan protease seperti collagenase, yang berpartisipasi

dalam matriks dan degradasi substansi dasar dalam fase awal

penyembuhan luka. Selain peran mereka dalam membatasi

infeksi, sel-sel ini tidak muncul untuk memainkan peran

dalam deposisi kolagen atau akuisisi kekuatan luka mekanik.

18

Sebaliknya, faktor neutrofil telah terlibat dalam menunda

penutupan luka epitel (Brunicardi, et al., 2006).

Makrofag, seperti neutrofil, berpartisipasi dalam

debridement luka melalui fagositosis dan berkontribusi untuk

stasis mikro melalui oksigen radikal dan sintesis oksida

nitrat. Fungsi makrofag yang paling penting adalah aktivasi

dan perekrutan sel lain melalui mediator seperti sitokin dan

growth factor, serta interaksi langsung dengan sel-sel dan

ICAM. Dengan melepaskan mediator seperti growth factor

TGF-β, VEGF, IGF, EGF, dan laktat, makrofag mengatur

proliferasi sel, sintesis matriks, dan angiogenesis. Makrofag

juga memainkan peran penting dalam mengatur angiogenesis

dan deposisi matriks dan remodeling (Brunicardi, et al.,

2006).

Limfosit-T adalah sel inflamasi lain yang secara rutin

menginvasi luka. Dengan jumlah lebih kecil dari makrofag,

limfosit-T mengalami puncaknya sekitar 1 minggu post-

injury dan sebagai jembatan transmisi dari fase inflamasi ke

fase proliferasi penyembuhan. Meskipun diketahui penting

untuk penyembuhan luka, peran limfosit dalam

penyembuhan luka tidak sepenuhnya diketahui. Data

signifikan mendukung hipotesis bahwa limfosit T

memainkan peran aktif dalam modulasi lingkungan luka.

Penipisan dari limfosit-T menurunkan kekuatan dan konten

19

kolagen, sementara penipisan selektif dari subset CD8+

limfosit T supresor meningkatkan penyembuhan luka.

Namun, penipisan subset helper CD4 tidak berpengaruh.

Limfosit juga memberikan suatu efek down-regulating pada

sintesis kolagen fibroblast oleh interferon IFN-ã, TNF-á, dan

IL-1. Efek ini hilang jika sel-sel secara fisik terpisah,

menunjukkan bahwa sintesis matriks ekstraseluler diatur

tidak hanya melalui faktor larutan tetapi juga oleh kontak

langsung sel antara limfosit dan fibroblast (Brunicardi, et al.,

2006).

Fase ini merupakan bagian yang esensial dari proses

penyembuhan dan tidak ada upaya yang dapat menghentikan

proses ini. Jika proses ini diperpanjang oleh adanya jaringan

yang mengalami devitalisasi secara terus menerus, adanya

benda asing, pengelupasan jaringan yang luas, trauma

kambuhan, atau oleh penggunaan yang tidak bijaksana

preparat topikal untuk luka, seperti antiseptik, antibiotik, atau

krim asam, maka penyembuhan diperlambat dan kekuatan

regangan luka menjadi tetap rendah (Morison, 2004).

2.3.3.2. Proliferasi

Fase proliferasi disebut juga fase fibroplasia karena

yang menonjol adalah proses proliferasi fibroblast.

Fibroblast berasal dari sel mesenkim yang belum

berdiferensiasi, menghasilkan mukopolisakarida, asam

20

aminoglisin, dan prolin yang merupakan bahan dasar

kolagen serat yang akan mempertautkan tepi luka. Pada

fase ini serat dibentuk dan dihancurkan kembali untuk

penyesuaian diri dengan tegangan pada luka yang

cenderung mengerut. Sifat ini, bersama dengan sifat

kontraktil miofibroblast, menyebabkan tarikan pada tepi

luka. Pada akhir fase ini kekuatan regangan luka mencapai

25% jaringan (Sjamsuhidajat & Jong, 2010).

Fase proliferasi adalah fase kedua dari penyembuhan

luka dan prosesnya berkisar dari hari ke-4 sampai ke-12.

Selama fase ini, kontinuitas jaringan dibentuk kembali.

Fibroblast dan sel endotel adalah kumpulan sel terakhir

menginvasi daerah luka, dan chematactic factor terkuat

untuk fibroblast adalah PDGF. Saat memasuki lingkungan

luka, fibroblast yang masuk harus terlebih dahulu

berproliferasi, dan kemudian menjadi aktif untuk

melaksanakan fungsi utama mereka yaitu renovasi sintesis

matriks. Aktivasi ini terutama dimediasi oleh sitokin dan

growth factor yang dilepaskan oleh makrofag (Brunicardi,

et al., 2006).

Fibroblast yang terisolasi pada luka mensintesis

kolagen lebih banyak daripada fibroblast biasa, mereka

berkembang biak lebih sedikit, dan mereka secara aktif

melakukan kontraksi matriks. Meskipun jelas bahwa

21

lingkungan luka kaya sitokin memainkan peran penting

dalam perubahan fenotipik dan aktivasi mediator,

meskipun hanya beberapa yang diketahui. Sel endotel juga

berproliferasi secara ekstensif selama fase penyembuhan.

Sel-sel ini berpartisipasi dalam pembentukan kapiler baru

(angiogenesis), suatu proses yang penting untuk

keberhasilan penyembuhan luka. Sel endotel bermigrasi

dari venula utuh yang dekat dengan luka. Migrasi mereka,

replikasi, dan pembentukan tubulus baru kapiler berada di

bawah pengaruh sitokin dan growth factor seperti TNF-á,

TGF-â, dan VEGF. Meskipun banyak sel lain yang

menghasilkan VEGF, tetapi makrofag merupakan sumber

utama dalam penyembuhan luka, dan VEGF reseptor

utamannya terletak pada sel endotel (Brunicardi, et al.,

2006).

Pada fase fibroplasia ini, luka dipenuhi sel radang,

fibroblast, dan kolagen, membentuk jaringan berwarna

kemerahan dengan permukaan yang berbenjol halus yang

disebut jaringan granulasi. Epitel tepi luka yang terdiri

dari sel basal terlepas dari dasarnya dan berpindah mengisi

permukaan luka. Tempatnya kemudian diisi oleh sel baru

yang terbentuk dari proses mitosis. Proses migrasi hanya

bisa terjadi ke arah yang lebih rendah atau datar, sebab

epitel tak dapat bermigrasi ke arah yang lebih tinggi.

22

Proses ini baru berhenti setelah epitel saling menyentuh

dan menutup seluruh permukaan luka (Sjamsuhidajat &

Jong, 2010). Epitelisasi terjadi sampai tiga kali lebih cepat

di lingkungan yang lembab (di bawah balutan oklusif atau

balutan semipermiabel) daripada di lingkungan yang

kering (Morison, 2004)..

Dengan tertutupnya permukaan luka, proses

fibroplasia dengan pembentukan jaringan granulasi juga

akan berhenti dan mulailah proses pematangan dalam fase

penyudahan (Sjamsuhidajat & Jong, 2010)

2.3.3.3 Maturasi dan Remodeling

Maturasi dan remodeling jaringan parut dimulai

selama fase fibroplastik, dan ditandai oleh reorganisasi

kolagen yang telah disintesis sebelumnya. Kolagen adalah

dipecah MMPs, dan kolagen pada luka merupakan hasil

keseimbangan antara kolagenolisis dan sintesis kolagen.

Ada pergeseran pada sintesis kolagen dan akhirnya

kembali terjadi pembentukan matriks ekstraseluler yang

terdiri dari jaringan parut kaya kolagen yang relatif

aselular (Brunicardi, et al., 2006).

Luka dan integritas kekuatan mekanik di luka baru

ditentukan oleh kuantitas dan kualitas kolagen yang baru

disimpan. Pengendapan matriks pada lokasi luka

mengikuti pola karakteristik fibronektin dan kolagen tipe

23

III merupakan perancah matriks awal glukosaminoglikan

dan proteoglikan merupakan komponen matriks signifikan

berikutnya, dan kolagen tipe I adalah matriks akhir.

Setelah beberapa minggu pasca injuri jumlah kolagen

dalam luka mencapai plateau, tapi kekuatan terus

meningkat selama beberapa bulan lagi. Pembentukan

fibril dan cross-linking fibril menghasilkan penurunan

kelarutan kolagen, peningkatan kekuatan, dan

peningkatan ketahanan terhadap degradasi enzimatik

matriks kolagen. Remodeling jaringan parut berlanjut

terus hingga 6 sampai 12 bulan pasca cedera, dengan

secara bertahap menghasilkan jaringan parut yang matang,

avaskular, dan aselular (Brunicardi, et al., 2006).

Kolagenolisis adalah hasil dari aktivitas kolagenase,

sebuah metalloproteinase matriks yang membutuhkan

aktivasi baik sintesis kolagen maupun lisin kolagen,

keduanya dikendalikan oleh sitokin dan growth factor.

Beberapa faktor mempengaruhi kedua aspek remodeling

kolagen tersebut. Sebagai contoh, TGF-â meningkatkan

transkripsi kolagen baru dan juga menurunkan perusahaan

kolagen dengan menstimulasi sintesis inhibitor jaringan

dari metalloproteinase. Peristiwa hemostasis ini, deposisi

kolagen dan degradasi, adalah penentu utama kekuatan

dan integritas luka (Brunicardi, et al., 2006).

24

2.3.3.4. Epitelialisasi

Sementara integritas dan kekuatan jaringan sedang

dibentuk kembali, barrier atau dinding eksternal juga

harus dipulihkan. Proses yang terjadi adalah proliferasi

dan migrasi sel epitel yang berdekatan dengan luka. Proses

ini dimulai dalam waktu hari pertama cedera dan dilihat

tampak terjadi penebalan epidermis di tepi luka. Sel basal

marginal di tepi luka melepaskan ikatan mereka menuju

dermis, memperbesar, dan mulai bermigrasi di seluruh

permukaan matriks sementara (Brunicardi, et al., 2006).

Sel basal yang tetap di zona dekat tepi luka menjalani

serangkaian peristiwa mitosis cepat, dan sel-sel ini muncul

untuk bermigrasi dengan menggerakkan satu sama lain

dengan melompat sampai defek tertutup. Begitu defek

terjembatani, sel-sel epitel menjadi lebih kolumnar dan

meningkatkan aktivitas mitosis mereka. Pelapisan epitel

telah kembali dibentuk, dan lapisan permukaan akhirnya

mengalami keratinisasi (Brunicardi, et al., 2006).

Re-epitelialisasi selesai dalam waktu kurang dari 48

jam pada luka insisi, namun mungkin akan lebih panjang

pada luka yang lebih besar, di mana terjadi defek

epidermis/dermis yang signifikan. Jika hanya epitel dan

dermis superfisial yang rusak, seperti terjadi pada donor

skin graft split-thickness atau luka bakar grade II yang

25

superficial, maka proses perbaikan hanya terdiri dari re-

epitelialisasi dengan minimal atau tanpa fibroplasias dan

pembentukan jaringan granulasi (Brunicardi, et al., 2006).

Stimulus pada proses re-epitelialisasi terdefinisikan

secara lengkap, namun tampak bahwa proses ini dimediasi

oleh kombinasi hilangnya kontak inhibisi, pemaparan dari

matriks ekstraseluler konstituen, khususnya fibronektin

dan sitokin diproduksi oleh sel imun mononuclear. Juga

pada EGF tertentu, TGF-â, âFGF, PDGF, dan IGF-1 telah

terbukti berperan pada epitelialisasi (Brunicardi, et al.,

2006).

2.3.4. Peran Growth Factor dalam Penyembuhan Normal

Growth factor dan sitokin adalah polipeptida yang diproduksi

dalam jaringan normal dan jaringan luka yang merangsang migrasi,

proliferasi, dan fungsi seluler. Mereka sering dinamai dari mana

mereka pertama kali diderivasi (misalnya PDGF) atau untuk fungsi

mereka sejak pertama diidentifikasi (misalnya FGF). Nama-nama ini

seringkali membingungkan karena growth factor telah terbukti

memiliki beragam fungsi. Kebanyakan growth factor sangat kuat

dan menghasilkan efek yang signifikan dalam konsentrasi

nanomolar (Brunicardi, et al., 2006).

Mereka dapat bertindak secara autokrin (di mana growth factor

bekerja pada sel yang memproduksi), secara parakrin (dilepas ke

lingkungan ekstraseluler, di mana ia bekerja pada sel-sel yang

26

bersebelahan), atau dengan cara endokrin (dimana efeknya sangat jauh

dari tempat dimana dia dilepaskan dan substansi tersebut terbawa ke

tempat efektor melalui aliran darah). Waktu pelepasan mungkin sama

pentingnya dengan konsentrasi dalam menentukan efektivitas growth

factor. Sebagai polipeptida, mereka menggunakan efeknya dengan

ikatan terhadap reseptor pada permukaan sel, dan reseptor yang sesuai

pada sel yang berespons harus ada pada saat proses pelepasan agar

efek biologis terjadi. Growth factor memiliki fungsi yang berbeda

pada sel yang berbeda pula (Brunicardi, et al., 2006).

2.3.5. Kontraksi Luka

Kontraksi luka adalah suatu proses tempat terjadi penyempitan

ukuran luka dengan kehilangan jaringan. Kontraksi timbul cukup

awal, dan jangan dikacaukan dengan kontraktur atau sikatrisasi, yang

menyebabkan mengecilnya ukuran jaringan parut dan karena itu

merupakan kejadian tertunda. Pada kontraksi luka, ada pergerakan

sentripetal seluruh kulit. Yang hanya dapat terjadi bila kulit dapat

bergerak. Karena itu, kontraksi jauh lebih efektif pada daerah-daerah

kulit yang bergerak bebas. Mekanisme kontraksi luka belum diketahui

dengan jelas. Mungkin terjadi karena kontraksi serat kolagen, atau

dengan aksi sel kontraktil didalam jaringan granulasi. Kontraksi

kolagen tidak mungkin terjadi karena belum pernah terlihat pada

mahluk hidup. Selain itu, kontraksi luka terjadi sebelum ada banyak

kolagen didalam luka, dan juga kontraksi timbul biasanya pada hewan

penderita skrobut. Mekanisme kontraksi lebih disebabkan oleh

27

kontraksi fibroblast (miofibroblast). Sel-sel ini terdapat di seluruh

tubuh, terutama terpusat disekitar luka terbuka. Ada dua teori tentang

bagaimana miofibroblast ini mendorong tepi-tepi luka untuk

mengurangi ukuran luka 80% dalam waktu 10 hari, salah satu teori

(teori bingkai gambar) mengatakan bahwa miofibril bekerja dibalik

tepi luka dan mendorong tepi luka kedepan, kearah bagian tengah.

Teori lain mengatakan bahwa miofibril pada bagian tengah luka

mendorong tepi-tepi luka kearahnya (Sabiston, 2007) .

2.3.6. Gangguan Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka dapat terganggu oleh penyebab dari dalam

tubuh (endogen) atau dari luar tubuh (eksogen). Penyebab endogen

terpenting meliputi koagulopati dan gangguan sistem imun. Semua

gangguan pembekuan darah akan menghambat pemyembuhan luka

karena hemostasis merupakan titik tolak dan dasar fase inflamasi.

Gangguan sistem imun akan menghambat dan megubah reaksi tubuh

terhadap luka, kematian jaringan, dan kontaminasi. Bila sistem daya

tahan tubuh seluler maupun hormonal terganggu, pembersihan

kontaminan dan jaringan mati serta penahanan infeksi tidak berjalan

baik. Gangguan sistem imun dapat terjadi pada infeksi virus, terutama

HIV, keganansan tahap lanjut, penyakit menahun berat seperti

tuberkulosis, hipoksia setempat, seperti di temukan pada

arteriosklerosis, diabetes millitus, morbus raynaud, morbus burger,

kelainan vaskuler (hemangioma), (fistel arteriovena), atau fibrosis.

Sitem imun juga di pengaruhi oleh gizi kurang akibat kelaparan,

28

malabsorsi, juga oleh kekurangan asam amino esensial, mineral,

maupun vitamin, serta oleh gangguan dalam metabolism makanan,

misalnya pada penyakit hati. Selain itu, fungsi sistem imun di tekan

oleh keadaan umum yang kurang baik, seperti pada usia lanjut dan

penyakit tertentu, misalnya penyakit cushing dan Addison. Penyebab

eksogen meliputi radiasi sinar ionisasi yang akan menggangu mitosis

dan merusak sel dengan akibat dini maupun lanjut. Pemberian

sitostatik (obat penekan reaksi imun) misalnya setelah transplantasi

organ, dan kortikosteroid juga akan mempengaruhi penyembuhan

luka. Pengaruh setempat seperti infeksi, hematom, benda asing, serta

jaringan mati seperti sekuester dan nekrosis sangata mengambat

penyembuha luka. Luka dikatakan kronik atau gagal sembuh bila

gagal menutup atau gagal mengalami epitelisasi dalam 30 hari.

Apabila telah dilakukan pemeriksaan kembali secara teliti yang di

ikuti dengan terapi optimal dan luka tak kunjung sembuh, diperlukan

intervensi bedah. Sekarang in banyak di kembangkan penggunaan

berbagai balutan atau terapi tambahan untuk membantu penyembuhan

luka, terutama untuk luka yang kronik, seperti penggunan terapi

oksigen hiperbarik, penggunaan tekanan negatif enzim-enzim serta

berbagai jenis balutan (Sjamsuhidajat & Jong, 2010).