BAB 45 INTERAKSI ENDOTELIAL MONOSIT-TROMBOSIT

Klaus Ley

Interaksi antara monosit, trombosit, dan sel endotel saling terlibat erat dengan dan

dari kepentingan kunci untuk regulasi hemostasis, thrombosis, inflamasi, dan

atherosklerosis. Meskipun sel-sel lain seperti neutrofil dan limfosit T juga

berpartisipasi, aksis sel endotel-trombosit-monosit muncul sebagai faktor utama

dalam penyakit vaskuler dan trombosis. Bab ini memperkenalkan dasar molekuler

utuk interaksi penempelan di antara tiga jenis sel; menyelidiki hubungan antara

homeostasis, trombosis, dan inflamasi; dan membahas signifikansi patologis dari

interaksi sel-sel ini dengan penekanan pada penyakit vaskuler.

DASAR SELULER DAN MOLEKULER

Monosit

Monosit adalah sel myeloid yang dihasilkan di sumsum tulang. Meskipun dahulu

dianggap sebagai populasi homogen, telah jelas bahwa pada darah manusia dan

tikus, setidaknya terdapat dua atau kemungkinan lebih subpopulasi dari monosit

(1,2). Satu jenis dicirikan dengan fenotipe yang lebih inflamatorik, sedangkan

jenis lainnya dapat merupakan prekursor untuk makrofag jaringan yang menetap

dan sel dendritik, yang merupakan sel penghadir antigen yang paling penting

dalam sistem imun. Tidak diketahui apakah hanya monosit “inflamasi” atau

monosit “jenis menetap”, atau keduanya yang berinteraksi dengan trombosit dan

sel endotelial, tetapi kedua jenis monosit ini mengekspresikan molekul yang akan

mendukung interaksi tersebut (lihat Tabel 45-1).

Monosit berkomunikasi dengan sel endotelial dan trombosit melalui

penguncian dari molekul adhesi, reseptor kemokin, dan reseptor sitokin.

Kebanyakan molekul adhesi merupakan molekul permukaan sel transmembran

integral yang dapat mengikat molekul permukaan (heterotipik) sel lain atau sel

yang sama (homotipik) atau molekul dalam matriks ekstraseluler. Kebanyakan

molekul adhesi memberikan kekuatan mekanis kepada interaksi antar sel dengan

secara mekanis menghubungkan lingkungan ekstraseluler ke sitoskeleton

intraseuler melalui interaksi reversibel. Banyak, jika tidak semuanya, molekul

adhesi sel juga transduce sinyak ke dalam sel melalui penguncian oleh ligand

ekstraseluler.

Molekul Adhesi Monosit

Integrin. Integrin merupakan heterodimer αβ transmembran yang

mengikat banyak protein matriks ekstraseluler dan molekul adhesi seperti

imunoglobulin tertentu pada sel-sel lain (3,4). Kebanyakan integrin emmerlukan

aktivasi konformasional untuk mendukung ikatan. Mekanisme dari aktivasi

integrin telah dipelajari secara rinci oleh αvβ3 (5), sebuah integrin yang juga

diekspresikan pada monosit, dan antigen terkait fungsi limfosit (LFA)-1 (6),

sebuah integrin yang banyak diekspresikan pada monosit dan leukosit lain.

Aktivasi integrin kemungkinan dimulai dengan emnempatkan domain kepala dari

molekul adaptor sitoskeletal intraseluler talin di antara rantai integrin α dan β (7),

yang menyebabkan pembukaan seperti mata pedang dari domain ekstraseluler

yang menampakkan tempat perikatan ligand (lihat Gbr. 45-1A). Proses ini

dinamakan pensinyalan dari dalam ke luar, karena perubahan dalam domain

ekstraseluler dari integrin yang dihasilkan oleh proses intraseluler. Mekanisme

aktivasi yang diinduksi perubahan konformasional dipikrikan berlaku secara

umum ke banyak, jika tidak semua, integrin. Selain itu, integrin juga dapat

menyusun kembalimenjadi gugus di membran plasma dan membentuk potongan

kecil, yang menyebabkan terbentuknya ikatan (Gbr. 45-1B). Penyusunan kembali

ini dan pengelompokkan gugus menyebabkan bertambahnya ikatan ligan dan

disebut perubahan aviditas. Ia tidak menyebabkan meningkatnya afinitas untuk

ligan monovalen (8). Pada kondisi in vivo, aktivasi sel kemungkinan

menghasilkan kombinasi afinitas integrin dan penignakatan aviditas. Meskipun

hal ini dapat siuji dengan melihat ikatan ligan monovalen versus pilivalen, peran

aviditasn dan regulasi afinitas masih kontroversial (4,8,9). Kemungkinan ketiga

menunjukkan bahwa integrin dapat menjalani beberapa perubahan konfomasional

memlalui pensinyalan dalam ke luar, diikuti oleh ikatan ligan, yang kemudian

menyebabkan pensinyalan dari luar ke dalam yang menyebabkan aktivasi penuh

dan ikatan yang kuat (9,10) (Gbr. 45-1C).

Dari 24 integrin yang diketahui, monosit darah matang mengekspresikan

hanya sedikt. Integrin monosit yang paling berlimpah adalah integrin α4β1, atau

VLA-4 (CD49d/CD29). Ia tersusun dari rantai 150-kDa α4 yang dapat mengalami

pemotongan proteolitik dan rantai 130-kDa β1 nonkovalen yang berkaitan.

Integrin α4β1 lebih banyak diekspresikan di proyeksi permukaan sel yang sering

disebut mikrovili tetapi lebih menyerupai gerigi daripada prosesus villosa (11).

Posisi ini dipercaya memfasilitasi interaksi dari integrin α4β1 dengan ligannya di

bawah kondisi yang mengalir. Ligan terpenting untuk integrin α4β1meliputi

molekul adhesi sel vaskuler (vascular cell adhesion molecule-1 ;VCAM-1) pada

sel endotel dan sel lain (lihat Tabel 45-2) dan daerah pengikat hepariin dari

fibronektin yang secara alternatif terbelah yang diekspresikan di matriks

ekstraseluler dan pada permukaan luminal dari sel endotel yang inflamasi (12).

Seperti integrin lain, integrin α4β1 kemungkinan dapat mengalami aktivasi

konformasional (13). Proses regulasi afinitas ini dapat dipicu oleh aktivasi

monosit, sebagai contoh, melalui kemokin. Tikus bersasaran gen yang kekurangan

baik α4 (14) atau β1 (15) tidak dapat hidup. Memblok α4β1 dengan antibodi

monoklonal atau peptida berdasarkan potongan fibronektin ILDV mengurangi

aterosklerosis pada tikus (16), menunjukkan bahwa α4β1 penting dalam

pemasukan monosit ke lesi aterosklerotik.

Integrin αMβ2 (CD11b/CD18) juga dikenal sebagai Makrofag-1 atau Mac-

1. Antibosi mac-1 merupakan sejenis antibodi spesifik makrofag-monosit

terdahulu yang dijelaskan. Meskipun Mac01 juga diekspresikan di neutrofil,

kebanyakan fungsinya tampaknya berhubungan dengan monosit-makrofag.

Pertama, mac-1 berpartisipasi dalam adhesi monosti kepada berbagai substrat,

termasuk sel endotelial. Kedua, Mac-1 adalah reseptor penting untuk komplemen

dan juga dikenal sebagai komplemen reseptor 3 (CR3). Mac-1 mengikat

komplemen C3bi dan secara kritis teribat dalam fagositosis dari bakteri berlapis

komplemen dan partikel. Penguncian Mac-1 mendorong respon proinflamasi,

termasuk meledaknya pernafasandengan produksi oksigen radikal yang

berlebihanm polimerisasi aktin, induksi sintase nitrat oksida (nitric oxide

synthase- iNOS), dan perubahan bentuk. Menariknya, di bawah kondisi mengalir

seperti yang didapat pada ruangan aliruangran in vitro, atau perfusi pembuluh

darah terisolasi ex vivo, Mac-1 tampaknya tidak berkontribusi terhadap adhesi

monosit ke sel endotelial (17). Mac-1 telah terbukti menurunkan kecepatan

neutrofil 918), tetapi peran Mac-1 pada monosit belum diteliti. Tikus yang

kekurangan Mac-1, disiapkan dengan menarget gen untuk αM, dapat hidup, subur,

dan sehat pada kondisi vivarium (19). Tidak terdapat bukti bahwa tikus ini

terlindungi dari sterosklerosis, tetapi respon mereka terhadap kerusakan vaskuler

tumpul (20). Seperti integrin β2, Mac-1 memiliki domain dengan homolog ke

faktor von Willebrand (VWF). Sebuah domain dimasukkan dalam subunit α-nya,

yang berisi tempat ikatan ligan. Mac-1 mengikat banyak ligan lain, termasuk

fibrinogen dan faktor koagulasi X (Tabel 45-2). Mac-1 dipikirkan terlibat dalam

pembuatan protrombinase pada permukaan monosit dan dapat mendukung ikatan

trombosit ke monosit melalui jembatan fibrinogen antara αIIbβ3 pada trombosit dan

Mac-1 pada monosit (12). Meskipun tikus yang kekurangan Mac-1 memiliki

defek yang jelas pada homeostasis, Mac-1 dapat berpartisipasi dalam aktivasi

monosit dan pengiriman faktor jaringan ke tempat trombosis (22). Monosit

manusia, tetapi tidak monosit tikus, juga mengekspresikan integrin yang

berhubungan dekat, αxβ2, yang juga merupakan reseptor kompplemen dan

diketahui secara alternatif sebagai CR4. Ekspresi αx yang berkelimpahan

ditemukan pada sel dendritik. Seperti Mac-1, αxβ2 mengikat C3bi dan protein

terdenaturasi (23).

Fungsi limfosit yang berhubungan dengan antigen LFA-1, atau integrin

α1β2 (CD11a/CD18), diekspresikan pada semua leukosit, termasuk monosit.

Meskipun LFA-1 bertanggungjawab untuk penghentian limfosit dan

pemberhentian tiba-tiba dari sel yang sedang mengalir pada aktivasi (24), dan

berpartisipasi pada berhentinya neutrofil pada aliran, sedikit yang diketahui

tetnang fungsinya pada monosit. LFA-1 berikatan dengan imunoglobulin

permukaan sel, termasuk molekul adhesi interseluler ICAM-1 dan -2, dan tidak

memiliki matriks ekstraseluler ligan yang diketahui. Tikus yang kekurangan LFA-

1 disiapkan dengan menargetkan gen untuk αL (25) dan dapat hidup, sehat, dan

subur pada kondisi vivarium. Tidak terdapat laporan dari tikus ini yang memiliki

trombosis yang terganggu, hemostasis, atau aterosklerosis. Seperti integrin β2

lainnya, LFA-1 memiliki I-domain dan mengalami perubahan konformasional

luas dari domain ekstraseluler pada aktivasi (6).

Integrin αVβ3 diekspresikan di monosit darah dalam jumlah yang kecil.

Ekspresinya meningkat pada diferensiasi terhadap sel osteoklas. Integrin ini

swalnya disebut integrin respon leukosit (26) karena ia berpartisipasi dalam

menginduksi ledakan respirasi yang berhubungan dengan aktivasi oksidase

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) dan produksi rasdikal

bebas bebas oksigen di neutrofil. Ligan untuk αVβ3 meliputi vitronectin, entactin,

dan kemungkinan molekul adhesi seperti imuoglobulin L1. Tikus bertarget gen

yang kekurangan αV tidak dapat hidup, sedangkan tikus yang kekurangan β3

memiliki defek baik pada monosit αVβ3, neutrofil, dans el endotel yang

berproliferasi dan αIIbβ3 pada trombosit, yang membagi subunit β3 yang sama.

Fenotipe dari tikus ini didominasi oleh defek trombosit (thrombastenia seperti

Glanzmann), dan tikus ini juga menderita osteosklerosis, menunjukkan fungsi

osteoklas yang terganggu (27). Monosit darah mengekspresikan kadar yang

rendah dari integrin αVβ5 , reseptor kolagen, pada mRNA dan kadar protein. α5β1

,sebuah reseptor fibronektin, α10β1 , sebuah reseptor kolagen, dan αEβ7 , reseptor

untuk E-cadherin, ditemukan pada tingkat pesan, tetapi data fungsional belum

dipublikasikan.

Imunoglobulin. Monosit darah mengekspresikan banyak molekul

imunoglobulin. Kepentingan bab ini adalah ICAM-1, karena ia mendukung

agregasi homotipik dari monosit oleh LFA-1 dan Mac-1 dan karena ia dapat

mengikat fibrinogen (28). Tikus dengan mutasi hipomorfik pada gen ICAM-1

atau kekurangan ICAM-1 secara keseluruhan tidak memiliki defek yang terlihat

jelas dalam hemostasis atau trombosis, tetapi sedikit terlindungi dari sterosklerosis

pada C57BL/6 dan model knockout apolipoprotein E (29). Akan tetapi, tikus ini

juga kekurangan ICAM-1 pada sel endotel, sel otot polos, limfosit, dan banyak sel

lainnya. ICAM-2 dan ICAM-3 ditemukan di monosit pada tingkat pesan tetapi

mereka tidak diektahui fungsinya di monosit.

PECAM-1 (CD31) merupakan molekul adhesi homotipik yang

diekspresikan pad monosit darah dan memiliki peran penting dalam migrasi

transendotelial dan dalam aktivasi monosit (30,31). Monosit PECAM-1

berinteraksi dengan PECAM-1 pada sel endotelial selama transmigrasi. Tikus

dengan defisiensi PECAM-1 C57BL/6 tidak memiliki defek yang terlihat dalam

leukosit dan transmigrasi monosit, membuktikan bahwa jalur transmigrasi

independen PECAM-1 ada (32). Akan tetapi, tikus dengan defisiensi PECAM-1

menunjukkan rekombinan monosit yang berkurang ketika disilangkan dengan

latar belakang lain (33).

Imunoglobulin lain yang diekspresikan pada monosit termasuk kompleks

histokompatibilitas mayor (MHC) kelas II, yang penting dalam presentasi antigen

tetapi tidak terinduksi penuh sampai monosit berdiferensiasi ke makrofag. CD8

dan CD83 juga diekspresikan tetpai tidak diketahui fungsinya pada monosit.

Selektin dan Ligannya. L selectin (CD62L) diekspresikan pada monosit

darah “inflamasi” dan kebanyakan leukosit lainnya. Fungsi penting lainnya adalah

pengembalian limfosit ke organ limfatik sekunder (34), tetpai ia juga memiliki

fungsi tambahan dalam inflamasi (35). Seperti selectin lainnya, l selectin dapat

memdiasi perputaran leukosit, pergerakan pasif leukosit menuruni dinding

pembuluh darah yang diatur oleh aliran darah dan gaya yang diberikan sel yang

berdekatan dengan longgar. Selama perputaran, ikatan molekuler yang terbentuk

pada tepi awal dan terus terputus pada tepi akhir sel, membiarkan leukosit tetap

berhubungan dengan endotel tanpa benar-benar berhenti (36) (lihat Gbr. 45-2).

Perputaran dianggap berufungsi untuk “memindai” stimuli inflamasi, dan

perputaran sel dapat berhenti (arrest) sebagai respon terhadap stimuli yang sesuai

(9, 24, 37). Pada neutrofil, L selectin diekspresikan pada ujung microvili (38) dan

dapat dengan cepat dicurahkan dengan aktivasi sel oleh mekanisme tergantung

protease yang melibatkan TACE (ADAM-17) (39). Meskipun L selectin telah

terbukti mendukung perputaaran monosit pada ligan L selectin pada aliran ruang,

tidak diketahui apakah L selectin memediasi perputaran monosit pada sel

endotelial yang berfungsi fisiologis. Terdapat kemungkinan untuk berspekulasi

bahwa monosit L selectin dapat mendorong masuknya monosit ke lesi

aterosklerosis dengan menengahkan interaksi monosit-monosit melalui ikatan

dengan P selectin glikoprotein ligand-1 (PSGL-1, CD162, lihat teks selanjutnya)

dalam sebuah proses yang disebut gambaran sekunder (40) (lihat Gbr. 45-3).

Gambaran sekunder dimulai ketika sebuah monosit yang melekat ke dinding

pembuluh darah atau mikropartikel yang berasal dari monosit memaparkan

PSGL-1 ke monosit lain yang lewat dalam aliran bebas tersebut. Sel-sel ini dapat

sementara berikatan dengan monosit berdekatan melalui L selectind an kemudian

menempel ke endotel di aliran setelahnya dari tempat nukleasi. Meskipun proses

ini baru dapat diterima dan telah diamati terjadi pada aorta tikus (41), tidak

terdapat bukti langsung yang terbukti mendukung kepentingannya dalam

aterosklerosis, thrombosis, atau hemostasis.

Ligan selectin terpenting pada monosit adalah PSGL-1, CD162. PSGL-1

adalah sedikit dari misnomer, karena PSGL-1 juga mengikat L dan E selectin

dengan afinitas yang sama dengan P selectin (42). Semua monosit, seperti

kebanyakan monosit, mengekspresikan protein PSGL-1 pada permukaan sel,

tetapi tidak semua permukaan sel yang diekspresikan PSGL-1 dapat mengikat

selectin. PSGL-1 yang berikatan dengan selectin diregulasi oleh serangkaian

glikosiltransferase dan sulfotransferase yang dibutuhkan untuk membuatnya ligan

selectin fungsional (lihat Tabel 45-3), Monosit darah mengekspresikan fucosyl-

reansferase VII, inti 2N-acetylglusaminy-transferase-1 dan setidaknya satu

sialyltransferase. Dengan demikian, PSGl-1 pada monosit secara konstitutif aktif

dan dapat mengikat ketiga selectin. PSGL-1 merupakan homodimer kovalen dan,

seperti VLA-4 dan l selectin, diekspresikan pada mikrovili (43).

Akhri-akhir ini, PSGL-1 telah terbukti menjadi kunci penting untuk

pengiriman faktor jaringan ke tempat thrombosis (45,46). PSGL-1

mengekspresikan mikropartikel, terutama berasal dari monosit, mengirimkan

faktor jaringan ke tempat thrombosis pada PSGL-1 dan proses tergantung P-

selectin. Tampaknyam generasi mikroparikel ini dapat diinduksi oleh P selectin

terlarut (47) dalam sebuah proses yang membutuhkan ekspresi PSGL-1.

Dirangkum bersama, PSGl-1 merupakan salah satu molekul terpenting yang

menghubungkan inflamasi degnan hemostasis dan thrombosis. Tikus defisiensi

PSGL-1 menunjukkan respon inflamasi yang berkurang pada banyak model dan

memiliki defek yang jelas pada masuknya faktor jaringan ke tempat kerusakan

vaskuler dan thrombosis (45,46).

Akhir-akhir ini, P selectin juga ditemukan diekspresikan pada makrofag

peritoneal (48) dan pada sel busa yang ditemukan dalam neointima yang terbentuk

setelah kerusakan vaskuler pada tikus dengan aterosklerosis (Sarembock, tidak

dipublikasikan). Tidak terdapat bukti untuk ekspresi P selcectin pada monosit

darah.

Molekul terkait integrin. Urokinase plasminogen activator receptor

(UPAR) diekspresikan pada monosit darah dan sangat ditingkatkan oleh

aktivasinya. UPAR berhubungan dengan α1β2, αMβ2, dan berbagai integrin lainnya.

Koekspresi UPAR meningkatkan afinitas integrin dan dapat mengubah spesifisitas

ligan (49). Tetraspanin juga telah dilaporkan berhubugnan dengan integrinj dan

mengubah status aktivasi mereka (50). Molekul terkait integriin ketiga adalah

CD47, yang berhubungan dengan aktivasi leukosit dan migrasi transendotelial

(51). Glikoprotein permukaan sel terkait integrin ini dapat mengubah afinitas

integrin untuk ligan, dapat mengubah spesifisitas ligan, dan dapat berfungsi

sebagai pensinyal (52,53).

Kemokin Monosit

Kemokin merupakan peptida kecil yang berikatan dengan G-protein-coupled

receptors (GPCRs) pada monosit, limfosit, neutrofil, trombosit, dan banyak sel

lainnya (54). Sebagian besar kemokin diklasifikasikan menurut lokasi dari dua

pasangan sistein yang memiliki (CXC) atau tidak memiliki (CC) asam amino di

antaranya. Kemokin dinamakan menurut kemampuannya menginduksi respon

kemokin, yang, mengawali migrasi sel yang menghasilkan reseptor dari daerah

dengan konsentrasi rendah ke daerah dengan konsentrasi tinggi dari kemokin.

Akan tetapi, kemokin memiliki fungsi penting lainnya. Beberapa, tapi tidak

semua, dapat menginduksi aktivasi integrin cepat dengan menginduksi perubahan

konformasional dan/ atau mengelompokkan integrin (lihat teks sebelumnya).

Ketika kemokin bekerja pada leukosit yang berputar, aktivais integrin seperti itu

sering menghasilkan pergerakan yang terhenti dan terjaga seperti itu untuk

memperkuat perlekatan (37,55).

Kemokin inflamasi seperti inerleukin-8 (CXCL8) juga menginduksi

degranulasi granula sekunder dan tersier pada neutrofil dan monosit, dan

menginduksi ledakan respirasi yang menghasilkan produksi radikal bebas yang

berasal dari oksigen. Faktor yang berasal dari stroma 1α (SDF-1α, CXCL12)

memiliki fungsi homeostatik pada sumsum tulang dimana ia mendukung sel

progenitor dan hematopoesis. Kemokin lain berpartisipasi dalam organogenesis

oragn limfatik.

Dalam konteks bab ini, kami mendiskusikan kemokin yang diuraikan oleh

monosit, trombosit, dan sel endotelial. Kemokin ini dapat memiliki autokrin,

parakrin, dan efek jauh. Monosit mengekspresikan kadar yang rendah dari CCL2,

3, 4, dan 20 dan CXCL8, yang sangat dan segera ditingkatkan pada aktivasi.

CCL7 dan 8 seperti juga CXCL9 dan 10 menunjukkan hanya sedikit peningkatan.

Berbeda dengan hal tersebut, CCL5 dikurangi pada monosit teraktivasi. CCL22

[kemokin yang berasal dari makrofag (MDC)] merupakan kemokin inflamasi

yang menunjukkan ekspresi rendah pada monosit tetapi diinduksi oleh

deferensiasi makrofag. CCL2 [protein kemoatraktan monosit (MCP-1], CCL3

[protein inflamasi makrofag (MIP)-1α], CCL4 (MIP-1β), CCL7 (MCP-3), CCL8

(MCP-3), dan CXCL8 (interleukin-8) dianggap sebagai kemokin proinflamasi

karena mereka dapat mengaktivasi neutrofil dan monosit. Injeksi dari kemokin ini

pada binatang percobaan menyebabkan akumulasi yang cepat dan banyak dari

monosit dan/ atau neutrofil. CCL20 (LARC, MIP-3α) dianggap sebagai kemokin

pengganti yang pertama kali dijelaskan diekspresikan dalam usus halus dan kulit.

Fungsinya pada monosit tidak diketahui. CXCL9 (Mig) dan CXCL10 (IP-10)

dianggap sebagai kemokin T-helper 1 klasik yang merupakan proinflamasi dan

dapat menarik efektor limfosit T dengan berikatan ke reseptor CXCR3 mereka.

Meskipun CCL5 dianggap sebagai kemokin inflamasi, ia secara konstitutif

diekspresikan pada banyak organ, termasuk paru-paru, dan pada beberapa sel

darah, terutama trombosit (56). Secara keseluruhan, jelas bahwa monosit

menghasilkan kemokin inflamasi yang dapat memungkinkan dan meningkatkan

inflamasi, dan menarik leibh banyak monosit, neutrofil, dan sel T inflamasi.

Dalam konteks bab ini, adalah menarik untuk memikirkan bahwa monosit dapat

menghaislkan beberapa kemokin, termasuk MIP-1α, yang diregulasi pada

aktivasi, sel T normal yang diekspresikan dan disekresi (RANTES), dan MDC,

yang dapat membantu mengaktifkan trombosit dan mendorong agregasi trombosit

dalam keberadaan konsentrasi suboptimal dari agonis. Trombosit

mengekspresikan reseptor kemokin yang sesuai (CCR) 1, 3, dan 4 (lihat Tabel 45-

4).

Reseptor Kemokin Monosit

Reseptor kemokin adalah GPCR yang mentransduksi sinyal oleh fosfolipase C

(PLC) dan fosfatidilinositol-3-kinase (PI 3-K). CCR2 merupakan reseptor utama

untuk CCL2 (MCP-1) dan dianggap sebagai resseptor kemokin monosit yang

paling penting. MCP1 merupakan kemoatraktan spesifik monosit pertama yang

ditemukan. Tikus rentan aterosklerosis yang kekurangan MCP-1 (57) atau CCR2

(58) sekitar 50% terlindungi dari aterosklerosis pada semua model yang diuji. Di

luar CCR2, monosit mengekspresikan banyak reseptor kemokin lain, termasuk

CCR1 dan 5 dan CXCR1, 2, dan 4. CXCR1 dan 2 sangat menarik karena mereka

tidak mendatangkan respon kemotaktik pada monosit tetapi dapat dengan dangat

efektif mengaktivasi integrin monosit untuk mendorong arrest (17). Sebenarnya,

CXCR2 pada monosit merupakan contoh pertama dari pemberhentian “murni”

reseptor kemokin, karena ia menginduksi pemberhentian hanya pada monosit

yang berjalan, tidak dari respon lain seperti kemotaksis. CCR1 ditingkatkan pada

monosit teraktivasi dan tetap diekspresikan dalam makrofag, yang emnunjukkan

efek autokrin yang mungkin dari kemokin CCR1 seperti MIP-1α dan RANTES,

yang juga dihasilkan oleh monosit. CCR1 merupakan reseptor yang

bertanggungjawab untuk penghentian monosit yang diinduksi RANTES (59).

CCR5 juga diekspresikan pada monosit, reseptor lain untuk kemokin RANTES,

MIP-1α, dan MIP-1β. RANTES telah terbukti menginduksi monosit-trombosit

dan interaksi endotel-monosit (56,60). CCR7 tidak banyak diekspresikan pada

monosit, tetapi menginduksi diferensiasi makrofag. CCR7 berikatan dan berespon

terhadap jaringan limfoid sekunder yang diekspresikan- kemokin CCL19 dan

CCL21, menarik makrofag (dan sel dendritik) ke kelenjar limfe dan plaque

Peyeri. CXCR4 sangat banyak diekspresikan pada monosit yang diam dan

dikurangi saat aktivasi. Jumlahnya tetap rendah pada makrofag. CXCR4 dipercaya

terlibat dalam monosit yang tersisa di sumsum tulang, tetapi ia juga sangat efektif

dalam menghentikan kemokin (61) (Tabel 45-1).

Sel Endotelial

Sel endotelial melapisi semua pembuluh darah dan limfe. Sel endotelial

dikhususkan oleh organ dan bahkan oleh ukuran pembuluh (arteri besaer, areriol)

atau posisi dalam sistem sirkulasi (arteriol, kapiler, venula). Sifat sel endotelial

dan molekul yang dibahas dalam teks berikut ini berlaku untuk sel-sel endotelial

secara umum. Sebagian besar data berasal dari sistem percobaan menggunakan

kultur sel endotelial vena umbilicalis manusia.

Molekul Adhesi Sel Endotelial

Sel endotelial mengekspresikan sejumlah molekul adhesi konstitutif dan dapat

diinduksi, beberapa kemokin dan beberapa reseptor kemokin (lihat Tabel 45-5).

P selectin. Dalam konteks bab ini, P selectin kemungkinan merupakan

molekul adhesi endotelial yang paling penting. Sebagai anggota kelas selectin dari

molekul adhesi, ia memediasi peerputran leukosit (Gbr. 45-2). P selectin dikemas

dalam badan Weibel-Palade dari sel-sel endotelial, dimana ia berhubungan erat

dengan VWF (46). Dari badan Weibel-Palade, P selectin dapat ditransporkan ke

permukaan luminal dengan eksositosis yang diinduksi oleh stimuli inflamasi

ringan. P selectin endotelial, sekali diekspresikan di permukaan, juga dapat

mendukung interaksi trombosit dengan endotel (62). Ketika trombosit sudah

diaktivasi, adalah trombosit, bukan P selectin endotel, yang bertanggungjawab

terhadap interaksi trombosit-endotelial (56,60). Tikus yang kekurangan P selectin

sekitar 50% terlindungi dari aterosklerosis (63) dan menunjukkan hampir tidak

ada pembentukan neointima sebagai respon terhadap kerusakan vaskuler (64).

Percobaan pada sumsum tulang tikus percobaan menunjukkan bahwa baik pada

aterosklerosis spontan (65) dan pembentukan neointima yang dipercepat oleh

kerusakan (66), terutama trombosit, bukan P selectin endotel, yang

bertanggungjawab untuk masuknya sel inflamasi dan pertumbuhan neointima.

Selain ekspresi permukaan sel, baik endotel dan P selectin juga dapat dilepaskan

ke dalam plasma dengan pemecahan alternatif dan dengan mekanisme proteolitik

yang belum dipahami dengan baik (67).

Sebagian besar pengetahuan tentang fungsi P selectin endotel berasal dari

percobaant ikus. Akan tetapi, regulasi dari ekspresi P selectin endotel berbeda

pada tikus dan primata, dimana P selectin menunjukkan ekspresi yang kurang

dapat dipertahankan selama inflamasi (68). Kemungkinan bahwa fungsi P selectin

manusia tidak sepenting pada tikus. Terdapat beberapa bukti bahwa E selectin

penting untuk aterosklerosis pada manusia (69), tetapi tidak begitu penting apda

tikus (29). Monosit manusia bergulir pada sel endotelial melalui P selectin yang

bergeser. PSGL-1 manusia, seperti pasangannya pad tikus, dapat mengirimkan

sinyal proinflamasi dan protrombotik ke dalam monosit (70,71).

E selectin. Sel endotelial yang teraktivasi mengekspresikan E selectin,

yang mengikat PSGL-1 (72,73), tetapi yang lebih penting, ligan lain yang belum

diketahui (74). Seperti PSGL-1, ligan lain ini sangat bergantung pada glikosilasi

oleh fucosyl-transferase-VII dan setidaknya satu sialiltransferase (75), tetapi tidak

seperti ikatan PSGL-1 ke P selectin, tampaknya tidak membutuhkan inti

2GlcNAcT-1 (76) atau sulfiltransferase. Seperti selectin lain, E selectin

mendukung perputaran monosit dan leukosit pada sel endotel inflamasi in vitro

dan in vivo. Perputaran E-selectin yang dependen biasanya leibh lama dari

perputaran P atau L selectin, menunjukkan bahwa perputaran sel melalui E

selectin dapat lebih dekat memindai permukaan endotel untuk mencari sinyal

pengaktif. E selctin endotel tidak mendukung interaksi trombosit, tetapi sangat

efisien mengikat neutrofil dan monosit. E selctin dibuuthkan untuk sinyal

pengaktif tambahan (77) yang dapat menghentikan pergerakan neutrofil (78) dan

kemungkinan monosit. Sinyal ini tidak tergantung dari reseptor pasangan Gα1

seperti reseptor kemokin dan kemungkinan tidak ditransduksi secara langsung

melalui molekul ligand E selectin, karena koimobilisasi E selectin dengan ICAM-

1 tidak mendukung penghentian neutrofil. Tikus dengan defisiensi E selectin tidak

memiliki defek spontan pada inflamasi, agregasi trombosit, atau formasi trombus,

menunjukkan bahwa fungsi E selectin pada tikus saling melengkapi dengan

molekul yang berputar dan aktivasi lain. Memang, tikus yang kekurangan baik P

dan E selectin memiliki defek berat dalam masuknya neutrofil ke tempat inflamasi

dan menunjukkan patologi spontan dan perubahan hematopoesis (79,80). Pada

manusia, polimorfisme “hiperadhesive” dalam gen E selectin berhubungan dengan

peningkatan insidnsi infark myokardial (69), emnunjukkan bahwa E selectin dapat

terlibat dalam aterosklerosis pada primata.

ICAM-1. Sel endotelial secara konstitutif mengekspresikan ICAM-1 (lihat

teks sebelumnya). Ekspresi ICAM-1 endotel meningkat dengan sitokin inflamasi

seperti IL-1β dan tumor necrosis factor (TNF)-α dan lebih lanjut mendorong

keberadaan IFN-γ. ICAM-1 endotelial dianggaps ebagai ligand utama yang

mendukung ikatan integrin β2 LFA-1 dan Mac-1, tetapi terdapat ligand lain (18).

Salah satu ligand lain ini adalah ICAM-2, sebuah molekul dengan dua domain

imunoglobulin ekstraseluler, yang secara konstitutif diekspresikan pada

permukaan endotelial dan trombosit, dan tidak ditingkatkan oleh mediator

inflamasi.

VCAM-1. Sebagian besar sel endotelial mengekspresikan vascular cell

adhesion molecule-1 (VCAM-1) atas stimulasi sitokin. VCAM-1 merupakan

sebuah sel molekul adhesi seperti imunoglobulin dengan enam sampai tujuh

domain imunoglobulin. VCAN-1 merupakan ligand endotelial terpenting untuk

VLA-4 (integrin α4β1) dan dengan sangat erat terlibat dalam pemasukan monosit

ke tempat inflamasi dan aterosklerosis. Tikus dengan defisiensi VCAM-1 tidak

dapat hidup, tetapi tikus knockout spesifik sel endotel dan tikus yang

mengekspresikan kadar rendah VCAM-1 termutasi yang kekurangan satu tempat

ikatan VLA-4 nya telah disiapkan. Tikus hipomorfik VCAM-1 ini sangat dijaga

dari aterosklerosis dalams emua model tikus yang diuji (81,82).

PECAM-1. Sel endotel secara konstitutif mengekspresikan CD31

(PECAM-1) dan CD99, keduanya telah disangkutkan dengan transmigrasi

monosit (83). Tikus C57BL/6 yang kekurangan CD31 tidak memiliki defek

transmigrasi, tetapi pada latar belakang genetik lain, defek migrasi terbukti (33).

Molekul adhesi yang diekspresikan endotel lain di antaranya adalah JAM-1, JAM-

2, dan JAM-3 (84).Mereka mungkin berfungsi pada transmigrasi leukosit dan

monosit.

Molekul Adhesi Lain. Beberapa sel endotel khusus mengekspresikan

molekul adhesi dengan cara spesifik organ. Hal ini meliputi MAdCAM-1 yang

diekspresikan oleh high endothelial venules (HEV) dari nodus limfatikus

mesenterika dan plaque Peyeri (85), E selectin yang diekspresikan pada sel

endotel kulit yang beristirahat (86), dan PNAd yang diekspresikan dalam HEV

pada nodus limfatikus perifer (87). Molekul adhesi spesifik organ dan spesifik

daerah ini tidak dibahas lebih lanjut, karena mereka belum dilaporkan terlibat

dalam interaksi trombosit-monosit-endotel.

Interaksi mediasi molekul adhesi endotel dengan trombosit belum

diketahui dengan baik. P selectin yang diekspresikan endotel dapat mendukung

perputaran trombosit (88), tetapi interaksi dari trombosit teraktivasi dengan sel

endotel tergantung dari P selectin trombosit (60). Reseptor adhesi endotel yang

bertanggung jawab untuk mengikat P selectin tidak diketahui. Sel endotel

teraktivasi mensekresi VWF sebagai multimer yang sangat besar (VWF

ultralarge), ayng dapat membentuk pengikat perlekatan panjang yang dapat

menangkap trombosit dengan berikatan ke trombosit GP Ibα (89). Gaya

pergeseran cairan pada trombosit yang melekat meregangkan multimer VWF,

memperlihatkan tempat pemutusan yang membiarkan protease plasma,

ADAMTS-13, untuk memutus multimer menjadi oligomer yang lebih pendek dari

VWF yang dilepaskan ke dalam plasma (90). Hal ini tampaknya menjadi sumber

penting untuk VWF plasma.

Kemokin Sel Endotel dan Reseptor Kemokin

Sel endotel dapat mengekspresikan sejumlah kemokin proinflamasi, terutama dari

famili IL-8 (91). Isoform endotel IL-8 sedikti berbeda dari isoform yang

diekspresikan monosit (92), tetapi tidak diketahui perbedaan fungsionalnya. IL-8

diimobilisasi pada permukaans el endotelial, dimana ia berada pada posisi

strategis untuk mengaktivasi dan menghentikan monosit dan neutrofil yang

kemungkinan melewatinya. Meskipun sel endotelial menghasilkan sedikit MCP-1

atau RANTES, RANTES dapat dikirimkan oleh trombosit yang berputar dan

dapat diimobilisasi dengan kurang efisien dan memacu penghantian monosit pada

bebrapa (93), tetapi tidak semua, vascular bed (60). Kemampuan sel endotel untuk

menghasilkan kemokin lain belum diuji secara sistematis. Sel endotel

mengekspresikan reseptor kemokin Duffy antigen/ receptor for chemokines

(DARC), yang kemungkinan melemahkan imobilisasi kemokin dan degnan

demikian membantu transmigrasi. Sel endotel juga dapat mengekspresikan CCR2,

reseptor utama untuk MCP-1 (94).

Trombosit

Trombosit merupakan sel berbentuk cakram tanpa inti sel (2 x 0,5 μm) yang

berasal dari megakariosit. Terdapat berkelimpahan dalam darah (sekitar 300.000

per μL) dan terutama bertanggungjawab untuk hemostasis.

Molekul Adhesi Trombosit

P selectin. Trombosit mengekspresikan sejumlah besar P selectin, yang

disimpan dalma granula sekretorik α (Tabel 45-4). Pada aktivasi, P selectin

trombosit ditranslokasi ke permukaan sel oleh eksositosis. Sebenarnya, P selectin

permukaan trombosit merupakan tanda aktivasi trombosit. Trombosit yang

mengekspresikan P selectin ditemukan pada pasien dengan angina pectoris stabil

dan tak stabil, infark myocard, dan penyakit-penyakit vaskuler lainnya (95). P

selectin juga ditemukan pada permukaan trombosit darah pada tikus defisiensi

apolipoprotein (60), model standar dari aterosklerosis. P selectin tombosit bukan

hanya penanda, tetapi juga partisipan aktif dalam penyakit vaskuler.

Menyuntikkan trombosit teraktivasi ke dalam tikus defisiensi apolipoprotein E

memperberat ukuran lesi aterosklerotik (60). Hampir sama dengan hal tersebut,

mencegah trombosit dari interaksi dengan endotel vaskuler mengurangi ukuran

lesi aterosklerotik (96). Pada sebuah laporan (97), trombosit ditemukan juga

mengekspresikan PSGL-1, tetapi hal ini dapat disebabkan oleh kontaminasi

persiapan trombosit yang digunakan dengan mikroparitkel yang berasla dari

monosit (98). Tidak terdapat bukti untuk ekspresi L dan E selectin pada trombosit.

Integrin Trombosit. Trombosit mengekspresikan beberapa molekul

adhesi integrin. Yang terpenting, paling banyak, dan paling diketahui dari

antaranya adalah integrin αIIbβ3 (GP IIb/IIIa). Bahkan dalma keadaan istirahat, GP

IIb/IIIa dapat mengikat fibrinogen terimobilisasi dan fibrin. Integrin ini dengan

cepat memperoleh aktivitas pengikat ligannya pada aktivasi platelet (99). αIIbβ3

didokumentasikand egnan baik untuk berubah konformasinya dan

mengekspresikan neoepitop yang berhubungan dengan tempat ikatan ligand

910,100). Trombosit dari pasien atau tikus yang tidak mengekspresikan GP

IIb/IIIa (Glanzmann trombastenia) menunjukkan defek pada agregasi trombosit

dan retraksi gumpalan (27,101). VWF, vitronectin, dan fibronectin berikatan

melalui AGDV, dan ligand CD40 terlarut (sCD40L) menggunakan sekuens KGD.

Dalam konteks bab ini, GP IIb/IIIa berikatan ke fibrinogen menjdai minat khusus,

karena dapat memberikan cara untuk mempromosikan interaksi trombosit-

monosit melalui Mac-1, yang juga dapat mengikat fibronogen (102). Memblok

GP IIb/IIIa dengan antibodi atau moleul kecil merupakan pengobatan klinis yang

berhasil dari penyakit arteri koroner (103). Selain menginhibisi adhesi trombosit

dan agregasinya, berbagao antagonis GP IIb/IIIa juga mengurangi formasi

proinflamasi sCD40L dari trombosit. Menariknya, defisiensi pada GP IIb/IIIa

tidak memberikan proteksi dari aterosklerosis (104).

Integrin trombosit lain termasuk α5β1, mengikat fibronectin, dan reseptor

kolagen α2β1 (GP Ia/IIa). Tikus knockout telah disiapkan untuk kedua integrin ini

tetapi menunjukkan tidak terdapat defek trombosit yang terdeteksi. Manusia yang

kekurangan α2β1 memiliki kecenderungan perdarahan ringan dan adhesi trombosit

yang berkurang ke subendotel (105). α2β1 tampaknya diaktivasi oleh pensintalan

dari dalam ke luar sekunder terhadap ikatan GP VI (lihat teks selanjutnya).

Reseptor Kolagen. Reseptor kolagen trombosit utama adalah GP VI,

sebuah reseptor kolagen asam amino 339 seperti imunoglobulin yang hampir

sama dengan reseptor natural killer (106). Ligasi GP VI menyebabkan aktivasi

trombosit dan dengan demikian memulai hemostasis. Ia berhubungan melalui

domain transmembrannya dengan rantai FcRγ, yang memiliki domain ITAM

(107) untuk pensinyalan. Terdapat beberapa bukti bahwa GP VI terletak istimewa

dalam apa yang dinamakan lipid raft, domain membran trombosit yang kaya

sphingolipid dan kolesterol (108). Lipid raft dapat menyatu dan kemungkinan

memberikan peningkatan terhadap mikropartikel yang berasal dari trombosit (lihat

teks selanjutna). Defek kongenital pada GP VI menyebabkan kecenderungan

perdarahan ringan (109). Tidak terdapat bukti apakah GP VI terlibat dalam

interaksi trombosit dengan sel lain.

GP Ib, reseptor trombosit utama untuk VWF, berhubungan dengan GP V

dan IX dalam kompleks GP Ibα/Ibβ/V/IX (110), juga dikenal dengan

CD42bα/CD42bβ/CD42d/CD42a. Keempat glikoprotein termasuk dalam famili

ulangan kaya leukin. GP Ib/V/IX memediasi adhesi trombosit ke VWF dalam

kondisi pergeseran tinggi. GP Ibα juga memiliki tempat berikatan untuk P

selectin, Mac-1, thrombin, dan faktor koagulasi XI dan XIIa. Defisiensi GP

Ib/V/IX pada manusia menyebabkan sindrom Bernard-Soulier, sebuah kelainan

perdarahan berat. GP Ib/V/IX yang berikatan ke VWF memacu sinyal intraseluler

yang menyebabkan aktivasi GP Iib/Iia. Menginjeksi tikus apoE-/- dengan antibosi

terhadap GP Ibα mengurangi ukuran lesi aterosklerosis (96), menunjukkan bahwa

interaksi GP Ibα dengan VWF endotel dapat memiliki konsekuensi proinflamasi.

Reseptor Fc. Trombosit mengekspresikan sati reseptor Fc-gamma,

FcγRIIa. Pada persilangan oleh IgG intak, FcγRIIa pindah ke lipid raft dan

mengaktivasi trombosit melalui kinase famili src dan protein adapter. FcγRIIa

berhubungan dengan GP Ib (108).

Von Willebrand Factor. Trombosit α-granula mengandung VWF, yang

dengan cepat disekresi atas aktivasi dan membentuk ikatan panjang yang dapat

berlabuh ke trombosit oleh P selectin. VWF trombosit sangat besar dan sangat

trombogenik. Defisiensi dalam VWF menjaga dari aterosklerosis pada tikus (111).

Kemokin Trombosit dan Reseptor G-protein berpasangan

Kemokin Trombosit. Trombosit secara konstitutif dan berlimpah

mengekspresikan kemokin CXCL4 (faktor trombosit 4, PF4) dan RANTES

(CCL5). Keduanya penting dalam memediasi interaksi sel endotel-trombosit-

monosit. RANTES disimpan oleh trombosit yang berinteraksi sementara pada

endotel yang inflamasi in vitro (56) dan pada endotel aterosklertoik dan monosit

in vivo (60), dimana ia mendorong penghentian monosit dan aktivasi,

kemungkinan besar melalui CCR1 (59). PF4 sangat penting dalam diferensiasi

makrofag. Ia berikatan ke dan mengaktivasi variant sambungan dari CXCR3

(112).

Reseptor kemokin Trombosit. Trombosit mengekspresikan reseptor

kemokin CCR1, 3, dan 4, dan CXCR 4 (Tabel 45-4). Reseptor ini mengikat

sitokin proinflamasi dan SDF-1α, secara berurutan. Ligasi reseptor kemokin dapat

melemahkan respon trombosit terhadap agonis dosis rendah (114). Reseptor

kemokin ini lebih berperan sebagai pemodifikasi daripada inisiator respon tetapi

tetap penting dalam hubungan antara inflamasi, agregasi trombosit, hemostasis,

dan thrombosis (lihat teks selanjutnya).

Reseptor G-Protein Berpasangan Lain. GPCR aktivasi terpenting pada

trombosit adalah milik protease-activated receptor (PAR) dan famili reseptor

(P2Y) adenosin 5’ diphosphate (ADP). Dari empat reseptor PAR yang diketahui,

trombosit mengekspresikan PAR-1 dan -4 pada manusia, dan PAR-3 dan -4 pada

tikus. Reseptor-reseptor ini bertanggungjawab untuk aktivasi trombosit yang

diinduksi thrombin, kejadian penting yang memulai agregasi trombosit. Reseptor

PAR menghasilkan ligand yang ditahan, yang terseedia untuk berikatan dengan

dan mengaktivasi reseptor setelah pemutusan oleh protase khusus seperti

thrombin (114). Rincian dari reseptor PAR pada trombosit dibahas dalam Bab 33.

Trombosit juga mengekspresikan GPCR untuk ADP, yang paling penting, P2Y1

yang berpasangan dengan Gαq, dan P2Y12 yang berpasangan dengan Gαi. P2Y12

merupakan target molekuler dari inhibitor agregasi trombosit dari jenis

clopidogrel. Dalam konteks atherotrombosis dan penyakti vaskuler, ADP dapat

dilepaskan dari sel darah merah dan sel darah lainnya, memacu agregasi

trombosit. Pada hakekatnya, ADP tidak merupakan stiumulus yang sangat kuat

untuk aktivasi trombosit, tetapi ia dapat bersinergi dengan stimuli lain seperti

thrombin dosis rendahatau kemokin. Memblok P2Y12 juga mengurangi formasi

CD40L. Trombosit lain GPCR meliputi reseptor untuk epinefrin dan thromboxane

A2, hasil siklooksigenase yang memperkuat agregasi trombosit. Beberapa GPCR,

termasuk PAR-1, lebih seirng ditemukan pada lipid raft (108).

Sitokin Trombosit

Sitokin terpenting yang diproduksi oleh trombosit adalah ligand CD-40 seperti

TNF (CD40L) , yang memiliki efek protrombotik dan proinflamasi (99). CD40L

merupakan protein transmembran tipe II yang mengikat CD40 pada antigen

presenting cell dan GP IIb/IIIa pada trombosit. Ikatan GP IIb/IIIa mendorong

pemutusan CD40L (“pengguguran”) oleh metalloproteinase yang tidak diketahui

sebagai respon terhadap aktivasi oleh kolagen atau thrombin. sCD40L juga

memiliki efek proinflamasi dan protrombotik. Hmapir semua CD40L dalam darah

adalah pada trombosit, meskipun beberapa limfosit juga mengekspresikan

CD40L. Tikus yang kekurangan CD40L memiliki defek trombosis dan terjaga

dari aterosklerosis. sCD40L terakumulasi dalam konsentrasi trombosit yang

tersiimpan, dan kadar yang meningkat dari serum sCD40L berhubungan dengan

penyakit thrombosis, sindrom koroner akut, arthritis rheumatoid, lupus, dan

penyakit inflamasi lain. Trombosit juga mengandung platelet-derived growth

factor (PDGF), sebuah faktor pertumbuhan seperti sitokin untuk otot polos dan

sel-sel lain.

Molekul Kecil yang Disekresi oleh Trombosit

Thromboxane A2 (TxA2) dan serotonin merupakan vasokonstriktor kuat

yang dilepaskan oleh trombosit teraktivasi. Keduanya berikatan ke reseptor pada

otot polos dan sele ndotelial. TxA2 juga mendorong agregasi trombosit. TxA2

merupakan produk siklooksigenase, sebuah enzim yang dihambat oleh aspirin.

Molekul kecil yang disekresi oleh trombosit dibahas lebih rinci pada Bab 36

sampai 38.

Mikropartikel

Darah mengandung sejumlah mikropartikel dengan diameter antara 50 nm

dan 1 μm yang dapat mendukung interaksi trombosit-monosit-endotel (115).

Kebanyakan (sekitar 90%) mikropartikel pada plasma manusia normal berasal

dari trombosit (116), tetapi yang lain datang dari monosit, sel endotel, sel otot

polos, dan sel-sel lain. Mikropartikel yang berasal dari trombosit sangat

protrombotik dengan menyediakan permukaan kaya fosfatidilserin dimana faktor

koagulasi dapat berkumpul (117). Mikropartikel yang berasal dari monosit

merupakan sumber utama faktor jaringan, yang mengawali koagulasi

intravaskuler selama pembentukan thrombus (115). Molekul adhesi yang

digunakan oleh mikropartikel utuk berinteraksi dengan sel endotel, monosit, dan

trombosit kemungkinan besar berasal dari sel-sel dimana mikropartikel

dihasilkan. Memang, pengiriman faktor jaringan ke agregasi trombosit telah

terbukti membutuhkan PSGL-1 pada mikropartikel yang berasal dari monosit dan

membutuhkan P selectin pada trombosit teraktivasi (45,46).

Matriks Protein Ekstraseluler dan Plasma yang Relevan dengan Interaksi

Sel ke Sel

Meskipun interaksi trombosit-monosit-sel endotel sering diteliti pada media kultur

jaringan, interaksi perlekatan ini terjadi secara alami dalam darah, yang dengan

sendriinya merupakan sumber yang kaya dari protein perlekatan lain. Fibrinogen

plasma dapat beriaktan dengan banyak reseptor adhesi sel, termasuk Mac-1,

integrin αVβ3, dan ICAM-1 pada monosit, GP IIb/IIIa pada trombosit, dan ICAM-

1 pada sel endotel. Fibrinogen memiliki banyak tempat ikatan per molekul yang

dapat menjembatani antara trombosit, sel endotel, dan monosit. Tikus dengan

defisiensi fibrinogen dengan mengejutkanmemiliki defek perdarahan ringan (118)

dan menunjukkan bahwa fibrinogen tidak sangat diperlukan untuk hemostasis.

Plasma mengandung VWF, yang sebagian besar terdapat sebagai dimer

dan oligomer. VWF dibutuhkan untuk adhesi trombosit dalam keadaan tekanan

pergeseran yang tinggi. Tikus dengan defisiensi VWF (119), dan manusia

memiliki kelainan perdarahan yang signifikan (penyakit von Willebrand). Dengan

berikatan ke trombosit GP Ib/V/IX, VWF mendorong interaksi trombosit-enotel.

Plasma juga mengandung fibronektin, sebuah protein adhesif yang dapat berikatan

dengan integrin α5β1 dan αVβ3 pada sel endotel dan mendukung interaksi sel

endotel dengan monosit (mellaui ikatan dari α4β1) dan trombosit (melalui ikatan

dengan αIIbβ3). Tikus yang kekurangan fibronectin tidakd apat hidup (120). Pada

koagulasi, fibrin dibentuk dari fibrinogen, membentuk jala yang dapat menangkap

semua jenis sel darah, termasuk sel darah merah yang perlekatannya buruk. Fibrin

membagi beberapa dari sifat melekatnya dengan fibrinogen, dan fibrin

terimobilisasi dapat mengikat GP IIb/IIIa bahkan dalam keadaan nonaktifnya.

Ketika dalam perjalanan kerusakan vaskuler matriks subendotel terbuka,

berbagai kolagen, laminin, fibronectin, VWF, dan molekul adhesif lain menjadi

terbuka. Kolagen dan VWF sangat penting untuk ikatan trombosit. Interaksi ini

dibahas dalam Bab 46 dan 47.

INTERAKSI SEL KE SEL

Angka Pergeseran dan Tekanan Pergeseran