1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Natrium diklofenak merupakan obat analgesik-antiinflamasi golongan

NSAID yang biasanya digunakan dalam kasus rheumatoid arthritis pada pasien

geriatrik. Namun umumnya obat tersebut masih dalam sediaan tablet maupun

kapsul yang justru menimbulkan permasalahan bagi pasien geriatrik yang

membutuhkan obat dengan onset cepat untuk mengatasi nyeri karena rheumatoid

arthritis. Selain itu penggunaan obat pada umumnya memerlukan air minum, ini

tentunya kurang praktis bila diaplikasikan khususnya pada pasien geriatrik.

Fast disintegrating tablets merupakan sediaan farmasi yang diaplikasikan

di mulut dapat terdisintegrasi atau terlarut dengan cepat, dan residunya

terdispersikan dalam ludah yang mudah ditelan. Ini menjadi target baru bagi

pasien yang membutuhkan sediaan obat dengan onset cepat dan praktis

penggunaanya. Sehingga natrium diklofenak yang dibuat dalam bentuk fast

disintegrating tablets (FDT) diharapkan dapat mengatasi permasalahan-

permasalahan di atas.

Salah satu teknik pembuatan formula FDT adalah dengan menambahkan

suatu bahan penghancur, yang mampu memfasilitasi hancurnya matriks tablet

dengan cepat, dikombinasikan dengan teknik kempa langsung. Bahan penghancur

yang digunakan dalam pembuatan FDT salah satunya adalah Ac-Di-Sol®, yang

merupakan suatu superdisintegrant. Ac-Di-Sol® memiliki kemampuan menyerap

air dan mengembang dengan cepat ketika kontak dengan air sehingga akan

2

mempercepat proses pecahnya tablet. Konsentrasi Ac-Di-Sol® yang dibutuhkan

dalam pembuatan FDT yaitu 1-3% (Panigrahi & Behera, 2010).

Parameter lain yang perlu diperhatikan dalam FDT selain waktu

disintegrasi adalah kekerasan tablet. Kebanyakan FDT dibuat dengan metode

kempa langsung, dimana metode ini membutuhkan bahan yang memiliki

kompresbilitas yang baik untuk menghasilkan tablet yang keras serta tidak rapuh.

Salah satu solusi untuk meningkatkan kekerasan tablet tanpa mempengaruhi

kemampuan disintegrasi FDT adalah dengan menggunakan filler binder.

Filler binder merupakan suatu bahan pengisi tablet yang juga mampu

berperan sebagai pengikat. Salah satu filler binder yang ada adalah Avicel® PH

102, yang tersusun atas Microcrystalline Cellulose (MCC) dengan ukuran partikel

tertentu. Konsentrasi Avicel® PH 102 yang dibutuhkan dalam pembuatan FDT

yaitu 20-90% (Rowe dkk., 2006). Namun secara spesifik kadar optimum filler

binder adalah sebesar 35% (Mattsson, 2000).

Persyaratan lain yang juga tak kalah pentingnya dalam sediaan FDT

adalah kenyamanan dalam penggunaan terkait rasanya. FDT diaplikasikan di

rongga mulut sehingga rasa menjadi hal yang perlu diperhatikan. Kebanyakan

NSAID memiliki rasa yang pahit, sehingga tidak cocok dibuat sediaan FDT.

Namun ada beberapa cara menutupi rasa pahit, salah satunya dengan cara inklusi.

Inklusi yang paling umum digunakan adalah dengan β-siklodekstrin.

Berdasarkan penjelasan di atas, maka dilakukan penelitian optimasi

formula fast disintegrating tablets untuk mengetahui pengaruh Ac-Di-Sol®

dengan Avicel® PH 102 terhadap sifat fisik tablet dan organoleptis tablet FDT

3

natrium diklofenak kompleks inklusi β-siklodekstrin kemudian dianalisis dengan

menggunakan simplex lattice design menggunakan Design Expert® version 9.0.3

dan spektrofotometer Fourier transform infrared (FTIR) serta uji tanggap rasa.

B. Perumusan Masalah

Permasalahan yang dapat dirumuskan dalam penelitian ini adalah :

1. Bagaimana pengaruh variasi kadar bahan penghancur Ac-Di-Sol® dan filler

binder Avicel® PH 102 pada sifat fisik dan organoleptis tablet FDT natrium

diklofenak kompleks inklusi β-siklodekstrin?

2. Pada kadar berapakah bahan penghancur Ac-Di-Sol® dan filler binder Avicel®

PH 102 memberikan sifat fisik (kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi,

waktu pembasahan, reabsorpsi air, disolusi obat) yang memenuhi syarat

kualitas fast disintegrating tablets natrium diklofenak?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum :

Memperoleh produk sediaan fast disintegrating tablets dengan formula

yang memberikan sifat fisik (kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu

pembasahan, reabsorpsi air, disolusi obat) yang memenuhi syarat kualitas dan

mampu menutupi sifat organoleptis natrium diklofenak.

4

2. Tujuan Khusus :

A. Mengetahui pengaruh kombinasi kadar Ac-Di-Sol® sebagai bahan penghancur

dan Avicel® PH 102 sebagai filler binder terhadap sifat fisik dan organoleptis

fast disintegrating tablets natrium diklofenak kompleks inklusi β-

siklodekstrin.

B. Memperoleh formula fast disintegrating tablets natrium diklofenak yang

memberikan sifat fisik (kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu

pembasahan, reabsorpsi air, disolusi obat) yang memenuhi syarat kualitas

dengan menggunakan Ac-Di-Sol® sebagai bahan penghancur dan Avicel® PH

102 sebagai filler binder.

D. Pentingnya Penelitian

Penelitian ini dapat digunakan sebagai usaha untuk memperoleh formula

fast disintegrating tablets natrium diklofenak yang mempunyai sifat fisik

(kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, reabsorpsi air,

disolusi obat) yang memenuhi syarat kualitas dan mampu menutupi sifat

organoleptis natrium diklofenak melalui kompleks inklusi dalam β-siklodekstrin

sehingga dapat membantu meningkatkan efektifitas penggunaan serta

kenyamanan pemakaian natrium diklofenak sebagai obat antirheumatoid arthritis

pada geriatrik untuk memperoleh obat dengan onset yang cepat dan kepraktisan

penggunaannya.

5

E. Tinjauan Pustaka

1. Fast Disintegrating Tablets

Dikenal oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai orally

disintegrating tablets (ODT), bentuk sediaan ini disebut juga mouth-dissolving,

fast-dissolving, rapid-melt, porous, orodispersible, quick-dissolving, atau rapidly

disintegrating tablets. Fast disintegrating tablets merupakan suatu tablet yang

terdiri atas mikropartikel yang sedikitnya mengandung satu macam zat aktif dan

satu macam bahan penghancur atau bahan yang bersifat swellable (mengembang

jika bersentuhan dengan air). Tablet dapat terdispersi dengan cepat di dalam air

dan menghasilkan suatu dispersi yang stabil (Vaghela, 2011).

Selain itu, sejumlah bagian obat juga mungkin diabsorpsi di daerah pra-

gastrik seperti mulut, faring dan esofagus ketika air ludah turun ke lambung,

sehingga ketersediaan hayati obat akan meningkat dan pada akhirnya juga

meningkatkan efektifitas terapi. Sifat FDT seperti kekerasan dan waktu

disintegrasi merupakan kontrol kualitas yang harus dilakukan selama produksi

sehingga akan menghasilkan FDT yang baik. Ada beberapa kriteria sehingga

suatu FDT dapat dikatakan sebagai FDT yang ideal, antara lain:

a. Tidak membutuhkan air dalam jumlah banyak untuk dapat terdisintegrasi atau

terdispersi;

b. Memiliki rasa yang menyenangkan;

c. Tidak meninggalkan residu atau semua komponen dapat terlarut dalam air;

d. Memiliki kekerasan yang cukup namun tidak rapuh;

e. Tidak sensitif terhadap kondisi lingkungan (temperatur dan kelembapan); dan

6

f. Dapat dibuat dengan metode pembuatan tablet konvensional serta mudah

dikemas (Bhaskaran & Narmada, 2002).

Untuk memperoleh semua karakteristik diatas, perlu dilakukan optimasi

suatu FDT, baik optimasi dari segi bahan, metode, atau yang lainnya. Dalam

pembuatannya, FDT dapat dibuat dengan beberapa teknik, mulai dari teknik

konvensional hingga yang modern. Beberapa teknik dalam pembuatan FDT

tersebut antara lain:

1. Freeze Drying (Liofilisasi)

Freeze drying atau liofilisasi merupakan teknik pembuatan tablet dimana

air disublimasi dari tablet setelah didinginkan. Teknik ini menciptakan struktur

poros amorf sehingga meningkatkan kelarutan. Kebanyakan industri

menggunakan teknik ini dalam membuat fast disintegrating tablets. Zat aktif

nantinya akan terlarut atau terdispersi di solven atau polimer. Campuran tersebut

dituangkan dalam kemasan blister. Lalu dialiri nitrogen beku untuk membekukan

larutan obat yang terdispersi. Setelah dialiri nitrogen, blister disimpan dalam

lemari es. Kemudian blister ditutup dengan aluminium foil.

Liofilisasi merupakan suatu teknik pengeringan yang memungkinkan

pengeringan tanpa menggunakan panas sehingga cocok digunakan untuk bahan

yang tidak tahan panas. Hasil dari proses ini adalah suatu tablet dengan porositas

yang yang tinggi sehingga air akan lebih mudah berpenetrasi ke dalam matriks

tablet untuk memperantarai proses disintegrasi. Hal ini dikarenakan dengan

tingginya porositas, maka luas area spesifik permukaan tablet yang kontak dengan

air akan semakin besar. Kerugian teknik ini adalah memerlukan biaya yang besar

7

serta membutuhkan waktu yang lama dalam pengoperasiannya; sifat pengemas

yang rapuh ini tidak cocok untuk produk obat yang tidak stabil dalam kondisi di

bawah tekanan.

2. Moulding

Teknik ini terbagi menjadi 2 metode: metode solven dan metode

pemanasan. Metode solven dilakukan dengan menjenuhkan semua bahan tablet

dengan solven hidro-alkohol dan dicetak dengan tekanan rendah. Solven yang

mudah menguap tersebut kemudian dikeringkan dengan menggunakan udara,

sehingga akan diperoleh tablet dengan porositas yang tinggi yang akan

memperantarai proses disintegrasi yang cepat dari tablet.

Metode pemanasan melibatkan proses seperti preparasi pembuatan

suspensi yang menggunakan obat, agar, dan gula (seperti:.mannitol atau laktosa).

Dilakukan penuangan suspensi ke wadah pengemas blister, selanjutnya proses

pemadatan agar yang diletakan pada suhu ruangan, terakhir dikeringkan pada suhu

30oC dengan divakumkan.Yang perlu diperhatikan dalam teknik moulding metode

pemanasan adalah kekuatan tabletnya. Sehingga diperlukan bahan pengikat untuk

meningkatkan kekuatan tablet tersebut. Kelemahan teknik ini adalah tidak mampu

menutupi rasa pahit suatu zat aktif.

Cara menutup rasa pahit partikel zat aktif tersebut dengan

menyemprotkan campuran cairan kental minyak biji kapas terhidrogenasi,

sodium karbonat, lesitin, polietilen glikol dan zat aktif dalam laktosa.

Dibandingkan teknik liofolisasi (freeze drying), teknik moulding lebih mudah

diterapkan dalam skala industri.

8

3. Sublimasi

Teknik pembuatan FDT dengan sublimasi merupakan suatu teknik yang

memformulasi FDT dengan bahan padat yang mudah menyublim, seperti urea,

ammonium karbonat, ammonium bikarbonat, kamfer atau menthol. Campuran

bahan yang mengandung bahan yang mudah menyublim kemudian dikempa.

Material yang mudah menyublim dihilangkan dengan proses sublimasi, sehingga

akan diperoleh tablet dengan porositas yang tinggi. Porositas yang tinggi inilah

yang akan memperantarai waktu disintegrasi yang cepat dalam waktu 10-20 detik.

Solven seperti heksan dan benzena dapat digunakan sebagai agen pore forming.

4. Penambahan Bahan Penghancur (Disintegrant)

Teknik pembuatan FDT dengan penambahan disintegran merupakan

salah satu teknik yang paling populer dan paling sering digunakan untuk

memformulasikan suatu FDT karena mudah diimplementasikan dan biayanya

murah. Prinsip dasar dari pembuatan FDT dengan penambahan disintegran ini

adalah konsentrasi yang optimum dari disintegran untuk memperoleh waktu

disintegrasi yang cepat.

Saat ini telah dikembangkan banyak varian suatu disintegran yang

memiliki kemampuan sebagai bahan penghancur yang lebih baik, beberapa

diantaranya dikembangkan dari disintegran yang telah ada. Beberapa disintegran

yang sering digunakan dalam pembuatan FDT antara lain adalah Sodium Starch

Glycolate, Croscarmellose Sodium, dan Crosspovidone.

9

5. Mass-Extrusion

Teknik ini melibatkan campuran zat aktif dalam solven larut air polietilen

glikol dan mannitol. Lalu solven dibuang melalui syringe dalam silinder panas.

Silinder ini juga untuk menyalut granul zat aktif yang rasanya pahit agar tertutupi

rasa pahit tersebut.

Teknik diatas merupakan teknik yang paling umum digunakan untuk

membuat suatu FDT. Bahkan beberapa industri telah mematenkan beberapa

metode yang mereka kembangkan untuk membuat suatu FDT seperti Durasolv®,

Orasolv®, Wowtab®, dan Flashtab® (Bhowmik dkk., 2009).

2. Inklusi β-Siklodekstrin

Siklodektrin merupakan suatu senyawa yang mempunyai gugus lipofilik

pada bagian dalam rongga dan gugus hidrofilik pada permukaan luarnya. Struktur

ini memungkinkan siklodekstrin berinteraksi dengan berbagai molekul

membentuk kompleks inklusi secara non-kovalen (Challa dkk., 2005).

Ada 4 tipe siklodekstrin yaitu: α-siklodekstrin, β-siklodekstrin, δ-

siklodekstrin dan γ-siklodekstrin. Kapasitas ukuran α-siklodekstrin tidak cukup

untuk menginklusi bebarapa obat dan γ-siklodekstrin harganya mahal. Secara

umum kompleks inklusi dengan δ-siklodekstrin mempunyai ikatan yang lemah.

Dengan δ-siklodekstrin menjadikan kelarutan digitoksin dan spiranolakton lebih

besar dibanding α-siklodekstrin, tetapi efek terapinya kurang optimal dibanding β-

siklodekstrin dan γ-siklodekstrin.

Di antara golongan siklodekstrin, β-siklodekstrin paling banyak digunakan

pada pengembangan formula dan sistem penghantaran obat karena

10

availabilitasnya dan kapasitasnya cocok untuk banyak obat. Tetapi untuk senyawa

yang kelarutannya rendah dan bersifat toksik bagi ginjal sebaiknya tidak dengan

β-siklodekstrin khususnya sistem penghantaran parenteral.

β-siklodekstrin terdiri dari tujuh unit glukopiranosa yang dihubungkan

oleh ikatan α-1,4-glikosida. β-siklodekstrin memiliki kelarutan dalam air yang

rendah (1,85 g/100ml). β-siklodekstrin tidak toksik bila diberikan secara oral dan

terutama digunakan dalam formulasi tablet dan kapsul. Dalam formulasi tablet,β-

siklodekstrin dapat digunakan pada granulasi basah dan cetak langsung. β-

siklodekstrin cenderung memberikan aliran yang kurang baik dan membutuhkan

lubrikan apabila dicetak langsung (Weller, 2003).

Rongga dalam siklodekstrin yang bersifat hidrofobik dapat menutupi

banyak bagian dari molekul seperti: gugus asam, ion-ion, halida, molekul alifatik,

molekul alisiklik, dan aromatik hidrokarbon (Amado dkk; 2000), melalui

pengaruh fisika maupun afinitas kimia.

Proses inklusi natrium diklofenak dengan β-siklodekstrin secara teori

dilakukan pada rasio molar 1:1 (Morari dkk., 2004). Proses inklusi dikatakan

berhasil jika terjadi ikatan antara bagian rongga β-siklodekstrin berupa cincin fenil

asetat atau gugus asetat (Caira dkk., 1994) dengan gugus diklorofenil molekul

natrium diklofenak (Iliescu dkk., 2004). β-Siklodekstrin dikenal sebagai agen

penginklusi yang dapat menutupi rasa pahit obat (Smolla & Vandamme, 2007).

Sehingga keberhasilan proses inklusi tersebut dapat menutupi rasa pahit dari

natrium diklofenak.

11

Identifikasi adanya ikatan gugus asetat dengan gugus diklorofenil tersebut

dapat ditentukan dengan salah satunya menggunakan spektrofotometer Fourier

transform infrared (FTIR). Pada gambar 2 menggambarkan bahwa setiap senyawa

baik natrium diklofenak maupun β-siklodekstrin mempunyai puncak yang terbaca

sesuai dengan gugus yang dimilikinya. Ini tentunya bersifat khas untuk setiap

senyawa.

Gambar 1. Spektrum Physical Mixture Inklusi Natrium Diklofenak dengan β-Siklodekstrin (A),

dan dengan Copresipitation (B) di Panjang Gelombang 1800-1200 cm-1

Gambar 2. Skema model kompleks natrium diklofenak dan

β-siklodekstrin di bawah pH 6 dan di atas pH 6 (b) (Iliescu dkk; 2004).

12

Secara umum inklusi digunakan dalam sistem penghantaran obat yang

mempunyai masalah:

1. Keterbatasan kelarutan obat yang mempengaruhi bioavailabilitasnya;

2. Obat yang hanya larut dalam soven organik, sehingga tidak mungkin

diaplikasikan menggunakan rute parenteral;

3. Obat bersifat mengiritasi membran mukosa, jaringan, atau kulit;

4. Obat berasa sangat pahit;

5. Obat sensitif terhadap oksigen, sinar, air, dan lain-lain;

6. Obat berupa cairan, bersifat mudah menguap dan atau menyublim, berbau

tidak sedap atau padatan yang higroskopis;

7. Obat bersifat lengket, konsistensi seperti lemak atau inkompatibel dengan

komponen lain dalam formulanya (Larsen, 2002).

Namun tidak semua senyawa obat dapat diinklusi, ada bebarapa kriteria yang

perlu dipenuhi antara lain:

1. Lebih dari 5 atom (C, P, S, N) dari struktur molekulnya;

2. Titik lelehnya di bawah 250oC;

3. Kelarutan di air kurang dari 10 mg/mL;

4. Molekul terdiri kurang dari 5 cincin untuk berikatan dengan agen

penginklusi;

5. Bobot molekul antara 100-400 g/mol (Szejtli, 1988).

Berbagai cara yang lebih kompleks telah banyak diterapkan untuk

menutupi rasa tidak enak dari suatu obat, misalnya penyalutan menggunakan

polimer, resin penukar ion, penurunan kelarutan obat, pengembangan liposom dan

13

emulsi ganda, mikroenkapsulasi, dispersi padat, modifikasi pH dan penggunaan

supresan atau potensiator, dan kompleks inklusi dengan siklodekstrin (Ayenew

dkk., 2009).

Berikut teknik-teknik kompleksasi dengan siklodekstrin:

1. Kneading

Proses kneading sama seperti proses granulasi basah dan membutuhkan

alat adonan konvensional, seperti mixer dengan kecepatan rendah maupun tinggi

(Erden & Celebi, 1988). Kompleks dengan siklodekstrin dipreparasi di

laboratorium dengan membasahi mortir dengan sedikit air dan kemudian

dilakukan pengadonan siklodekstrin menggunakan mixer sampai menghasilkan

adonan seperti pasta. Kemudian adonan dikeringkan pada suhu ruangan dan

divakumkan (Martin, 2004).

2. Co-precipitation

Metode co-precipitation merupakan metode yang sering digunakan dalam

skala laboratorium. Metode ini digunakan untuk obat yang kelarutannya rendah

dalam air. Mula-mula obat dilarutkan dalam sedikit larutan organik seperti aseton

dan ditambahkan β-siklodekstrin dalam air bersuhu 75oC sambil diaduk.

Pengadukan dilakukan selama 1 jam dengan menjaga suhu air tetap 75oC. Setelah

1 jam suhu didinginkan bertahap sampai suhu ruangan sambil tetap diaduk.

Kemudian disaring, ambil endapannya lalu dikeringkan dan disimpan pada suhu

~25° ± 2.0°C, kelembapan 40-50%. Kadang-kadang endapan dicuci dengan

sedikit air atau solven larut air seperti metanol, etil alkohol, atau aseton (Loftsson,

1993).

14

Sayangnya, penggunaan solven organik dapat menganggu proses

kompleksasi obat dengan β-siklodekstrin sehingga menjadi kurang efektif

dibandingkan metode kneading. Kerugian lainnya metode ini adalah susah

diterapkan dalam lingkup scale-up (Gupta dkk., 2011) tetapi metode ini

menghasilkan senyawa dengan kemurnian tinggi dalam inklusi kompleksnya

(Miller dkk., 2007).

3. Dry mixing

Dalam dry mixing, obat yang akan ditambahkan dengan siklodekstrin

cukup dicampur bersama hasil kompleksasi. Mula-mula disiapkan kompleks padat

dengan campuran rasio molar 2:1 disimpan selama 3 hari. Metode dry mixing

adalah metode terbaik untuk obat yang berupa minyak atau cairan. Keuntungan

metode ini adalah tanpa penambahan air dalam prosesnya sehingga tidak perlu

adanya tahap pencucian. Sedangkan kerugian metode ini adalah risiko timbul

caking pada kompleks siklodekstrin dalam lingkup scale-up, kompleksasi sering

tidak sempurna bila mixing yang dilakukan tidak benar, dan proses mixing

memerlukan waktu yang lama. Lamanya waktu mixing tergantung sifat fisika

kimia obat yang akan dikompleks dengan siklodekstrin (Martin, 2004).

4. Sealing

Kompleks obat padat dengan siklodekstrin dapat dibentuk melalui

penggilingan secara mekanik campuran obat dengan siklodekstrin, lalu campuran

tersebut disegel pada wadah gelas dan dijaga suhunya pada kisaran 60oC sampai

90°C. Kompleks yang terbentuk dapat dikonfirmasi dengan spektra infrared (IR)

dan X-ray diffraction. Pada metode ini keberhasilan kompleks yang terbentuk

15

dipengaruhi oleh suhu pemanasan, waktu pemanasan, dan bentuk kristal β-

siklodekstrin (Wang dkk., 2007).

5. Slurry-complexation

Pada metode ini, siklodekstrin disuspensikan dengan air 40-45% w/w dan

diaduk di dalam reaktor. Siklodekstrin dalam bentuk cairan tersebut baru

dikomplekskan dengan obat. Pengaturan suhu juga diperlukan dalam metode ini.

Bahkan beberapa obat membutuhkan suhu yang tinggi untuk meningkatkan

kecepatan kompleksasi, tetapi juga harus dijaga agar suhu terlalu tinggi karena

akan berdampak pada ketidakstabilan kompleks (Martin, 2004) (Loftsson dkk.,

1993).

Waktu yang dibutuhkan untuk membentuk kompleks tergantung

karakteristik partikel obat yang akan dikompleks dan kecepatan pengadukannya

(Wang dkk., 2007). Kompleks pada metode ini dapat diperoleh dengan cara yang

sama pada metode co-precipitation. Keuntungan utama dari cara ini adalah

pengurangan dari penggunaan air dan ukuran dari reaktor (Martin, 2004).

6. Neutralization

Obat padat bentuk ion dapat dikomplekskan menggunakan metode ini,

yang mana obat terlarut dalam larutan siklodekstrin asam (untuk obat bersifat

basa) atau dalam basa (untuk obat bersifat asam). Obat yang dikomplekskan ini

kelarutannya dapat diatur dengan penyesuaian pH yang mengubah kompleks yang

telah terjadi. Terfenadin mempunyai bioavailabilitas yang relatif rendah pada

sediaan oral karena keterbatasan kelarutannya dalam air. Oleh karena itu

terfenadin dikomplekskan dengan β-siklodekstrin (1:2) inklusi kompleks yang

16

terbentuk melalui metode penetralan ini dapat meningkatkan efek antihistamin

terfenadin (Choi dkk., 2001). Konstanta kompleks inklusi yang terbentuk akan

lebih tinggi pada pH yang lebih rendah, namun dengan rasio 1:2 tersebut

kompleks yang terbentuk tidak terpengaruh dengan pH. Sehingga disimpulkan

bahwa kompleks inklusi β-siklodekstrin degan terfenadin mempengaruhi pada

peningkatan kelarutan dan disolusi terfenadin.

7. Spray drying

Dalam spray drying, siklodekstrin dilarutkan dalam 200 ml larutan

amoniak 25% (sampai pH 9,5). Obat yang akan dikomplekskan dilarutkan dalam

100 ml etil alkohol 96%. Kedua larutan dicampurkan dan disonikasi, lalu

disemprot keringkan untuk terbentuk kompleks (Arias dkk., 2000).

Namun proses spray drying juga dilakukan dengan cara lain seperti pada

pembuatan Buchi nozzle®, tipe mini spray dryer, yaitu dengan penyiapan zat

aktifnya (bikalutamid) dengan inklusi kompleks β–siklodekstrin menggunakan

rasio 1:1, 1:2 & 1:5. Mula-mula siapkan campuran aquades‐ethanol sekitar

perbandingan 3:1 untuk membasahi siklodekstrin. Sementara bikalutamid

dilarutkan dalam aseton (dengan konsentrasi 15% w/v). Kemudian keduanya

dicampurkan, lalu diaduk sampai menghasilkan larutan yang homogen. Terakhir,

larutan tersebut dimasukan dalam dryer nozzle dengan kecepatan alir 2 mL/menit

menggunakan pompa peristaltik. Proses penyemprotan dan pengeringan dilakukan

bersamaan pada suhu 50°C dengan kecepatan alir 4 mL/menit. Hasil dari

bikalutamid dan inklusi kompleks β-siklodekstrin yang terkumpul, dikeringkan

selama 24 jam dalam desikator yang berisi silika gel untuk menghilangkan solven

17

yang tersisa. Butiran yang sudah kering tersebut lalu diayak menggunakan nomor

ayakan 60 mesh.

8. Freeze-drying (liofilisasi)

Pada freeze-drying, pencampuran obat dengan siklodekstrin dilakukan

dengan pembasahan menggunakan sedikit buffer dan dibentuk menjadi bentuk

suspensi yang homogen lalu dibeku-keringkan. Terakhir, kompleks tersebut

digerus dan diayak menggunakan ayakan yang sesuai. Freeze-drying adalah salah

satu metode yang biasa digunakan dalam industri untuk senyawa yang tidak tahan

panas, tetapi banyak mengandung air, jika ini dikomplekskan dengan

siklodekstrin maka diperlukan siklodekstrin dalam jumlah banyak karena

kelarutan senyawa obat yang rendah dalam air karena sifat hidrofobiknya,

sehingga proses ini memakan waktu yang lama (Wiliams dkk., 1998).

9. Solvent evaporation

Metode ini menggunakan solven organik yang prosesnya perlu dilakukan

penghilangan residu solven. Contoh obat padat yang dapat dikompleksan dengan

β-siklodekstrin menggunakan metode ini adalah piroksikam. Mula-mula rasio

obat-siklodekstrin 1:1 dan 1:2 dilarutkan dalam metanol dan diaduk selama 24

jam pada suhu 28°C (Osadebe dkk., 2008). Setelah itu campurkan dalam kondisi

divakumkan, diayak, dan dikeringkan pada suhu 25°C selama 24 jam untuk

mendapatkan kompleks.

Penentuan kompleksasi β-siklodekstrin pada sediaan obat padat diketahui melalui:

spektroskopi Fourier transform infrared (FTIR) (Bratu, 2005), tingkat kelarutan

(Miller dkk., 2007), High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

18

(Carolina dkk., 2007), spektroskopi Nuclear Magnetic Resonance (NMR) (Miller

dkk., 2007), spektroskopi Fourier Transform-Raman (Hedges, 1998), Differential

Scanning Calorimetry (DSC) (Hedges, 1998), Thermo Gavimetric Analysis

(TGA) (Moriwaki dkk., 2008), spektroskopi Ultraviolet-visible (UV-Vis)

(Brewster & Loftsson, 2008), dan X-Ray Powder Diffraction analysis (XRPD)

(Osadebe dkk., 2008).

3. Parameter Sifat Fisik FDT

Beberapa parameter sifat fisika tablet perlu diketahui untuk menjamin kualitas

tablet, antara lain:

1. Parameter keseragaman bobot tablet

Keseragaman bobot tablet digunakan untuk menjamin keseragaman dosis

untuk tiap tablet. Tablet yang bobotnya terlalu bervariasi akan memiliki kadar zat

aktif yang bervariasi pula sehingga akan mempengaruhi keseragaman dosis obat

dalam tablet. Uji ini dilakukan dengan menimbang sejumlah 20 tablet satu per

satu dengan neraca analitik. Rerata dari 20 tablet ditentukan. Farmakope

Indonesia edisi III mempersyaratkan penyimpangan bobot tablet tidak bersalut

adalah sebagai berikut:

Tabel I. Persyaratan penyimpangan bobot tablet (Anonim, 1979)

Bobot rata-rata tablet Penyimpangan bobot rata-rata dalam %

A B

25 mg atau kurang 15% 30%

26 mg - 150 mg 10% 20%

151 mg – 300 mg 7,5% 15%

Lebih dari 300 mg 5% 10%

19

Pada penimbangan sebanyak 20 tablet satu per satu dengan neraca analitik,

tidak boleh ada dua tablet yang menyimpang dari ketentuan A dan tidak boleh ada

satu tablet pun yang boleh menyimpang dari ketentuan B.

Variasi bobot tablet dihitung dengan menggunakan persamaan berikut:

Variasi bobot tablet = bobot tablet−bobot rerata

bobot tablet x 100% (1)

2. Parameter kekerasan tablet

Parameter kekerasan tablet perlu diketahui untuk menjamin kualitas dan

stabilitas sediaan tablet. Tablet harus cukup keras untuk mampu menahan

gangguan mekanis baik selama produksi, pengemasan, maupun distribusi agar

kualitas tablet tetap terjaga. Uji kekerasan dilakukan dengan mengambil 6 tablet

dari masing-masing formula, kemudian diuji kekerasan dengan alat uji kekerasan.

Kekerasan tablet FDT yang baik adalah yang berada pada rentang 3-5 kg/cm2

(Panigrahi & Behera, 2010).

3. Parameter kerapuhan tablet

Uji kerapuhan dilakukan dengan mengambil 20 tablet yang diukur dengan

menggunakan alat uji kerapuhan. Dua puluh tablet dibebasdebukan dan ditimbang

terlebih dahulu untuk mengetahui bobot awal, kemudian dilakukan uji kerapuhan

menggunakan alat friability tester dengan rotasi 25 rpm selama 4 menit. Tablet

kemudian dibebasdebukan dan ditimbang kembali sebagai bobot akhir.

Kerapuhan = bobot awal tablet-bobot akhir tablet

bobot akhir tabletx 100% (2)

Farmakope Indonesia edisi IV mempersyaratkan bahwa kerapuhan tablet yang

dapat diterima adalah apabila kerapuhan kurang dari 1%.

20

Selain ketiga parameter diatas, ada beberapa parameter yang khusus

dilakukan untuk FDT. Parameter tersebut antara lain:

1. Parameter waktu disintegrasi

Waktu disintegrasi secara in vitro merupakan waktu yang diperlukan oleh

matriks FDT utuh untuk dapat terdisintegrasi menjadi bentuk fine particle. Waktu

disintegrasi FDT secara in vitro diukur dengan cara menempatkan tablet FDT ke

dalam cawan petri dengan diameter 5 cm yang berisi 20 mL aquades yang

merupakan simulasi dari jumlah cairan yang setara dengan volume sendok makan.

Tablet diletakkan secara perlahan kedalam cawan petri yang berisi air, waktu

disintegrasi yang diperlukan oleh tablet dicatat kemudian dicari waktu reratanya

dari 6 kali pengujian. British Pharmacopoeia 2009 mempersyaratkan waktu

disintegrasi tablet FDT tidak lebih dari 3 menit.

2. Parameter waktu pembasahan

Waktu pembasahan digunakan untuk mengetahui seberapa cepat FDT

dapat menyerap air, dimana kecepatan penyerapan air ini akan mempengaruhi

kemampuan dan kecepatan disintegraasi dari tablet. Semakin cepat waktu

pembasahan, maka suatu tablet akan memiliki kemampuan disintegrasi yang

semakin cepat pula.

Penentuan waktu uji ini dilakukan dengan prosedur sebagai berikut,

selembar kertas saring yang telah dilipat satu kali diletakkan di dalam cawan petri

(diameter 5 cm) yang telah berisi 5 mL aquades yang telah mengandung zat warna

FDC Strawberry Red. Sebuah tablet kemudian diletakkan di atas kertas saring

21

secara perlahan. Waktu yang diperlukan untuk menimbulkan warna merah di

seluruh permukaan dari tablet dihitung sebagai waktu pembasahan.

3. Parameter rasio absorpsi air

Rasio absorpsi air merupakan parameter untuk mengetahui kemampuan

tablet menyerap dan menampung air di dalam matriksnya. Semakin besar rasio

absorpsi air suatu tablet, maka semakin besar jumlah air yang dapat ditampung

dalam matriks tablet, hal ini berarti akan semakin banyak jumlah air yang

diperlukan untuk menyebabkan tablet terdisintegrasi.

Uji ini dilakukan dengan menggunakan serangkaian alat daya serap air

seperti yang ditunjukkan pada gambar 3.

Gambar 3. Rangkaian Alat Uji Daya Serap Air

Pada gambar 3, tablet diletakkan diatas kertas saring yang telah dijenuhkan

pada daerah A. Tablet akan menyerap air yang berarti air pada botol penampung

dia atas neraca analitik (daerah B) berkurang. Berkurangnya bobot air diatas

neraca analitik inilah yang nantinya dihitung sebagai bobot air yang diserap tablet.

Daya serap air (R) dihitung dengan persamaan:

R= [Wb

(Wa +Wb)] x 100 (3)

22

dimana, Wb adalah berat air yang diserap tablet dan Wa adalah berat tablet

sebelum pembasahan.

4. Uji disolusi FDT secara in vitro

Penentuan parameter ini dilakukan untuk mengetahui laju pelepasan zat

aktif dari sediaan tablet. Parameter ini umum untuk semua tablet, namun dalam

FDT, penetapan parameter ini didasarkan pada metode yang terdapat pada USP

apparatus 2 (paddle method; Erweka dissolution test). Uji disolusi dilakukan

dengan meletakan tablet FDT kedalam 900 mL medium disolusi (buffer

phosphat), pH 6,8, temperatur 37 ± 0,5 oC, dan kecepatan putar pedal 50 rpm. 10

mL sampel diambil pada interval waktu tertentu kemudian diganti dengan media

disolusi baru. Sampel yang diambil kemudian disaring dan diukur absorbansinya

pada panjang gelombang 279 nm dan kadar obat dihitung dengan menggunakan

kurva baku. Kecepatan disolusi diukur untuk semua formula.

4. Superdisintegrant

Superdisintegrant merupakan suatu modifikasi bahan penghancur yang

telah ada untuk menghasilkan suatu bahan yang mampu terdisintegrasi secara

cepat dengan adanya cairan. Salah satu jenis struktur superdisintegrant adalah

cross-linked CMC. Mekanisme suatu superdisintegrant untuk dapat hancur pun

bermacam-macam, seperti deformation, particle repulsive force, penyerapan air

(water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang akan

menyebabkan suatu sediaan padat terdisintegrasi secara cepat. Saat ini

penggunaan superdisintegrant untuk formulasi FDT lebih banyak digunakan

karena peralatan dan teknologi yang digunakan lebih sederhana dan relatif sama

23

dengan pembuatan tablet konvensional, tidak memerlukan alat khusus seperti

pada pembuatan FDT dengan modifikasi teknik pembuatan.

Ada banyak jenis superdisintegrant dengan mekanismenya masing-

masing. Kebanyakan suatu superdisintegrant digunakan dalam kadar yang sangat

kecil dihitung terhadap bobot tablet. Sebagai contoh Microcrystalline cellulose

digunakan sebagai disintegrant dalam pembuatan FDT dalam range 8,2-9,1% atau

Croscarmellose sodium sering digunakan sebagai superdisintegrant dengan kadar

1-5% (Sakr dkk., 1993).

Kebanyakan suatu superdisintegrant merupakan bahan yang sensitif

terhadap kelembaban atau air, hal ini wajar karena superdisintegrant akan dengan

cepat beraksi ketika kontak dengan air. Oleh karena itu penggunaan

superdisintegrant dalam pembuatan tablet terbatas pada metode yang tidak

melibatkan air seperti granulasi basah. Kebanyakan FDT dibuat dengan metode

kempa langsung untuk menghindari pengaruh air, oleh karena itu karakteristik

superdisintegrant juga menjadi hal penting yang harus diperhatikan, bahwa suatu

superdisintegrant harus memiliki karakteristik yang baik seperti sifat alir dan

kompresibilitas sehingga nantinya akan menghasilkan suatu tablet yang baik.

5. Filler Binder

Filler binder merupakan eksipien tablet yang dapat berfungsi sebagai

bahan pengisi sekaligus bahan pengikat. Karakteristik ini dapat diperoleh dengan

memodifikasi suatu bahan pengisi (filler) untuk bisa memiliki kompresibilitas

yang baik sehingga dengan pengempaan akan mampu berfungsi sebagai pengikat.

24

Suatu filler binder pada umumnya merupakan suatu bahan pengisi yang memiliki

deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan pengempaan atau

pengepresan maka konformasi partikel dari filler binder akan mengikuti celah

atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula, hal inilah yag menyebabkan

suatu filler binder akan meningkatkan kompresibilitas bahan penyusun tablet.

Kebanyakan filler binder merupakan suatu bahan yang dapat menyerap air

dengan cepat. Hal ini akan memberikan keuntungan karena hal tersebut membantu

memperantarai terjadinya penetrasi air ke dalam matriks tablet yang akan

mempercepat proses disintegrasi. Beberapa filler binder yang sering digunakan

adalah kombinasi starch dan laktosa seperti StarLac® dan berbagai varian

microcrystalline cellulose seperti diantaranya Avicel® PH 102 dan Vivapur® 102.

6. Simplex Lattice Design

Optimasi merupakan suatu metode atau desain eksperimental untuk

memperoleh interpretasi data secara matematis. Model simplex lattice design

merupakan salah satu model aplikasi yang paling sederhana, yang biasa digunakan

untuk optimasi campuran dalam bahan sediaan padat, semipadat, atau optimasi

pelarut baik untuk campuran biner atau lebih. Setiap perubahan fraksi salah satu

komponen dari komponen akan merubah sedikitnya satu variabel atau lebih dari

fraksi komponen lain. Apabila Xa adalah fraksi dari komponen a dalam campuran

fraksi, maka:

0 ≤ Xa ≤ 1 = 1, 2, ......., q (4)

25

Jumlah dari campuran yang terdiri dari beberapa komponen selalu berjumlah

sama, dapat dinyatakan sebagai berikut:

Xa + Xb+ ....+ Xc = 1 (5)

Area yang menyatakan semua kemungkinan kombinasi dari komponen-komponen

dapat dinyatakan oleh interior dan garis batas dari suatu gambar dengan q tiap

sudut dan q-1 tiap dimensi. Semua fraksi dari kombinasi 2 campuran dapat

dinyatakan sebagai garis lurus.

Jika ada 2 komponen (q=2), maka dinyatakan sebagai satu dimensi yang

merupakan gambar garis lurus seperti terlihat pada gambar 4. Titik A menyatakan

suatu formula yang hanya mengandung komponen A, titik B menyatakan suatu

formula yang hanya mengandung komponen B, sedangkan garis AB menyatakan

suatu formula yang mengandung semua kemungkinan campuran komponen A dan

B. Sedangkan titik pada nilai 50% menyatakan suatu formula yang mengandung

0,5 bagian A dan 0,5 bagian B. Semakin banyak titik yang digunakan untuk

menggambarkan kurva SLD, maka hasil dari prediksi yang diperoleh akan

semakin aktual dan menggambarkan respon sebenarnya.

Gambar 4. Simplex Lattice Design Model Linier

Gambar 4 merupakan gambar dari kurva simplex lattice design 2

komponen. Kurva 1 pada gambar diatas menunjukkan bahwa adanya interaksi

26

yang positif (benefical effects), yaitu masing-masing komponen saling

mendukung, kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yaitu masing-masing

komponen tidak saling mempengaruhi, sedangkan kurva 3 menunjukkan bahwa

adanya interaksi negatif (detrimental effects), yaitu masing-masing komponen

saling meniadakan respon (Armstrong & James, 1996).

Hubungan fungsional antara respon sebagai variabel tergantung dengan

komposisi bahan sebagai variabel bebas dapat dinyatakan dengan persamaan

sebagai berikut:

Y = β1X1 + β2X2 + β1.2X1.2 (6)

Keterangan: Y : Respon

X1 dan X2 : fraksi dari tiap komponen

β1 dan β2 : Koefisien regresi dari X1 dan X2

β1.2 : Koefisien regresi dari X1-X2

Untuk q=2, maka persamaan (X) berubah menjadi X1+X2= 1

Koefisien diketahui dari perhitungan regresi dan Y adalah respon yang

diinginkan. Nilai X1 ditentukan, maka X2 dapat dihitung. Setelah semua nilai

diperoleh, maka kemudian dimasukkan ke dalam persamaan garis maka akan

diperoleh contour plot yang diinginkan.

Selain melalui persamaan seperti diatas, penentuan kurva SLD dapat pula

dilakukan dengan melakukan percobaan pada titik-titik kombinasi yang

diinginkan, sehingga akan diperoleh nilai respon yang lebih akurat dan mendekati

nilai sebenarnya. Kelemahan metode ini adalah harus dilakukan percobaan yang

lebih banyak sehingga membutuhkan waktu yang lebih lama. Setelah diperoleh

persamaan SLD dari percobaan, maka dapat langsung diketahui respon optimum

untuk masing-masing kombinasi komponen.

27

Penentuan formula optimum diperoleh dari respon total yang paling besar.

Respon total dapat dihitung dengan persamaan berikut:

Respon total = R1 + R2 + R3 + .... + Rn (7)

Analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan menggunakan program

aplikasi Design Expert® version 9.0.3. Pertama, dimasukkan variabel-variabel

yang digunakan, lalu data yang diperoleh langsung dimasukkan ke dalam

program. Masing-masing parameter uji yang dilakukan terhadap sifat fisik tablet

diberi pembobotan sesuai prioritas kemudian data diolah. Selanjutnya akan

diperoleh hasil formula yang memberikan sifat fisik paling optimum. Setelah

diperoleh formula paling optimum kemudian dilakukan verifikasi untuk formula

optimum dan formula pembanding. Hasil verifikasi kemudian dibandingkan

dengan hasil perhitungan yang diperoleh (prediksi). Dari perbandingan akan

diperoleh perbedaan antara hasil prediksi dengan hasil verifikasi apakah berbeda

secara bermakna atau tidak, sehingga akan dapat disimpulkan apakah hasil valid

(dapat dipercaya) atau tidak valid (tidak dapat dipercaya).

7. Monografi Bahan

1. Natrium Diklofenak

Natrium diklofenak adalah suatu turunan asam fenil asetat dengan nama

kimia Natrium 2-[2-(2,6-diklorofenil) aminofenil]-1-oksidoetanon. Natrium

diklofenak mempunyai rumus molekul C14H10Cl2NO2Na dengan bobot molekul

sebesar 318,1. Natrium diklofenak merupakan suatu asam lemah dengan pKa 4,2.

Di dalam air, Natrium diklofenak akan terion menjadi ion Na+ dan anion

28

diklofenak. Natrium diklofenak memiliki jarak lebur antara 283-285oC berupa

serbuk hablur berwarna putih yang higroskopis (Adeyeye & Li, 1990).

NH

CO2Na

ClCl

Gambar 5. Struktur Natrium Diklofenak (Rowe., 2006)

Natrium diklofenak sangat mudah larut dalam metanol dan etanol, agak

sukar larut dalam air dan asam asetat glasial, praktis tidak larut dalam eter

(Anonim, 2009). Natrium diklofenak merupakan suatu analgesik non-steroid,

dimana pada umumnya diformulasikan dalam bentuk lepas lambat. FDT natrium

diklofenak dibuat untuk memfasilitasi pasien yang menginginkan aksi atau onset

yang cepat dari natrium diklofenak. Pada pembuatan FDT, digunakan garam

natrium dari diklofenak dimaksudkan untuk meningkatkan kelarutan dari

diklofenak tersebut dalam air.

2. Ac-Di-Sol®

Ac-Di-Sol® merupakan sebuah merek dagang dari croscarmellose sodium

yang diproduksi oleh FMCBiopolymer. Ac-Di-Sol® merupakan senyawa

Carboxymethyl cellulose yang mengikat garam natrium dengan ikatan silang

(crosslinked) dengan ikatan O-carboxymethylated cellulose yang akan mampu

memfasilitasi disintegrasi cepat di dalam air. Ac-Di-Sol® mempunyai mekanisme

ganda yaitu penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan secara cepat

(rapid swelling) yang akan menyebabkan suatu sediaan padat terdisintegrasi

secara cepat (Anonim, 2009). Penyerapan air adalah kemampuan untuk menarik

29

air masuk ke dalam matriks tablet. Luas area penyerapan air dan kecepatan

penyerapan air merupakan dua parameter kritis dari kemampuan penyerapan air

suatu bahan. Paparan atau kontak dengan air dapat menyebabkan disintegran

untuk mengembang dan mendesak tablet untuk pecah.

O

OH

OH

O

ONa

O

O

OH

O

O

ONa

OH

OHOH

O

n/2 Gambar 6. Struktur Kimia Ac-Di-Sol® (Rowe., 2006)

Ac-Di-Sol® efektif digunakan dengan metode kempa langsung untuk

menghindari adanya air berlebih. Bahan penghancur ini tidak terpengaruh oleh

kekerasan tablet dan mempunyai stabilitas yang sangat baik. Penambahan bahan

penghancur ini lebih baik pada intragranuler maupun ekstragranuler. Sebagaimana

superdisintegrant lain, Ac-Di-Sol® biasanya digunakan dalam kadar yang sangat

kecil dihitung terhadap massa tablet. Menurut Panigrahi dan Behera (2010),

penggunaan Ac-Di-Sol® dengan kadar 1-3% dari bobot tablet total memberikan

respon optimum yang ditunjukkan dengan kadar obat yang dilepaskan dari tablet

paling besar. Sedangkan penelitian lain memberikan rentang kadar yang lebih

lebar yaitu sebesar 1-5% (Sakr dkk., 1993). Selain itu, Chaudari dkk., (2011)

dalam penelitiannya memaparkan bahwa pada berbagai variasi kadar 2%, 3%, 4%,

dan 5% Ac-Di-Sol® memberikan waktu disintegrasi in vitro paling cepat pada

kadar 3%.

30

3. Avicel® PH 102

Avicel® merupakan produk merk dagang dari dari FMCBiopolymer yang

komponen penyusunnya microcrystaline cellulose. Avicel® biasa digunakan

sebagai adsorbent, agen pensuspensi, pengisi tablet atau kapsul, dan dapat juga

bersifat sebagai disintegran. Pada pembuatan tablet, Avicel® tidak hanya

berfungsi sebagai bahan pengisi, namun juga dapat berfungsi sebagai bahan

pengikat (filler binder). Avicel® berupa partikel putih, tidak berbau, dan tidak

berasa. Secara komersial, Avicel® tersedia dalam berbagai jenis atau seri yang

dibedakan atas dasar ukuran partikel dan kandungan air sehingga masing-masing

seri atau jenis dari Avicel® memiliki karakterisitik yang berbeda dan digunakan

untuk tujuan yang spesifik. Beberapa jenis Avicel® yang terdapat di pasaran

antara lain Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, Avicel® PH 103, Avicel® PH 200,

Avicel® PH 301, Avicel® 302, dan masih banyak jenis yang lainnya.

O

OH

OH

O

OH

OH

OH

OHOH

O

HO

n/2 Gambar 7. Struktur Kimia Microcrystalline Cellulose (Rowe dkk., 2006)

Avicel® PH 102 biasa digunakan pada pembuatan tablet dengan metode

kempa langsung karena ukuran partikel dan kandungan airnya telah dirancang

untuk dapat digunakan sebagai bahan pengisi tablet dengan metode kempa

langsung. Avicel® PH 102 memiliki ukuran partikel dengan diameter rata-rata

sebesar 100 µm dan kandungan air tidak lebih dari 5%. Karakteristik tersebut lah

31

yang akan memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas dari campuran bahan tablet

sehingga dapat dilakukan kempa langsung.

Avicel® memiliki fungsi yang bermacam-macam dalam formulasi sediaan

tablet. Fungsi atau maksud tujuan penggunaan Avicel® dalam formulasi tablet

ditunjukkan pada tabel II.

Tabel II. Fungsi Avicel pada Berbagai Konsentrasi (Rowe dkk., 2006)

Fungsi Persentase terhadap bobot tablet (%)

Adosrben 10-90

Antiadheren 5-20

Pengikat/pengisi kapsul 20-90

Penghancur 5-15

Filler Binder 20-90

Pada kadar 20-90% terhadap bobot tablet, Avicel® akan mampu berfungsi

sebagai filler binder. Selain akan memperbaiki sifat kekerasan dan kerapuhan dari

tablet, penggunaan Avicel® sebagai filler binder pada pembuatan FDT tidak akan

mengurangi kemampuan disintegrasi tablet karena Avicel® tidak akan

menghalangi penetrasi cairan ke dalam matriks tablet (Rowe dkk., 2006).

Konsentrasi filler binder optimum yang digunakan secara spesifik sebesar 35%

dan memiliki respon kekerasan dan kerapuhan tablet yang semakin baik dengan

meningkatnya konsentrasi (Mattsson, 2000).

4. β-Siklodekstrin

Siklodekstrin adalah suatu kristalin, non higroskopis, oligosakarida siklik

derivat starch. Siklodekstrin yang paling umum digunakan adalah α-, β-, dan γ-

siklodekstrin, yang masing-masing terdiri 6, 7, dan 8 unit glukosa. Derivativasi

32

siklodekstrin dengan beberapa subtituen juga sering terjadi. Molekul siklodekstrin

ada yang berbentuk seperti ember (toroidal) atau kerucut (cone) dengan struktur

kaku dan adanya rongga di bagian tengahnya yang ukurannya bervariasi sesuai

tipe siklodekstrin. Bagian dalam rongganya bersifat hidrofobik dan luarnya

bersifat hidrofilik yang berkaitan dengan gugus hidroksil pada molekulnya.

Pengaturan ini memungkinkan obat yang akan dikompleks dengan siklodekstrin

bergabung di rongga bagian dalam siklodekstrin.

O

O

O

O

O

O

O

OO

O

O

O

O

O

OHHO

HO

HO

HO

OH

HO

HO

OH

HO

OH

OH

OH

OH

HOH2C

CH2OH

CH2OH

CH2OHCH2OH

HOH2C

HOH2C

Gambar 8. Strutur Kimia β-siklodekstrin (Rowe., 2006)

Rumus empiris siklodekstrin dan berat molekulnya:

α-siklodekstrin C36H60O30 (BM: 972)

β-siklodekstrin C42H70O35 (BM: 1135)

γ-siklodekstrin C48H80O40 (BM: 1297) (Rowe dkk., 2006)

Gambar 9. Struktur Toroidal β-siklodekstrin (Srikanth dkk., 2010)

33

Siklodekstrin digunakan untuk mengkompleks beberapa obat untuk

meningkatkan disolusi dan bioavailabilitas obat terkait perbaikkan kelarutan dan

stabilitas sifat fisika kimianya. Kompleks dengan siklodekstrin juga digunakan

untuk menutupi rasa yang tidak enak dari obat dan mengubah bentuk obat dari

cairan menjadi padatan. β-siklodekstrin adalah jenis siklodekstrin yang paling

sering digunakan, walaupun tingkat kelarutannya paling rendah. β-siklodekstrin

juga tidak terlalu mahal, mudah diperoleh, dan dapat digunakan untuk

mengkompleks beberapa molekul obat.

Perlu diperhatikan juga bahwa β-siklodekstrin bersifat nefrotoksik

sehingga sebaiknya tidak digunakan dalam sediaan parenteral. β-siklodekstrin

paling sering digunakan dalam formulasi sediaan tablet dan kapsul. α-

siklodekstrin lebih umum digunakan dalam sediaan parenteral, walaupun α-

siklodekstrin mempunyai rongga terkecil dari jenis siklodekstrin lainnya sehingga

hanya dapat mengkompleks beberapa molekul obat yang ukurannya kecil.

Sementara γ-siklodekstrin mempunyai rongga paling besar dan digunakan untuk

mengkompleks molekul obat yang ukurannya besar γ-siklodekstrin juga

mempunyai ketoksikan rendah dan dapat meningkatkan kelarutan.

Pada sediaan tablet β-siklodekstrin, pembuatan tablet menggunakan teknik

granulasi basah dan kempa langsung. Sifat fisika β-siklodekstrin berbeda-beda

tergantung pabrik yang membuatnya. Sifat fisika β-siklodekstrin umunya

mempunyai sifat alir yang jelek sehingga perlu lubrikan, seperti 0.1% w/w

magnesium stearat, ketika dibuat dengan teknik kempa langsung (El Shaboury,

1990)

34

Pada formulasi sediaan parenteral, siklodekstrin digunakan untuk

meningkatkan stabilitas dan kelarutan jika menggunakan solven bukan air.

Formulasi tetes mata, siklodekstrin dikomplekskan dengan obat bersifat lipofilik,

seperti kortikosteroid. Kortikosteroid dikompleks dengan siklodekstrin untuk

meningkatkan kelarutan obat, menambah absorpsi obat pada mata, memperbaiki

stabilitas obat dalam air mata, dan untuk mengurangi iritasi pada mata (Loftsson

& Stefansson, 2002). Siklodekstrin juga digunakan pada formulasi sediaan larutan

(Prankerd, 1992, Palmieri, 1993), suppositoria (Szente, 1985), dan kosmetika

(Buschmann & Schollmeyer, 2002).

5. Mannitol

Mannitol atau sering disebut D-Mannitol, atau Mannitolum. mempunyai

rumus molekul C6H14O6 dengan berat molekul 186,17. Mannitol berbentuk serbuk

kristal atau granul berwarna putih dan tidak berbau. Pada suhu 20oC mannitol

larut dalam basa (1:18), agak sukar larut dalam etanol 95% (1:83), dan mudah

larut dalam air (1:5,5). Mannitol memiliki jarak lebur 116-118oC.

Mannitol memiliki rasa manis dengan tingkat kemanisan kira-kira sama

dengan glukosa dan setengah dari tingkat kemanisan sukrosa serta meninggalkan

sensasi dingin di mulut. Oleh karena itu mannitol banyak digunakan di industri

farmasi, terutama sebagai pengisi tablet. Mannitol tidak higroskopis sehingga

dapat digunakan untuk eksipien tablet dengan bahan aktif atau bahan penghancur

yang sensitif kelembaban. Oleh karena itu, granul yang mengandung mannitol

memiliki keuntungan karena dapat dikeringkan dengan mudah.

35

HO

OH

OH

OH

OH

OH Gambar 10. Struktur Kimia Mannitol (Rowe dkk., 2006)

Mannitol dapat digunakan pada pembuatan tablet dengan metode kempa

langsung maupun granulasi basah. Serbuk mannitol berisfat kohesif sedangkan

granulnya mudah mengalir. Mannitol stabil dalam bentuk kering maupun larutan,

namun dalam penyimpanannya mannitol harus disimpan di tempat kering dan di

dalam wadah tertutup rapat. Granul mannitol dapat mengalir dengan baik dan

dapat memperbaiki sifat alir dari material yang lain. Namun, biasanya mannitol

digunakan dengan konsentrasi tidak lebih dari 25% dari bahan yang terkandung

dalam satu formula. Mannitol biasa digunakan sebagai pengisi pada pembuatan

formula tablet kunyah karena memberikan sensasi dingin, rasa manis, dan ‘mouth

feel’ (Rowe dkk., 2006).

6. Menthol

Menthol atau racementhol memiliki nama kimia (1RS,2RS,5RS)-(±)–5–

Methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexanol. Rumus molekul dari menthol adalah

C10H20O dengan berat molekul 156,27. Menthol berbentuk serbuk kristal yang

mudah mengalir, kristal mengkilap, tidak berwarna, masa kering heksagonal, dan

memiliki bau serta rasa yang kuat. Bentuk kristal ini dapat berubah seiring dengan

waktu karena proses penyubliman yang terjadi. Bahan ini melebur pada suhu 34oC

dan sangat mudah larut dalam etanol 95%, sangat sukar larut dalam gliserin, dan

praktis tidak larut dalam air.

36

CH3

CH

H3C CH3

OH

Gambar 11. Struktur Kimia Menthol (Rowe dkk., 2006)

Menthol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu kurang dari

25oC untuk menghindari penyubliman. Pada sediaan tablet, menthol kristal

umumnya digunakan pada rentang kadar 0,2-0,4% dan dilarutkan dulu di dalam

etanol baru disemprotkan ke campuran granul atau serbuk (tidak ditambahkan

dalam bentuk padat). Bahan ini mempunyai inkompatibilitas dengan beberapa

bahan antara lain kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol, dan timol

(Rowe dkk., 2006).

7. PEG-4000

Polyethylene Glycol atau sering disebut Macrogol merupakan suatu

polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dengan air. Polyethylene Glycol

memiliki nama kimia α-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl) dengan rumus

molekul HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana m merupakan rerata nomor grup

oxyethylene. PEG memiliki beberapa jenis diantaranya PEG 400, PEG 1500, PEG

4000, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka yang mengikuti PEG

menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer tersebut.

PEG dibawah 1000 biasanya berupa cairan, sedikit berwarna atau

berwarna kuning, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin tinggi nomor PEG,

maka cairan akan semakin viscous. Sedangkan PEG dengan bobot lebih dari 1000

37

berbentuk padat, berwarna putih, berasa manis, dan konsistensinya berupa pasta

sampai berbentuk lilin.

HO C CH2

H

H

O CH2 C

H

H

OHm

Gambar 12. Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2006)

PEG bersifat hidrofilik atau mudah larut dan bercampur dengan air. Pada

pembuatan sediaan tablet di industri, PEG biasa digunakan sebagai lubrikan. Sifat

hidrofilik dari PEG inilah yang akan menjadikan tablet cepat hancur dalam air

karena penetrasinya tidak terhalangi seperti halnya pada penggunaan magnesium

stearat atau talc sebagai lubrikan yang bersifat hidrofob. Sehingga penggunaannya

pada FDT diharapkan mampu meningkatkan kecepatan penetrasi air ke dalam

tablet.

PEG stabil di udara dan dalam larutan. Meskipun PEG<200 bersifat

higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik. PEG harus

disimpan di dalam wadah tertutup rapat, tempat yang kering, dan sejuk. (Rowe

dkk., 2006).

38

F. Landasan Teori

Salah satu teknik pembuatan FDT yang paling umum dan mudah

dilakukan adalah dengan penambahan superdisintegrant. Salah satu

superdisintegrant adalah Ac-Di-Sol® yang merupakan senyawa carboxymethyl

cellulose. Sebagai penghancur, Ac-Di-Sol® bekerja melalui mekanisme ganda

yaitu penyerapan air (water wicking) yang menyebabkan air membasahi dan

diabsorpsi tablet dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang

selanjutnya akan menyebabkan tablet terdisintegrasi secara cepat (Anonim, 2009).

Penggunaan Ac-Di-Sol® sebagai superdisintegrant diharapkan akan

mampu mempercepat waktu disintegrasi FDT. Kadar optimum Ac-Di-Sol® pada

pembuatan tablet dengan metode kempa langsung adalah sebesar 1-3% (Panigrahi

& Behera, 2010).

Selain kecepatan disintegrasi, parameter lain yang penting dalam FDT

adalah kekerasan dan kerapuhan. Kebanyakan FDT dibuat tidak terlalu keras

karena tablet yang terlalu keras akan mempersulit penetrasi air. Oleh karena itu

diperlukan bahan tambahan yang berfungsi sebagai pengisi sekaligus pengikat

yang tidak menghalangi penetrasi air. Filler binder merupakan bahan pengisi

tablet yang dapat berperan sebagai bahan pengikat. Salah satu filler binder yang

digunakan untuk pembuatan FDT adalah Avicel® PH 102. Bahan ini terususun

atas microcrystalline cellulose.

Avicel® PH 102 pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung

bisa digunakan pada rentang kadar 20%-90%, namun secara spesifik kadar

optimum filler binder adalah sebesar 35% (Mattsson, 2000).

39

Salah satu syarat agar sediaan FDT dapat diterima pasien adalah

kenyamanan penggunan terkait rasanya. Natrium diklofenak memiliki sifat

organoleptis yang pahit yang tentunya ini tidak cocok dibuat dalam bentuk

sediaan FDT. Salah satu menghilangkan rasa pahit dari natrium diklofenak

tersebut yaitu dengan inklusi menggunakan β-siklodekstrin. Proses inklusi

natrium diklofenak dengan β-siklodekstrin secara teori dilakukan pada rasio molar

1:1 (Morari dkk., 2004). Proses inklusi dikatakan berhasil jika terjadi ikatan antara

bagian rongga β-siklodekstrin berupa cincin fenil asetat atau gugus asetat (Caira

dkk., 1994) dengan gugus diklorofenil molekul natrium diklofenak (Iliescu dkk.,

2004). β-siklodekstrin dikenal sebagai agen penginklusi yang dapat menutupi rasa

pahit obat (Smolla & Vandamme, 2007). Sehingga keberhasilan proses inklusi

tersebut dapat menutupi rasa pahit dari natrium diklofenak.

Kombinasi Ac-Di-Sol® dan Avicel® PH 102 dapat menghasilkan sifat fisik

optimum fast disintegrating tablets natrium diklofenak yang diketahui melalui

optimasi dengan menggunakan model simplex lattice design. Keberhasilan inklusi

natrium diklofenak dengan β-siklodekstrin dapat diketahui melalui identifikasi

dengan spektroskopi Fourier transform infrared (FTIR) serta uji tanggap rasa

kepada pasien sehat yang disampling acak melalui kuisoner.

40

G. Hipotesis

1. Komposisi Ac­Di­Sol® dan Avicel® PH 102 akan mempengaruhi sifat fisik

kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorpsi

air, dan disolusi obat pada sediaan fast disintegrating tablets natrium

diklofenak kompleks inklusi β-siklodekstrin dengan rasio molar 1:1.

2. Diduga formula dengan kombinasi kadar Ac-Di-Sol® sekitar 1-3% dan kadar

Avicel® PH 102 sebesar 35% terhadap bobot tablet akan memberikan sifat

fisik yang optimum pada sediaan fast disintegrating tablets natrium

diklofenak.