BACTERIAS PRODUCTORAS DE

CARBAPENEMASASCARBAPENEMASAS

Silvina RuvinskyServicio de Epidemiología e Infectología

Hospital de Pediatría Dr J. P. Garrahan

Introducción

KPC patógeno emergente causante de infecciones

asociadas al cuidado de la salud principalmente en UCI

capacidad diseminación nosocomial ( problema global

en la salud Pública)

� Alta morbi-mortalidad,

prolonga estadía hospitalaria, prolonga estadía hospitalaria,

costos de atención

� Limitada opciones terapéuticas

Fuente: Pasteran F

Factores implicados en la resistencia

PACIENTEMICROORGA-

NISMO

ANTIBIÓTICO“AMBIENTE”

KPC: Situación en Argentina� 2006 Sanatorio CABA -KPC

� Instituto Malbrán : desarrollo y difusión algoritmo diagnóstico, vigilancia, confirmación PCR

2006 2007 2008 2009 2010 Total

2 0 6 12 54 79

% ST258 Kpn2 0 50% 70%(X 6 )

96%

Agosto 2009 al 2010 Incremento inter-anual KPC!!!

KPC > 30 centros Argentina , 10 área metropolitana

Gomez S.et al Clin Microb Infect 2011

Pasteran F Test de Hodge doble modificado 2010

Epidemiología: KPC Distribución mundial

Muñoz Price L- Lancet Infect Dis Septiembre 2013

Galas Marcelo

Agosto 2009-Julio 2010

N=27 episodios

Solo Sensibles

tigeciclina/colistín

Cordova E. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012

Tratamiento empirico

inadecuado 63%

Mortalidad global 59%

Mortalidad atribuible

26%

Hisopado vigilancia

10% (7/70)

Enterobacterias resistentes a

Carbapenem en Niños:� Revision retrospectiva: 5

estudios en niños al 2011

� N= 63 pacientes

� Mediana edad 1 a (R1-17 años)

� Enfermedad de base 92%

� Pulmonar 30%

� Prematuro 27%

� Cancer 19%

� Cardiaca 19%

Logan et al Clin Inf Dis 2012

años)

� India 48%, Isrel 29%, España 19% USA 11%

� Mayoría IH, mediana internacion previo 16 días (r 1-385d)

� UCI 53%

� Cardiaca 19%

� Intestino corto NEC 14%

� Transplante 11%

� Historia de QX mayor abdominal 43%

� ATB previos 97%

Factores de riesgo de

mortalidad

GreciaEstudio prospectivo, observacional, casos-

control53 pacientes (18/35)

GreciaEstudio prospectivo, observacional, casos-

control53 pacientes (18/35)

Variable OR (IC 95%) P

Shock Séptico 7.17 (1.65-31.03) 0.008

Tratamiento inadecuado 4.17 (1.61-10.76) 0.003

APACHE II 1.04 (1.02-1.07) <0.001

Variable OR (ic 95%) P

APACHE II 1.26 (1.04-1.53) 0.021

Edad 1.21 (1.02-1.44) 0.029

Tratamiento adecuado 0.05 (0.003-0.74) 0.030

53 pacientes (18/35)53 pacientes (18/35)

Tumbarello M et al. CID 2012;55:943-950

Zarkotou O et al. Clin Microbiol Infect 2011;17:1798-1803

APACHE II 1.04 (1.02-1.07) <0.001

Tratamiento dirigido (tigeciclina+colistin+meropenem)

0.11 (0.02-0.69) 0.01

ItaliaEstudio multicéntrico

retrospectivo de cohorte

125 pacientes (52/73) Tumbarello Sobrevida:

87% CIM a Mero menor a 4

75% CIM a Mero es 865% CIM a Mero mayor a 16

Opciones de tratamiento en bacteriemias

y mortalidad

Daikos et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1135–1141

� 15 meses fistula traqueo-esofágica congénita,

gastrostomía 6 días vida

� - 3 meses, esofagostomía (complicación neumotórax

bilateral bilateral ), hospitalizada x 3 meses

CASO CLINICO UCI HGCASO CLINICO UCI HG

bilateral bilateral ), hospitalizada x 3 meses

� - Al año , nueva cirugía gástrica, 48 hrs post Qx

mediastinitis [Rx: pip/tazo + vanc]; cultivos negativos

40 días internación

� 15 m, reingresa con sepsis/ distress respiratorio ingresa en

ARM, inotrópicos [pip/tazo]; cults neg

� A la semana , deterioro neumonía/derrame pleural meropenem

+ vancomicina

� Hemocult: + KPC Klebsiella, R to: colistin, beta-lactams, FQ,

fosfomycin, aminoglycosides; S only to tigecycline

CasoCaso UCI HGUCI HG

fosfomycin, aminoglycosides; S only to tigecycline

� Liquido pleural : + KPC Kleb and Pseudo aeruginosa

Curvas de sinergias negativas para todas las combinaciones posibles

testeadas….. Se realiza drenaje quirúrgico de la colección pleural

� Respuesta adecuada a tigecyclina, meropenem, amikacin

cumpliendo un total de 6 semanas. Estudio de vigilancia

no se encontraron otros portadores de KPC en UCI

Terapia Antibiótica en cepas productoras de KPC

Monoterapia con:

Carbapenemes,

Tigeciclina,

Aminoglucósidos,

Colistín

Alta Mortalidad

Evaluar combinaciones sinérgicas: Carbapenem + Aminoglucosidos

Colistín

Tigeciclina

FosfomicinaCIM a Mero≤ 4µg/ml

Fosfomicina

Ertapenem

Colistín + Aminoglucósidos

Tigeciclina

Rifampicina

Fosfomicina

Tigeciclina +

Aminoglucósidos

Rifampicina

Fosfomicina

CIM a Mero≤ 4µg/ml

CIM a Mero > 4 µg/ml

PETROSILLOY COL (2013): TERAPIA COMBINADA TENIENDO EN CUENTA EL FOCO Y LA CIM A MEROPENEM

Esquema empírico: Altas dosis de Meropenem ₊

Bacteriemia/ Pulmón Colistín

TGI/ biliar Colistín

Tige

Orina FosfomicinaColistín

TigeFosfomicina

Según resultados de CIM

Mero ≥ 32 reemplazar MERO

Col es mayor a 2 reemplazar Col

Tige es mayor a 4 reemplazar Tige

1) Usar drogas activas disponibles aun aquellassólo aprobadas en adultos (uso compasivo)

2) Tratamiento DEBE ser combinado

3) Maximizar PD-basada dosis , relación con la CIM

Como se Como se debedebe tratartratar BGN BGN

multirresistentesmultirresistentes??

CIM

4) Modelos Monte Carlo- predecir mejor respuesta

5) Realizar drenaje de colecciones o remover material protésico (CVC, catéteres)

6) Nuevas modalidades? Nuevas drogas en desarrollo?

� Se requiere tener la información REAL de CIM ( no solo >4mcg/ml) Aun con CIM 16 o 32 considerar usarcombinaciones con carbapenemes

� beta-lactamicos tiempo dependiente, actividadbacteriecida contra gram – cuando la droga libre estapresente > MIC en intervalo interdosis ~50% T>MIC ( dosis máximas- considerar infusion prolongada)

ConsiderarConsiderar PK/PD PK/PD

dosis máximas- considerar infusion prolongada)

� Colistin: concentración dependiente, con alto inoculo y dosis reiteradas , crecimiento bacteriano si se usamonoterapia (heteroresistencia), 2 veces la concentración x encima CIM para ser efectivo, dosis de carga

Infusión prolongada Meropenem

Robert JA Montecarlo simulation JAC 2009

Fosfomicina en pediatría� Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana

� Dosis en pediatría no establecida

� Muy buena actividad contra Enterobacterias resistentes.

� Alta concentración urinaria y SNC

� Existe buena correlación entre el T>CIM y la erradicación Existe buena correlación entre el T>CIM y la erradicación bacteriana in vitro.

� Ante patógenos cuya CIM es >32mg/l, las dosis habituales resultan insuficientes para obtener un T>CIM del 40-70%. Se recomiendan dosis de 100 mg/kg cada 6 horas en caso de inmunocompromiso o infecciones nosocomiales severas

� Alta carga de Sodio

Traunmuller F et al. Clin Pharmacokinet 2011;50(8):493-503

Considerar PK/PD

� Tigeciclina: bacteriostatico, monoterapia(aumento resistencia)baja concentracion en suero y en linaje celular pulmon, orina

� Fosfomicina: tiempo dependiente activofrente a cepas R colistin y tigeciclina PK alta

� Fosfomicina: tiempo dependiente activofrente a cepas R colistin y tigeciclina PK altaconcentraciones en orina, plasmam pulmonLCR, Ef adverso hipoK (evita con infusion lenta) fallo cardiaco 3% , no usar monoterpia. F tiempo por encima de CIM 60-70%, adminstración prolongada? (no hay datosaun…)

TigeciclinaGlicilciclina

Inhibe la síntesis bacteriana por unión a la subunidad ribosomal 30s

Prasad P et al. CID 2012; 54(12):1699-1709

30 % mortalidad

2008 brote de KpnKPC en UCI de adultos

100% susceptibles a polimixina B y tigeciclina

Hurtado I. Rev Soc Chilena Infectol 2012:29(3):317-321

Infecciones por KPC panrresistente:

Asociación de carbapenemes

� Alta afinidad de KPC por ertapenem permitiría la utilización de doripenem/meropenem cuando la CIM es = 8 mg/L. 8 mg/L.

Wiskirchen D et al. Int J Antimicrob Agents 2013.02.015

Giamarellou H et al. AAC 2013; 57(5): 2388-2390

Reporte de casos3 pacientes (2 bacteriemias, 1 infección urinaria)

fueron tratados exitosamente con la asociación de carbapenemes en adultos con infecciones por KPC

resistentes a carbapenemes (CIM>32 mg/L)

Drogas en desarrollo para

tratamiento KPC7 Drogas en desarrollo según IDSA en fase 2-3 Sólo 1

en Pediatría Fase II Ceftazidime- avibactam

Hsu Alice et al CID 5 Marzo 2014

Tratamiento KPC en UCI: lo que

no cambio……..� El inicio del tratamiento en tiempo adecuado,

seleccionar drogas con alta probabilidad de susceptibilidad

� Penetración en el sitio de infección para asegurar la actividad bactericida en las primeras 24 horas, minimizando la toxicidad

� Remover o drenar rápidamente los focos de infección presentes!!!

Kollef M. Clin Infect Dis 2011

Recomendaciones CDC

� Estrategias estrictas de control de infecciones y precauciones de contacto.

� Cultivos de prevalencia vigilancia a todos los pacientes � Cultivos de prevalencia vigilancia a todos los pacientes

internados en el área donde se diagnosticó el caso índice.

� Cultivos de vigilancia de todos los pacientes ingresados provenientes de áreas con alta prevalencia. Cultivos de vigilancia en todas las áreas alto

riesgo: cuidados intensivos, salas con alto uso de ATB de amplio espectro, etc.

CDC Guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae 2012

Recomendaciones CDC

� Los cultivos de vigilancia deben realizarse una vez por semana hasta que no se detecten casos nuevos

� Minimizar el uso de carbapenemes a los casos � Minimizar el uso de carbapenemes a los casos estrictamente necesarios.

� EN TODOS LOS PACIENTES COLONIZADOS O INFECTADOS CON KPC SE DEBEN IMPLEMENTAR LAS MEDIDAS DE PRECAUCIONES DE

CONTACTO.

CDC Guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae 2012

Lavado de manos: aplicar

Los cinco momentos. Lavar las manos luego de

remover los guantes

Guantes

remover los guantes

Limpieza y desinfección diaria del

entorno del paciente

Elementos de atención

de uso exclusivo por paciente

Camisolín

• En caso de brotes,

establecer cohortes o

usar habitaciones

de uso individual

Medidas de control diseminación

de KPC

2007 , 1275 pacientes afectados en 27 hospitales tasa de 56.5/ 100000 pacientes día

2008 Reducción a 11.7/100,000 pacientes día (p<0.001)

Schwaber et al. CID 2011:52

IMPACTO DE UN PROGRAMA MULTIDISCIPLINARIO PARA EL CONTROL DE LAS BACTERIEMIAS IH POR BGN RESISTENTES UCIP Hospital GARRAHAN

BGN 2008N=73

2009N=55

OR (IC 95%) p

N pacientes/día

11674 12195

BGNR-IH/Total BGN- IH

42(57.53%) 17(31%)2008 vs 2009

3.03 (1.36-6.78)P= 0.004

Enterob.BLEE+

20(27.39%) 6 (10.9%) 2008 vs 20093.08(1.05-9.4)

0.038

Acinetob. Multi-R 18(24.65%) 10 (18%) 1.44 (0.56-3.76)NS

Disminución DDD/100 camas para Meropenem, ceftazidima, ceftriaxone y VancomicinaICPTZ/ CAZ+ CARB 5.6 (2006 vs 27 2009) incremento 74 p<0.001Tasa de mortalidad cruda similar en ambos períodos

Ruvinsky S., Zylbertajn B,Perez G et al y col API 2011

Efectividad de un Programa para la prevención de bacteriemias relacionadas a CVC, infección de sitio quirúrgico y uso de ATB en

una terapia pediátrica cardiovascular(UCI-CV)

� 2008-2013:

� Reducción en el consumo Vancomicina(DDD/100 camas día: 11 vs 3.8), y Meropenem (DDD/100 camas día 8 vs.4) Meropenem (DDD/100 camas día 8 vs.4) (p<0.05)

� Reducción significativa tasa BAC-CVC : 11.95 vs. 3.93/1000 días uso CVC , RR 1.31 (IC 95% 1.13-1.51), p<0.01

� Reducción tasa ISQ 6.5 vs 3.81 RR1.26 (IC 95% 1.03-1.54), p=0.05

.Ruvinsky Silvina, Lenz Miriam, Aquino Norma et. al 2014

�KPC diseminación horizontal e incremento en hospitales a nivel mundial

�La mortalidad es alta en infecciones sistémicas (bacteriemias) el tratamiento

empírico inadecuado incrementa R de mortalidad

�Tratamiento ATB combinado y la remoción del foco (incrementa sobrevida)

�Las combinaciones efectivas recomendadas incluyen altas dosis de carbapenem

infusión prolongada combinada con colistin/ fosfomicina , tigeciclina o

Conclusiones:

infusión prolongada combinada con colistin/ fosfomicina , tigeciclina o

gentamicina según susceptibilidad (los esquemas con Carbapenem serían

beneficiosos)

�La selección ATB 2º línea: patrones locales de resistencia, sitio de infección y

los riesgos de toxicidad de cada paciente

�Se requiere vigilancia activa, Programa de Control de Infecciones y de Uso ATB

descalamiento, acortar duración innecesarias, educación para lograr su control

Muchas Gracias!!!!