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bakterielle Toxine
Ingo JustInstitut für ToxikologieMedizinische HochschuleHannover
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Bakterielle Toxine
Virulenzfaktoren
spezifische Wirkung auf Zielzellen
eigenständige biologische
Wirkung
Exotoxine: werden vom intakten Bakterium abgegebenEndotoxine: Zellwandbestandteil gramnegativer Bakterien
Enterotoxine: im Darmtrakt wirkendNeurotoxine: auf das Nervensystem wirkend
Toxoid: nicht-toxisch, aber noch immunogen Impfstoff
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Substanz LD50 (µg/kg KG)
NaCl 4.000.000
250.000
1.000
Coffein
HCN
Toxin LD50 (µg/kg KG)Anthrax-Toxine 1
Diphtherie-Toxin 0,3
0,0003Botulinum Neurotoxine
Akute Toxizität von Giftstoffen
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Bakterielle Toxine
Liganden EnzymPorenbildner
LipopolysaccharideSuperantigenehitzestabile EnterotoxineCereulidTetrodotoxin
Pore
Cytotoxin KPerfringolysin
EndoproteasenADP-RibosyltransferasenN-Glycosidasen
A - B Toxine
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Liganden: Lipopolysaccharid (LPS)
Symptome:hohes Fieber, Leukopenie, entzündliche GefäßveränderungenAktivierung der Blutgerinnung
Endotoxin-Schock
TNF-α, Interleukine, PG, LT, NO, O2-
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bakterielles NeurotoxinBlockade spannungsabh. Na+-KanäleVorkommen: Kugelfisch (Fugu) LD 1 mg
Liganden: Tetrodotoxin
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Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme
Anthrax ToxinDiphtherie ToxinBotulinum Toxine
Cholera ToxinPertussis ToxinShiga Toxin
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Diphtherie Corynebacterium diphtheriaeSymptome: Pseudomembranen im Rachen Erstickungsgefahr
Myocarditis Spättod durch HerzversagenNeuropathie
Diagnose: klin. Bild / bakteriologisch Therapie: Diphtherie-Antitoxin, Penicillin
Diphtherie-Toxin
S _ S
E T R
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Diphtherie-Toxin
Hemmung der ProteinbiosyntheseHemmung der Proteinbiosynthese
ZelltodZelltod
EF-2
ADP-Ribose
Elongationsfaktor 2
EF-2
aa
aa-tRNA
aaaa
aaaa
aa
aaOH
AUG CUG CUC
aaaa
aaaa
aa
aaOH
AUG CUG CUCRibosomen
mRNA
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targeting: IL-2 Rezeptor
Stopp der Proteinbiosynthese: ADP-Ribosylierung von EF-2
Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin
antineoplastische Therapie Apoptose von Krebszellen
Enzym-Komponente
Transport-Komponente
S - S
S - S
IL-2Enzym-Komponente
Denileukin DiftitoxOntak®
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Cholera Toxin
Cholera Vibrio cholerae
Symptome: Brech-Durchfall Flüssigkeitsverlust KollapsDiagnose: bakteriologisch Therapie: Rehydratation, Antibiose
Erwachsene: Einzeldosis CiprofloxacinKinder: Erythromycin, Ampicillin
c-AMP
G-Protein Gsα
ADP-Ribose
c-AMP Cl- Sekretion
Rezeptor
G-Protein Gsα
G-Protein Gsα
Rezeptor
G-Protein Gsα
S _ S
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CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
Adenylyl Cyclase
ATPcAMP
Cl-
Cl-
CFTR
Guanylyl CyclaseGTP cGMP cG Kinase II
PP
GM1
hitzestabiles Enterotoxin ST von E. coliSTIa/b: cysteinreiche Peptide 18/19 Aminosäuren
Ligand an der Rezeptor-Gyanylyl Cyclase Typ CDurchfälle
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Adenylyl Cyclase
ATPcAMP
Cl-
Cl-
Gsα
CFTRGM1
GTP
CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
A
ADP-Ribose
Cl-
Cl-Cl-
Cl-
Cl-
cAMP
PP
H2O
H2O
H2O
Na+Na+
cA Kinase
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Milzbrand (Anthrax) Bacillus anthracis
Symptome: Zoonose Haut-, Lungen- Darmmilzbrand
Diagnose: klin. Bild / bakteriologisch
Therapie: Ciprofloxacin / Doxycyclin für 60 d
Anthrax-Toxine
Mensch
Anthrax-Toxin
Ödematisierender Faktor
Letaler Faktor
PA protektives Antigen
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LF
MAPKK
Anthrax-Toxine
Macrophagen:Apoptose
EFCalmodulinCa2+
ATP
cAMP
ÖdembildungHemmung der Phagezytose
letales Toxin: PA + LF ödematisierendes Toxin: PA + EF
• Impfung• Inhibitoren für LF und EF
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Clostridiale Neurotoxine
C. tetanus Toxin
Botulismus: schlaffe Lähmung
Tetanus: spastische Lähmung
Clostridium botulinum Neurotoxine A B C1 D E F Gmit Hämagglutininen assoziiert 300-900 kDa
SS
N-
C-
NickingZn-Protease
Transport-Komponente
Struktur
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Botulismus
Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989
foodborn botulism
Ptosis
Diplopie
Dysarthrie
Dysphagie
keine Bewusstseins-trübung
schnell fortschreitende, symmetrische, absteigendeLähmunginfant botulism
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Tetanus
Sir Charles Bell, 1774-1814 Neugeborenentetanus
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DiagnostikKlinik(ELISA)ZwerchfellMaus
Tetanus und Botulismus
Behandlung
Beatmungsymptomat. + abwartenAntiserum ?
bei Tetanus: Muskelrelaxation (Curare)
Prävention
Tetanus-Vakzine(Botulinus-Vakzine)
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New Engl J Med 347:382 (2002)
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UAW: Lähmung benachbarter Muskelgruppenlokale Reiz- und Entzündungszeichen Antikörperbildung
Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A
bioterroristische Waffe?
Dosis U (unit)
Ind. Therapie von Dystonien (Blepharospasmus)Spastizität (nach Apopoplex, neurogene Inkontinenz)StrabismusHyperhidrose
live style drug: Antifaltenmittel
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Virulenzfaktor therapeutischer Ansatz: Impfung
zellbiologisches Werkzeug
Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine Botulinum Toxin Exozytose-Vorgänge
Streptolysin / α-Toxin Porenbildner
therapeutischer Einsatz Botulinum Toxin A: SpastizitätDiph-Tox + IL-2: Zytostatika
Bakterielle Toxine
bioterroristische Waffen Botulinum NeurotoxineAnthrax