bases genéticas y moleculares de cáncer

Bases genéticas y

moleculares de cáncer

Yasser Sullcahuaman Allende

Medico Genetista

Definición

• Proliferación

celular

descontrolada

Control de ciclo celular

Proto oncogen

Supresor tumoral

Apoptosis Mitosis

Carcinogenesis

Mecanismos GENETICOS regulan la transformación de un cigoto en un organismo multicelular

Ectodermo

Mesoderm

o

Endodermo

Ciclo celular

Crecimiento celular

Muerte celular

Equilibrio

Supresor

tumoral

Proto

oncogen

Vías de muerte celular

Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.

Información genética

Codigo genético:

cgc cgc tgc tgc gta atg atg tga cga

acg

agc cgc tgc gtt gaa

Amo a María

Mutación

Amo a Maria = Ama Maria

Amo a Maria= Amo a Marta

Amo a Maria= Amo a Mario

+ Dogma Central

DNA

RNA

PROTEINA

Replicacion

Transcripcion

Traduccion

Cáncer: Desequilibrio

Crecimiento celular

Muerte celular

Crecimiento celular

Muerte celular

Sobreactividad de oncogenes

Ausencia de supresor tumoral

Mutación del ADN

Mutación del ADN

Variaciones, polimorfismos y

mutaciones Humanas

Feero WG et al. N Engl J Med 2010;362:2001-2011.

Origen de las mutaciones

• Mutaciones

espontaneas

• Reacciones

químicas celulares

• Radiación UV

• Sustancias Químicas

• Herencia

Leukemia study

Blood Sample

Identificar Gen alterado

ABL-BCR

Ph

http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/Media/CDR0000526546-r.html

Cromosomopatías

t(9;22

t(8;21)(q22;q22)

t(15;17)

Laboratorio de Genetica INEN Laboratorio de Genetica INEN

Laboratorio de Genetica INEN

t(8;21)

t(12;21)

Laboratorio de Genetica INEN

Estudios

Genéticos

e1 e2 e3 e4 e5 e6 e7 e8 e9

q12

RAR

q22

e1 e2 e3 e4 e5 e6 PML

9 exones

e7 e8 e9

15

17 9 exones

Consecuencias

moleculares

Fröhling S, Döhner H. N Engl J Med 2008;359:722-734.

Anormalidades cromosómicas

Fröhling S, Döhner H. N Engl J Med 2008;359:722-734.

Evolución de células

neoplásicas

Mutación y

proliferación

Primera

mutación

Selección y

proliferación

Selección

de clon

Célula pre

neoplásica

Segunda

mutación

Tercera

mutación

En menos de dos

meses se puede

tener un numero de

células de un adulto

Célula

Neoplásica

Inestabilidad

genómica

Magnitud del daño del ADN

• ADN tiene mecanismos de

reparación

• Modificación química del ADN permanente

• Acumulación de

mutaciones

• Inestabilidad Genómica

Mecanismos de

reparación del

ADN

Breast cancer

+ Progresión tumoral Inactivacion de

telomerasa

Sobreactivacion de

telomerasa

Acumulacion de

mutaciones

Mecanismos de mutagénesis

Daño del

ADN

Reacciones espontaneas del

ADN(Hidrólisis, deaminación)

Metabolismo celular, oxigeno

reactivo, per oxidación

Agentes químicos o físicos externos

externos

Inestabilidad genetica

Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.

CÉLULAS NEOPLÁSICAS

Incremento

factor

crecimiento

Incremento

receptor

factor crecimiento

Aumento de

señales de

transducción

Incremento

en la

actividad de transcripción

Receptor tirosino quinasa


Protoncogen y angiogénesis


Clínico-Molecular


Dogma central de la biología

Molecular

Microarreglos

Feero WG et al. N Engl J Med 2010;362:2001-2011.

+ Perfil de expresión genómica

Microarrays

Permite el estudio de cientos o miles de genes a la vez

Epigenética y progresión

tumoral

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

Hipermetilación y cáncer


Nucleosoma y regulacion

epigenetica

Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.

Inhibidores BET(Bromodominio y

extraterminal inhibidores)


Evolucion clonal: teoria

Darwiniana

Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.

Impacto de la genómica en el

manejo del cáncer


Incremento de la complejidad del

Dogma central de la biología Molecular

Analisis clonal


Manejo del Cáncer y epigenética


Monitoreo

tumoral

genómico en

Plasma

La biología molecular y la

prevención en cáncer

Gracias

+ Utilidad de Biología Molecular

Marcadores biologicos

fiables

Diagnostico ma s precoz

Pronostico menos incierto

Tratamiento mas eficaz

Individualizado

Terapia específica


Tratamiento especifico

Genetica del virus

PVH

PVH

cutaneo

•Alto riesgo

•Bajo riesgo PVH

mucosa

Principio de causalidad

Tipo de virus

Infeccion multiple

cantidad Inmunidad Partos Coinfecciones Tabaquismo

Anticoncepcion

• Cofactores PVH

• Cofactores huesped

Indian J Med Res 130, September 2009, pp 286-295

Infección y Cáncer

Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331.

Edad y cancer de cuello uterino

Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331.

Evolución de 10 a 20 años

Opciones de manejo y control

PAP. 1950-1960

Cada año, por tres años seguidos.

Luego cada 3 años

Sensibilidad 40 a 60%

Número de controles 20 a 30

PVH. 1990

Cada 5 a 10 años

Sensibilidad 92 a 98%

Número de controles 3 a 5

Vacunación 2005

Pubertad 3 dosis

Solo cubre 2 a 4 genotipos virales

No se sabe la persitencia de los anticuerpos 10 a 20años

Enfermedades genéticas

• Enfermedades

Cromosómicas

• Enfermedades

monogénicas

• Enfermedades

Multifactoriales

Cromosoma

ADN: Genes

Poliposis Adenomatosa Familiar

• Edad de presentación variable

• Mas de 100 pólipos a cualquier edad

• Mas de 20 pólipos en menores de 20 años

• Osteomas, etc

Síndromes genéticos y cáncer

Solo Cáncer

Cáncer y…..

# tumores

Patología

Frecuencia

Manchas

Talla

Cabello

Conducta

Cardiopatias

Obesidad…..

Envejecimiento precoz: Síndrome de Werner

Noonan Syndrome

• Riesgo de Cancer: Sarcoma.

Xeroderma Pigmentosum

• Fotosensibilidad

• Riesgo de cancer de piel 100%

• Manejo:

– Bloqueador solar

– Ropa adecuada

– No exposicion solar

PERCS 416

Historia familiar

Cáncer

Esporádico

Ca

Colon

Cáncer

Hereditario

Ca

Colon

Cáncer

Familiar

Ca

Colon

Cáncer

estomag

o

Cáncer

endometrio

APC MMR

Inestabilidad Microsatelital

Cáncer hereditario

5-10% de todos los cánceres

• Los afectados aparecen en generaciones consecutivas

• Varios miembros de la familia afectados por el mismo cáncer

• Aparición del cáncer a edad temprana

• Genes de alta penetrancia

44a.

Familia con cáncer de mama

Probabilidad de ser portador - 50% Probabilidad de enfermar - mama 70%; ovario 10-20% - edad media 45 años - factores modificadores del riesgo Probabilidad de transmitir - 50% en cada gestación

35a.

30a. 55a.

35a.

46a.

61a.

59a.

68a.

Ca ovario Ca mama

?

Cáncer de Mama y Neoplasias en

Familiares

Mama

59%

Pancreas

3%

Ovario

3%

Prostata

6%

Utero

3%Estomago

11%Pulmon

6%

Higado

6%

Tiroides

3%

Dr. Yasser Sullcahuaman Allende

Dr. Abelardo Arias Velásquez

Prevalencia de cáncer de mama familiar y

hereditrario. INEN 2006

Riesgo de cáncer

- Hereditario:

60-80% probabilidad

de desarrollar la enfermedad

- Esporádico:

8% probabilidad de

desarrollar la enfermedad

Cáncer hereditario

Mutaci

ón

BRCA1

Resumen de seis familias

Mujeres Cancer Mujeres Sanas Varones Sanos

15

28

35

Familias y riesgos

Mujeres Cancer Mujeres Sanas Varones Sanos

Riesgo acumulado

65 % de

mama

39 % de ovario

45 % de

mama

11 % de

ovario

BRCA1

BRCA2

Riesgo 10%

Manejo SCMOH - mujeres

18 años

Autoexamen

Mensual

25 años

Examen clínico

Cada 6 -12 meses

> 25 años

Mamografía y RMN

Anual

> 30 años Ecografía transvaginal y

CA 125

cada 6 meses

• Discutir riesgo de mastectomia profilactica (reconstruccion, etc)

• Discutir riesgo de salpingo-ooforectomia profilactica: – Ideal 35-40 años – Preguntar deseo de concebir – Individualizado según antecedente del cáncer de ovario en familiar mas joven – Tener en cuenta menopausia, terapia de reemplazo hormoanl por corto tiempo

• Aspectos psicologicos, sociales por cirugias profilacticas.

• Si no se opta por manejo quirurgico: seguimiento con ECO TV + CA 125, cada 6 meses desde los 30 años ó 5-10 años antes que el primer cáncer de ovario diagnosticado en la familia.

• Discutir opciones de quimioprevencion para cancer de mama y ovario: riesgos y beneficios (raloxifeno o tamoxifeno)

Manejo SCMOH - varones

35 años

Autoexamen

Mensual

35 años

Examen clínico

Cada 6 -12 meses

40 años

Mamografía / RMN

Anual

40 años Tamizaje de cáncer

próstata

Anual

Manejo de pacientes

Cirugía

Quimio prevención

Seguimiento

Manejo del SCMOH - familiares

• Asesoria genética.

• Actualización de historia clinica.

• Estudios complementarios de

seguimiento.

Decisiones para los próximos 10

a 50 años • Quienes deberían tener cirugía? • Cual es la mejor edad?

• Cuáles son los riesgos y beneficios de cirugía profiláctica?

• Cual seria el proceso de atención?

65 % de

mama

39 % de ovario

BRCA1

>10 % de

mama

>2 % de ovario

• Gracias

Hipo metilación y mecanismo

de cáncer

• generation of chromosomal instability

• , reactivation of transposable elements

• , and loss of imprinting.


Inactivación de supresores

tumorales


Introducción intracelular

Evolución y expresión viral

génica

Indian J Med Res 130, September 2009,

pp 277-285

bases genéticas y moleculares de cáncer

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