Błędy w interpretacji aktywności enzymów wątrobowych

Piotr Eder

Katedra i Klinika Gastroenterologii, Dietetyki i Chorób Wewnętrznych

UM w Poznaniu

DZIĘKUJĘ?

Badania biochemiczne w hepatologii

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Enzymy wątrobowe

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Badania biochemiczne w hepatologii

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Badania biochemiczne w hepatologii

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Badania biochemiczne w hepatologii

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Dr Wątroba

1

28-letni zdrowy mężczyzna w przygodnie wykonanych badaniach krwi ze zdziwieniem stwierdził znaczne odchylenia w zakresie niektórych parametrów:

AlAT 1260 U/I, AspAT 860 U/I, bilirubina 0,8 mg/dl, INR 0,9GGTP 40 U/I, ALP 60 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia krwi w normie.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ostra niewydolność wątroby.Chory skierowany do ośrodka

transplantologicznego w trybie pilnym

Błąd – AlAT i AspAT świadczą o uszkodzeniu hepatocytów, a nie o stopniu wydolności

wątroby

Uszkodzenie hepatocytów:- uwalnianie AlAT z cytosolu- uwalnianie AspAT z cytosolu i mitochondriów

Aktywność AlAT/AspAT a przyczyna uszkodzenia wątroby

• Wartości prawidłowe lub miernie podwyższone: skompensowana marskość wątroby, przewlekłe WZW typu B/C, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)

• Alkoholowa choroba wątroby (ALD): zwykle AspAT < 8 x GGN, AlAT < 5 x GGN• Ostre WZW, uszkodzenie toksyczne: AlAT/AspAT > 25 x GGN• Ostre niedokrwienie wątroby: AlAT, AspAT > 50 x GGN

UEGJ 2017

Stosunek AspAT/AlAT

• AspAT/AlAT ≥ 3 : 1 z dużym prawdopodobieństwem świadczy o ALD

Synteza AspAT w dużej mierze zależna od witaminy B6.

Mitochondrialna forma AspAT ma dłuższy czas półtrwania, niż postać AlAT (87 h vs 47 h), stąd wzrost aktywności AspAT w ALD utrzymuje się dłużej po zadziałaniu bodźca uszkadzającego.

Powrót stosunku AspAT/AlAT do wartości prawidłowych trwa zwykle 30 – 90 dni od momentu zaprzestania spożywania alkoholu (przy braku współistnienia zaawansowanej choroby wątroby)

Med Clin North Am 2017; 98: 1-16

Alkoholowa choroba wątroby - ALD

Med Clin North Am 2017; 98: 1-16

Alkoholowe zapalenie wątroby

• najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną jest hiperbilirubinemia

• aktywność AlAT/AspAT zwykle nie przekracza 500 U/l (najczęściej < 300 U/I)

• jeśli u chorego z ALD aktywność AlAT/AspAT > 500 U/I, należy poszukiwać innej, nakładającej się przyczyny uszkodzenia wątroby (leki, czynnik infekcyjny, niedokrwienie?)

• inne nieprawidłowości w alkoholowym zapaleniu wątroby: wzrost aktywności GGTP, wzrost INR

Gut 2017; 1; 1-13

AlAT i AspAT świadczą o uszkodzeniu hepatocytów, a nie o stopniu wydolności

wątroby

Jak rozpoznać niewydolność wątroby?

Ostra niewydolność wątroby

Nagłe i szybko postępujące pogarszanie się funkcji wątroby u osób bez wcześniejszej choroby wątroby, prowadzące w ciągu 8 – 26 tyg. od początku objawów do objawów

encefalopatii wątrobowej i osoczowych zaburzeń krzepnięcia

OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE:• INR, CZAS PROTROMBINOWY• hiperbilirubinemia• wzrost aktywności AlAT/AspAT• hipoglikemia• wzrost stężenia amoniaku• wzrost stężenia mleczanów

Gut 2017; 1; 1-13

Acute-on-chronic liver failure

Nagłe pogorszenie funkcji wątroby u osoby z wcześniej zdiagnozowaną (lub niezdiagnozowaną) przewlekłą chorobą wątroby, która może prowadzić do

niewydolności wielonarządowej.

OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE:• INR, CZAS PROTROMBINOWY• hiperbilirubinemia• wzrost aktywności AlAT/AspAT• hipoglikemia• wzrost stężenia amoniaku• wzrost stężenia mleczanów

Gut 2017; 1; 1-13

Acute-on-chronic liver failure

Przykłady: dekompensacja marskości wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby u osoby z ALD, zaostrzenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby, choroby Wilsona,

obostrzenie przewlekłego WZW.

OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE:• INR, CZAS PROTROMBINOWY• hiperbilirubinemia• wzrost aktywności AlAT/AspAT• hipoglikemia• wzrost stężenia amoniaku• wzrost stężenia mleczanów

Gut 2017; 1; 1-13

Interpretacja AlAT/AspAT w niewydolności wątroby

Encefalopatia wątrobowa + hiperbilirubinemia, koagulopatia, wzrost aktywności AlAT/AspAT

Niewydolność wątroby – wczesne stadium

Encefalopatia wątrobowa + narastająca hiperbilirubinemia i koagulopatia, podwyższona aktywność AlAT/AspAT (ale wartość może spadać!), wzrost aktywności ALP

Niewydolność wątroby - progresja

Gut 2017; 1; 1-13

Interpretacja AlAT/AspAT w niewydolności wątroby

Zmniejszanie się aktywności AlAT/AspAT, normalizacja stężenia bilirubiny oraz INR

Poprawa kliniczna i rezolucja niewydolności wątroby

Niewydolność wątroby – dalsza progresja

Zmniejszanie się aktywności AlAT/AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz INR

Gut 2017; 1; 1-13

28-letni zdrowy mężczyzna w przygodnie wykonanych badaniach krwi ze zdziwieniem stwierdził znaczne odchylenia w zakresie niektórych parametrów:

AlAT 1260 U/I, AspAT 860 U/I, bilirubina 0,8 mg/dl, INR 0,9GGTP 40 U/I, ALP 60 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia krwi w normie.

Ostre uszkodzenie wątroby bez niewydolności narządu

Konieczna pilna diagnostyka etiologiczna

2

32-letnia kobieta wykonała badania laboratoryjne z powodu uczucia przewlekłego zmęczenia, osłabienia. Dotychczas nie chorowała, pozostaje pod opieką ginekologiczną z powodu zaburzeń miesiączkowania.

AlAT 24 U/I, AspAT 12 U/I, bilirubina 0,4 mg/dl, INR 0,7GGTP 20 U/I, ALP 300 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj., albumina 3,2 g/dl

USG jamy brzusznej –bez zmian

KT jamy brzusznej

Fosfataza zasadowa - ALP

• poza wątrobą znajduje się w łożysku, błonie śluzowej jelit, nerkach, osteoblastach

• cholestaza – spowodowana zaburzeniem wydzielania poszczególnych składników żółci do kanalików żółciowych na poziomie hepatocytów(cholestaza wewnątrzwątrobowa) lub zaburzeniem pasażu żółci w drogach żółciowych (cholestaza zewnątrzwątrobowa), prowadzi do wzrostu syntezy ALP i wzrostu jej stężenia w surowicy po około 1-2 dniach od początku cholestazy (zwykle > 4 x ggn).

Normalizacja ALP po ustaniu cholestazy trwa wiele dni (T ½ = 7 dni)

Fosfataza zasadowa - ALP

• izolowany wzrost ALP – szukać innych przyczyn niż wątrobowe (ew. pomiar stężenia izoform ALP)

ALP z osteoblastów – choroba Pageta, nowotwory kości, nadczynność przytarczyc, ale też dzieci w fazie wzrostu, osoby po 50 r. ż (zwłaszcza kobiety).

ALP z nabłonka jelitowego – niedokrwienie jelita, marskość wątroby, cukrzyca, PChN, po tłustym posiłku u osób z grupą krwi 0 lub B…

ALP z łożyska – ciąża (zwłaszcza III trymestr).

UEGJ 2017

32-letnia kobieta wykonała badania laboratoryjne z powodu uczucia przewlekłego zmęczenia, osłabienia. Dotychczas nie chorowała, pozostaje pod opieką ginekologiczną z powodu zaburzeń miesiączkowania.

AlAT 24 U/I, AspAT 12 U/I, bilirubina 0,4 mg/dl, INR 0,7GGTP 20 U/I, ALP 300 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj., albumina 3,2 g/dl

USG jamy brzusznej –bez zmian

Test ciążowy

GGTP – źródła pozawątrobowe

• poza wątrobą (błona komórkowa nabłonka dróg żółciowych) znajduje się w nerkach, trzustce, śledzionie, płucach, mózgu, sercu, dlatego aktywność GGTP może być podwyższona w cukrzycy, zawale serca, PChN, POChP…

• wzrost GGTP mogą powodować związki chemiczne, stymulujące syntezę tzw. mikrosomalnej frakcji GGTP – karbamazepina, fenobarbital, etanol (induktory cytochromu P450)

• może służyć do „monitorowania” ALD – wzrost GGTP wraz z AspAT/AlAT > 2:1 sugeruje tło alkoholowe choroby wątroby

• po zaprzestaniu spożywania alkoholu – normalizacja GGTP w ciągu 2-6 tygodni

• duża NPV – prawidłowy wynik w dużej mierze wyklucza cholestazę

• duża czułość, ale mała specyficzność

• wzrost zarówno GGTP, jak i ALP wskazuje na wątrobowe źródło nieprawidłowości

AspAT – źródła pozawątrobowe

• układ szkieletowy, serce, nerki, mózg, płuca, trzustka, erytrocyty

• nieproporcjonalnie duży wzrost aktywności AspAT do AlAT – szukać przyczyn pozawątrobowych (zawał serca, uraz, hemoliza, zaburzenia czynności tarczycy

UEGJ 2017

AlAT/AspAT a kamica przewodowa

• wzrost aktywności AlAT/AspAT to zwykle pierwsze nieprawidłowości laboratoryjne w kamicy przewodowej

• wzrost bilirubiny, ALP i GGTP następuje później

• AlAT > 150 U/I wykazuje 95% PPV dla żółciowej etiologii ostrego zapalenia trzustki!

UEGJ 2017

3

45-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu żółtaczki, świądu skóry, ogólnego osłabienia, stanów podgorączkowych. W badaniach laboratoryjnych:

AlAT 540 U/I, AspAT 320 U/I, bilirubina 9,6 mg/dl, INR 1,GGTP 450 U/I, ALP 480 U/I, CRP 21 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj.

Wykluczono tło wirusowe

stwierdzanych nieprawidłowości

Wirusowe zapalenie wątroby

• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV

Wirusowe zapalenie wątroby

• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)

World J Virol 2015

Wirusowe zapalenie wątroby

• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)

Wirusowe zapalenie wątroby

• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)

World J Virol 2015

Wirusowe zapalenie wątroby

• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)

World J Virol 2015

Wirusowe zapalenie wątroby

• wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV

Wirusowe zapalenie wątroby

• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV

Wirusowe zapalenie wątroby

• inne wirusy – CMV, HIV, EBV, HSV• EBV – mononukleoza; CMV, HIV – zespół mononukleozopodobny

z zapaleniem wątroby (zwykle bezżółtaczkowym)

World J Virol 2015

45-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu żółtaczki, świądu skóry, ogólnego osłabienia, stanów podgorączkowych. W badaniach laboratoryjnych:

AlAT 540 U/I, AspAT 320 U/I, bilirubina 9,6 mg/dl, INR 1,GGTP 450 U/I, ALP 480 U/I, CRP 21 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dlmorfologia OK, HBsAg uj., anty-HCV uj.

HCV-RNA, diagnostyka w

kierunku HAV, ew. HEV, HIV, CMV, EBV

Wyniki ujemne -tło wirusowe mało prawdopodobne

4

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.

Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?

Badania biochemiczne w hepatologii

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Badania biochemiczne w hepatologii

• Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów:

- aminotransferazy (AlAT, AspAT)

- dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

• Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby:

- albumina

- czas protrombinowy, INR

• Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby:

- bilirubina

- fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.

Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?

Codzienna kontrola albuminy oraz

czasu protrombinowego

(INR)

Albumina

• syntetyzowana jedynie w wątrobie• odpowiada za 75% ciśnienia onkotycznego osocza

• ALE – okres półtrwania wynosi 14 – 20 dni, dlatego albumina nie nadaje się do oceny i monitorowania wydolności wątroby w „ostrych” zaburzeniach funkcji wątroby

• doskonały parametr oceniający funkcję wątroby w przewlekłych, zaawansowanych chorobach wątroby

UEGJ 2017

Czas protrombinowy/INR

Szlak zewnątrzpochodny układu krzepnięcia:- czynnik II, V, VII, X produkowane w wątrobie

Okres półtrwania czynnika VII jest krótki (6 godzin), dlatego oznaczanie czasu protrombinowego (INR)

może służyć ocenie wydolności wątroby w „ostrych” chorobach wątroby

ALE - w marskości wątroby dochodzi także do zaburzenia syntezy białek o działaniu przeciwkrzepliwym (np. białko C, S), stąd

ocena INR nie w pełni odzwierciedla rzeczywiste ryzyko krwawienia UEGJ 2017

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.

Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?

Codzienna kontrola czasu protrombinowego (INR)

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej.

Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?

Codzienna kontrola czasu protrombinowego (INR)

Podsumowanie

• AlAT i AspAT to markery uszkodzenia hepatocytów, ale nie świadczą o stopniu wydolności wątroby

• w laboratoryjnej ocenie stopnia wydolności wątroby najbardziej przydatne są parametry koagulologiczne (INR, czas protrombinowy)

• warto pamiętać o pozawątrobowych przyczynach wzrostu stężenia enzymów wątrobowych

• diagnostyka wirusowych przyczyn nieprawidłowości enzymów wątrobowych jest złożona