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BENZODIAZEPINASMRI ELVIA RODRIGUEZ

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FARMACODINAMIA

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ESPECTRO FARMACOLÓGICO DELOS LIGANDOS, TRES TIPOS

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Los agonistas (midazolam) alteran la conformación del recetor GA!A A de modo "#e a#mentala afinidad del GA!A $% or tanto la a&ert#ra del canal de cloro'

Los agonistas $ los antagonistas se #nen a #na zona comn (o al menos se s#eronen) $ esta&lecen #niones reersi&lescon el recetor' Esta #nión ind#ce el efecto de los agonistas ( ansiol*tico% +inótico $ anticon#lsionante)

Los antagonistas (el fl#mazenilo) oc#an el recetor de las &enzodiaceinas ero no rod#cenning#na actiidad $ &lo"#ean el efecto tanto de los agonistas como de los agonistas inersos'Estos ltimos red#cen la eficacia de la transmisión sin,tica GA!A-adrenergica% $ como elGA!A es in+i&itorio% el res#ltado de la in+i&ición del GA!A es #na estim#lación del ./0 laotencia del ligando iene determinada or s# afinidad al recetor'

•$ &lo"#ean el efecto tanto de los agonistas como de los agonistas inersos

Los agonistas inersos red#cen la eficacia de la transmisión sin,tica GA!A-adrenergica comoel GA!A es in+i&itorio% el res#ltado de la in+i&ición del GA!A es #na estim#lación del ./0 laotencia del ligando iene determinada or s# afinidad al recetor'

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El GA!A #n amino,cido ne#tro% es talez el rincial transmisor in+i&itorioen el ./0% el GA!A +ierolariza a las

ne#ronas a tra1s de m#ltilesrecetores'

La oc#ación de los recetores or las!DZ% imedir*a "#e #na rote*naesecifica

la ga&amod#lina% &lo"#eara la accióndel GA!A "#e a#mentar*a la frec#enciade aert#ra de los canales de cloro conla consig#iente +ierolarizaci2n

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LOS RECEPTORES GABA

Los recetores GA!A A $ GA!A ! son +alladosen la mem&rana re $ ost sin,tica

el recetor GA!A ! tiene #na rote*na Gligada a los canales de calcio o otasio

%% los recetores GA!A A son recetores detio canales com#erta-ligando% tiificados%

#nidos a #n ligando "#e #ede ser #nne#rotransmisor o #na droga agonista%

alostericamente controla la aert#ra o cierredel canal ionico en #na escala de tiemo de

miliseg#ndos

' Estos recetores oseen #na estr#ct#raentamerica con s#s 3 s#&#nidades

emergiendo erendic#larmente de lamem&rana cel#lar alrededor de #n ncleocentral relatiamente +idrofilico% el canal

iónico

Los recetores GA!A A contienen #nacom&inación de tres clases +omologas des#&#nidades% 4% 5 $ % a#n"#e +an sidoϒ

identificadas en cierto tio de ne#ronass#&#nidades 6 $ 7'

0ada s#&#nidad se enc#entra en el ./0 enarias isoformas% cont,ndose 8 s#&#nidades 4%tres 5% tres $ #na 6' 0ada s#&#nidad oseeϒ

#na cadena 4 +elicoidal +idrofó&ica "#eatraiesa la &icaa li*dica de la mem&rana

cel#lar' Estas cadenas de transmem&rana sonclasificadas de M9 a M:

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RECEPTORES DE LAS BDZ

Las !DZ a#mentan la corrientedel canal a#mentando tanto laaert#ra como la frec#encia de

las aert#ras

ero el romedio de aert#ra $la d#ración no est,n

a#mentados% tam&i1na#mentan la ro&a&ilidad de

aert#ra del canal GA!A A enr,fagas de larga d#ración

El sistema l*m&ico es laestr#ct#ra donde ma$or nmerode recetores de !DZ se

enc#entran

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CLASIFICACION

  De ac#erdo a la ida media &eta o semiida dee;creción

  DE A00IO/ <ROLO/GADA= clonazeam%clorazeato% diazeam% >etazolam% fl#razeam%(tienen ida media ma$or a ?: +oras)

  DE A00IO/ I/@ERMEDIA= alrazolam%&romazeam% lorazeam% nitrazeam' (estasdrogas tienen #na ida media "#e a de 9? a ?:+oras)

  DE A00IO/ 0OR@A= midazolam% triazolam%"#azeam (tienen #ma ida media inferior a 8+oras)

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  De ac#erdo a s# ma$or selectiidad or #ntio de recetor=

  <rincialmente ansiol*ticas= diazeam%

&romazeam% clordiazeo;ido% >lo&azam%>etazolam% lorazeam% alrazolam%o;aceam% clorazeato'

  <rincialmente +inóticas= nitrazeam%

fl#razeam% fl#nitrazeam% midazolam%triazolam% lormetazeam'  <rincialmente anticon#lsionantes=

clonazeam% diazeam% lorazeam'

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CARACTERISTICASFISICOQUIMICAS  0ada ml de la sol#ción de diazeam

contiene=  %: ml de roilenglicol 

%9 ml de etanol  %93 ml de alco+ol &enc*lico  !enzoato sódicoBacido &enzoico en ag#a

ara in$ección (C8%? a 8%)

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  La sol#ción de lorazeam=  9' %9ml olietilenglicol con alco+ol

&enc*lico al ?F como conserante

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  La sol#ción de midazolam= (el masliosol#&le en io% el anillo imidazolico delmidazolam es resonsa&le de s# esta&ilidaden sol#ción $ de s# meta&olismo r,ido)

  ?' 9-3 mgBml de midazolam  ' 0lor#ro sódico al %F  :' Edetato disodico al %9F  3' Alco+ol &enc*lico al 9F

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METABOLISMO

&iotransformaciónse rod#ce en el

CIGADO

O;idaciónmicrosomal

+e,tico

0onH#gacióncon

gl#c#ronido

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      I      A      0

      @      O      R

      E      .

El anillo imidazol f#sionado delmidazolam% se o;ida r,idamente enel +*gado% mas r,ido "#e el gr#o

metileno del anillo diazeina%

el midazolam tiene ma$oraclaramiento +e,tico "#e el

diazeam

El aclaramiento del diazeam con laedad $ con el ta&aco

 EL 0O/.UMO CA!I@UAL DELAL0OCOL EL A0LARAMIE/@O DEL

MIDAZOLAM

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METABOLITOSME@A!OLI@O.

El diazeam (actios)% el o;azeam $ eldesmetildiazeam

midazolamEl 4-+idro;imidazolan (otencia cl*nicaestimada de el ?-F)

El lorazeam 3 meta&olitos% seconH#gan con gl#c#ronido% inactios%+idrosol#&les $ se e;cretan or el riJoncon raidez'

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FARMACOCINETICA

D#racion rolongada diazeam ida media ma$or a ?: +oras

es de %?-%3 mlB>gBmin Edad aanzada% o&esidad

Intermedia d#racion lorazeam ida media 9?-?: +rs

es de %-9% mlB>gBmin

corta d#ración (midazolam) VIDA MEDIA I/ERIOR A 8CR.El aclaramiento del midazolam es de 8-99 mgB>gBmin (3?mlBmin% con #na semiida de min% 4-+idro;imidazolan

89mlBmin% con #na semiida de 8 min)Edad aanzada% eriodos rolongados% o&esidad

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OTRA CLASIFICACION

<rincialmenteansiol*ticas

• diazeam• !romazeam• Lorazeam• Ketazolam•

Alrazolam

<rincialmente+inóticas

• Midazolam• @riazolam• l#nitrazeam• fl#razeam

<rincialmenteanticon#lsionantes

• 0lonazeam• Diazeam• lorazeam

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FARMACOLOGIA

 roiedades% +inóticas% sedante%ansiol*ticas% amn1sicas% anticon#lsionantes

$ relaHantes m#sc#lares centrales

Unión&enzodiazeinas a s#

recetor= granafinidad%

esteroesecifica%sat#ra&le% el orden

de afinidad de #niónal recetor

lorazeam midazolamdiazeam

midazolam -8 ecesmas otente

diazeam% $ ellorazeam es 3-9eces mas otente

diazeam'

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MECANISMO DE ACCIONla sedación% la amnesia anterógrada $ las roiedades

anticon#lsionantes• mediadas or recetores GA!A A 49

roiedades ansiol*ticas $ de relaHación m#sc#lar• recetores GA!A A 4?

efecto del f,rmaco deende del niel sang#*neo% a artir de losdatos de concentración lasm,tica• oc#ación del recetor de &enzodiazeinas de menos del ?F #ede &astar ara

rod#cir efecto ansiol*tico%•

la sedación se o&sera con oc#ación del -3F•  1rdida de conciencia re"#iere #na oc#ación de 8F o m,s'

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El recetor de las &enzodiazeinasse enc#entra mas concentrando

&#l&o olfatorio%la corteza

cere&ral% elcere&elo% el

+iocamo% las#stancia negra$ el colic#lo

inferior

a menordensidad%tam&i1n se

enc#entran enel n#cleo

estriado% lazona inferiordel tronco del

enc1falo

med#la esinal#eden tener#n imortante

ael en laanalgesia'

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El inicio $ la d#ración de #n &olointraenoso (liosol#&ilidad)

el diazeam tienen #ninicio de acción mas

r,ido (en general -8 seg)

lorazeam ( 8-9?seg#ndos)

La semiida dee"#ili&rio estacionarioentre la concentraciónlasm,tica $ el efecto

en el EEG delmidazolam es de #nos

?- min $ no se eafectada or la edad'otencia intr*nseca 8

eces ma$or'

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VIAS DE ADMINISTRACION

La administración

s#&ling#al%intrarrectal% o

intranasalermiten #naa&sorción r,ida enmenos de ? min% $a

"#e eitan el rimeraso +e,tico'

En acientes+iool1micos%gerontes $ o&esos% sede&e comenzar con

dosis &aHas% de %9 mgo menos $ eal#ar la

res#esta'

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VÍA ORALDosis %? a %3 mgB>gBdosis'elcomienzo de acción es eidenteentre los 9 $ ? min' Ca$ dosfactores rinciales% la dif#sión

deendiente del C $ el tiemo deaciamiento g,strico% "#e reg#lan laa&sorción gastrointestinal' Otros

factores son el grado de ionizacióndel f,rmaco% la sol#&ilidad enl*idos $ el tamaJo molec#lar'

En #n medio acido% los f,rmacosacidos se enc#entran no ionizados%

or lo tanto% se faorece s#a&sorción' En #n medio alcalino

(intestino)% los f,rmacos &,sicos sea&sor&en con ma$or raidez'

L#ego de la administración oral% delmidazolam el ico m,;imo de

concentración lasm,tica oc#rreentre los :3 a 8 min de la ingesta'

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VÍA NASAL

La dosis de midazolam oresta *a es de % mgB>g

como ol#men m,;imo de #nml reartido en am&as fosas

nasales' <or esta *a sea&sor&en r,idamente drogasliosol#&les% el comienzo deacción se #ede er a los 3

min% el m,;imo a los 93 min $decrece alrededor de los min#tos ara dismin#ir a los

8 min'

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VÍA INTRAMUSCULAR 

Es dolorosa% se #tilizan dosis de %93mgB>g% logrando #n efecto de sedaciónentre los a 9 min% llegando a s# cenita los min ara dismin#ir a los 8 min'

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VÍA RECTAL

Las osi&ilidades dea&sorción masiason ma$ores% es

tra#matica% err,tica$ oco seg#ra'

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VÍA INTRAVENOSA

  La dosis "#e #tilizamos es de %3mgB>g%#diendo incrementar la dosis% %9 mgB>gcada 3 min% aarición de los efectos a 3min% acción ersiste aro;imadamente min

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EFECTO EN EL SISTEMANERVIOSO CENTRAL

./0Red#cen el cons#mo meta&ólico cere&ral de o;igeno$ el fl#Ho sang#*neo cere&ral en f#nción de la dosis'El midazolam a %93mgB>g% ind#Ho el s#eJo $ red#Hoel fl#Ho sang#*neo cere&ral en #n :F

trazado del EEG 9 mg de midazolam intraenoso=

Aarición de actiidad &eta a ?? Cz a los 93-seg#ndos

A los 8 seg#ndos aaracion de #n seg#ndo ritmo&eta a 93 Cz'

El ritmo alfa min#tos $ asados 8 min#tosactiidad r*tmico &eta-resistente'

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EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

.R<rod#cen #na deresión resiratoria centraldeendiente de la dosis' El lorazeam (?%3 mg) c$ de la R similar a la del diazeam (9mg

La m,;ima deresión resiratoria con el

midazolam (%9- %? mgB>g) es r,ida (en torno a min#tos) $ d#rante 8-9? min se mantiene #naderesión significatia'

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ACCION RELAJANTE MUSCULAR 

<rod#cen relaHación de la fi&ram#sc#lar estriada como res#ltados

de la in+i&ición de los refleHosolisinaticos a niel s#raesinal$ de #na in+i&ición tam&i1n

med#lar% no actan so&re la #niónne#rom#sc#lar% no infl#$en so&rela dosis de relaHante m#sc#lar'

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INTERACCIONES

  Las !DZ tiene efecto in+i&idor so&re laacción farmacológica de la leodoa% se#ede otenciar la acción de las !DZ si seadministra H#nto a deresores del ./0% acidoalroico% cimetidina% estrógenos% +earina%dis#lfiram% digo;ina% eritromicina%anti,cidos% diltiazem' .i se administra deforma concomitante !DZ con alco+ol et*lico ofenitoina #eden otenciarse m#t#amentes#s efectos farmacológicos'

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USOS

El inicio del efecto es m,s r,ido con el midazolam con el "#es#ele alcanzarse el efecto m,;imo ?- min#tos' La d#racióndeende de la dosis "#e se emlee

.EDA0IO/ I/@RAVE/O.A

•Una dosis nica I'V' de midazolam ('?m>B>g) com&inado con #na nica dosisde fentanilo I'V' (9 #gB>g) antes de la realizacion de #na cesar*a es #naractica seg#ra

.EDA0IO/ <OR VNA ORAL

•Diazeam a dosis de 3-93mg ara conseg#ir sedación reoeratoria en ad#ltos'Midazolam en form#lación oral ara acientes edi,tricos %3mgB>g $ #narearación arenteral de %3mgBml% "#e se mezcla con 9 mg de

aracetamol'

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En #n aciente Hoen% el midazolam (%?mgB>gadministrado en 3-93 seg#ndos) ind#ce a la anestesia

en ? seg#ndos'

Mientras "#e el diazeam (%3mgB>g administradosen3-93 seg#ndos) seg#ndos''

Los ma$ores de 33 aJos $ a"#ellos con #n estadof*sico III A.A red#cción del ?F o mas de la dosis de

ind#cción del midazolam'

La dosis de ind#cción +a&it#al del midazolam enenfermos remedicados es de %3-%93 mgB>g'

midazolam H#nto a otros anest1sicos (coind#ccion) serod#ce .I/ERGI.MO% $ la dosis de ind#cción es menorde %9mgB>g% se o&sera c#ando se #sa con oioides ocon otros +inóticos% como el tioental o el roofol'

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con el midazolam se re"#iere menosoioides%

(%8mgB>g) dismin#$e la

concentración aleolar m*nimanecesaria de los anest1sicosin+alatorios'

El eriodo de anestesia des#1s dela cir#g*a es de 9-? +oras se o&tiene

con #n &olo de dosis de carga de%3-%93 mgB>g $ #na inf#sióncontin#a de %?3-9 #gB>g min'

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  <ROILAI. /AU.EA. P VOMI@O.  En m#Heres sometidas a cir#g*as del o*do

medio% la administración de %3 mgB>g I'V'

de midazolam tras la ind#cción red#ce laincidencia de omitos' La administración de%3mgB>g I'V' de midazolam red#ce laincidencia de omitosen niJos tras cir#g*a de

estra&ismo'

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  EE0@O. .E0U/DARIO. P0O/@RAI/DI0A0IO/E.

  El ro&lema mas grae con el midazolam es

la deresión resiratoria' 0on el midazolam $el lorazeam es la irritación enosa $ latrom&ofle&itis

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  !I!LIOGRAIA=  9)MILLER% A/[email protected]% s1tima edición% ed'

EL .EVIER% <' 3-3 

?) Qorge Aldrete% ARMA0OLOGIA araanestesiologos% intensiistas% emergentologos$ medicina del dolor% 9 edición% 0OR<U.editorial% < 3- 8