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Report Nr. 8
Februar 2012
Umgang mit mikrobiologischenberschreitungen beimUmgebungsmonitoring
Dohm Pharmaceutical Engineering
Autoren
Dr. Katja Rosenberg
[email protected]
Prof. Dr. Kirstin Hebenbrock
[email protected]

Februar 2012; 2 Auage
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Seite 3 Umgang mit mikrobiologischen berschreitungen beim Umgebungsmonitoring
Einleitung
Das mikrobiologische Monitoring stellt sicher,dass pharmazeutische Zubereitungen unter kon-trollierten Bedingungen hergestellt werden. Da-bei werden Abweichungen vom validiertenGrundzustand festgestellt. Treten dabei Abwei-chungen auf (Out-of-Specication Resultate,OOS oder Out-of-Trend Resultate, OOT), istman in der Lage korrigierende Manahmen ein-zuleiten. Das mikrobiologischen Monitoring um-fasst dabei die berwachung der Luft, des ein-gesetzten Prozesswassers, der Oberchen unddes Personals.
Monitoring-Programm
Umgebung
Fr die berwachung der Reinrume sollteein umfassendes Monitoring-Konzept erarbei-tet werden. Das Monitoring-Programm muss inSOPs schriftlich festgelegt sein. Darin sollten fol-gende Angaben zu den Probenahmen enthaltensein: Messstellen, Frequenz, Zeitpunkt, Verant-wortlichkeiten, Dokumentation, Equipment undTechniken. Weiterhin mssen die Warn- und Ak-tionsgrenzen festgelegt sein. In der SOP sollteauch der formale und zeitliche Ablauf, wenn eszu einer berschreitung der Warn- bzw. Akti-onsgrenzen kommt, festgelegt sein.
Warn- und Aktionsgrenzen
Um die Qualitt beurteilen zu knnen, mssendie Anforderungen an die Reinrume beschrie-ben sein. Diese Anforderungen werden als Warn-bzw. Aktionsgrenzen festgelegt. Bei den Akti-onsgrenzen kann auf die in den Regelwerken(z.B. USP, Annex 1 (Sterilfertigung) EU-GMP-Leitfaden, FDA, Guidance for Industry) beschrie-benen Grenzen zurckgegrien werden.
c DOHM Pharmaceutical Engineering, 2012

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Wenn die Aktionsgrenze selber festgelegt werden muss, kann man eine der folgenden Regeln anwenden:
liegt z.B. auerhalb des statistisch wahrscheinlichen Bereichs
oder (z.B. bei sehr kleinen Messgren/ seltenen Einzelfunden)
berschreitet Basislevel um 50% oder 100% [8]
Bei den Warngrenzen sollte man dagegen auf historische Daten oder auf Ergebnisse whrend der Quali-zierungsphase zurckgreifen. Die Warngrenze entspricht dabei der berschreitung des Bereichs, in demdie Messdaten laut Datenstatistik am hugsten lagen. Eine Berechnung kann dann zum Beispiel an-hand des Vorschlags in der DIN/EN 1632 (Entwurf, nicht realisiert) erfolgen. Wenn die Warngrenzenicht statistisch ermittelt werden kann, wird auch oft 1/2 Aktionsgrenze als Warngrenze vorlug festge-legt. Eine berschreitung der Warngrenze zieht nicht zwangslug eine vollstndige Untersuchung nachsich. Hierbei wird lediglich eine potentielle Drift von den Normalbedingungen festgestellt. Aktionsgren-zenberschreitungen mssen dagegen immer auf deren Ursache untersucht und dokumentiert werden.
Umgang mit Abweichungen
Treten Abweichungen auf, so bendet sich die Produkti-onsumgebung nicht mehr unter Kontrolle. Die berschrei-tung der erforderlichen Umgebungsbedingungen muss zeit-nah untersucht werden und innerhalb von 30 Tagen abge-schlossen sein. Dabei soll die Ursache gefunden werden,um entsprechende korrigierende Manahmen (CorrectiveAction) einleiten zu knnen. Weiterhin sollten vorbeugen-de Manahmen (Preventive Action) veranlasst werden, da-mit diese Abweichungen nicht noch einmal auftreten. Manspricht auch von einem CAPA-Plan.
Datenreview
Die vorhandenen Daten aus dem Monitoringprogramm soll-ten regelmig zusammengefasst und bewertet werden. Diezeitlichen Abstnde knnen individuell festgelegt sein undhngen von der Anzahl der Probenahmen und der Kriti-kalitt (Rolle im Prozess und Monitoring-Ergebnisse berWarngrenze) der untersuchten Reinrume ab. Der Daten-review kann auch zu einer Neubewertung der Warngrenzeherangezogen werden.

Erkennen von Trends
Im Rahmen des Hygienemonitorings sollten Trendanalysen durchgefhrt werden. Diese Forderung istmittlerweile auch in die Anforderungen der WHO eingegangen [9]. Dabei knnen sich abzeichnende Ab-weichungen vom validierten Zustand, z.B. beim gehuften Auftreten von Warngrenzen, frhzeitig erkanntund korrigierende Manahmen eingeleitet werden (OOT-Out of Trend- Ereignisse). Auch hier ndet manvon amtlicher Seite in der einschlgigen Literatur Hinwei-se:
When data are compiled and analyzed, anytrends should be evaluated by trained person-nel. While it is important to review environ-mental results on the basis of rec-ommendedand specied frequency, it is also critical to re-view results over extended periods to determi-ne whether trends are present. Trends can bevisualized through the construction of statisti-cal control charts that include alert and actionlevels. The microbial control of controlled envi-ronments can be assessed, in part, on the basisof these trend data. [4]

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Levels of detection of microbial contamination should be established for the purpose ofsetting alert and action limits and for monitoring the trends in environmental cleanliness inthe facility. [9]
The quality control unit should provide routine oversight of near-term (e.g., daily, weekly,monthly, quarterly) and long-term trends in environmental and personnel monitoring data. [5]
Daten, die aufgrund einer einzigen Probe ermittelt wurden, sind oft nicht signikant. Dar-ber hinaus knnen mikrobiologische berwachungstechniken ernsthafte Mngel haben, dieeine breite Streuung verursachen. Eine grasche Darstellung der gesammelten Daten bereine bestimmte Zeitspanne kann deshalb zur Unterscheidung der Streuungen in der Probe-nahme von tatschlichen Trends ntzlich sein oder anzeigen, dass eine signikante nderungeingetreten ist, obwohl die Schtzwerte innerhalb der festgelegten Grenzwerte liegen. [7]
Um das Erkennen von Trends zu erleichtern, ist es oftzweckmig, die Daten als gleitende Mittelwerte z.B.aus 5-10 aufeinander folgenden Einzelwerten darzustel-len.
Auerdem sollte das Trending auch in Bezug auf die iso-lierten Keimarten erfolgen. So knnen, z.B. beim gehuftenAuftreten von Sporenbildnern oder Schimmelpilzen, recht-zeitig korrigierende Manahmen eingeleitet werden.

Literaturverzeichnis
[1] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Volume 4, Annex 1: Manufacture of Sterile Medi-cinal Products, European Commission, November 2008, Brssel
[2] ISO 13408-1:2008-06: Aseptic processing of health care products - Part 1: General requirements,36 Seiten
[3] ISO 14698-1:2004-04: Reinrume und zugehrige Reinraumbereiche - Biokontaminationskontrolle- Teil 1: Allgemeine Grundlagen, 38 Seiten
[4] USP 29 : Microbiological evaluation of clean rooms and other controlled environments
[5] FDA: Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - CurrentGood Manufacturing Practice, 2004
[6] Parental Drug Association (PDA): Technical Report No. 13
[7] Wallhusers Praxis der Sterilisation, Thieme Verlag, 2008
[8] WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 6: WHO good manufacturing practices for sterilepharmaceutical products, World Health Organization, 2011

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Notizen

Notizen

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Notizen

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