Beta Talasemili Hastalarda Trombotik Risk Faktörleri

PROF.DR.TANSU SİPAHİ

Yoğun tedavilerle talasemili hastaların beklenen yaşam süreleri uzatılmış, bunun yanısıra yeni komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.

Özellikle son yıllarda talasemili hastalarda tromboembolik (TE) olay insidansının normal popülasyondan daha yüksek olduğu vurgulanmaktadır.

Periferal arterial veya venöz trombozlar olduğu kadar, geçici ve tekrarlayan iskemik serebral ataklar ve inme atakları tanımlanmıştır.

9 talasemi merkezi

Tromboemboli epizotları:683 talasemia major %3.9552 talasemia intermedia %9.61

Pignatti ve ark (1998)

1073 talasemili hasta

Primer ölüm nedeni trombozis %4,1

Pignatti ve ark (2004)

Ölüm Nedenleri Tüm hastalar (N=1073)N %

Kalp yetmezliği 133 60.2İnfeksiyon 15 6.8Aritmi 15 6.8Miyokard infarktı 4 1.8Siroz 9 4.1Tromboz 9 4.1Malignensi 8 3.6Diabet 7 3.2Kaza 4 1.8Böbrek yetmezliği 3 1.4HIV/AIDS 3 1.4Familyal otoimmün hastalık 2 0.9Anoreksi 1 0.5Hemolitik anemi 1 0.5Trombositopeni 1 0.5Bilinmeyen 6 2.7Toplam 221 100

Pignatti CB ve ark. Haematologica 2004

Birçok ülkeden TM ve TI’lı hastalarda derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve tekrarlayan arteriyel oklüzyonlar bildirilmiştir.

Bazı vakalarda tromboz spontandır ve bilinen risk faktörü yoktur, bazı hastalarda ise splenektomi sonrası gelişen trombositoz venöz tromboz gelişimine neden olmaktadır.

Talasemilerde venöz ve arteriyel trombotik olaylar yeteri kadar önemle dikkate getirilmemiştir.

Ancak son yıllarda daha özenle üzerinde durulmaya başlanmış, talasemide hiperkoagülabilite durumuna açıklık getirmek amacıyla çeşitli araştırmalar planlanmıştır.

Venöz tromboz splenektomili ve düzenli transfüzyon almayan TI’lı hastalarda daha fazla görülmektedir.

Az gelişmiş ülkelerde, düzenli transfüzyon almayan TM’lu hastalarda da VTE riski fazladır.

Çeşitli laboratuvar testleri sonucunda talasemili hastalarda kronik hiperkoagülabilite durumunun olduğu bildirilmiştir.

Trombosit aktivasyonunun olduğu ve dolaşımda agregatların arttığı,Trombosit ömrünün kısaldığı,İdrarda TXA2 ve PGI2 atılımının arttığı,Doğal antikoagülanların (Pr C ve Pr S) plazma düzeylerinin azaldığı,TAT kompleksinin arttığı,Splenektomi sonrası trombosit sayısının arttığı,KK membran bozukluklarının olduğu gösterilmiştir.

Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu

Talasemili hastaların serumlarında endotel adezyon proteinlerinin düzeyleri artmış

İntersellüler adezyon molekülü (ICAM-1)E-selektin (ELAM-1)Vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1)vWFTrombomodülin

Endotel aktivasyon ve hasarının göstergesidir.

Br J Haematol 1999

Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu

TM ve TI’lı hastaların eritrositlerinin (KK) normal KK’lere göre endotel hücresine adezyonunun 10-25 kat arttığı gösterilmiştir.

Aktive olmuş granülositler de bu olaya eşlik eder. Akciğer hasarını artırırlar.

Lökosit filtrelerinin kullanımı ile akciğer fonksiyon testlerinde belirgin düzelme saptanmıştır.

Normal Eritrosit Membranı

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyondaki rolleri

Normal KK’lerde membran fosfolipidleri (fosfotidiletanolamin: PE, fosfotidilserin: PS) membran iskelet proteinleri (öz. spektrin) ile interaksiyon gösterirler.

ATP bağımlı olarak dış tabakadan iç membran tabakasına doğru yer değiştirirler.

Yaşlı KK’lerde dış tabakada yüksek oranda PS vardır ve bu o hücrenin tanınmasını sağlar ve hücre, RES tarafından ortadan kaldırılır.

Talasemik hastalarda KK’lerin normal membran fosfolipid asimetrisi bozulmuş ve PS eksternal membrana doğru yer değiştirmiştir.

Kypers FA ve ark. Blood 1998

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda rolleri

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda rolleri

Eldor A. Blood 2002

Endotelial aktivasyon Trombus formasyonu Endotelial kargaşa

Düşük plazma protein C ve protein S

KK adezyon ve agregasyonu

Fibrin

Trombositler

Fibrinojen

Granülositler ve monositlerin aktivasyonu

KK

Doku faktörü

Protrombinazkompleksi

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda rolleri

Globin zincirleri denatürasyon ve degradasyona uğrar. Serbest Fe’e bağlı membran lipid peroksidasyonu, KK lipidlerinde anormalliğe neden olur.

Membrana bağlı hemikromlar çok artar, membran band 3 proteini oksidasyon sonucu agregasyona uğrar.

KK’ler endotel hücrelerine tutunur.

Ayrıca negatif yüklü fosfolipidler trombin jenerasyonunu artırırlar, bunun sonucunda fibrinojen – fibrin oluşumu, trombosit aktivasyonu ve trombus formasyonuna neden olurlar.

TM’lu hastalarda hematolojik parametreler

Parametre No Anormal değerleri olan hasta sayısı

Yüzde

Trombositopeni 54 18 33.3Uzamış PT 54 22 40.7Uzamış aPTT 54 25 46.3Protein C (%70) 42 11 26.2Protein S (%70) 42 12 28.6AT III (%80) 47 22 46.8Pr C + Pr S 42 1 2.4Pr C + AT III 42 6 14.3Pr S + AT III 42 5 11.9Pr C + Pr S + AT III 42 3 7.1

Naithani R ve ark. Hematology 2006

Talasemide ve SCD’de hemostatik parametrelerTest -TM -TI SCD

Trombosit

Yaşam süresiAgregasyonÜriner TXA2

Dolaşımdaki tromb. agg.CD62, CD63PF3PF4, -TG

KısaBozukYüksek

VarYüksekYüksekYüksek

KısaBozukYüksek

VarYüksekYüksekYüksek

BozukYüksek

VarYüksek

Yüksek

Vasküler endotel

ThrombomodulinICAM-1VCAM-1vWFE-selektinUrinary PGI2

YüksekYüksekYüksekYüksekYüksekYüksek

YüksekYüksekYüksekYüksekYüksekYüksek

YüksekYüksekYüksekYüksekYüksek Yüksek

KK Annexin V bindingTrombin jenerasyonu

ArtmışArtmış

ArtmışArtmış

ArtmışArtmış

Koagülasyon faktörleri Faktör IIFaktörler V, VII, X

DüşükNormal

DüşükNormal

Koagülasyon inhibitörleri

Protein C (antijen, aktivite)Protein S (serbest)ATIIIHCII

DüşükDüşükNormalDüşük

DüşükDüşükDüşük

DüşükDüşükNormal

Trombin jenerasyonu

TATF1,2FPAD-dimer

YüksekNormal

YüksekYüksekYüksekYüksek

YüksekNormalYüksekYüksek

Eldor A ve ark. Blood 2002

Hastalar

Talasemi majorlu 48 hasta(25 K, 23 E)

Yaş: 2-29 yıl(Median 16 yıl)

Splenektomili 15/48

Laboratuvar İncelemeleri

Tam kan sayımı, PYBiyokimya, serum ferritin düzeyi,Protein C, protein S, antitrombin düzeyleriFaktör VIII, faktör IX düzeylerisEPCR düzeyiFVL, Protrombin G20210A, MTHFR C677T mutasyonu, EPCR polimorfizmi

Sonuçlar

İstatistik

SPSS 11.0 programı ile değerlendirildiKi2 ve Fisher testleri uygulandı

Tablo 1. Talasemi Majorlu hastalarda anormal hematolojik parametreler

Parametre Sayı Anormal değerleri olan

hasta sayısı (n)

Oran (%)

Protein C eksikliği 34 10 % 29.4Protein S eksikliği 34 13 %38.2AT III eksikliği 34 1 %2.9Protein C ve protein S eksikliği

34 6 %17.6

Protein C ve AT III eksikliği

34 1 %2.9

Protein S ve AT III eksikliği

34 1 %2.9

Protein C, protein S ve AT III eksikliği

34 1 %2.9

Artmış FVIII düzeyi 24 2 %8.3Artmış FIX düzeyi 22 0 0

Talasemi Majorlu hastalarda genetik risk faktörleriFVL mutasyonu

Heterozigotluk %17, homozigotluk %2Kontrol (n=70) heterozigotluk %14, homozigotluk %0

Protrombin gen mutasyonuHeterozigotluk %2Kontrol (n=70) heterozigotluk %3

MTHFR C677TTalasemi grubunda….CC %40, CT %52, TT %8Kontrol grubunda……CC %52, CT %41, TT %5.7

EPCR polimorfizmi talasemili hastalarda (-)

Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunda FV1691 G-A polimorfizm insidansı

Genotip

N (%) G/G (%)

GA (%)

AA (%)

p OR

Kontrol

70(100)

60(86) 10(14) 0(0) 0.795

0.81(0.29-2.24)

Hastalar

48(100)

39(87) 8(17) 1(2)

Tablo 3. Hasta ve kontrol grubunda PT20210 G-A polimorfizm insidansı

Genotip N (%) G/G (%) GA (%) p OR

Kontrol 70(100) 68 (97) 2 (3) 1 1.38 (0.1217-15.697 )

Hastalar 48(100) 47(98) 1(2)

Tablo 4. Hasta ve kontrol grubunda MTHFR 677C-T polimorfizm insidansı

Genotip N (%) C/C (%) CT (%) T/T (%) OR p

Kontrol 70(100) 37(52.9) 29(41.4) 4 (5.7) 0.59 (0.28-1.28)

0.24

Hastalar 48(100) 19(40) 25(52) 4(8) 0.51(0.12-2.28)

0.44

Tablo 5. Hasta ve kontrol grubunda artmış sEPCR düzeyi insidansı

EPCR düzeyi

n (%) Normal (%) Artmış (%) p OR

Kontrol 61(100) 46(75.4) 15(24.6) 0.34 1.68

Hastalar 43(100) 36(83.7) 7(16.3) (0.62-4.55 )

Özet olarak (3)

Geçici trombotik risk faktörlerine (ör. cerrahi, immobilizasyon, gebelik gibi) maruz kalan yüksek riskli TI’lı hastalara son yıllarda antitrombotik tedavi önerilmektedir.

TM’lu hastalarda da akut trombotik olay geliştiğinde antitrombotik tedavi daha uzun süre kullanılmalıdır.

Sonuç olarak

Talasemili hastalarda TE açısından dikkatli

olunmalı, trombotik olaylar hiperkoagülabilite

durumu ile açıklansa da, hastalar trombotik

risk faktörleri açısından araştırılmalı ve TE

geliştiğinde antitrombotik tedavi daha uzun

süre kullanılmalıdır.