betabloqueur

7/26/2019 BETABLOQUEUR

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Btabloqueurs

S Witchitz

Rsum. Les btabloqueurs sont une classe thrapeutique majeure dont les indications stendent de plusen plus, en particulier en cardiologie. Utiles dans lhypertension artrielle, langor stable et instable,linfarctus du myocarde la phase aigu gnralement en association dautres classes thrapeutiques, ilssont indispensables dans le postinfarctus, dans la majorit des insuffisances cardiaques et chez tous les

coronariens haut risque. Leurs effets secondaires, peu frquents, sont minimiss par le choix des molculesen fonction de leurs caractristiques pharmacologiques.2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : btabloqueurs, hypertension artrielle, insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque.

In tr od uc ti on

Les btabloqueurs sont une des classes thrapeutiques majeures encardiologie, la base du traitement de linsuffisance coronarienne,

de lhypertension artrielle, de certains troubles du rythmecardiaque et rcemment de linsuffisance cardiaque. Ils sontgalement ut il i ss d ans une srie d ind ications noncardiovasculaires.La multiplicit des molcules disponibles (tableau I), combinant defaon variable plusieurs effets pharmacologiques (btabloquant,cardioslectivit, effet sympathomimtique intr insque,vasodilatateur) et leurs diffrences importantes de pharma-cocintique permettent dans une certaine mesure de guider le choixrationnel du produit le mieux adapt leffet clinique recherch et la rduction maximale des effets secondaires.

Pr op ri t s pha rm ac ol og iq ue sg n ra le s

Les btabloqueurs sont des inhibiteurs comptitifs des effets descatcholamines sur les sites rcepteurs bta-adrnergiques.Ils rduisent leffet sur le rcepteur dune concentration donne delagoniste (adrnaline, isoprnaline), cette rponse redevenantpossible par augmentation de concentration de lagoniste (inhibitionspcifique, comptitive et rversible).Tous rpondent la formule chimique gnrale R1-CHOH-CH2-NH-R2 dans laquelle R1 est un radical aryle ou aryloxymthyle,substitu ou non, et R2 un groupement isopropyle ou tertiobutyle [9] .Ils possdent au moins un carbone asymtrique (fonction alcoolsecondaire) et existent sous forme lvogyre, dextrogyre etracmique. Le pouvoir btabloquant est concentr dans la formelvogyre, mais ce sont les formes racmiques qui sontcommercialises (sauf le L-penbutolol).Leffet des catcholamines endognes (adrnaline, noradrnaline) ouexognes (isoprnaline) sexerce par interaction avec la membranecellulaire de lorgane cible.

Serge Witchitz : Professeur des Universits, facult de mdecine du Kremlin-Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94 270 Le Kremlin-Bictre, France.

Ahlquist [2] a propos, en 1948, une classification fonctionnelle desagonistes adrnergiques selon la rponse physiologique quilsinduisent. Dans la rponse alpha-adrnergique, cest ladrnaline quiest la plus active ; dans la rponse de type bta cest lisoprnaline.Lands [1 7 ] a montr en 1967 que la rponse bta passe parlintermdiaire de deux types de rcepteurs : bta-1 (stimulationcardiaque), bta-2 (bronchodilatation, vasodilatation). Les rcepteursbta-1 on t un e affinit id entiqu e pour la noradr nali ne et

ladrnaline, les rcepteurs bta-2 une affinit pour ladrnaline plusde 100 fois suprieure celle de la noradrnaline. Des rcepteursbta-3 impliqus dans le mtabolisme lipidique ont t galementindividualiss.

Les btabloqueurs agissent au niveau de rcepteurs membranaires.Ces rcepteurs bta sont des protines sept domainestransmembranaires. Lextrmit NH2 terminale est situe la faceexterne de la cellule, le COOH terminal est intracellulaire. Cesprotines ont deux sites de glycolysations externes et au moins troissites de phosphorylations internes.

Tableau I. Btabloqueurs commercialiss en France.

Dnomination commune

internationale Nom de spcialit

Acbutolol Sectralt, AcbutololtAtnolol Tnorminet, Atnolol, BetatoptBtaxolol KerlonetBisoprolol Detensielt, Soprolt, CardensieltCartolol Mikelant, CartoltCarvdilol KredextCliprolol ClectoltEsmolol BrevibloctLabtalol TrandatetMtoprolol Selokent, LopressortNadolol CorgardtOxprnolol TrasicortLvo-penbutolol BetapressinetPindolol ViskentPropranolol Avlocardylt, Hmipralont

Sotalol SotalextTertatolol ArtextTimolol Timacort, Timoptolt

EncyclopdieMdico-C

hirurgicale11-903-A-10 11-903-A-10

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Witchitz S. Btabloqueurs. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Cardiologie, 11-903-A-10, 2001, 8 p.


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Les rcepteurs bta sont coupls ladnylate cyclase parlintermdiaire dune protine stimulatrice dite Gs (et par uneprotine inhibitrice Gi dautres rcepteurs).Ladnylate cyclase mtabolise ladnosine triphosphate (ATP) enadnosine monophosphate cyclique (AMPc). Celle-ci active diversesprotines dont une protine kinase (PKA) et une bta- adrenergicreceptor-kinaseou bta-ARK. LAMPc exerce son activit par unephosphorylation du canal calcique lent, avec augmentation delentre calcique lors du potentiel daction cardiaque, par unephosphorylation du phospholamban qui active la pompe calciumdu rticulum sarcoplasmique (qui active galement la contractilit),et, par une phosphorylation du btarcepteur, qui conduit unedsensibilisation laction de lagoniste et un dcouplage durcepteur.Les btabloqueurs ont un effet spcifique : seule la stimulationsympathique ou catcholaminique est bloque. En revanche, larponse des agents comme le calcium ou le glucagon est respecte,

ce qui a un grand intrt dans les accidents de dpression delinotropisme. Les consquences cliniques du blocage bta sontdautre part dautant plus importantes que le tonus bta-adrnergique de base sera lev (exercice musculaire, stress,hypertonies sympathiques de lhyperthyrodie ou de linsuffisancecardiaque).La stimulation accrue des btarcepteurs conduit linternalisationde ceux-ci dans la cellule et une diminution de la rponsephysiologique aux agonistes adrnergiques (down-regulation ).Celle-ci sobserve dans les tats dhyperadrnergie. linverse,ladministration prolonge de btabloqueurs conduit unaccroissement du nombre de btarcepteurs la surface de lamembrane cellulaire (up-regulation). Linterruption brutale des

btabloqueurs conduit alors un phnomne de rebond de lactivitadrnergique, lorigine du syndrome de sevrage. Le mcanismedup-regulation apparat aprs un dlai suffisamment long deblocage, suprieur 2 mois. Le phnomne de rebond sattnue puisdisparat en quelques semaines.Les rcepteurs de type bta-1 sont le support des effets cardiaquesdes catcholamines (chronotrope positif, inotrope positif,dromotrope positif, bathmotrope positif) et de la scrtion de rnine.Les effets bta-2 adrnergiques sont : la relaxation des fibres lissesdes vaisseaux, des bronches, de lutrus, la scrtion de lhumeuraqueuse au niveau de lil, la stimulation de la glycognolysemusculaire et de la noglucogense hpatique, la stimulation de lascrtion dinsuline et de glucagon, leffet sur le tremblement

musculaire. La prsence de bta-1 rcepteurs bronchiques (quoiquepeu fonctionnels) justifie la contre-indication de tous lesbtabloqueurs dans lasthme.De mme, il existe des rcepteurs bta-2 au niveau du cur. Danslinsuffisance cardiaque, la down-regulationportant sur les rcepteursbta-1 a pour consquence laugmentation relative du nombre deces bta-2 rcepteurs, dont la proportion passe denviron 20 % 40 % environ du total des btarcepteurs fonctionnels.Des rcepteurs bta-3 sont impliqus dans le mtabolisme lipidique(diminution de la lipolyse, diminution du taux dacides gras libres,augmentation du taux des triglycrides).

Classification des btabloqueurs (tableau II)

Deux proprits annexes permettent de subdiviser lesbtabloqueurs :

la capacit de supprimer tous les effets bta-adrnergiques(btabloqueurs dits non slectifs , type propranolol) ou seulementles effets de type bta-1, essentiellement cardiaques (btabloqueursslectifs, improprement appels cardioslectifs , type atnolol). loppos, propranolol et nadolol sont fortement bta-2 bloquants ;

la capacit dexercer un certain degr dactivit agoniste partielle,btastimulante, dite activit sympathomimtique intrinsque (ASI),type pindolol. Cet effet sexplique par la parent structurale entre

catcholamines et btabloqueurs. Il est strictement proportionnel aunombre de molcules occupant les rcepteurs et est donc limit. Lepindolol a une forte ASI, lacbutolol et le penbutolol une ASI

modeste.Les autres proprits annexes ont moins dimportance clinique :

leffet stabilisant de membrane (ou anesthsique local, ditquinidine-like) ne sexerce pas significativement aux doses utilisesen clinique [9] ;

certains btabloqueurs possdent galement un effetvasodilatateur : le labtalol, le carvdilol, le cliprolol (et lebucindolol, commercialis aux tats-Unis). Labtalol et carvdilolsont galement alphabloquants. Le cliprolol est alphabloquant,slectif et possde un effet bta-2 stimulant qui en fait unvasodilatateur et un bronchodilatateur partiel ;

le sotalol a des proprits antiarythmiques de classe III, type

amiodarone, qui le rendent intressant en rythmologie ; tertatolol et nadolol augmentent le flux sanguin rnal ;

le caractre lipophile ou hydrophile a une grande importancepharmacocintique. Les produits lipophiles pntrent la substancecrbrale et exposent davantage aux effets secondairesneuropsychiques ;

une longue demi-vie dlimination a un grand intrt danslutilisation clinique (atnolol, sotalol et surtout btaxolol, bisoprolol,nadolol, cliprolol).Les btabloqueurs prsentent donc de grandes diffrences entre eux.Ils nont dautre part pas tous la mme affinit pour les rcepteurs

concentration molaire gale, cest--dire pas la mme puissance deblo cag e. Cep end ant , le tit rage en pri nci pe act if des formescommercialises est choisi de manire les rendre quivalentes surla base dune unit de prise.

Ph ar ma co ci n ti qu e

LIPOPHILIE OU HYDROPHILIE

Une grande partie des proprits pharmacocintiques desbtabloqueurs est lie leur caractre lipophile ou hydrophile. Cestle cas notamment de leur voie dlimination. Les composs

lipophiles sont essentiellement limins par le foie : propranolol,tertatolol, bisoprolol, btaxolol. Les composs hydrophiles sontlimins essentiellement par le rein : atnolol, cliprolol, nadolol,sotalol. Timolol, acbutolol, mtoprolol et pindolol ont unelimination relativement quilibre.La biodisponibilit des btabloqueurs est trs variable. Pour lesproduits hydrosolubles, elle dpend uniquement de la fractionabsorbe : 30 % pour le nadolol, 50 % pour latnolol, 90 % pour lesotalol. Pour les substances liposolubles, elle dpend surtout duphnomne de premier passage hpatique. Les concentrationssriques des btabloqueurs pour lesquels ce phnomne est trsmarqu (propranolol, un moindre degr mtoprolol) montrent degrandes variations interindividuelles de concentration srique pour

Tableau II. Classification des btabloqueurs.

Absence de slectivit

Absence dASI Slectivit

Effet intrinsque

(ASI)

Propranolol : 1 Atnolol : 3, 4 Pindolol (++)Sotalol : 3, 4, 5 Mtoprolol Oxprnolol : 1Timolol Acbutolol CartololNadolol : 3, 4, 6 Btaxolol : 4 Acbutolol ()Labtalol : 2 Bisoprolol : 4 Penbutolol ()Tertatolol : 6 Esmolol Cliprolol (b2 +)Ca rvdi lo l : 2 Cli pro lo l : 2 , 3 , 4

ASI : activit sympathomimtique intrinsque ; 1 : effet stabilisant de membrane ; 2 : effet alphabloquantvasodilatateur ; 3 : hydrophilie ; 4 : demi-vielongue ;5 :effetantiarythmiquede classeIII ; 6 : augmentationdu fluxsanguinrnal.

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une mme posologie (de 1 20 pour le propranolol). Le mtabolismehpatique est st imul par les inducteurs enzymatiques(barbituriques, phnytone, etc) et diminu par la cimtidine quiaugmente particulirement la biodisponibilit du propranolol. Ceprocessus dextraction hpatique est saturable aux fortes doses pourlesquelles la biodisponibilit augmente.

AC TI VI T DE S M TA BO LI TE S

Certains des mtabolites des btabloqueurs liposolubles sont actifs,en particulier ceux du propranolol et de lacbutolol. Celui-ci, lediactolol, nest pas slectif et sa demi-vie est longue.

FIXATION PROTIQUE

La fixation protique des btabloqueurs est variable : nulle pourlatnolol, de 80 90 % pour le propranolol et loxprnolol,intermdiaire pour les autres.

Ce sont les composs les plus lipophiles qui pntrent le mieux lesmembranes biologiques, notamment la barrire hmatoenc-phalique. Les effets secondaires neuropsychiques sont lis en grandepartie cette proprit.Tous les btabloqueurs peuvent passer dans le lait maternel.

DEMI-VIE

La demi-vie des btabloqueurs est trs variable : 2 5 heures pourla plupart des composs lipophiles, 6 9 heures pour latnolol, 15 18 heures pour le sotalol et le btaxolol, 24 heures pour le nadolol etle cliprolol. Cependant laugmentation des posologies, et bienentendu les formes retard (propranolol, mtoprolol) permettent uneadministration quotidienne unique. Lesmolol a une demi-viedutilisation de 15 minutes. Il est utilis par voie intraveineuse dansle traitement de troubles du rythme paroxystiques et de poussestensionnelles.

FACTEURS MODIFIANT LA PHARMACOCINTIQUE

Ils sont nombreux. Lge favorise laccumulation des compossliposolubles. Lhyperthyrodie favorise lacclration de leurcatabolisme au niveau du foie, lhypothyrodie a leffet inverse.Linsuffisance hpatique ralentit la dgradation des btabloqueursliposolubles, linsuffisance rnale, llimination de ceux qui sonthydrosolubles, linsuffisance cardiaque celle de tous les produits. Les

inducteurs enzymatiques acclrent la dgradation desbtabloqueurs mtaboliss par le foie, les inhibiteurs enzymatiquesde type cimtidine augmentent leurs taux sriques.En fait, le risque de surdosage est trs faible, car lventailthrapeutique de ces substances est trs large.

Btabloqueurs et hypertensionartrielle

Lhypertension artrielle est lindication la plus frquente desbtabloqueurs.

MCANISMES DACTION

Leffet antihypertenseur a t dcouvert empiriquement au dbut delutilisation des btabloqueurs. Leur mode daction est encoreactuellement inconnu. Plusieurs mcanismes paraissent impliquset pourraient intervenir paralllement. Cest le blocage bta-1 quiest en cause, tous les produits ayant un effet antihypertenseurquivalent. Cependant, une activit lgrement suprieure estobserve avec les substances les plus slectives, qui prservent aumieux la vasodilatation bta-2 [21].La rduction du dbit cardiaque nest pas parallle leffettensionnel, mais pourrait tre prpondrante dans les hypertensions

artrielles hyperkintiques dbit lev du sujet jeune. Linhibitionde la scrtion de rnine explique leffet antihypertenseurparticulirement net observ dans les hypertensions artrielles rnine leve, mais cet effet existe galement lorsque la scrtion dernine est basse. Une action sexerant au niveau du systmenerveux central est possible, mais les btabloqueurs hydrosolubles,pntrant peu le cerveau, sont aussi efficaces que les substanceslipophiles. Le blocage des rcepteurs btaprsynaptiques, inhibantla scrtion de noradrnaline par le nerf sympathique, a t voqu,mais ces rcepteurs sont de type bta-2.Le fait fondamental demeure la baisse des rsistances priphriquesau cours des traitements prolongs. Celle-ci pourrait tre due uneadaptation secondaire des rsistances la baisse du dbit cardiaqueobserve en dbut de traitement, mcanisme inverse de celuiobserv aux premiers stades de la maladie.

UT IL IS AT IO N CL IN IQ UE

Tous les btabloqueurs sont defficacit antihypertensivecomparable. Cependant, certains composs slectifs seraientlgrement plus puissants [21], les autres proprits annexes ne jouantapparemment aucun rle.Les btabloqueurs nentranent pas dhypotension orthostatique. Ilsdiminuent particulirement la monte tensionnelle leffort qui est support sympathique, et sont particulirement indiqus danslhypertension artrielle hypercintique du sujet jeune. Mme pourles composs demi-vie relativement courte, leffet antihypertenseurest tal dans le temps, le profil nycthmral de la pression artrielleest respect et la pousse tensionnelle lie au rveil est rduite. Il y acependant un avantage marginal utiliser, soit des produits demi-vie longue, soit des formes libration prolonge.Le traitement doit tre commenc doses progressives. En effet,beaucoup de patients sont contrls des posologies faibles oumodres quil est inutile de dpasser. Dautre part, on minimiseainsi les effets de la chute initiale du dbit cardiaque, qui durequelques semaines et saccompagne parfois de fatigue.Leffet antihypertenseur des btabloqueurs est comparable celuides autres classes thrapeutiques majeures : diurtiques, inhibiteurscalciques, inhibiteurs de lenzyme de conversion, proposs enpremire intention [20, 24]. La baisse moyenne de pression artrielleest denviron 25 mmHg pour la systolique, 15 mmHg pour ladiastolique. Deux tiers des patients sont rpondeurs, un tiers estnormalis en monothrapie et atteignent lobjectif thrapeutique de

140/85 mmHg.Bien quil ny ait pas de possibilit de prdire la rponse tensionnellechez un patient donn, lefficacit antihypertensive des diffrentesclasses thrapeutiques dpend en partie de lge et de la race,correspondant au mcanisme prpondrant de lhypertensionartrielle : plus souvent rnine-dpendante chez les sujets jeunes(indication prfrentielle des btabloqueurs et des inhibiteurs delenzyme de conversion), volume-dpendante chez les sujets gset de race noire (plus sensibles aux diurtiques et aux inhibiteurscalciques) [20].Lorsque lobjectif tensionnel nest pas atteint par les btabloqueursseuls, une association simpose aprs quelques semaines, dabordavec un produit synergique : diurtique, ou dihydropyridine

(lassociation avec un inhibiteur calcique effet cardiaque directtant contre-indique) : bithrapie, ventuellement tri- ouquadrithrapie.

CAS PARTICULIERS

Insuffisance rnale

Linsuffisance rnale nest pas aggrave par les btabloqueurs dontla posologie doit cependant tre rduite pour les produitshydrosolubles. Nadolol et tertatolol augmentent modrment le fluxsanguin rnal et la filtration glomrulaire, et peuvent tre propossdans linsuffisance rnale.

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Hypertension gravidique

Lhypertension artrielle gravidique dfinie par des chiffressuprieurs ou gaux 140 et/ou 90 mmHg est une indicationformelle de traitement. La mthyldopa est le traitement de rfrence.

Les btabloqueurs sont galement utilisables, et il est tabli que laprescription datnolol, de labtalol et doxprnolol est efficace surle plan tensionnel, sans danger pour la mre et le ftus, et rduit lafrquence des dtresses respiratoires nonatales.

Interruption du traitement

Elle entrane un certain rebond tensionnel, sans risque significatif sile sujet nest pas coronarien.

Pr ve nt io n pri ma ire ch ez l hy per te nd u

Lhypertension artrielle est le facteur causal principal daccidentvasculaire crbral, et lun des facteurs de risque majeurs delinsuffisance coronarienne. Le contrle de la pression artriellerduit ces deux risques, en particulier crbral, comme la montr lamta-analyse des essais randomiss publis avant 1990 [6] . Ces essaisont concern pour lessentiel btabloqueurs et diurtiques. Ces deuxclasses thrapeutiques prises globalement ont t compares auxinhibiteurs de lenzyme de conversion et aux inhibiteurs calciquesdans ltude prospective STOP-II [12], avec une efficacit identique enprvention primaire.Lefficacit respective des btabloqueurs et des diurtiques a faitlobjet dessais comparatifs entre ces classes et parfois avec leplacebo : MRC, IPPPSH, HAPPHY, MAPHY, MRC-II. Bien que

certains rsultats soient lobjet de controverses, cette efficacit estglobalement identique sauf chez les sujets gs o les diurtiquessont suprieurs (MRC-II). Il ny aurait pas deffet prventif delinfarctus du myocarde chez les fumeurs sous propranolol etoxprnolol, alors que cette prvention existerait pour atnolol etmtoprolol. Il est possible que cet avantage soit li au caractreslectif de ces substances [31].Un traitement antihypertenseur efficace saccompagne par ailleursdune rgression de lhypertrophie ventriculaire gauche, marqueurindpend ant d u r isque vascula ire . Toutes les c lassesdantihypertenseurs sont efficaces sur cette rgression, y compris lesbtabloqueurs lexclusion, semble-t-il, de ceux qui ont une activitintrinsque notable.

En fait, la prvention primaire apparat surtout lie la qualit ducontrle tensionnel, comme la montr ltude HOT et, dans lapratique, cet objectif ncessite le plus souvent une associationthrapeutique qui a les avantages respectifs de chaque classe utilise.

An go r et in suffis an ce co ro na ri en ne

Les btabloqueurs sont le traitement de base de langor stabledeffort. En thorie, ils devraient tre utiliss dans toutes lesmanifestations cliniques de linsuffisance coronarienne.

MCANISME DACTION

Les btabloqueurs diminuent les besoins en oxygne du myocardeen rduisant la frquence cardiaque, la contractilit et un moindredegr la pression artrielle. De plus, ils favorisent la redistributiondu flux sanguin coronarien des couches sous-picardiques vers lescouches sous-endocardiques moins bien vascularises. Leur effet surla vasomotricit coronarienne nest pas significatif.Leffet des btabloqueurs est particulirement net leffort, quientrane une augmentation du tonus sympathique et une abolitiondu tonus vagal. Dans langor deffort stable, la prsence de stnosescoronariennes significatives limite lapport sanguin avec pourconsquence ischmie et douleur deffort, survenant pour un niveaudonn de consommation doxygne. Les btabloqueurs augmentent

ce seuil ischmique par pargne doxygne comme le montrent lespreuves deffort. Cet effet est particulirement net chez les sujetsspontanment tachycardes et chez les hypertendus.

UT IL IS AT IO N CL IN IQ UE DA NS L AN GO R ST AB LELes btabloqueurs en sont le traitement de rfrence [3, 33]. Tous lesproduits sont efficaces. Les douleurs angineuses disparaissent chezenviron le tiers des malades, diminuent notablement chez un autretiers. Lpreuve deffort montre une diminution de moiti du sous-dcalage du segment ST au pic de leffort et un doublement dutravail provoquant la douleur.Leffet antiangineux est corrl la rduction de la frquencecardiaque maximale (100 110 par minute si la posologie estcorrecte) et est grossirement comparable pour diffrents produitstests [29]. Cependant, une bradycardie plus marque au repos,obtenue par les composs sans ASI, semble associe un meilleurrsultat clinique.

Il est indispensable dobtenir un taux sanguin efficace pendant les24 heures, ce qui ncessite lutilisation de produits demi-vielongue, de formes retard, ou la prescription du traitement en deuxprises.La majorit des angors deffort comporte une composantevasomotrice associe (angors mixtes). Il y a donc intrt associeraux btabloqueurs soit des vasodilatateurs veineux de type nitr,soit des inhibiteurs calciques (dihydropyridines) qui agissent surdautres facteurs de la consommation doxygne et surtoutpermettent une dilatation coronarienne associe.

AN GO R IN ST AB LE

Mis part langor de Prinzmetal, angor spastique o lesbtabloqueurs sont inefficaces (sans tre dangereux), langor instable,qui associe stnoses coronariennes fixes, phnomnes vasomoteurset surtout phnomnes de thrombose incomplte par rupture deplaque, ncessite une polythrapie incluant les btabloqueurs.Ceux-ci sont defficacit gale ou suprieure celle des inhibiteurscalciques, comme la montr ltude Hint [13]. Le traitement doitassocier aspirine, hparine, btabloqueurs pour leur effetcardioprotecteur, drivs nitrs et anti-GPIIb/IIIa en complment delangioplastie souvent ncessaire.

ISCHMIE SILENCIEUSE

La physiopathologie, le pronostic et le traitement de lischmiesilencieuse sont identiques ceux de l angor stable. Lesbtabloqueurs y sont donc logiquement indiqus. Ils rduisenteffectivement lischmie dclenche par preuve deffort, comme lenombre dpisodes dischmie silencieuse enregistrs au Holter.Dans cette indication, le bisoprolol sest montr significativementsuprieur la nifdipine [32].Cet effet prventif sexerce vis--vis des pisodes prcds par uneaugmentation de frquence cardiaque, qui sont supportsympathique, mais galement en dehors de toute acclrationrythmique, surtout pour les produits sans ASI. Les vasodilatateurscoronariens (nitrs, inhibiteurs calciques) ont un effet synergique etpeuvent logiquement tre associs.

PHNOMNE DE REBOND

Il a t dcrit dans langor et sobserve larrt brutal duntraitement btabloquant dans les quelques jours (jusqu 20 jours)suivant larrt. Il a t dmontr [23] que lintensit du phnomneest lie troitement la svrit de langor.Il sexplique par une augmentation du nombre et de la sensibilitdes rcepteurs, dit phnomne dup-regulation, aprs un traitementprolong (plus de 2 mois). Le phnomne de rebond peut conduire larrt cardiaque, aux arythmies svres, linfarctus du myocarde.Il ne sobserverait pas avec les btabloqueurs ayant une activitintrinsque. Il est trs rduit par un arrt progressif et prudent dutraitement lorsque celui-ci parat ncessaire.


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In fa rc tu s du my oc ar de

Cest une des principales indications des btabloqueurs.

MCANISME DACTION la phase aigu de linfarctus, les btabloqueurs ont un double effetprotecteur : un effet antiarythmique, les catcholamines favorisantles troubles du rythme prcoces, en particulier la fibrillationventriculaire primaire ; et un effet anti-ischmique, labaissement dela consommation doxygne dans la zone bordante de la ncroserduisant la taille de celle-ci. Par ailleurs, la rduction de la tensionparitale peut diminuer le risque de rupture cardiaque.Aprs linfarctus, effets antiarythmique et anti-ischmique sexercenttoujours. Lincidence de survenue de la mort subite ou dun nouvelinfarctus est maximale entre 6 heures du matin et 12 heures et suitla courbe circadienne de scrtion des catcholamines : le surcrot

dvnements coronariens est supprim chez les patientsbtabloqus. Dautre part, la rduction de la tension paritale et des-coups tensionnels pourrait jouer un rle prventif contre lesruptures de plaque dathrome, phnomne initiateur majeur delangor instable et de linfarctus.

PHASE AIGU DE LINFARCTUS

Ltude ISIS-I [14], mene dans 16 027 infarctus rcents (moins de12 heures) randomiss entre un groupe contrle et un groupe traitpar atnolol intraveineux puis per os pendant 1 semaine, a montrune rduction significative de 15 % de la mortalit 7 jours dans legroupe trait, dont 37 % la 24 e heure. Cette rduction de mortalittait due principalement la rduction du nombre de rupturescardiaques. Ces rsultats ont t confirms par la mta-analyse deplus de 27 000 patients, montrant une rduction de mortalit de 25 % 2 jours et 13 % 7 jours. Leffet protecteur porte sur la mortalit,larrt cardiaque non mortel et la rcidive dinfarctus.Le traitement actuel de linfarctus aigu doit associer, en labsence decontre-indication, revascularisation myocardique par thrombolyseet/ou angioplastie, aspirine et btabloqueurs.

POSTINFARCTUS

Les btabloqueurs sont la classe thrapeutique la plus efficace enprvention secondaire de la mortalit et des rcidives dinfarctus.

Plus de 23 000 patients ont t randomiss contre placebo, letraitement tant commenc ds la phase aigu, dans la plupart desessais, dans les jours ou les semaines ayant suivi la ncrose. Cestudes ont montr long terme une rduction trs significative dela mortalit (22 %) et des rcidives (25 %) dans la mta-analyse deYusuf [34]. Leffet porte plus sur la mort subite (31 %) que sur lamortalit non subite (12 %, rduction non significative). Ces donnesont permis de dfinir leffet cardioprotecteur.Linfluence du type pharmacologique du btabloqueur sur leffetcardioprotecteur est discute. La slectivit ne parat pas intervenir.En revanche, les produits sans ASI seraient les plus efficaces(rduction significative de mortalit de 30 % contre 10 % pour lesproduits avec ASI) [34]. Cependant, cette notion est discute, comme

lillustrent les rsultats trs favorables de lessai APSI utilisantlacbutolol, qui a une ASI modre.Leffet cardioprotecteur aprs infarctus est le plus marqu dans lessous-groupes de patients haut risque (infarctus antrieurs, tendus,rcidivs, ou compliqus la phase aigu) [4] .La dure optimale du traitement est mal prcise. Le risque depostinfarctus diminue aprs la premire anne et lindication desbtabloqueurs pourrait tre rediscute chez les malades faiblerisque, ayant une preuve deffort ngative et une fonctionventriculaire conserve. Cependant, le bnfice se maintient aumoins 3 ans et il semble lgitime de poursuivre le traitementindfiniment. Or, moins de la moiti des patients sont traitscorrectement, en particulier par crainte injustifie des effets

secondaires : ainsi Gottlieb a dmontr lintrt particulier desbtabloqueurs dans les groupes risque major, notamment lespatients gs de plus de 70 ans et ceux ayant la fraction djection laplus basse [10].

Ar yt hm ie s

Les btabloqueurs constituent la classe II des antiarythmiques deVaughan Williams. Le sotalol appartient galement la classe III.I ls sont efficaces dans un certain nombre darythmies,supraventriculaires et ventriculaires, lorsque les catcholamines sontimpliques dans leur mcanisme de dclenchement (arythmiesadrnergiques). Ces effets antiarythmiques portent essentiellementsur le nud sinusal et le nud de Tawara. Au niveau ventriculaire,on observe une homognisation des priodes rfractairesmyocardiques, qui a pour consquence un effet antifibrillant. Lesotalol entrane galement un allongement de la dure du potentieldaction et des priodes rfractaires tous les niveaux du tissunodal.Les autres proprits pharmacologiques annexes, y compris leffetstabilisant de membrane, ne modifient pas leffet antiarythmique.Le mcanisme adrnergique dune arythmie est reconnu parlenregistrement Holter (survenue prdominante de larythmiependant la journe) ou par sa reproduction au cours dune preuvedeffort.Les meilleures indications antiarythmiques des btabloqueurs sontla tachycardie sinusale essentielle ; les tachycardies delhyperthyrodie ; les crises de tachycardie jonctionnelle ; lesarythmies du prolapsus valvulaire mitral, de la cardiomyopathie

hypertrophique, la prvention des torsades de pointe du syndromedu QT long congnital (o ils rduisent de faon importante lerisque de mort subite) ; les extrasystoles et tachycardiesventriculaires de mcanisme adrnergique. Ils sont utiles encomplment de la digitale pour ralentir une fibrillation ou un flutterauriculaire aprs chec de la rduction.Les btabloqueurs sont la classe thrapeutique la plus efficace dansla prvention de la mort subite aprs infarctus du myocarde.Associs aux antiarythmiques de classe I aprs infarctus, ilsempchent leffet proarythmique de ces substances comme lamontr ltude CAST [15]. La mme interaction favorable est observelorsquils sont associs lamiodarone aprs infarctus [5] .Le sotalol, du fait de ses proprits associes dantiarythmique de

classe III, a une efficacit particulire dans la prvention desarythmies ventriculaires graves de toutes tiologies et chez lespatients ressuscits dune mort subite, indications dans lesquelles ilsest montr suprieur aux antiarythmiques de classe I [19]. Ledfibrillateur implantable est cependant lindication thorique dechoix chez ces patients.

Cardiomyopathies hypertrophiques

Les btabloqueurs restent le traitement de rfrence descardiomyopathies hypertrophiques. Quil sagisse de formesobstructives (par hypertrophie septale asymtrique) ou de formes

diffuses habituellement non obstructives, les mcanismesphysiopathologiques associent des degrs variables lobstructionde la chambre de chasse du ventricule gauche, la dysfonctiondiastolique, lment majeur, lischmie et les troubles du rythme telsquhyperexcitabilit ventriculaire et risque de mort subite. Tous cesfacteurs sont aggravs par la stimulation sympathique et rduits parles btabloqueurs.Les symptmes : douleurs angineuses, dyspne deffort, syncopes,sont amliors par le traitement dans 60 90 % des cas. Les troublesdu rythme enregistrs par Holter diminuent sous btabloqueurs.Cependant, lincidence de la mort subite (2 3 % chez ladulte, 6 %chez lenfant) ne semble pas rduite, et leur utilit nest pas tabliedans les formes asymptomatiques.


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Les effets bnfiques sont dose-dpendants et ncessitent desposologies leves (160 480 mg/j de propranolol) [7] . Celui-ci est leplus utilis, bien que tous les produits paraissent defficacitcomparable. Dautres moyens thrapeutiques sont efficaces : levrapamil, lamiodarone ( associer aux btabloqueurs), la chirurgie

et lalcoolisation du septum dans les formes obstructives maltolres, la stimulation auriculoventriculaire aprs recherche dumeilleur dlai auriculoventriculaire, le dfibrillateur automatiqueimplantable dans certains cas.On rapproche de cette indication lemploi des btabloqueurs dansles accs cyanotiques de la ttralogie de Fallot, pour inhiber lacontractilit du ventricule droit.

In suffis an ce ca rd ia qu e

De contre-indication la plus classique des btabloqueurs,linsuffisance cardiaque est devenue lune de leurs indications

cardiologiques majeures.

MCANISME DACTION

Linsuffisance cardiaque saccompagne dune stimulationadrnergique importante et dune hyperscrtion de catcholamines,responsable darythmies graves, dischmie, de lsions cellulaires etqui est corrle la mortalit. Le blocage des btarcepteurssoppose ces effets, amliore le remplissage ventriculaire gauche,la fraction djection et restaure la capacit des btarcepteurs trestimuls [8].

UT IL IS AT IO N CL IN IQ UE

Lindication des btabloqueurs rsulte de plusieurs tudes demortalit trs favorables concernant des composs ayant desproprits pharmacologiques diffrentes. Aprs les premiers essaiscliniques MDC et CIBIS, les tudes carvdilol [25], CIBIS-II avec lebisoprolol [30] et MERIT-HF avec le mtoprolol [22] montrent unerduction de mortalit suprieure 30 %, portant surtout sur la mortsubite, une rduction des hospitalisations, une amliorationfonctionnelle (mais pas de la dure deffort), de la fraction djection,une rduction des indications de transplantation.La tolrance du traitement est bonne condition dutiliser uneposologie initiale trs faible et une augmentation des doses trsprogressive, pendant 6 12 semaines. Les meilleurs rsultats long

terme sobservent avec une dose btabloquante complte quil nestpas toujours possible datteindre. Les rsultats sont cumulatifs avecceux des inhibiteurs de lenzyme de conversion.Tous les stades et toutes les tiologies de linsuffisance cardiaquesont concerns. La meilleure indication porte sur les stades II et IIIde la New York Heart Association (NYHA). Le traitement estindiqu au stade IV mais pas toujours tolr. Au stade I dedysfonction ventriculaire asymptomatique, les btabloqueursauraient un effet prventif sur lvolution de la maladie.

Thyrotoxicose

Lhyperthyrodie comporte une composante sympathique avecaugmentation du chronotropisme et de la contractilit myocardique,sans doute accrue par un effet direct des hormones thyrodiennessur le myocarde, et une diminution des rsistances priphriques.Les btabloqueurs contrlent cette composante sympathique. Ils sontutiles dans le traitement de la maladie de Basedow. Dans les formessvres, ils doivent tre associs au traitement classique en attendantleffet de liode radioactif et de la chirurgie. Dans la crisethyrodienne aigu, le propranolol est utilisable en injectionintraveineuse.Chez les hypothyrodiens qui prsentent des signes dintolrancecoronarienne au traitement substitutif, les btabloqueurs sontindispensables, surtout en cours dascension posologique.

Traitement de lhypertension portale

Les btabloqueurs sont le traitement mdical le plus efficace delhypertension portale. Laugmentation de la rsistance au flux

sanguin portal peut tre intrahpatique, prhpatique,posthpatique. Les btabloqueurs rduisent la pression portaledenviron 30 %, quil y ait ou non cirrhose, quel que soit le degr decelle-ci, et sans modifier les dbits sanguins rnal et crbral. Ceteffet sobserve davantage avec les produits non slectifs (lepropranolol a t le plus utilis) quavec les slectifs, par baisse dudbit cardiaque, du dbit sanguin dans le territoire porte et dunevasoconstriction splanchnique pour les produits non slectifs.Les btabloqueurs sont significativement efficaces par rapport auplacebo dans la prvention dune premire hmorragie digestivedans les cirrhoses avec varices sophagiennes [18] comme dans laprvention des rcidives hmorragiques. Ces rsultats ont tconfirms par la mta-analyse de quatre essais (22 % dhmorragies

contre 37 %). Les rsultats observs sont comparables ceux obtenuspar la sclrothrapie, sans diffrence significative sur la survie, maisavec une bonne tolrance y compris en cas dinsuffisancehpatocellulaire ou lorsque survient une hmorragie digestive.

Pr v en ti on de la mi gr ai ne

La dcouverte de leffet antimigraineux des btabloqueurs futempirique, largement confirme ensuite par des tudes contrles.Globalement, 60 70 % des patients observent une rduction de untiers la moiti du nombre de crises, ce qui classe les btabloqueursparmi les antimigraineux les plus efficaces.

Leur mode daction est inconnu. On invoque surtout linhibitiondune hyperactivit adrnergique crbrale, qui semble tre support bta-1 [1] . Ils constituent un traitement de fond de lamigraine mais peuvent tre essays en traitement dattaque au toutdbut de la crise. Leur utilisation doit tre trs prolonge, lefficacitsemblant augmenter aprs plusieurs mois. La posologie doit trerecherche trs progressivement car la dose efficace est trs variable.Le propranolol a t de beaucoup le plus utilis. Lefficacit a tgalement dmontre pour le timolol, latnolol, le mtoprolol et lenadolol. Les produits ayant une ASI (pindolol, acbutolol,oxprnolol) paraissent inefficaces. Les autres propritspharmacologiques paraissent sans importance.

In di ca ti on s ne ur op sy ch iqu es

Le tremblement essentiel, le tremblement familial, le tremblementsnile, sont dexcellentes indications du propranolol qui en diminuelamplitude, des posologies de 60 240 mg/j. Le mcanismedaction est le blocage des rcepteurs bta-adrnergiquesmusculaires et fusoriaux. Les produits slectifs semblent moinsefficaces, le blocage des rcepteurs bta-2 parat ncessaire.Le propranolol est galement efficace dans le traitement des algiesvasculaires de la face et dans le sevrage alcoolique brutal pour laprvention du delirium tremens.

Tous les btabloqueurs sont actifs dans le traitement desmanifestations somatiques des tats anxieux (palpitations,tachycardie). Ils sont trs utiles en prescription occasionnelle dansles situations ncessitant une concentration intellectuelle.

Glaucome angle ouvert

Le timolol et le cartolol en collyre sont le traitement de choix.Lexistence dun passage systmique doit les faire utiliser avec laplus grande prudence chez les sujets ayant une contre-indicationdordre gnral aux btabloqueurs.


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Btabloqueurs et populationspa rt icu li r es

BTABLOQUEURS ET INTERVENTIONS CHIRURGICALESLes btabloqueurs sont trs utiles dans la priode priopratoirechez tous les patients risque dischmie myocardique. Ilsdiminuent en effet la frquence de survenue dpisodes detachycardie, dhypertension artrielle et dischmie myocardiquefrquemment observs. Les tudes contrles de Mangano etPoldermans [26] menes chez des patients oprs risque coronarienaccru montrent une rduction significative du r isque demorbimortalit en priode opratoire et postopratoire. Par ailleurs,il faut videmment sabstenir de tout arrt dun traitementbtabloquant en cours chez un malade opr du fait du risque derebond. En peropratoire, chez un patient non btabloqu, lesmololintraveineux peut tre utilis pour les pousses tachycardiques et

tensionnelles.

SUJETS GS

Les sujets gs ont un risque thorique accru dutilisation desmdicaments cardiovasculaires du fait dune prvalence plus levedinsuffisance cardiaque, de troubles de conduction, datteintes desfonctions respiratoire et rnale. Comme toute thrapeutique, lesbtabloqueurs doivent tre commencs chez eux une posologieinit iale prudente. l inverse, la majoration du r isquecardiovasculaire lie lge accrot lintrt de lutilisation desbtabloqueurs lorsquils sont indiqus. Ainsi Soumerai [27] a montrque la rduction du risque de morbimortalit aprs infarctus du

myocarde est plus marque chez les patients gs que chez ceux demoins de 65 ans. Ces donnes sont confirmes par les registresamricains de suivi dinfarctus du myocarde [10].

DIABTIQUES

Les diabtiques ont un risque de complications vasculaires, enparticulier coronariennes, double de celui de la population nondiabtique.

En utilisation prolonge dans lhypertension artrielle, lesbtabloqueurs favorisent lincidence de survenue dun diabte parrapport aux autres antihypertenseurs [11]. Mais, dans le diabte

constitu, lutilisation des btabloqueurs est bnfique : ils rduisentde moiti la mortalit postinfarctus [16]. Dans ltude UKPDS,latnolol est aussi bnfique que le captopril chez les diabtiqueshypertendus. Lutilisation de produits slectifs est prfrable. Dansle diabte insulinodpendant, lincidence dhypoglycmie nest pasmajore mais les signes dalarme sont rduits : disparition de latachycardie, mais persistance des sueurs.

INSUFFISANCE RNALE

Linsuffisance rnale doit en principe faire prfrer les composslipophiles limination hpatique.

Contre-indications

Linsuffisance cardiaque, contre-indication classique, devient uneindication majeure des btabloqueurs condition de respecterstrictement les rgles dinstitution du traitement : ne pas traiter uneinsuffisance cardiaque dcompense avant une quilibrationsatisfaisante sous inhibiteurs de lenzyme de conversion,diurtiques, ventuellement digitaliques et drivs nitrs.Commencer les btabloqueurs doses trs faibles et lentementprogressives, sous strict contrle mdical. Le traitement doit tredfinitivement arrt lorsquil est mal tolr dans ces conditions.Le bloc auriculoventriculaire de haut degr (2e et 3e degrs) non

appareill est une contre-indication absolue. Lexistence dun PRlong ncessite une institution trs prudente du traitement.Lasthme est une contre-indication absolue aux btabloqueurs, mmecardioslectifs. Seul le cliprolol, bta-2 stimulant, peut tre utilisavec prudence dans quelques cas. La bronchopathie obstructive peuttre traite par le cliprolol ou les produits slectifs. Les compossfortement bta-2 bloquants (propranolol, nadolol) sont viter.Contre-indications vasculaires : le syndrome de Raynaud est unecontre-indication formelle (sauf pour le cliprolol). Il en est de mmedes pousses aigus dartrite des membres infrieurs, o lesbtabloqueurs compromettent la circulation collatrale.Phochromocytome : les btabloqueurs doivent tre vits jusquce quun traitement alphabloquant efficace soit mis en uvre. Le

labtalol peut tre utilis.

Effets secondaires des btabloqueurs

Ils sont rares lorsque les contre-indications sont respectes. Leurincidence relle, trs discute, peut tre tablie objectivement partirdes grandes tudes contrles contre placebo dans le postinfarctus(tableau III) [33]. La fatigue est le principal effet secondaire. Non lie la bradycardie, elle sobserve dans 5 10 % des cas et peut treminimise par une posologie progressive. Limpuissance sexuelle at largement surestime. Moins frquente que sous diurtique(tude MRC), elle complique moins de 5 % des traitements et a faitarrter celui-ci dans 0,2 % des cas dans ltude BHAT (alors que 46 %et 45 % des patients sous propranolol et placebo mentionnaient destroubles sexuels). Lapparition danticorps antinuclaires (5 % descas sous acbutolol) parat sans incidence clinique.Les btabloqueurs ont des effets globalement dfavorables sur lemtabolisme lipidique : augmentation franche des triglycrides,

Tableau III. Pourcentages deffets secondaires (btabloqueurs versus placebo) dansles tudes postinfarctus.

Effets

secondairesTimolol

n= 1884Propranolol

n= 3837Sotalol

n= 1456

Bta- Placebo Bta- Placebo Bta- Placebo

Dyspne 9,4 7,5 4,0 3,5 2,5 3,8

BAV-BSA 1,3 1,3 0,8 0,4Syncopes 1,1 1,4 0,1 0,1Claudication 3,3 2,9Syndrome de Raynaud 0,6 0Extrmits froides 7,7(1) 0,5 10(1) 7,7 5,5 3,3Bronchite 1,9(1) 0,7 0,9(1) 0,7 4,4 4,5Asthnie 4,8(1) 1,1 1,5(1) 1,0Dpression 3 3,7 0,4 0,4 2,4 0,5Impuissance 2,8 1,8 0,2(2) 0 1,3 1,1

(1) :p < 0,05 ; (2) :arrtdu traitement.BAV : bloc auriculoventriculaire ; BSA : bloc sinoauriculaire.


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baisse lgre du high density lipoprotein (HDL)-cholestrol, taux decholestrol total et low density lipoprotein (LDL) inchangs. Cesmodifications sont plus modres avec les produits cardioslectifs,absentes pour ceux ayant une ASI, inverses pour le cliprolol. Leurincidence sur le risque vasculaire est incertaine : ainsi les produits

non sympathomimtiques paraissent les plus efficaces aprsinfarctus [34], et la rduction du risque de lhypertension artrielle at note avec toutes les molcules testes.Lintoxication aigu, volontaire ou accidentelle, est habituellementbien tolre.

Btabloqueurs et qualit de la vie

Le respect de la qualit de la vie est une caractristique importantede tout traitement, en particulier dans lhypertension artrielle. Destudes comparatives dindex de qualit de la vie montrent desrsultats comparables entre btabloqueurs et inhibiteurs de lenzymede conversion [28]. Dans ltude Treatment of Mild HypertensionStudy (TOMHS), les antihypertenseurs amliorent globalement lesindices de qualit de la vie par rapport au placebo, lacbutolol semontrant un des meilleurs mdicaments tests [24].

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betabloqueur

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