bich 4943 thèmes choisis apoptose aspects moléculaires et cellulaires
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BICH 4943 Thèmes choisis
APOPTOSEAspects moléculaires et
cellulaires
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2008 Apoptose Diapo 2
Généralités
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2008 Apoptose Diapo 3
Importance physiologique
Développement Formation des membres Neurones du systèmes nerveux
Contrôle des populations cellulaires Nombre Types
Elimination de cellules trop endommagées Radiations ionisantes Produits toxiques Infection virale
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2008 Apoptose Diapo 4
Apoptose vs nécrose
Apoptose Nécrose
Processus Controlé "spontané"
Relargage des
enzymes
Détruites ou inactives
intactes
Dommages + Inflammation
Non (vésicules avec membranes)
Oui (relargage direct)
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2008 Apoptose Diapo 5
Description générale
Affaiblissement des membranes
Rétrécissement du cytoplasme Bris du cytosquelette
Condensation du noyau et fragmentation de l'ADN
Dégradation des protéines structurales et autres: caspases (protéases à cys lysant à des résidus asp)
Bullage des membranes ("blebbing")
Détachement de vésicules (corps apoptotiques)
Etape finale: phagocytose des vésicules
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2008 Apoptose Diapo 6
Phases cellulaires de l'apoptose
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2008 Apoptose Diapo 7
Bullage
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2008 Apoptose Diapo 8
Fragmentation de l'ADN
Non fragmenté
Etalons
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2008 Apoptose Diapo 9
Stage final: phagocytose
Phagocytose
Phosphatidylsérine à la surface externe des
membranes des vésicules
Pas d'inflammation
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2008 Apoptose Diapo 10
Régulation moléculaire: généralités
Phénomène très régulé et complexe Effecteurs pro-apoptotiques Effecteurs anti-apoptotiques
Caspases: protéases à cys qui agissent en cascade régulatoire et de dégradation
Régulation Intrinsèque: signaux internes (voie mitochondriale) Extrinsèque: signaux externes (transduction directe ou
voie signalétique) Induite par AIF (sans caspase)
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2008 Apoptose Diapo 11
Principe de base
Normalement équilibre entre facteurs
Anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xL) Homodimères (surface des mitochondries) Membrane mitochondriale stable
Pro-apoptotiques (BAD, BAX, BID, BAK) si homodimères => membrane miochondriale
externe est instable et se perfore => fuite de protéines de EIM
Surplus d'anti => pro ne se dimérisent pas
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2008 Apoptose Diapo 12
Induction de l'apoptose
StressStress
Facteurs anti-apoptotiques(Bcl-2, IAPS)
Apoptose
Voies de régulation de
l'apoptose
Facteurs pro-apoptotiques(BAD, BAX,
caspases)
Facteurs trophiques
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2008 Apoptose Diapo 13
Voie mitochondriale
Cellule normale: Bcl-2
Famille de facteurs pro/anti-apoptique
Normalement présente
transmembranaire de la membrane mitochondriale externe
inhibe apoptose
Normalement surplus de facteurs anti-apop => dimères Déficit de facteurs pro-apop => monomères
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2008 Apoptose Diapo 14
Voie mitochondriale: déclenchement
Dommage interne à la cellule: Bad et BaxChoc thermique
Stress oxydatif
Etc
Migrent à la surface mitochondrie
Lient Bcl2: perd son effet protecteur
Causent des perforations à la surface de la mitochondrie: protéines de l'EIM -> cytoplasme Cyt C SMAC
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2008 Apoptose Diapo 15
Voie mitochondriale: apoptosome
Cyt C se lie sur Apaf-1 ("apoptotic protease activating factor-1")
Complexes Cyt C- Apaf-1 forment des aggrégats structurés (avec dATP) de 7 unités
= apoptosomes activent procaspase 9-> caspase-9
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2008 Apoptose Diapo 16
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2008 Apoptose Diapo 17
Voie mitochondriale: caspases
Apoptosomes
procaspase-9 (inactive)=> caspase-9 (active)
Caspase-9 hydrolyse et activent caspase-3 et -7
Caspases -3 et 7: protéines "exécutrices" hydrolysent protéines Cascade d'activités protéolytiques (caspases et autres)
—Dégradation du csq + autres structures cellulaires
Nucléolyse (fragmentation ADN)
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2008 Apoptose Diapo 18
Voie mitochondriale: SMAC
SMACs: "second mitochondria-derived activator of caspases")
Normalement mitochondriale (EIM)
Diffusent dans cytoplasme par pores (MAC)
Lient IAPs ("inhibitor of apoptosis proteins")
IAPs => inactives Cesse d'inhiber caspase-9,-7 et -3
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2008 Apoptose Diapo 19
Voie signalétique
Récepteurs TNFR à la surface des cellules TNFR ("tumour necrosis factor receptor") Lient TNF (cytokine, libérée par macrophages)
—Signal externe (facteur
Récepteurs FAS à la surface des cellules FAS Lient FASL (FAS ligand)
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2008 Apoptose Diapo 20
Voie signalétique TNFR
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2008 Apoptose Diapo 21
Voie signalétique TNF
TNF lie TNFR1
Complexe TNF-TNFR1 active TRADD
TRADD active FADD
FADD active pro-caspase-8 -> caspase 8
Caspase 8 active les protéassses apoptotiques
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2008 Apoptose Diapo 22
Voie signalétique FAS
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2008 Apoptose Diapo 23
Voie signalétique FAS
FASL lie FAS
FAS active FADD
FADD active caspase-8
Caspase-8 induit la cascade protéolytique de l'apoptose
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2008 Apoptose Diapo 24
Voie sans caspase
AIF ("Apoptosis incuding factor")
Normalement espace intermembranaire mitochondries
Signal de déclenchement d'apoptose
AIF libéré dans le cytoplasme -> noyau -> lie ADN
Induit la destruction de l'ADN (et mort cellulaire)
Surtout neurones
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2008 Apoptose Diapo 25
Pathologie et dérèglements physiologiques
Cancer
Autoimmunité
Infections virales (SIDA)
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2008 Apoptose Diapo 26
Liens
http://stke.sciencemag.org/content/vol2007/issue380/images/data/tr1/DC1/Apoptosis_WEHI.mov
http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/mito.htm