bienvenue à dallas. scandinavian simvastatin survival study (4s) dallas 1994
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Bienvenue à DALLAS
Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S)
Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S)
DALLAS 1994DALLAS 1994
Étude randomisée, en double aveugle, comparative contre placebo
94 centres dans 5 pays 4444 hommes et femmes âgés de 35 à 70 ans Critères d’inclusion : IDM préalable et/ou angine
de poitrine Cholestérol total : 212-309 mg/dL Suivi prévu jusqu’à la survenue de 440 décès
Plan d’étudePlan d’étude
Lancet 1994;344:1383-1389
Mortalité toutes causes confondues
Coronaire 189 111 42%
Non-coronaire vasculaire
18 25
Non-cardiovasculaire 49 46
-Cancer 35 33
-Suicide 4 5
-Trauma 3 1
-Autre 7 7
Cause de mortalitéCause de mortalitéPlacebo Placebo (n=2223)(n=2223)
SimvastatineSimvastatine(n=2221)(n=2221)
Réduction du Réduction du risquerisque
Tous décèsTous décès 256256 182182 30%30%
Lancet 1994;344:1383-1389
Critère d’évaluation primaire : Critère d’évaluation primaire : Mortalité totaleMortalité totale
Critère d’évaluation primaire : Critère d’évaluation primaire : Mortalité totaleMortalité totale
80828486889092949698
100
0 1 2 3 4 5 6
Simvastatine
Placebo
Nombre d’années depuis la randomisationNombre d’années depuis la randomisation
Su
rvie
(%
)S
urv
ie (
%)
Réduction du risque de 30%
p = 0,0003
Lancet 1994;344:1383-1389
Variations des paramètres lipidiques Variations des paramètres lipidiques Variations des paramètres lipidiques Variations des paramètres lipidiques
-25
-35
8
-10
1 17 7
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
CT LDL HDL TG
Var
iati
on
(%
)
SimvastatinePlacebo
Simvastatine vs placebo, à la fin de l’étudeSimvastatine vs placebo, à la fin de l’étude
Lancet 1994;344:1383-1389
3,7
2,9
2,2
1,7
1,3
1,0
40 70 100 130 160 190
Ris
qu
e re
lati
f p
ou
r
la m
alad
ie c
oro
nar
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ne
(éch
elle
log
arit
hm
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e)
LDL-C (mg/dL)Grundy S, et al. Circulation 2004;110:227-239
Relation log-linéaire entre le niveau de LDL-C et le risque relatif de maladie coronarienne
Kastelein JJP. Atherosclerosis, 1999;143:S17-S21
LDL-C, g/L (mmol/L)
30
25
20
15
10
5
0
S = traitement par statine P = traitement par placebo
0,90(2,3)
1,10(2,8)
1,30(3,4)
1,50(3,9)
1,70(4,4)
1,90(4,9)
2,10(5,4)
0,70(1,8)
Pa
tie
nts
av
ec
évè
ne
me
nts
c
oro
na
ire
s (%
)
TNT 10 mg/jTNT 10 mg/j
TNT 80 mg/jTNT 80 mg/j
Relation entre la diminution du LDL-C et la réduction du risque coronarien
4S-P
CARE-PLIPID-P
4S-S
LIPID-S
CARE-S
HPS-S
HPS-P
Méta-analyse des essais thérapeutiques
Efficacité et innocuité du traitement avec hypocholestérolémiant :Méta-analyse prospective de données venant de 90 056 participants dans 14 études randomisées sur les statines
Lancet 2005;366:1267-1278
Événements coronaires majeurs
50%
40%
30%
20%
10%
0%
-10%
0,5 1,0 1,5 2,0
Ré
du
ctio
n d
u r
isq
ue
Réduction du LDL–C (mmol/L)
Lancet 2005;366:1267-1278
Événements vasculaires majeurs
50%
40%
30%
20%
10%
0%
-10%
0,5 1,0 1,5 2,0
Ré
du
ctio
n d
u r
isq
ue
Réduction du LDL–C (mmol/L)
Lancet 2005;366:1267-1278
1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C
-12 % de décès en moins
-19 % de décès coronaires en moins
- 5 % de décès non CV en moins (ns)
- 23 % d’IDM en moins
- 24 % de revascularisations en moins
- 17 % d’AVC en moins
- 21 % d’événements CV majeurs en moins
Lancet 2005;366:1267-1278
Après une moyenne de 5 ans…
Dites-moi de combien le LDL
a diminué, je vous dirais le résultat de votre
étude.
1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C
-12 % de décès en moins
-19 % de décès coronaires en moins
- 5 % de décès non CV en moins (ns)
- 23 % d’IDM en moins
- 24 % de revascularisations en moins
- 17 % d’AVC en moins
- 21 % d’événements CV majeurs en moins
Lancet 2005;366:1267-1278
Après une moyenne de 5 ans…
DALLAS 2005DALLAS 2005DALLAS 2005DALLAS 2005
L’étude IDEAL
Patients examinés9689
Patients randomisés*8888
Patients exclus 801
20 ont retiré leur consentement3 avec statut vital inconnu
2 perdus au suivi
Simvastatine 20 mg/j4449
28 ont retiré leur consentement10 avec statut vital inconnu
4 perdus au suivi
Atorvastatine 80 mg/j4439
*Aucune période de sevrage
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Caractéristiques Simvastatine
(n=4449)
Atorvastatine
(n=4439)
Age, moyenne (DS) 61,6 (9,5) 61,8 (9,5)
Hommes 3597 (80,8) 3590 (80,9)
PA, moyenne (SD) mmHg systolique
137,0 (19,9) 136,7 (20,2)
Diastolique 80,6 (10,2) 80,1 (10,3)
IMC, moyenne (DS) 27,3 (3,8) 27,3 (3,9)
ATCD cardiovasculaires IDM 756 (17,0) 738 (16,6)
Angioplastie seule 877 (19,7) 885 (19,9)
Pontage seul 747 (16,8) 732 (16,5)
Angioplastie 163 (3,7) 127 (2,9)
Facteurs de risque tabagisme actuel
943 (21,2) 892 (20,1)
Anciens tabagiques 2614 (58,8) 2577 (58,1)
HTA 1469 (33,0) 1461 (32,9)
ATCD diabète 537 (12,1) 532 (12,0)
Caractéristiques Simvastatine
(n=4449)
Atorvastatine
(n=4439)
Statines avant randomisation simvastatine
2230 (50,1) 2233 (50,3)
Atorvastatine 512 (11,5) 499 (11,2)
Pravastatine 431 (9,7) 419 (9,4)
Autres statines 202 (4,5) 187 (4,2)
Traitements concomitants 3536 (79,5) 3494 (78,7)
Warfarine ou dicoumarol 559 (12,6) 558 (12,6)
Bêta-bloquants 3281 (73,7) 3377 (76,1)
Antagonistes calciques 840 (18,9) 882 (19,9)
IEC 1367 (30,7) 1296 (29,2)
ARA2 270 (6,1) 263 (5,9)
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Différence de LDL-C entre les groupes : 0,23 g/L
0
110
100
90
80
130
70
120
0
2.8
2.6
2.3
2.0
3.4
1.8
3.1
LD
L-C
(m
g/d
L)
Atorvastatine
Simvastatine
Ligne de base
Semaine 12 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
Moyenne de LDL-C =104 mg/dL (2.7 mmol/L)
Moyenne de LDL-C =81 mg/dL (2.1 mmol/L)
Modèle IDEAL prédit IDEAL observé: IC 95 %
(effet moyen)
Diminution du LDL 0,39 g/L 0,23 g/L 0,23 g/L
Mortalité totale - 12 % - 7 %
Mortalité coronaire - 19 % - 11 %
Mortalité CV - 5 % - 3 %
IDM - 23 % - 13 %
Revascularisation - 24 % - 14 %
AVC - 17 % - 10 %
Événements CV - 21% - 12 %
L’étude IDEAL
JAMA 2005;294:2437-2445. IC 95 %: intervalle de confiance à 95 %
Événements coronaires majeurs
SimvastatineAtorvastatine
Nombre d’années depuis la randomisation
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
HR 0,89 ; 95% CI 0,78-1,01 ; p=0,07
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 42934293 41654165 40374037 39173917 12001200 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 42854285 41704170 40534053 39403940 11821182
JAMA 2005;294:2437-2445.
Évènements cardiovasculaires majeurs
SimvastatineAtorvastatine
Nombre d’années depuis la randomisation
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 42594259 41134113 39593959 38153815 11571157 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 42614261 41294129 39993999 38643864 11541154
HR 0,87 ; 95% CI 0,78-0,98 ; p=0,02
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
JAMA 2005;294:2437-2445.
JAMA 2005;294:2437-2445.
Évènements coronaires majeurs
Nombre d’années depuis la randomisation
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 39373937 39203920 35273527 33703370 10021002 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 39843984 37993799 36323632 34963496 10321032
HR 0,84 ; 95% CI 0,76-0,91 ; p<0,001
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
SimvastatineAtorvastatine
JAMA 2005;294:2437-2445.
Tous évènements cardiovasculaires
Nombre d’années depuis la randomisation
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 38413841 35803580 33383338 31273127 908908 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 39023902 36713671 34693469 32993299 963963
HR 0,84 ; 95% CI 0,78-0,91 ; p<0,001
SimvastatineAtorvastatine
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
JAMA 2005;294:2437-2445.
IDM non fatals
Nombre d’années depuis la randomisation
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 42954295 41684168 40404040 39193919 12001200 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 42864286 41744174 40584058 39473947 11851185
HR 0,83 ; 95% CI 0,71-0,98 ; p=0,02
SimvastatineAtorvastatine
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
JAMA 2005;294:2437-2445.
AVC
Nombre d’années depuis la randomisation
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 43494349 42594259 41474147 40384038 12401240 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 43384338 42454245 41534153 40444044 12301230
HR 0,87 ; 95% CI 0,70-1.08 ; p=0,02
SimvastatineAtorvastatine
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
JAMA 2005;294:2437-2445.
Revascularisations
Nombre d’années depuis la randomisation
Ris
qu
e cu
mu
lé (
%)
Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 40214021 38363836 36753675 35243524 10621062 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 40724072 39173917 37753775 36473647 10871087
HR 0,77 ; 95% CI 0,69-0.86 ; p<0,001
SimvastatineAtorvastatine
HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance
Modèle IDEAL prédit IDEAL observé: IC 95 %
(effet moyen)
Diminution du LDL 0,39 g/l 0,23 g/l 0,23 g/L
= 58 % de 1 mmol/L
Mortalité totale - 12 % - 7 % -15 à + 13 %
(- 2 %)
Mortalité coronaire - 19 % - 11 % - 20 à + 22 %
(- 1 %)
Mortalité CV - 5 % - 3 % -27 % à + 1 %
(- 11 %)
IDM - 23 % - 13 % - 22 à + 1 %
(- 11 %)
Revascularisation - 24 % - 14 % - 31 à -14 % (- 23 %)
AVC - 17 % - 10 % - 30 à + 8 %
(- 13 %)
Événements CV - 21% - 12 % - 22 à – 2 % (- 13 %)
JAMA 2005;294:2437-2445.
L’étude IDEAL
50%
40%
30%
20%
10%
0%
-10%
0,5 1,0 1,5 2,0
IDEAL
Événements vasculaires majeurs
Ré
du
ctio
n d
u r
isq
ue
Réduction du LDL–C (mmol/L)
En conclusion :En conclusion :
Il y a un bénéfice clinique proportionnel à la Il y a un bénéfice clinique proportionnel à la diminution du LDL cholestéroldiminution du LDL cholestérol
Plus c’est bas, mieux c’estPlus c’est bas, mieux c’est
Il reste justifié d’utiliser les molécules évaluées Il reste justifié d’utiliser les molécules évaluées (rappelons nous les problèmes de la (rappelons nous les problèmes de la cérivastatine par exemple)cérivastatine par exemple)
En conclusion :En conclusion :
Diminuer le LDL en dessous d’100 mg/dL Diminuer le LDL en dessous d’100 mg/dL (1,00 g/l) (1,00 g/l) avec de l’atorvastatine 80 mg/j chez le coronarien avec de l’atorvastatine 80 mg/j chez le coronarien avéré diminue le risque cardiovasculaire global, par avéré diminue le risque cardiovasculaire global, par rapport à laisser le LDL supérieur à 100 mg/L.rapport à laisser le LDL supérieur à 100 mg/L.