bilag i produktresume - european commission |...

72
11 BILAG I PRODUKTRESUME

Upload: dokhuong

Post on 26-Aug-2018

226 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

11

BILAG I

PRODUKTRESUME

22

1. LÆGEMIDLETS NAVN TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 125 mikrogram dofetilid. 3. LÆGEMIDDELFORM Kapsler, hårde. TIKOSYN 125 mikrogram kapsler er orange og hvide og mærket TKN 125 PFIZER. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Tikosyn er et klasse III antiarytmikum, som er indiceret til følgende (i) Konvertering af persisterende atrieflimren eller atrieflagren til normal sinusrytme hos patienter, hvor DC-konvertering ikke er velegnet og hvor varigheden af den arytmiske episode er mindre end 6 måneder (se afsnit 5.1). (ii) Vedligeholdelse af normal sinusrytme (efter konvertering) hos patienter med persisterende atrieflimren eller atrieflagren. Da TIKOSYN kan forårsage ventrikulære arytmier, bør det forbeholdes patienter, hvor atrieflimmeren/atrieflagren er udtalt symptomatisk og hvor anden antiarytmisk behandling ikke er velegnet. Dofetilid er ikke vist at være effektivt til patienter med paroksystisk atrial arytmi (herunder paroksystisk atrieflimmer). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde • I forbindelse med TIKOSYN-behandling skal patienterne følges af en specialist med erfaring i

behandling af arytmier. • Behandling med TIKOSYN skal indledes under hospitalsindlæggelse med kontinuerlig EKG-

monitorering. Patienterne bør mindst monitoreres de første tre døgn (72 timer) af TIKOSYN-behandlingen og i mindst 12 timer efter DC- eller farmakololgisk konvertering.

• TIKOSYN-kapsler kan indtages med eller uden føde. • TIKOSYN behandling kræver individuel indstilling af dosis for enhver patient på grundlag af

beregnet kreatininclearance, kardiel status (se nedenfor) og QTc. Måling af QT interval: Inden den første dosis gives, skal QTc beregnes ud fra gennemsnit på 5-10 slag. For patienter, som har en hjertefrekvens på mere end 60 slag/minut, beregnes QTc ved hjælp af Bazetts formel på følgende måde: QTc = QT/ √RR. Hvis hjertefrekvensen er mindre end 60 slag/minut, skal QT (ikke QTc) intervallet benyttes. Hvis QTc (eller QT intervallet, hvis relevant) er større end 440 millisekunder (msek) (eller 500 msek. hos patienter med ventrikulære ledningsforstyrrelser) er TIKOSYN kontraindiceret.

33

Beregning af kreatininclearance Inden indgift af første dosis skal patientens kreatininclearance beregnes. Dette beregnes ved hjælp af serumkreatinin (µmol/l) efter følgende formel: Kreatininclearence (mænd) = (140-alder) x legemesvægt i kg x 1,22 ml/min serumkreatinin (µmol/l) Kreatininclearence (kvinder) = (140-alder) x legemesvægt i kg x 1,04 ml/min serumkreatinin (µmol/l) Hvis serumkreatinin er opgivet i mg/dl multipliceres den opgivne værdi med 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) med henblik på at bestemme kreatininclearence Doseringsregime • Maksimal anbefalet dosis er 500 mikrogram to gange dagligt hos patienter med normal

nyrefunktion og normal kardiel status. Patienter med symptomatisk hjertesvigt eller nyligt myokardieinfarkt (MI), med venstre ventrikel dysfunktion (uddrivningsfraktion (EF) ≤ 35%) bør ikke modtage doser over 250 mikrogram to gange daglig.

• TIKOSYN må kun administreres i følge flow-skemaet, idet patientens udgangsværdi for QTc,

kreatininclearence og kardielle status tages i betragtning (se nedenfor). Startdosis for konvertering og vedligholdelse TIKOSYN er kontraindiceret når udgangsværdien for QTc intervallet er > 440 msek. For patienter med udgangsværdi for QTc ≤ 440 msek. er startdosering af TIKOSYN anført i nedenstående oversigtstabel og efterfølgende detaljerede flow-skema: Beregnet kreatininclearance

Startdosering

Patienter med symptomatisk CHF eller nyligt MI med uddrivningsfraktion ≤ 35%

Øvrige patienter

> 60 ml/min 250 mikrogram to gange daglig 500 mikrogram to gange daglig >40 ≤ 60 ml/min 250 mikrogram to gange daglig 250 mikrogram to gange daglig ≥ 20 ≤ 40 ml/min 125 mikrogram to gange daglig 125 mikrogram to gange daglig < 20 ml/min Dofetilid er kontraindiceret hos

disse patienter Dofetilid er kontraindiceret hos disse patienter.

44

Anbring patienten

under kontinuerlig EKG-monitorering

Kontrollér QTc udgangsniveauet Hvis QTc > 440 msek, anvend ikke TIKOSYN

Hvis QTc ≤ 440 msek, fortsæt

Beregn kreatinin clearence (CLkr)

Hvis CLkr < 20 ml/min er dofetilid

KONTRAINDICERET

Hvis CLkr er > 60 ml/min, vurdér kardiel status

Hvis CLkr er = 40-60 ml/min, start med 250 mikrogram dofetilid to gange daglig

Hvis CLkr er = 20-<40 ml/min, start med

125 mikrogram dofetilid to gange daglig

Hvis patienten har

symptomatisk CHF eller

nyligt MI, med EF ≤ 35%, start

med 250

mikrogram to gange daglig

For øvrige patienter: Start med

500 mikrogram to gange daglig

2-3 timer efter den første dosis: Kontrollér QTc

(Kun efter første dosis) Hvis øgning af QTc er ≤ 15%, fortsæt aktuel dosis

(Kun efter første dosis) Hvis øgning af QTc er > 15%

eller QTc er >500 msek Reducér dosis:

hvis 500 mikrogram x2, reducér til 250 mikrogram x2 hvis 250 mikrogram x2, reducér til 125 mikrogram x2 hvis 125 mikrogram x2, reducér til 125 mikrogram x1

QTc skal bestemmes 2-3 timer efter hver dosis under indlæggelsen. Hvis QTc på noget tidspunkt efter den anden dosis øger udover 500 msek bør dofetilid seponeres

55

Særlige overvejelser Skift til TIKOSYN kapsler fra klasse I eller anden klasse III antiarytmisk behandling Inden initiering af behandling med TIKOSYN kapsler, bør tidligere behandling med klasse I eller klasse III antiarytmika seponeres over mindst tre plasmahalveringstider. På grund af amiodarons uforudsigelige farmakokinetik bør man ikke påbegynde behandling med TIKOSYN kapsler efter amiodaronbehandling, før plasmaniveauet af amidaron er under 0,3 mikrogram/ml eller amidaronbehandlingen har været seponeret i 3 måneder. Konvertering Minimum monitoreringsperiode efter start af TIKOSYN-behandling er 72 timer. Hvis patienterne ikke konverterer til normal sinusrytme indenfor 24 timer efter behandlingsstart, bør DC-konvertering overvejes påny. Hvis en patient konverterer til normal sinusrytme i slutningen af monitoreringsperioden, bør monitoreringen fortsætte i mindst 12 timer efter DC- eller farmakologisk konvertering. Vedligeholdelse af TIKOSYN behandling Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er den dosis, som er virksom ved konvertering af arytmien til sinusrytme. Nyrefunktion og QTC skal kontrolleres hver tredje måned, eller når det er medicinsk påkrævet. Enhver nedsættelse af nyrefunktionen skal resultere i en reduktion af TIKOSYN dosis (se ovenstående tabel). Hvis QTc overstiger 500 msek (550 msek hos patienter med ventrikulære ledningsforstyrrelser) skal TIKOSYN-behandlingen afbrydes og patienterne skal omhyggeligt monitoreres, indtil QTc vender tilbage til udgangsværdierne. Dosisjustering Hos patienter med multiple risikofaktorer for proarytmi (se afsnit 4.4, proarytmi) kan det være hensigtsmæssigt at overveje at bruge en maksimum dosis på 250 mikrogram to gange daglig, justeret for kreatininclearence og QT interval, hvor dette er påkrævet. Det er af afgørende vigtighed, at hvis TIKOSYN dosis på noget tidspunkt øges, skal patienten genindlægges på hospital i mindst 3 døgn. Det udelukker ikke behovet for genindlæggelse på hospital, at patienten tidligere har tolereret højere doser. Manglende dosis Patienterne skal instrueres i IKKE at tage dobbelt dosis næste gang, hvis de har sprunget en dosis over. Den næste dosis skal tages på sædvanligt tidspunkt. Hvis der er sprunget mere end en dosis over, skal patienterne kontakte deres læge hurtigst muligt; hospitalsindlæggelse kan være nødvendig for at genoptage behandlingen. Brug hos patienter med nedsat nyrefunktion Dofetilid udskilles primært gennem nyrene. Derfor bør dosis justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion som beskrevet ovenfor (se afsnit 4.2, 4.3 og 5.2). Brug hos patienter med nedsat leverfunktion Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Dofetilid er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se afsnit 4.3 og 5.2). Brug hos børn Brug af TIKOSYN til børn under 18 år er kontraindiceret (se afsnit 4.3 og 5.3). Brug hos ældre Ingen yderligere dosisændring er nødvendig hos ældre patienter (se afsnit 5.2). Brug hos kvinder Den anbefalede dosering er den samme for mandlige og kvindelige patienter (se afsnit 5.2).

66

4.3 Kontraindikationer TIKOSYN er kontraindiceret hos patienter: • med medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. • med kendt overfølsomhed overfor dofetilid eller andre indholdsstoffer i præparatet. • med QTc udgangsværdi (før behandling) større end 440 msek (eller 500 msek hos patienter med

ventrikulære ledningsforstyrrelser) • med svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min), herunder patienter i dialyse • med svær nedsat leverfunktion • med anden eller tredie grads AV blok eller syg sinusknude syndrom (medmindre der er

implanteret fungerende pacemaker) • med bradykardi (under 50 slag pr minut) • med hypokalæmi • under 18 år Desuden er TIKOSYN kontraindiceret i kombination med følgende lægemidler (se afsnit 4.5): • cimetidin • verapamil • ketoconazol • QT-forlængende lægemidler (herunder klasse I og andre klasse III antiarytmika) • lægemidler som hæmmer nyrens kation-transportsystem (trimetroprim, megestrol og

prochlorperazin) • CYP3A4-hæmmere (f.eks. azol-antimykotika, makrolidantibiotika og protease-hæmmere) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Antikoagulation: Patienter med atrieflimren bør antikoaguleres i henhold til sædvanlig medicinsk praksis før DC- eller farmakologisk konvertering. Antikoagulationsbehandling kan fortsættes efter konvertering i henhold til sædvanlig medicinsk praksis. Proarytmi: Torsade de Pointes, en polymorf form af ventrikulær tarkykardi, er den mest almindelige manifestation af proarytmi i forbindelse med dofetilid. Generelle risikofaktorer for Torsade de Pointes er følgende: nedsat nyrefunktion, strukturel hjertesygdom, forlænget QT-interval, lav kardiel uddrivningsfraktion, bradykardi og/eller abnorme plasmaniveauer af kalium eller magnesium. Hypokaliæmi skal korrigeres, inden behandling med TIKOSYN indledes, og TIKOSYN-dosis skal indstilles på grundlag af beregnet kreatininclearance og QTc som beskrevet ovenfor. Risikoen for proarytmi er større hos kvinder sammenlignet med mænd. I de kliniske studier med TIKOSYN var den relative risiko for Torsades de Pointes ca. 3 gange større hos kvinder end hos mænd; der var imidlertid ingen øget mortalitetsrisiko hos kvinder, som tog TIKOSYN sammenlignet med placebo. Patienter med ventrikulære arytmier: En højere incidens af Torsade de Pointes er set hos patienter med atrieflimmer og samtidig ventrikulær arytmi. Digoxin: Samtidig administration af digoxin sammen med dofetilid var forbundet med en øget forekomst af Torsade de Pointes. Derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed. Hjertesvigt: Selvom dofetilid ikke nedsætter hjertets funktion, er risikoen for proarytmi større hos patienter med kronisk hjertesvigt end hos patienter uden hjertesvigt. Erfaringen med brug af dofetilid i forbindelse

77

med svær hjertesvigt (NYHA klasse IV) er begrænset. Derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed og de bør overvåges omhyggeligt. Hvis der optræder proarytmi skal TIKOSYN behandlingen afbrydes. Behandlingen af Torsade de Pointes kan omfatte DC-konvertering, temporær pacing eller infusionsbehandling med isoprenalin eller magnesiumsulfat. Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er nødvendig baseret på kreatininclearence (se afsnit 4.2, 4.3 og 5.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kontraindicerede kombinationer Cimetidin: Samtidig behandling med cimetidin og TIKOSYN er kontraindiceret. Cimetidindoser på 400 mg to gange daglig har vist at øge dofetilids plasmaniveauer med 58 %. Cimetidindoser på 100 mg to gange daglig resulterede i en 13 % stigning i dofetilids plasmaniveauer. Derfor bør der gives et alternativt stof til cimetidin (ranitidin, omeprazol eller antacida). Verapamil: Samtidig behandling med verapamil og TIKOSYN er kontraindiceret. Samtidig indgift af dofetilid og verapamil resulterede i en forbigående stigning i dofetilids peak-plasmaniveauer på 43 %, skønt den samlede eksponering for dofetilid ikke var signifikant øget. TIKOSYN påvirker ikke verapamils farmakokinetik eller farmakodynamik. Ketoconazol: Samtidig behandling med ketoconazol og dofetilid er kontraindiceret. En daglig dosis på 400 mg ketoconazol givet sammen med dofetilid har vist at øge dofetilideksponeringen med 55 %. QT-intervalforlængende stoffer: Samtidig indgift af TIKOSYN med lægemidler, som vides at forlænge QT-intervallet er ikke undersøgt og er kontraindiceret på grund af den mulige potensering af dofetilids farmakodynamiske virkning (se afsnit 4.3). Eksempler omfatter visse neuroleptika, cisaprid, bepridil, tricykliske antidepressiva, visse antihistaminer (f.eks. H1 receptorantagonister) og visse makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin). CYP3A4 hæmmere: Dofetilid er ikke en hæmmer af CYP3A4 eller af andre cytokrom P450 isoenzymer (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilid metaboliseres overvejende af CYP3A4 isoenzymet i P450 cytokromsystemet. Det har imidlertid lav affinitet for dette isoenzym. Hæmmere af dette isoenzym kan potentielt øge den systemiske eksponering for dofetilid. Derfor er disse lægemidler kontraindicerede i kombination med TIKOSYN (se afsnit 4.3). CYP3A4 hæmmere omfatter: Makrolidantibiotika (f. eks. erythromycin), azol-antimykotika (f. eks. ketoconazol) og proteasehæmmere (f. eks. ritonavir). Klinisk signifikante interaktioner Hæmmere af renal kationudskillese: Dofetilid elimineres ved renal kationudskillelse. Størrelsen af den effekt som cimetidin og ketoconazol har på renal clearance af dofetilid giver anledning til, at disse lægemidler er kontraindicerede i kombination med TIKOSYN. Renale kationtransporthæmmere omfatter: trimethoprim, prochlorperazin og megestrol. Azol antimykotiske stoffer (f.eks. itraconazol) kan også hæmme renal transport af dofetilide. Derudover bør der udvises forsigtighed, når lægemidler, som aktivt udskilles via denne vej, gives sammen med dofetilid, f.eks. triamteren, metformin og amilorid. Anvendelse sammen med klasse I og klasse III antiarytmiske stoffer: Anvendelse af dofetilid sammen med andre antiarytmiske stoffer, som forlænger QT-intervallet, er ikke undersøgt, men er kontraindiceret på grund af den mulige potensering af dofetilids farmakodynamiske virkning (se afsnit 4.3). Behandling med klasse I eller klasse III stoffer bør afbrydes mindst tre halveringstider inden indgift af dofetilid. I kliniske studier blev TIKOSYN kun givet til patienter, der tidligere har været

88

behandlet med amiodaron, hvis amiodaronniveauerne var under 0,3 mikrog/ml eller efter amiodaron havde været seponeret i tre måneder (se afsnit 4.2). Kalium-depleterende diuretika: Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan opstå ved indgift af kalium depleterende diuretika, forøgende muligheden for Torsade de Pointes. Kaliumnivieauerne bør være indenfor normalområdet før indgift af TIKOSYN og forblive i normalområdet under indgift af TIKOSYN. Anden information om lægemiddelinteraktion Studier hos raske forsøgspersoner har vist, at dofetilid ikke påvirker farmakokinetikken eller farmakodynamikken af samtidigt indgivne lægemidler så som: warfarin, digoxin, propranolol, fenytoin, theofyllin og perorale antikonceptiva. Hos raske forsøgspersoner påvirkede amlodipin, fenytoin, glibenclamid, ranitidin, omeprazol, hormonsubstitutionsbehandling (en kombination af konjugerede østrogener og medroxyprogesteron), anticida (aluminium- og magnesiumhydroxid) og theofyllin havde ikke indflydelse på farmakokinetikken af dofetilid. I en populationsfarmakokinetisk analyse af 1445 patienter blev følgende grupper af lægemidler vist ikke at have nogen klinisk signifikant interaktion med dofetilid: ACE-hæmmere, perorale antikoagulantia, calciumkanalblokkere, betablokkere, hjerteglykosider, induktorer af cytokrom P450 3A4, substrater og hæmmere af cytokrom P450 3A4, substrater og hæmmere af P-glycoprotein, sulfonylurinstof, nitrater, loop diuretika, kaliumbesparende diuretika, substrater af tubulær kation transport, og QT forlængende lægemidler. Forskellen i clearance mellem patienter, som fik disse lægemidler og patienter, som ikke fik disse, varierede mellem –16 % og + 3 %. Den gennemsnitlige dofetilidclearance var henholdsvis 16 % og 15 % mindre hos patienter som fik henholdsvis tiazider og hæmmere af tubulær kationtransport. Imidlertid se afsnit 4.3 Kontraindikationer. Føde: Biotilgængeligheden af dofetilid er ikke påvirket af samtidig indtagelse af føde, skønt tiden til maksimum plasmakoncentration er forlænget til 3-4 timer. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen kliniske data for TIKOSYN-eksposition under graviditet. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Relevansen for mennnesker af disse data er ukendt. TIKOSYN bør derfor ikke bruges under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Der er ingen oplysning om tilstedeværelse af dofetilid i brystmælk. Patienterne bør rådes til ikke at amme, hvis de tager TIKOSYN. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner På basis af den farmakodynamiske profil og kliniske erfaring er der ingen grund til at antage, at dofetilid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Dofetilid er givet til mere end 5000 personer i kliniske studier. Den mest alvorlige dosisrelaterede bivirkning af TIKOSYN er Torsade de Pointes. Dette er den mest almindelige manifestation af proarytmi, som er set i forbindelse med QT-forlængende lægemidler, herunder dofetilid. Den samlede incidens af Torsade de Pointes hos patienter med supraventrikulær arytmier var 0,8 % (11/1346). I DIAMOND CHF populationen (se afsnit 5.1) var incidensen af Torsade de Pointes 3,3 % (25/762) og i DIAMOND MI var den 0,9 % (7/749). Størstedelen af Torsade de Pointes-tilfældene indtraf inden for de første 3 dages behandling med TIKOSYN.

99

Herudover er følgende bivirkninger set hos patienter behandlet for supraventrikulære arytmier i anbefalet terapeutisk dosis. Den placebokorrigerede incidens er vist i parentes. Kroppen som helhed: asteni (0,4 %), hovedpine (1,1 %). Gastrointestinale: kvalme (0,6 %) Nervesystemet: svimmelhed (0,5 %) Luftvejene: dyspnø (0,5 %). Stigning i eosinofilocyt- og monocyttal og lave plasma-magnesiumniveauer er rapporteret hos patienter, der fik dofetilid. Let forhøjelse af serumtransaminase er set i kliniske studier, skønt incidencen på anbefalet terapeutisk dosis var som hos placebo-behandlede patienter. Sjældne tilfælde af trombocytopeni er observeret i kliniske studier, skønt der ikke er fastslået nogen årsagssammenhæng med dofetilid. 4.9 Overdosering Den mest udtalte manifestation af overdosering vil sandsynligvis være ekscessiv forlængelse af QTc-intervallet og forekomsten af Torsade de Pointes. I tilfælde af overdosering, hvor QTc-intervallet overstiger 500 msek (eller 550 msek hos patienter med ventrikulære overledningsforstyrrelser) bør hjertemonitorering indledes på hospital. Nøje medicinsk kontrol og monitorering bør fortsætte, indtil QTc-intervallet vender tilbage til udgangsværdiet. Der er ingen kendt antidot til dofetilid, hvorfor behandling af overdosering bør være symptomatisk og understøttende. Aktivt kul kan også gives hurtigt efter overdosering, men er kun set at være nyttigt, når det er givet inden for 15 minutter efter indtagelse af dofetilid (Tmax er 2-3 timer). Erfaring har vist, at isoprenalininfusion med eller uden hjertepacing er effektivt til behandling af forlængelse af QTc-intervallet. Intravenøs magnesiumsulfatindgift kan også være effektivt til behandling af Torsade de Pointes. In vitro studier har vist, at dofetilid kun fjernes langsomt ved dialyse, hvorfor det er usandsynligt, at denne behandling er brugbar til behandling af akut overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antiarytmika ATC kode: C01BD04 Virkningsmekanisme: Dofetilid er et højselektivt klasse III antiarytmikum (efter Vaughan Williams klassifikation) og blokerer én enkelt kaliumkanal i hjertet (Ikr). Ved klinisk relevante koncentrationer har dofetilid ingen effekt på natriumkanalerne (knyttet til klasse I-virkningerne), calciumkanalerne (knyttet til klase IV-virkningerne) eller andre kaliumkanaler og har ikke beta-blokerende (klasse II) eller alpha-adrenerg blokerende aktivitet. Elektrofysiologi og hæmodynamik: Dofetilid har ingen negativ inotrop virkning hos patienter med normal eller alvorligt nedsat venstre ventrikelfunktion. Dofetilid forårsager en reduktion i hjertefrekvens (4-8 slag per minut) og har ingen effekt på overledningshastighed, blodtryk, PR-interval eller QRS-bredde. Dofetilid forlænger selektivt QT-intervallet i EKG, det monofasiske aktionspotentiales varighed og effektive refraktærperiode på en koncentrationsafhængig måde hos frivillige forsøgspersoner. I dyremodeller har atrierne vist sig at være mere følsomme for virkninger af dofetilid end ventriklerne. Farmakokinetisk - farmakodynamisk relation: Hos raske forsøgspersoner og hos patienter med supraventrikulære eller ventrikulære takyarytmier, iskæmisk hjertesygdom eller nedsat nyrefunktion var relationen mellem plasmaniveauer af dofetilid og forlængelse af QTc lineær. Den maksimale forlængelse af QTc blev set i løbet af 2-3 dages behandling.

1010

Yderligere information fra kliniske studier: Dofetilid er ialt givet til mere end 3400 patienter med supraventrikulære og ventrikulære arytmier og en gennemsnitlig behandlingstid på over 9 måneder. Dofetilid var signifikant bedre end placebo til konvertering af patienter fra atrieflimren og/eller atrieflagren til normal sinusrytme. I to kliniske studier var konverteringsraten 30 % for patienter, der fik dofetilid sammenlignet med 1 % for placebo. Som ved andre behandlinger omfatter faktorerne, der er forbundet med øget sandsynlighed for konvertering til normal sinusrytme, patienter med atrieflagren (i modsætning til atrieflimmer) og normalt til moderat forstørret venstre atriediameter (i modsætning til svært forstørret venstre atrium). I kliniske studier var konverteringsraten 56 % for atrieflagren og 26 % for atrieflimmer. I de to registreringsstudier hos patienter med atrieflimren/atrieflagren var dofetilid forbundet med en statistisk signifikant stigning i antallet af patienter med vedligeholdt normal sinusrytme efter DC- konvertering eller konvertering med dofetilid, når det sammenlignes med placebobehandlede patienter. Ved den anbefalede dosis var sandsynligheden for at forblive i sinusrytme 62 % og 71 % efter 6 måneder i de to studier, hvorimod den tilsvarende sandsynlighed for placebobehandlede patienter var henholdsvis 37 % og 26 %. Hos patienter med supraventrikulære arytmier konverterer og vedligeholder dofetilid sinusrytme, hvilket er forbundet med en reduktion af hyppighed og sværhedsgrad af arytmiinducerede symptomer (kortåndethed og palpitationer), øget arbejdstolerance og forbedret livskvalitet. I en samlet analyse af patienter med supraventrikulære arytmier var overlevelsesraten hos patienter behandlet med dofetilid og placebo sammenlignelig. Diamond overlevelsesstudier: I DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) studierne blev dofetilid givet til 1511 patienter i op til 3 år. Disse studier rekrutterede patienter med kompromiteret venstre ventrikelfunktion (uddrivningsfraktion ≤ 35 %) i tillæg til enten symptomatisk hjertesvigt (DIAMOND CHF) eller et nyligt overstået hjerteinfarkt (DIAMOND MI) indenfor de foregående 7 dage. I DIAMOND CHF-studiet var 1 års overlevelsen 73 % for patienter, der blev behandlet med dofetilid sammenlignet med 72 % hos placebobehandlede patienter. Herudover reducerede dofetilid incidensen af hospitalisering hos patienter med forværret kongestiv hjertesvigt, med et års hændelses-fri overlevelse hos 71 % på dofetilid og hos 60 % på placebo. DIAMOND MI viste, at hos patienter med nyligt overstået myokardieinfarkt, var overlevelsen efter 1 år 79 % for patienter, som tog dofetilid sammenlignet med 77 % efter placebo. Disse data viser, at brugen af dofetilid ikke var forbundet med en øget mortalitetsrisiko hos patienter med CHF eller efter nyligt MI. Andre studier: Dofetilid reducerer defibrilleringstærsklen hos patienter, som får implanteret en kardioverterende defibrillator (ICD) og kan anvendes sikkert hos patienter med ICD. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Hos raske forsøgspersoner er den perorale biotilgængelighed af dofetilid over 90 %. Maksimale plasmakoncentrationer nås efter ca. 2-3 timer i fastende tilstand. Biotilgængeligheden er upåvirket af føde eller antacida. Steady state plasmakoncentrationer opnås indenfor 2-3 dage og kan forudsiges fra en enkelt dosis. Indenfor det terapeutiske dosisområde stiger plasmakoncentrationerne med dosis på en forudsigelig, lineær måde. Den inter- og intraindividuelle variation i plasma-koncentrationerne er lav. Distribution: Dofetilids plasmaproteinbinding er 60-70 % og uafhængig af plasmakoncentration. Dofetilids plasmaproteinbinding er upåvirket af nedsat nyrefunktion. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er ca. 3 l/kg og lineært korreleret til legemsvægten. Metabolisme: Metabolisme er en lille del af eliminationen af dofetilid. In vitro studier med levermikrosomer fra mennesker viser, at dofetilid overvejende metaboliseres af cytokrom P450

1111

isoenzymet, CYP3A4; imidlertidig har det en lav affinitet for dette isoenzym. Metabolitterne er dannet ved N-dealkylering og N-oxidation. Cirkulerende metabolitter i plasma forekommer ikke i en mængde, der kan bestemmes. Elimination: Den terminale halveringstid er ca 10 timer. Ca. 80 % af en enkelt dosis dofetilid udskilles i urinen. 70 % af dofetilid udskilles uforandret i urinen og resten omdannes til metabolitter. Renal udskillelse omfatter både glomerulær filtration og aktiv kationsekretion (som kan hæmmes af cimetidin og ketoconazol). Farmakokinetik hos særlige grupper Nedsat nyrefunktion: Hos frivillige forsøgspersoner med varierende grad af nedsat nyrefunktion og hos patienter med arytmier er der en lineær relation mellem dofetilid clearance og kreatininclearance. I kliniske studier var halveringstiden for dofetilid hos personer med lav kreatininclearance også forlænget. Derfor er dosistilpasning baseret på kreatininclearance nødvendig (se afsnit 4.2). Nedsat leverfunktion: Der var ingen klinisk signifikant ændring i dofetilids farmakokinetik hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klassifikation A og B) i forhold til raske frivillige med tilsvarende alder og vægt. Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) er ikke undersøgt (se afsnit 4.2). Patienter med arytmier: Populationsfarmakokinetiske analyser af dofetilid indgivet peroralt viser, at plasmakoncentrationerne hos patienter behandlet for supraventrikulære arytmier eller ventrikulær takykardi, efter tilpasning for nyrefunktionen, svarer til, hvad der ses hos raske forsøgspersoner. Patienter med hjertesygdom: Studier med intravenøst indgivet dofetilid viser, at der ikke er forskel i farmakokinetiske parametre mellem patienter med iskæmisk hjertesygdom og raske frivillige. Yderligere var dofetilids farmakokinetik uafhængig af NYHA klassifikation for hjertesvigt, venstre ventrikel uddrivningsfraktion eller tilgrundliggende hjertesygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt). Ældre: Den tilsyneladende clearance var signifikant lavere og plasmakoncentrationerne 25 % højere hos ældre (> 65 år) end hos unge raske forsøgspersoner. Der er imidlertid taget højde for denne nedsatte clearance primært ved den reduktion i nyrefunktionen, som sker hos ældre, og enhver dosistilpasning bør foretages på basis af kreatininclearance (se afsnit 4.2). Kvindelige patienter: Kvinder har ca. 12-18 % lavere dofetilid clearance (ca. 14-22 % højere dofetilid niveauer) sammenlignet med mænd. Hos kvinder, som hos mænd, var nyrefunktionen den største enkeltfaktor med indflydelse på dofetilid clearance (se afsnit 4.2). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Testesatrofi: Studier af 24 måneders varighed med gentagne doser hos mus, og 12 måneders varighed hos rotter og hunde antyder, at dofetilid er forbundet med testesatrofi hos disse dyrearter. Testesatrofien blev kun set ved eksponering, der anses så meget større end den maksimale humane eksponering, at dette tyder på ringe klinisk relevans. Virkningerne anses for at være direkte farmakologiske, da der ikke er set ændringer i hormonerne, som er relaterede til testikelfunktionen hos rotter og mennesker. Reproduktionstoksikologi: Dofetilid har vist at være embryotoksisk og teratogent hos rotter og embryotoksisk hos mus. I disse dyr, hvor disse virkninger er set, har dosis været henholdsvis 6 og 2 gange større end den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis. Dofetilid svækker ikke fertiliteten hos han- og hunrotter ved peroral dosis på 1 mg/kg/dag eller en intravenøs dosis på 4 mg/kg/dag. Den intravenøse dosis, som er anvendt i disse studier, svarer til en systemisk eksponering, der er 34 gange større sammenlignet med maksimalt anbefalet terapeutisk dosis. Dosis anvendt i orale fertilitetsstudier var valgt med henblik på at undgå embryoletalitet hos gravide hunner.

1212

Karcinogenicitet og genotoksicitet: Dofetilid har ikke karcinogen effekt hos mus og rotter og viser ingen tegn på genotoksicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk Majsstivelse Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat Kapselskal: Gelatine Titandioxid (E171) Sunset Yellow FCF (E11O) Sort blæk indeholder sort jernoxid (E172), shellac, sojalecithin og antiskum DC 1510. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ikke over 30 oC. 6.5 Emballage (art og indhold) High density polyethylen beholdere indeholdende 200 kapsler med børnesikret, foret polypropylen- eller metallåg. Aclar blister indeholdende 14, 28, 56 eller 100 kapsler per pakning. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1313

1. LÆGEMIDLETS NAVN TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 250 mikrogram dofetilid. 3. LÆGEMIDDELFORM Kapsler, hårde. TIKOSYN 250 mikrogram kapsler er ferskenfarvede og mærket TKN 250 PFIZER. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Tikosyn er et klasse III antiarytmikum, som er indiceret til følgende (i) Konvertering af persisterende atrieflimren eller atrieflagren til normal sinusrytme hos patienter, hvor DC-konvertering ikke er velegnet og hvor varigheden af den arytmiske episode er mindre end 6 måneder (se afsnit 5.1). (ii) Vedligeholdelse af normal sinusrytme (efter konvertering) hos patienter med persisterende atrieflimren eller atrieflagren. Da TIKOSYN kan forårsage ventrikulære arytmier, bør det forbeholdes patienter, hvor atrieflimmeren/atrieflagren er udtalt symptomatisk og hvor anden antiarytmisk behandling ikke er velegnet. Dofetilid er ikke vist at være effektivt til patienter med paroksystisk atrial arytmi (herunder paroksystisk atrieflimmer). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde • I forbindelse med TIKOSYN-behandling skal patienterne følges af en specialist med erfaring i

behandling af arytmier. • Behandling med TIKOSYN skal indledes under hospitalsindlæggelse med kontinuerlig EKG-

monitorering. Patienterne bør mindst monitoreres de første tre døgn (72 timer) af TIKOSYN-behandlingen og i mindst 12 timer efter DC- eller farmakololgisk konvertering.

• TIKOSYN-kapsler kan indtages med eller uden føde. • TIKOSYN behandling kræver individuel indstilling af dosis for enhver patient på grundlag af

beregnet kreatininclearance, kardiel status (se nedenfor) og QTc. Måling af QT interval: Inden den første dosis gives, skal QTc beregnes ud fra gennemsnit på 5-10 slag. For patienter, som har en hjertefrekvens på mere end 60 slag/minut, beregnes QTc ved hjælp af Bazetts formel på følgende måde: QTc = QT/ √RR. Hvis hjertefrekvensen er mindre end 60 slag/minut, skal QT (ikke QTc) intervallet benyttes. Hvis QTc (eller QT intervallet, hvis relevant) er større end 440 millisekunder (msek) (eller 500 msek. hos patienter med ventrikulære ledningsforstyrrelser) er TIKOSYN kontraindiceret.

1414

Beregning af kreatininclearance Inden indgift af første dosis skal patientens kreatininclearance beregnes. Dette beregnes ved hjælp af serumkreatinin (µmol/l) efter følgende formel: Kreatininclearence (mænd) = (140-alder) x legemesvægt i kg x 1,22 ml/min serumkreatinin (µmol/l) Kreatininclearence (kvinder) = (140-alder) x legemesvægt i kg x 1,04 ml/min serumkreatinin (µmol/l) Hvis serumkreatinin er opgivet i mg/dl multipliceres den opgivne værdi med 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) med henblik på at bestemme kreatininclearence Doseringsregime • Maksimal anbefalet dosis er 500 mikrogram to gange dagligt hos patienter med normal

nyrefunktion og normal kardiel status. Patienter med symptomatisk hjertesvigt eller nyligt myokardieinfarkt (MI), med venstre ventrikel dysfunktion (uddrivningsfraktion (EF) ≤ 35%) bør ikke modtage doser over 250 mikrogram to gange daglig.

• TIKOSYN må kun administreres i følge flow-skemaet, idet patientens udgangsværdi for QTc,

kreatininclearence og kardielle status tages i betragtning (se nedenfor). Startdosis for konvertering og vedligholdelse TIKOSYN er kontraindiceret når udgangsværdien for QTc intervallet er > 440 msek. For patienter med udgangsværdi for QTc ≤ 440 msek. er startdosering af TIKOSYN anført i nedenstående oversigtstabel og efterfølgende detaljerede flow-skema: Beregnet kreatininclearance

Startdosering

Patienter med symptomatisk CHF eller nyligt MI med uddrivningsfraktion ≤ 35%

Øvrige patienter

> 60 ml/min 250 mikrogram to gange daglig 500 mikrogram to gange daglig >40 ≤ 60 ml/min 250 mikrogram to gange daglig 250 mikrogram to gange daglig ≥ 20 ≤ 40 ml/min 125 mikrogram to gange daglig 125 mikrogram to gange daglig < 20 ml/min Dofetilid er kontraindiceret hos

disse patienter Dofetilid er kontraindiceret hos disse patienter.

1515

Anbring patienten

under kontinuerlig EKG-monitorering

Kontrollér QTc udgangsniveauet Hvis QTc > 440 msek, anvend ikke TIKOSYN

Hvis QTc ≤ 440 msek, fortsæt

Beregn kreatinin clearence (CLkr)

Hvis CLkr < 20 ml/min er dofetilid

KONTRAINDICERET

Hvis CLkr er > 60 ml/min, vurdér kardiel status

Hvis CLkr er = 40-60 ml/min, start med 250 mikrogram dofetilid to gange daglig

Hvis CLkr er = 20-< 40 ml/min, start med

125 mikrogram dofetilid to gange daglig

Hvis patienten har

symptomatisk CHF eller

nyligt MI, med EF ≤ 35%, start

med 250

mikrogram to gange daglig

For øvrige patienter: Start med

500 mikrogram to gange daglig

2-3 timer efter den første dosis: Kontrollér QTc

(Kun efter første dosis) Hvis øgning af QTc er ≤ 15 %, fortsæt aktuel

dosis

(Kun efter første dosis) Hvis øgning af QTc er > 15 %

eller QTc er > 500 msek Reducér dosis:

hvis 500 mikrogram x2, reducér til 250 mikrogram x2 hvis 250 mikrogram x2, reducér til 125 mikrogram x2 hvis 125 mikrogram x2, reducér til 125 mikrogram x1

QTc skal bestemmes 2-3 timer efter hver dosis under indlæggelsen. Hvis QTc på noget tidspunkt efter den anden dosis øger udover 500 msek bør dofetilid seponeres

1616

Særlige overvejelser Skift til TIKOSYN kapsler fra klasse I eller anden klasse III antiarytmisk behandling Inden initiering af behandling med TIKOSYN kapsler, bør tidligere behandling med klasse I eller klasse III antiarytmika seponeres over mindst tre plasmahalveringstider. På grund af amiodarons uforudsigelige farmakokinetik bør man ikke påbegynde behandling med TIKOSYN kapsler efter amiodaronbehandling, før plasmaniveauet af amidaron er under 0,3 mikrogram/ml eller amidaronbehandlingen har været seponeret i 3 måneder. Konvertering Minimum monitoreringsperiode efter start af TIKOSYN-behandling er 72 timer. Hvis patienterne ikke konverterer til normal sinusrytme indenfor 24 timer efter behandlingsstart, bør DC-konvertering overvejes påny. Hvis en patient konverterer til normal sinusrytme i slutningen af monitoreringsperioden, bør monitoreringen fortsætte i mindst 12 timer efter DC- eller farmakologisk konvertering. Vedligeholdelse af TIKOSYN behandling Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er den dosis, som er virksom ved konvertering af arytmien til sinusrytme. Nyrefunktion og QTC skal kontrolleres hver tredje måned, eller når det er medicinsk påkrævet. Enhver nedsættelse af nyrefunktionen skal resultere i en reduktion af TIKOSYN dosis (se ovenstående tabel). Hvis QTc overstiger 500 msek (550 msek hos patienter med ventrikulære ledningsforstyrrelser) skal TIKOSYN-behandlingen afbrydes og patienterne skal omhyggeligt monitoreres, indtil QTc vender tilbage til udgangsværdierne. Dosisjustering Hos patienter med multiple risikofaktorer for proarytmi (se afsnit 4.4, proarytmi) kan det være hensigtsmæssigt at overveje at bruge en maksimum dosis på 250 mikrogram to gange daglig, justeret for kreatininclearence og QT interval, hvor dette er påkrævet. Det er af afgørende vigtighed, at hvis TIKOSYN dosis på noget tidspunkt øges, skal patienten genindlægges på hospital i mindst 3 døgn. Det udelukker ikke behovet for genindlæggelse på hospital, at patienten tidligere har tolereret højere doser. Manglende dosis Patienterne skal instrueres i IKKE at tage dobbelt dosis næste gang, hvis de har sprunget en dosis over. Den næste dosis skal tages på sædvanligt tidspunkt. Hvis der er sprunget mere end en dosis over, skal patienterne kontakte deres læge hurtigst muligt; hospitalsindlæggelse kan være nødvendig for at genoptage behandlingen. Brug hos patienter med nedsat nyrefunktion Dofetilid udskilles primært gennem nyrene. Derfor bør dosis justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion som beskrevet ovenfor (se afsnit 4.2, 4.3 og 5.2). Brug hos patienter med nedsat leverfunktion Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Dofetilid er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se afsnit 4.3 og 5.2). Brug hos børn Brug af TIKOSYN til børn under 18 år er kontraindiceret (se afsnit 4.3 og 5.3). Brug hos ældre Ingen yderligere dosisændring er nødvendig hos ældre patienter (se afsnit 5.2). Brug hos kvinder Den anbefalede dosering er den samme for mandlige og kvindelige patienter (se afsnit 5.2).

1717

4.3 Kontraindikationer TIKOSYN er kontraindiceret hos patienter: • med medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. • med kendt overfølsomhed overfor dofetilid eller andre indholdsstoffer i præparatet. • med QTc udgangsværdi (før behandling) større end 440 msek (eller 500 msek hos patienter med

ventrikulære ledningsforstyrrelser) • med svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min), herunder patienter i dialyse • med svær nedsat leverfunktion • med anden eller tredie grads AV blok eller syg sinusknude syndrom (medmindre der er

implanteret fungerende pacemaker) • med bradykardi (under 50 slag pr minut) • med hypokalæmi • under 18 år Desuden er TIKOSYN kontraindiceret i kombination med følgende lægemidler (se afsnit 4.5): • cimetidin • verapamil • ketoconazol • QT-forlængende lægemidler (herunder klasse I og andre klasse III antiarytmika) • lægemidler som hæmmer nyrens kation-transportsystem (trimetroprim, megestrol og

prochlorperazin) • CYP3A4-hæmmere (f.eks. azol-antimykotika, makrolidantibiotika og protease-hæmmere) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Antikoagulation: Patienter med atrieflimren bør antikoaguleres i henhold til sædvanlig medicinsk praksis før DC- eller farmakologisk konvertering. Antikoagulationsbehandling kan fortsættes efter konvertering i henhold til sædvanlig medicinsk praksis. Proarytmi: Torsade de Pointes, en polymorf form af ventrikulær tarkykardi, er den mest almindelige manifestation af proarytmi i forbindelse med dofetilid. Generelle risikofaktorer for Torsade de Pointes er følgende: nedsat nyrefunktion, strukturel hjertesygdom, forlænget QT-interval, lav kardiel uddrivningsfraktion, bradykardi og/eller abnorme plasmaniveauer af kalium eller magnesium. Hypokaliæmi skal korrigeres, inden behandling med TIKOSYN indledes, og TIKOSYN-dosis skal indstilles på grundlag af beregnet kreatininclearance og QTc som beskrevet ovenfor. Risikoen for proarytmi er større hos kvinder sammenlignet med mænd. I de kliniske studier med TIKOSYN var den relative risiko for Torsades de Pointes ca. 3 gange større hos kvinder end hos mænd; der var imidlertid ingen øget mortalitetsrisiko hos kvinder, som tog TIKOSYN sammenlignet med placebo. Patienter med ventrikulære arytmier: En højere incidens af Torsade de Pointes er set hos patienter med atrieflimmer og samtidig ventrikulær arytmi. Digoxin: Samtidig administration af digoxin sammen med dofetilid var forbundet med en øget forekomst af Torsade de Pointes. Derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed.

1818

Hjertesvigt: Selvom dofetilid ikke nedsætter hjertets funktion, er risikoen for proarytmi større hos patienter med kronisk hjertesvigt end hos patienter uden hjertesvigt. Erfaringen med brug af dofetilid i forbindelse med svær hjertesvigt (NYHA klasse IV) er begrænset. Derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed og de bør overvåges omhyggeligt. Hvis der optræder proarytmi skal TIKOSYN behandlingen afbrydes. Behandlingen af Torsade de Pointes kan omfatte DC-konvertering, temporær pacing eller infusionsbehandling med isoprenalin eller magnesiumsulfat. Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er nødvendig baseret på kreatininclearence (se afsnit 4.2, 4.3 og 5.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kontraindicerede kombinationer Cimetidin: Samtidig behandling med cimetidin og TIKOSYN er kontraindiceret. Cimetidindoser på 400 mg to gange daglig har vist at øge dofetilids plasmaniveauer med 58 %. Cimetidindoser på 100 mg to gange daglig resulterede i en 13 % stigning i dofetilids plasmaniveauer. Derfor bør der gives et alternativt stof til cimetidin (ranitidin, omeprazol eller antacida). Verapamil: Samtidig behandling med verapamil og TIKOSYN er kontraindiceret. Samtidig indgift af dofetilid og verapamil resulterede i en forbigående stigning i dofetilids peak-plasmaniveauer på 43 %, skønt den samlede eksponering for dofetilid ikke var signifikant øget. TIKOSYN påvirker ikke verapamils farmakokinetik eller farmakodynamik. Ketoconazol: Samtidig behandling med ketoconazol og dofetilid er kontraindiceret. En daglig dosis på 400 mg ketoconazol givet sammen med dofetilid har vist at øge dofetilideksponeringen med 55 %. QT-intervalforlængende stoffer: Samtidig indgift af TIKOSYN med lægemidler, som vides at forlænge QT-intervallet er ikke undersøgt og er kontraindiceret på grund af den mulige potensering af dofetilids farmakodynamiske virkning (se afsnit 4.3). Eksempler omfatter visse neuroleptika, cisaprid, bepridil, tricykliske antidepressiva, visse antihistaminer (f.eks. H1 receptorantagonister) og visse makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin). CYP3A4 hæmmere: Dofetilid er ikke en hæmmer af CYP3A4 eller af andre cytokrom P450 isoenzymer (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilid metaboliseres overvejende af CYP3A4 isoenzymet i P450 cytokromsystemet. Det har imidlertid lav affinitet for dette isoenzym. Hæmmere af dette isoenzym kan potentielt øge den systemiske eksponering for dofetilid. Derfor er disse lægemidler kontraindicerede i kombination med TIKOSYN (se afsnit 4.3). CYP3A4 hæmmere omfatter: Makrolidantibiotika (f. eks. erythromycin), azol-antimykotika (f. eks. ketoconazol) og proteasehæmmere (f. eks. ritonavir). Klinisk signifikante interaktioner Hæmmere af renal kationudskillese: Dofetilid elimineres ved renal kationudskillelse. Størrelsen af den effekt som cimetidin og ketoconazol har på renal clearance af dofetilid giver anledning til, at disse lægemidler er kontraindicerede i kombination med TIKOSYN. Renale kationtransporthæmmere omfatter: trimethoprim, prochlorperazin og megestrol. Azol antimykotiske stoffer (f.eks. itraconazol) kan også hæmme renal transport af dofetilide. Derudover bør der udvises forsigtighed, når lægemidler, som aktivt udskilles via denne vej, gives sammen med dofetilid, f.eks. triamteren, metformin og amilorid. Anvendelse sammen med klasse I og klasse III antiarytmiske stoffer: Anvendelse af dofetilid sammen med andre antiarytmiske stoffer, som forlænger QT-intervallet, er ikke undersøgt, men er kontraindiceret på grund af den mulige potensering af dofetilids farmakodynamiske virkning (se afsnit

1919

4.3). Behandling med klasse I eller klasse III stoffer bør afbrydes mindst tre halveringstider inden indgift af dofetilid. I kliniske studier blev TIKOSYN kun givet til patienter, der tidligere har været behandlet med amiodaron, hvis amiodaronniveauerne var under 0,3 mikrog/ml eller efter amiodaron havde været seponeret i tre måneder (se afsnit 4.2). Kalium-depleterende diuretika: Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan opstå ved indgift af kalium depleterende diuretika, forøgende muligheden for Torsade de Pointes. Kaliumnivieauerne bør være indenfor normalområdet før indgift af TIKOSYN og forblive i normalområdet under indgift af TIKOSYN. Anden information om lægemiddelinteraktion Studier hos raske forsøgspersoner har vist, at dofetilid ikke påvirker farmakokinetikken eller farmakodynamikken af samtidigt indgivne lægemidler så som: warfarin, digoxin, propranolol, fenytoin, theofyllin og perorale antikonceptiva. Hos raske forsøgspersoner påvirkede amlodipin, fenytoin, glibenclamid, ranitidin, omeprazol, hormonsubstitutionsbehandling (en kombination af konjugerede østrogener og medroxyprogesteron), anticida (aluminium- og magnesiumhydroxid) og theofyllin havde ikke indflydelse på farmakokinetikken af dofetilid. I en populationsfarmakokinetisk analyse af 1445 patienter blev følgende grupper af lægemidler vist ikke at have nogen klinisk signifikant interaktion med dofetilid: ACE-hæmmere, perorale antikoagulantia, calciumkanalblokkere, betablokkere, hjerteglykosider, induktorer af cytokrom P450 3A4, substrater og hæmmere af cytokrom P450 3A4, substrater og hæmmere af P-glycoprotein, sulfonylurinstof, nitrater, loop diuretika, kaliumbesparende diuretika, substrater af tubulær kation transport, og QT forlængende lægemidler. Forskellen i clearance mellem patienter, som fik disse lægemidler og patienter, som ikke fik disse, varierede mellem –16 % og + 3 %. Den gennemsnitlige dofetilidclearance var henholdsvis 16 % og 15 % mindre hos patienter som fik henholdsvis tiazider og hæmmere af tubulær kationtransport. Imidlertid se afsnit 4.3 Kontraindikationer. Føde: Biotilgængeligheden af dofetilid er ikke påvirket af samtidig indtagelse af føde, skønt tiden til maksimum plasmakoncentration er forlænget til 3-4 timer. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen kliniske data for TIKOSYN-eksposition under graviditet. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Relevansen for mennnesker af disse data er ukendt. TIKOSYN bør derfor ikke bruges under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Der er ingen oplysning om tilstedeværelse af dofetilid i brystmælk. Patienterne bør rådes til ikke at amme, hvis de tager TIKOSYN. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner På basis af den farmakodynamiske profil og kliniske erfaring er der ingen grund til at antage, at dofetilid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Dofetilid er givet til mere end 5000 personer i kliniske studier. Den mest alvorlige dosisrelaterede bivirkning af TIKOSYN er Torsade de Pointes. Dette er den mest almindelige manifestation af proarytmi, som er set i forbindelse med QT-forlængende lægemidler, herunder dofetilid. Den samlede incidens af Torsade de Pointes hos patienter med supraventrikulær arytmier var 0,8 % (11/1346). I DIAMOND CHF populationen (se afsnit 5.1) var incidensen af Torsade de Pointes 3,3 % (25/762) og i DIAMOND MI var den 0,9 % (7/749). Størstedelen af Torsade de Pointes-tilfældene indtraf inden for de første 3 dages behandling med TIKOSYN.

2020

Herudover er følgende bivirkninger set hos patienter behandlet for supraventrikulære arytmier i anbefalet terapeutisk dosis. Den placebokorrigerede incidens er vist i parentes. Kroppen som helhed: asteni (0,4 %), hovedpine (1,1 %) Gastrointestinale: kvalme (0,6 %) Nervesystemet: svimmelhed (0,5 %) Luftvejene: dyspnø (0,5 %). Stigning i eosinofilocyt- og monocyttal og lave plasma-magnesiumniveauer er rapporteret hos patienter, der fik dofetilid. Let forhøjelse af serumtransaminase er set i kliniske studier, skønt incidencen på anbefalet terapeutisk dosis var som hos placebo-behandlede patienter. Sjældne tilfælde af trombocytopeni er observeret i kliniske studier, skønt der ikke er fastslået nogen årsagssammenhæng med dofetilid. 4.9 Overdosering Den mest udtalte manifestation af overdosering vil sandsynligvis være ekscessiv forlængelse af QTc-intervallet og forekomsten af Torsade de Pointes. I tilfælde af overdosering, hvor QTc-intervallet overstiger 500 msek (eller 550 msek hos patienter med ventrikulære overledningsforstyrrelser) bør hjertemonitorering indledes på hospital. Nøje medicinsk kontrol og monitorering bør fortsætte, indtil QTc-intervallet vender tilbage til udgangsværdiet. Der er ingen kendt antidot til dofetilid, hvorfor behandling af overdosering bør være symptomatisk og understøttende. Aktivt kul kan også gives hurtigt efter overdosering, men er kun set at være nyttigt, når det er givet inden for 15 minutter efter indtagelse af dofetilid (Tmax er 2-3 timer). Erfaring har vist, at isoprenalininfusion med eller uden hjertepacing er effektivt til behandling af forlængelse af QTc-intervallet. Intravenøs magnesiumsulfatindgift kan også være effektivt til behandling af Torsade de Pointes. In vitro studier har vist, at dofetilid kun fjernes langsomt ved dialyse, hvorfor det er usandsynligt, at denne behandling er brugbar til behandling af akut overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antiarytmika ATC kode: C01BD04 Virkningsmekanisme: Dofetilid er et højselektivt klasse III antiarytmikum (efter Vaughan Williams klassifikation) og blokerer én enkelt kaliumkanal i hjertet (Ikr). Ved klinisk relevante koncentrationer har dofetilid ingen effekt på natriumkanalerne (knyttet til klasse I-virkningerne), calciumkanalerne (knyttet til klase IV-virkningerne) eller andre kaliumkanaler og har ikke beta-blokerende (klasse II) eller alpha-adrenerg blokerende aktivitet. Elektrofysiologi og hæmodynamik: Dofetilid har ingen negativ inotrop virkning hos patienter med normal eller alvorligt nedsat venstre ventrikelfunktion. Dofetilid forårsager en reduktion i hjertefrekvens (4-8 slag per minut) og har ingen effekt på overledningshastighed, blodtryk, PR-interval eller QRS-bredde. Dofetilid forlænger selektivt QT-intervallet i EKG, det monofasiske aktionspotentiales varighed og effektive refraktærperiode på en koncentrationsafhængig måde hos frivillige forsøgspersoner. I dyremodeller har atrierne vist sig at være mere følsomme for virkninger af dofetilid end ventriklerne.

2121

Farmakokinetisk - farmakodynamisk relation: Hos raske forsøgspersoner og hos patienter med supraventrikulære eller ventrikulære takyarytmier, iskæmisk hjertesygdom eller nedsat nyrefunktion var relationen mellem plasmaniveauer af dofetilid og forlængelse af QTc lineær. Den maksimale forlængelse af QTc blev set i løbet af 2-3 dages behandling. Yderligere information fra kliniske studier: Dofetilid er ialt givet til mere end 3400 patienter med supraventrikulære og ventrikulære arytmier og en gennemsnitlig behandlingstid på over 9 måneder. Dofetilid var signifikant bedre end placebo til konvertering af patienter fra atrieflimren og/eller atrieflagren til normal sinusrytme. I to kliniske studier var konverteringsraten 30% for patienter, der fik dofetilid sammenlignet med 1% for placebo. Som ved andre behandlinger omfatter faktorerne, der er forbundet med øget sandsynlighed for konvertering til normal sinusrytme, patienter med atrieflagren (i modsætning til atrieflimmer) og normalt til moderat forstørret venstre atriediameter (i modsætning til svært forstørret venstre atrium). I kliniske studier var konverteringsraten 56 % for atrieflagren og 26 % for atrieflimmer. I de to registreringsstudier hos patienter med atrieflimren/atrieflagren var dofetilid forbundet med en statistisk signifikant stigning i antallet af patienter med vedligeholdt normal sinusrytme efter DC- konvertering eller konvertering med dofetilid, når det sammenlignes med placebobehandlede patienter. Ved den anbefalede dosis var sandsynligheden for at forblive i sinusrytme 62 % og 71 % efter 6 måneder i de to studier, hvorimod den tilsvarende sandsynlighed for placebobehandlede patienter var henholdsvis 37 % og 26 %. Hos patienter med supraventrikulære arytmier konverterer og vedligeholder dofetilid sinusrytme, hvilket er forbundet med en reduktion af hyppighed og sværhedsgrad af arytmiinducerede symptomer (kortåndethed og palpitationer), øget arbejdstolerance og forbedret livskvalitet. I en samlet analyse af patienter med supraventrikulære arytmier var overlevelsesraten hos patienter behandlet med dofetilid og placebo sammenlignelig. Diamond overlevelsesstudier: I DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) studierne blev dofetilid givet til 1511 patienter i op til 3 år. Disse studier rekrutterede patienter med kompromiteret venstre ventrikelfunktion (uddrivningsfraktion ≤ 35 %) i tillæg til enten symptomatisk hjertesvigt (DIAMOND CHF) eller et nyligt overstået hjerteinfarkt (DIAMOND MI) indenfor de foregående 7 dage. I DIAMOND CHF-studiet var 1 års overlevelsen 73 % for patienter, der blev behandlet med dofetilid sammenlignet med 72 % hos placebobehandlede patienter. Herudover reducerede dofetilid incidensen af hospitalisering hos patienter med forværret kongestiv hjertesvigt, med et års hændelses-fri overlevelse hos 71 % på dofetilid og hos 60 % på placebo. DIAMOND MI viste, at hos patienter med nyligt overstået myokardieinfarkt, var overlevelsen efter 1 år 79 % for patienter, som tog dofetilid sammenlignet med 77 % efter placebo. Disse data viser, at brugen af dofetilid ikke var forbundet med en øget mortalitetsrisiko hos patienter med CHF eller efter nyligt MI. Andre studier: Dofetilid reducerer defibrilleringstærsklen hos patienter, som får implanteret en kardioverterende defibrillator (ICD) og kan anvendes sikkert hos patienter med ICD. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Hos raske forsøgspersoner er den perorale biotilgængelighed af dofetilid over 90 %. Maksimale plasmakoncentrationer nås efter ca. 2-3 timer i fastende tilstand. Biotilgængeligheden er upåvirket af føde eller antacida. Steady state plasmakoncentrationer opnås indenfor 2-3 dage og kan forudsiges fra en enkelt dosis. Indenfor det terapeutiske dosisområde stiger plasmakoncentrationerne med dosis på en forudsigelig, lineær måde. Den inter- og intraindividuelle variation i plasma-koncentrationerne er lav.

2222

Distribution: Dofetilids plasmaproteinbinding er 60-70% og uafhængig af plasmakoncentration. Dofetilids plasmaproteinbinding er upåvirket af nedsat nyrefunktion. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er ca. 3 l/kg og lineært korreleret til legemsvægten. Metabolisme: Metabolisme er en lille del af eliminationen af dofetilid. In vitro studier med levermikrosomer fra mennesker viser, at dofetilid overvejende metaboliseres af cytokrom P450 isoenzymet, CYP3A4; imidlertidig har det en lav affinitet for dette isoenzym. Metabolitterne er dannet ved N-dealkylering og N-oxidation. Cirkulerende metabolitter i plasma forekommer ikke i en mængde, der kan bestemmes. Elimination: Den terminale halveringstid er ca 10 timer. Ca. 80% af en enkelt dosis dofetilid udskilles i urinen. 70 % af dofetilid udskilles uforandret i urinen og resten omdannes til metabolitter. Renal udskillelse omfatter både glomerulær filtration og aktiv kationsekretion (som kan hæmmes af cimetidin og ketoconazol). Farmakokinetik hos særlige grupper Nedsat nyrefunktion: Hos frivillige forsøgspersoner med varierende grad af nedsat nyrefunktion og hos patienter med arytmier er der en lineær relation mellem dofetilid clearance og kreatininclearance. I kliniske studier var halveringstiden for dofetilid hos personer med lav kreatininclearance også forlænget. Derfor er dosistilpasning baseret på kreatininclearance nødvendig (se afsnit 4.2). Nedsat leverfunktion: Der var ingen klinisk signifikant ændring i dofetilids farmakokinetik hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klassifikation A og B) i forhold til raske frivillige med tilsvarende alder og vægt. Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) er ikke undersøgt (se afsnit 4.2). Patienter med arytmier: Populationsfarmakokinetiske analyser af dofetilid indgivet peroralt viser, at plasmakoncentrationerne hos patienter behandlet for supraventrikulære arytmier eller ventrikulær takykardi, efter tilpasning for nyrefunktionen, svarer til, hvad der ses hos raske forsøgspersoner. Patienter med hjertesygdom: Studier med intravenøst indgivet dofetilid viser, at der ikke er forskel i farmakokinetiske parametre mellem patienter med iskæmisk hjertesygdom og raske frivillige. Yderligere var dofetilids farmakokinetik uafhængig af NYHA klassifikation for hjertesvigt, venstre ventrikel uddrivningsfraktion eller tilgrundliggende hjertesygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt). Ældre: Den tilsyneladende clearance var signifikant lavere og plasmakoncentrationerne 25 % højere hos ældre (> 65 år) end hos unge raske forsøgspersoner. Der er imidlertid taget højde for denne nedsatte clearance primært ved den reduktion i nyrefunktionen, som sker hos ældre, og enhver dosistilpasning bør foretages på basis af kreatininclearance (se afsnit 4.2). Kvindelige patienter: Kvinder har ca. 12-18 % lavere dofetilid clearance (ca. 14-22 % højere dofetilid niveauer) sammenlignet med mænd. Hos kvinder, som hos mænd, var nyrefunktionen den største enkeltfaktor med indflydelse på dofetilid clearance (se afsnit 4.2). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Testesatrofi: Studier af 24 måneders varighed med gentagne doser hos mus, og 12 måneders varighed hos rotter og hunde antyder, at dofetilid er forbundet med testesatrofi hos disse dyrearter. Testesatrofien blev kun set ved eksponering, der anses så meget større end den maksimale humane eksponering, at dette tyder på ringe klinisk relevans. Virkningerne anses for at være direkte farmakologiske, da der ikke er set ændringer i hormonerne, som er relaterede til testikelfunktionen hos rotter og mennesker. Reproduktionstoksikologi: Dofetilid har vist at være embryotoksisk og teratogent hos rotter og embryotoksisk hos mus. I disse dyr, hvor disse virkninger er set, har dosis været henholdsvis 6 og 2 gange større end den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis. Dofetilid svækker ikke fertiliteten hos han- og hunrotter ved peroral

2323

dosis på 1 mg/kg/dag eller en intravenøs dosis på 4 mg/kg/dag. Den intravenøse dosis, som er anvendt i disse studier, svarer til en systemisk eksponering, der er 34 gange større sammenlignet med maksimalt anbefalet terapeutisk dosis. Dosis anvendt i orale fertilitetsstudier var valgt med henblik på at undgå embryoletalitet hos gravide hunner. Karcinogenicitet og genotoksicitet: Dofetilid har ikke karcinogen effekt hos mus og rotter og viser ingen tegn på genotoksicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk Majsstivelse Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat Kapselskal: Gelatine Titandioxid (E171) Sunset Yellow FCF (E11O) Sort blæk indeholder sort jernoxid (E172), shellac, sojalecithin og antiskum DC 1510. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ikke over 30 oC. 6.5 Emballage (art og indhold) High density polyethylen beholdere indeholdende 200 kapsler med børnesikret, foret polypropylen- eller metallåg. Aclar blister indeholdende 14, 28, 56 eller 100 kapsler per pakning. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbrittanien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2424

1. LÆGEMIDLETS NAVN TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 500 mikrogram dofetilid. 3. LÆGEMIDDELFORM Kapsler, hårde. TIKOSYN 500 mikrogram kapsler er ferskenfarvede og hvide og mærket TKN 500 PFIZER. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Tikosyn er et klasse III antiarytmikum, som er indiceret til følgende (i) Konvertering af persisterende atrieflimren eller atrieflagren til normal sinusrytme hos patienter, hvor DC-konvertering ikke er velegnet og hvor varigheden af den arytmiske episode er mindre end 6 måneder (se afsnit 5.1). (ii) Vedligeholdelse af normal sinusrytme (efter konvertering) hos patienter med persisterende atrieflimren eller atrieflagren. Da TIKOSYN kan forårsage ventrikulære arytmier, bør det forbeholdes patienter, hvor atrieflimmeren/atrieflagren er udtalt symptomatisk og hvor anden antiarytmisk behandling ikke er velegnet. Dofetilid er ikke vist at være effektivt til patienter med paroksystisk atrial arytmi (herunder paroksystisk atrieflimmer). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde • I forbindelse med TIKOSYN-behandling skal patienterne følges af en specialist med erfaring i

behandling af arytmier. • Behandling med TIKOSYN skal indledes under hospitalsindlæggelse med kontinuerlig EKG-

monitorering. Patienterne bør mindst monitoreres de første tre døgn (72 timer) af TIKOSYN-behandlingen og i mindst 12 timer efter DC- eller farmakololgisk konvertering.

• TIKOSYN-kapsler kan indtages med eller uden føde. • TIKOSYN behandling kræver individuel indstilling af dosis for enhver patient på grundlag af

beregnet kreatininclearance, kardiel status (se nedenfor) og QTc. Måling af QT interval: Inden den første dosis gives, skal QTc beregnes ud fra gennemsnit på 5-10 slag. For patienter, som har en hjertefrekvens på mere end 60 slag/minut, beregnes QTc ved hjælp af Bazetts formel på følgende måde: QTc = QT/ √RR. Hvis hjertefrekvensen er mindre end 60 slag/minut, skal QT (ikke QTc) intervallet benyttes. Hvis QTc (eller QT intervallet, hvis relevant) er større end 440 millisekunder (msek) (eller 500 msek. hos patienter med ventrikulære ledningsforstyrrelser) er TIKOSYN kontraindiceret.

2525

Beregning af kreatininclearance Inden indgift af første dosis skal patientens kreatininclearance beregnes. Dette beregnes ved hjælp af serumkreatinin (µmol/l) efter følgende formel: Kreatininclearence (mænd) = (140-alder) x legemesvægt i kg x 1,22 ml/min serumkreatinin (µmol/l) Kreatininclearence (kvinder) = (140-alder) x legemesvægt i kg x 1,04 ml/min serumkreatinin (µmol/l) Hvis serumkreatinin er opgivet i mg/dl multipliceres den opgivne værdi med 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) med henblik på at bestemme kreatininclearence Doseringsregime • Maksimal anbefalet dosis er 500 mikrogram to gange dagligt hos patienter med normal

nyrefunktion og normal kardiel status. Patienter med symptomatisk hjertesvigt eller nyligt myokardieinfarkt (MI), med venstre ventrikel dysfunktion (uddrivningsfraktion (EF) ≤ 35%) bør ikke modtage doser over 250 mikrogram to gange daglig.

• TIKOSYN må kun administreres i følge flow-skemaet, idet patientens udgangsværdi for QTc,

kreatininclearence og kardielle status tages i betragtning (se nedenfor). Startdosis for konvertering og vedligholdelse TIKOSYN er kontraindiceret når udgangsværdien for QTc intervallet er > 440 msek. For patienter med udgangsværdi for QTc ≤ 440 msek. er startdosering af TIKOSYN anført i nedenstående oversigtstabel og efterfølgende detaljerede flow-skema: Beregnet kreatininclearance

Startdosering

Patienter med symptomatisk CHF eller nyligt MI med uddrivningsfraktion ≤ 35%

Øvrige patienter

> 60 ml/min 250 mikrogram to gange daglig 500 mikrogram to gange daglig >40 ≤60 ml/min 250 mikrogram to gange daglig 250 mikrogram to gange daglig ≥20≤40 ml/min 125 mikrogram to gange daglig 125 mikrogram to gange daglig < 20 ml/min Dofetilid er kontraindiceret hos

disse patienter Dofetilid er kontraindiceret hos disse patienter.

2626

Anbring patienten

under kontinuerlig EKG-monitorering

Kontrollér QTc udgangsniveauet Hvis QTc > 440 msek, anvend ikke TIKOSYN

Hvis QTc ≤ 440 msek, fortsæt

Beregn kreatinin clearence (CLkr)

Hvis CLkr < 20 ml/min er dofetilid

KONTRAINDICERET

Hvis CLkr er > 60 ml/min, vurdér kardiel status

Hvis CLkr er = 40-60 ml/min, start med 250 mikrogram dofetilid to gange daglig

Hvis CLkr er = 20-<40 ml/min, start med

125 mikrogram dofetilid to gange daglig

Hvis patienten har

symptomatisk CHF eller

nyligt MI, med EF ≤ 35%, start

med 250

mikrogram to gange daglig

For øvrige patienter: Start med

500 mikrogram to gange daglig

2-3 timer efter den første dosis: Kontrollér QTc

(Kun efter første dosis) Hvis øgning af QTc er ≤ 15 %, fortsæt aktuel

dosis

(Kun efter første dosis) Hvis øgning af QTc er > 15 %

eller QTc er > 500 msek Reducér dosis:

hvis 500 mikrogram x2, reducér til 250 mikrogram x2 hvis 250 mikrogram x2, reducér til 125 mikrogram x2 hvis 125 mikrogram x2, reducér til 125 mikrogram x1

QTc skal bestemmes 2-3 timer efter hver dosis under indlæggelsen. Hvis QTc på noget tidspunkt efter den anden dosis øger udover 500 msek bør dofetilid seponeres

2727

Særlige overvejelser Skift til TIKOSYN kapsler fra klasse I eller anden klasse III antiarytmisk behandling Inden initiering af behandling med TIKOSYN kapsler, bør tidligere behandling med klasse I eller klasse III antiarytmika seponeres over mindst tre plasmahalveringstider. På grund af amiodarons uforudsigelige farmakokinetik bør man ikke påbegynde behandling med TIKOSYN kapsler efter amiodaronbehandling, før plasmaniveauet af amidaron er under 0,3 mikrogram/ml eller amidaronbehandlingen har været seponeret i 3 måneder. Konvertering Minimum monitoreringsperiode efter start af TIKOSYN-behandling er 72 timer. Hvis patienterne ikke konverterer til normal sinusrytme indenfor 24 timer efter behandlingsstart, bør DC-konvertering overvejes påny. Hvis en patient konverterer til normal sinusrytme i slutningen af monitoreringsperioden, bør monitoreringen fortsætte i mindst 12 timer efter DC- eller farmakologisk konvertering. Vedligeholdelse af TIKOSYN behandling Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er den dosis, som er virksom ved konvertering af arytmien til sinusrytme. Nyrefunktion og QTC skal kontrolleres hver tredje måned, eller når det er medicinsk påkrævet. Enhver nedsættelse af nyrefunktionen skal resultere i en reduktion af TIKOSYN dosis (se ovenstående tabel). Hvis QTc overstiger 500 msek (550 msek hos patienter med ventrikulære ledningsforstyrrelser) skal TIKOSYN-behandlingen afbrydes og patienterne skal omhyggeligt monitoreres, indtil QTc vender tilbage til udgangsværdierne. Dosisjustering Hos patienter med multiple risikofaktorer for proarytmi (se afsnit 4.4, proarytmi) kan det være hensigtsmæssigt at overveje at bruge en maksimum dosis på 250 mikrogram to gange daglig, justeret for kreatininclearence og QT interval, hvor dette er påkrævet. Det er af afgørende vigtighed, at hvis TIKOSYN dosis på noget tidspunkt øges, skal patienten genindlægges på hospital i mindst 3 døgn. Det udelukker ikke behovet for genindlæggelse på hospital, at patienten tidligere har tolereret højere doser. Manglende dosis Patienterne skal instrueres i IKKE at tage dobbelt dosis næste gang, hvis de har sprunget en dosis over. Den næste dosis skal tages på sædvanligt tidspunkt. Hvis der er sprunget mere end en dosis over, skal patienterne kontakte deres læge hurtigst muligt; hospitalsindlæggelse kan være nødvendig for at genoptage behandlingen. Brug hos patienter med nedsat nyrefunktion Dofetilid udskilles primært gennem nyrene. Derfor bør dosis justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion som beskrevet ovenfor (se afsnit 4.2, 4.3 og 5.2). Brug hos patienter med nedsat leverfunktion Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Dofetilid er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se afsnit 4.3 og 5.2). Brug hos børn Brug af TIKOSYN til børn under 18 år er kontraindiceret (se afsnit 4.3 og 5.3). Brug hos ældre Ingen yderligere dosisændring er nødvendig hos ældre patienter (se afsnit 5.2). Brug hos kvinder Den anbefalede dosering er den samme for mandlige og kvindelige patienter (se afsnit 5.2).

2828

4.3 Kontraindikationer TIKOSYN er kontraindiceret hos patienter: • med medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. • med kendt overfølsomhed overfor dofetilid eller andre indholdsstoffer i præparatet. • med QTc udgangsværdi (før behandling) større end 440 msek (eller 500 msek hos patienter med

ventrikulære ledningsforstyrrelser) • med svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min), herunder patienter i dialyse • med svær nedsat leverfunktion • med anden eller tredie grads AV blok eller syg sinusknude syndrom (medmindre der er

implanteret fungerende pacemaker) • med bradykardi (under 50 slag pr minut) • med hypokalæmi • under 18 år Desuden er TIKOSYN kontraindiceret i kombination med følgende lægemidler (se afsnit 4.5): • cimetidin • verapamil • ketoconazol • QT-forlængende lægemidler (herunder klasse I og andre klasse III antiarytmika) • lægemidler som hæmmer nyrens kation-transportsystem (trimetroprim, megestrol og

prochlorperazin) • CYP3A4-hæmmere (f.eks. azol-antimykotika, makrolidantibiotika og protease-hæmmere) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Antikoagulation: Patienter med atrieflimren bør antikoaguleres i henhold til sædvanlig medicinsk praksis før DC- eller farmakologisk konvertering. Antikoagulationsbehandling kan fortsættes efter konvertering i henhold til sædvanlig medicinsk praksis. Proarytmi: Torsade de Pointes, en polymorf form af ventrikulær tarkykardi, er den mest almindelige manifestation af proarytmi i forbindelse med dofetilid. Generelle risikofaktorer for Torsade de Pointes er følgende: nedsat nyrefunktion, strukturel hjertesygdom, forlænget QT-interval, lav kardiel uddrivningsfraktion, bradykardi og/eller abnorme plasmaniveauer af kalium eller magnesium. Hypokaliæmi skal korrigeres, inden behandling med TIKOSYN indledes, og TIKOSYN-dosis skal indstilles på grundlag af beregnet kreatininclearance og QTc som beskrevet ovenfor. Risikoen for proarytmi er større hos kvinder sammenlignet med mænd. I de kliniske studier med TIKOSYN var den relative risiko for Torsades de Pointes ca. 3 gange større hos kvinder end hos mænd; der var imidlertid ingen øget mortalitetsrisiko hos kvinder, som tog TIKOSYN sammenlignet med placebo. Patienter med ventrikulære arytmier: En højere incidens af Torsade de Pointes er set hos patienter med atrieflimmer og samtidig ventrikulær arytmi. Digoxin: Samtidig administration af digoxin sammen med dofetilid var forbundet med en øget forekomst af Torsade de Pointes. Derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed.

2929

Hjertesvigt: Selvom dofetilid ikke nedsætter hjertets funktion, er risikoen for proarytmi større hos patienter med kronisk hjertesvigt end hos patienter uden hjertesvigt. Erfaringen med brug af dofetilid i forbindelse med svær hjertesvigt (NYHA klasse IV) er begrænset. Derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed og de bør overvåges omhyggeligt. Hvis der optræder proarytmi skal TIKOSYN behandlingen afbrydes. Behandlingen af Torsade de Pointes kan omfatte DC-konvertering, temporær pacing eller infusionsbehandling med isoprenalin eller magnesiumsulfat. Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er nødvendig baseret på kreatininclearence (se afsnit 4.2, 4.3 og 5.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kontraindicerede kombinationer Cimetidin: Samtidig behandling med cimetidin og TIKOSYN er kontraindiceret. Cimetidindoser på 400 mg to gange daglig har vist at øge dofetilids plasmaniveauer med 58%. Cimetidindoser på 100 mg to gange daglig resulterede i en 13 % stigning i dofetilids plasmaniveauer. Derfor bør der gives et alternativt stof til cimetidin (ranitidin, omeprazol eller antacida). Verapamil: Samtidig behandling med verapamil og TIKOSYN er kontraindiceret. Samtidig indgift af dofetilid og verapamil resulterede i en forbigående stigning i dofetilids peak-plasmaniveauer på 43 %, skønt den samlede eksponering for dofetilid ikke var signifikant øget. TIKOSYN påvirker ikke verapamils farmakokinetik eller farmakodynamik. Ketoconazol: Samtidig behandling med ketoconazol og dofetilid er kontraindiceret. En daglig dosis på 400 mg ketoconazol givet sammen med dofetilid har vist at øge dofetilideksponeringen med 55 %. QT-intervalforlængende stoffer: Samtidig indgift af TIKOSYN med lægemidler, som vides at forlænge QT-intervallet er ikke undersøgt og er kontraindiceret på grund af den mulige potensering af dofetilids farmakodynamiske virkning (se afsnit 4.3). Eksempler omfatter visse neuroleptika, cisaprid, bepridil, tricykliske antidepressiva, visse antihistaminer (f.eks. H1 receptorantagonister) og visse makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin). CYP3A4 hæmmere: Dofetilid er ikke en hæmmer af CYP3A4 eller af andre cytokrom P450 isoenzymer (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilid metaboliseres overvejende af CYP3A4 isoenzymet i P450 cytokromsystemet. Det har imidlertid lav affinitet for dette isoenzym. Hæmmere af dette isoenzym kan potentielt øge den systemiske eksponering for dofetilid. Derfor er disse lægemidler kontraindicerede i kombination med TIKOSYN (se afsnit 4.3). CYP3A4 hæmmere omfatter: Makrolidantibiotika (f. eks. erythromycin), azol-antimykotika (f. eks. ketoconazol) og proteasehæmmere (f. eks. ritonavir). Klinisk signifikante interaktioner Hæmmere af renal kationudskillese: Dofetilid elimineres ved renal kationudskillelse. Størrelsen af den effekt som cimetidin og ketoconazol har på renal clearance af dofetilid giver anledning til, at disse lægemidler er kontraindicerede i kombination med TIKOSYN. Renale kationtransporthæmmere omfatter: trimethoprim, prochlorperazin og megestrol. Azol antimykotiske stoffer (f.eks. itraconazol) kan også hæmme renal transport af dofetilide. Derudover bør der udvises forsigtighed, når lægemidler, som aktivt udskilles via denne vej, gives sammen med dofetilid, f.eks. triamteren, metformin og amilorid. Anvendelse sammen med klasse I og klasse III antiarytmiske stoffer: Anvendelse af dofetilid sammen med andre antiarytmiske stoffer, som forlænger QT-intervallet, er ikke undersøgt, men er kontraindiceret på grund af den mulige potensering af dofetilids farmakodynamiske virkning (se afsnit

3030

4.3). Behandling med klasse I eller klasse III stoffer bør afbrydes mindst tre halveringstider inden indgift af dofetilid. I kliniske studier blev TIKOSYN kun givet til patienter, der tidligere har været behandlet med amiodaron, hvis amiodaronniveauerne var under 0,3 mikrog/ml eller efter amiodaron havde været seponeret i tre måneder (se afsnit 4.2). Kalium-depleterende diuretika: Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan opstå ved indgift af kalium depleterende diuretika, forøgende muligheden for Torsade de Pointes. Kaliumnivieauerne bør være indenfor normalområdet før indgift af TIKOSYN og forblive i normalområdet under indgift af TIKOSYN. Anden information om lægemiddelinteraktion Studier hos raske forsøgspersoner har vist, at dofetilid ikke påvirker farmakokinetikken eller farmakodynamikken af samtidigt indgivne lægemidler så som: warfarin, digoxin, propranolol, fenytoin, theofyllin og perorale antikonceptiva. Hos raske forsøgspersoner påvirkede amlodipin, fenytoin, glibenclamid, ranitidin, omeprazol, hormonsubstitutionsbehandling (en kombination af konjugerede østrogener og medroxyprogesteron), anticida (aluminium- og magnesiumhydroxid) og theofyllin havde ikke indflydelse på farmakokinetikken af dofetilid. I en populationsfarmakokinetisk analyse af 1445 patienter blev følgende grupper af lægemidler vist ikke at have nogen klinisk signifikant interaktion med dofetilid: ACE-hæmmere, perorale antikoagulantia, calciumkanalblokkere, betablokkere, hjerteglykosider, induktorer af cytokrom P450 3A4, substrater og hæmmere af cytokrom P450 3A4, substrater og hæmmere af P-glycoprotein, sulfonylurinstof, nitrater, loop diuretika, kaliumbesparende diuretika, substrater af tubulær kation transport, og QT forlængende lægemidler. Forskellen i clearance mellem patienter, som fik disse lægemidler og patienter, som ikke fik disse, varierede mellem – 16 % og + 3 %. Den gennemsnitlige dofetilidclearance var henholdsvis 16 % og 15 % mindre hos patienter som fik henholdsvis tiazider og hæmmere af tubulær kationtransport. Imidlertid se afsnit 4.3 Kontraindikationer. Føde: Biotilgængeligheden af dofetilid er ikke påvirket af samtidig indtagelse af føde, skønt tiden til maksimum plasmakoncentration er forlænget til 3-4 timer. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen kliniske data for TIKOSYN-eksposition under graviditet. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Relevansen for mennnesker af disse data er ukendt. TIKOSYN bør derfor ikke bruges under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Der er ingen oplysning om tilstedeværelse af dofetilid i brystmælk. Patienterne bør rådes til ikke at amme, hvis de tager TIKOSYN. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner På basis af den farmakodynamiske profil og kliniske erfaring er der ingen grund til at antage, at dofetilid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Dofetilid er givet til mere end 5000 personer i kliniske studier. Den mest alvorlige dosisrelaterede bivirkning af TIKOSYN er Torsade de Pointes. Dette er den mest almindelige manifestation af proarytmi, som er set i forbindelse med QT-forlængende lægemidler, herunder dofetilid. Den samlede incidens af Torsade de Pointes hos patienter med supraventrikulær arytmier var 0,8 % (11/1346). I DIAMOND CHF populationen (se afsnit 5.1) var incidensen af Torsade de Pointes 3,3 % (25/762) og i DIAMOND MI var den 0,9 % (7/749). Størstedelen af Torsade de Pointes-tilfældene indtraf inden for de første 3 dages behandling med TIKOSYN.

3131

Herudover er følgende bivirkninger set hos patienter behandlet for supraventrikulære arytmier i anbefalet terapeutisk dosis. Den placebokorrigerede incidens er vist i parentes. Kroppen som helhed: asteni (0,4 %), hovedpine (1,1 %) Gastrointestinale: kvalme (0,6 %) Nervesystemet: svimmelhed (0,5 %) Luftvejene: dyspnø (0,5 %). Stigning i eosinofilocyt- og monocyttal og lave plasma-magnesiumniveauer er rapporteret hos patienter, der fik dofetilid. Let forhøjelse af serumtransaminase er set i kliniske studier, skønt incidencen på anbefalet terapeutisk dosis var som hos placebo-behandlede patienter. Sjældne tilfælde af trombocytopeni er observeret i kliniske studier, skønt der ikke er fastslået nogen årsagssammenhæng med dofetilid. 4.9 Overdosering Den mest udtalte manifestation af overdosering vil sandsynligvis være ekscessiv forlængelse af QTc-intervallet og forekomsten af Torsade de Pointes. I tilfælde af overdosering, hvor QTc-intervallet overstiger 500 msek (eller 550 msek hos patienter med ventrikulære overledningsforstyrrelser) bør hjertemonitorering indledes på hospital. Nøje medicinsk kontrol og monitorering bør fortsætte, indtil QTc-intervallet vender tilbage til udgangsværdiet. Der er ingen kendt antidot til dofetilid, hvorfor behandling af overdosering bør være symptomatisk og understøttende. Aktivt kul kan også gives hurtigt efter overdosering, men er kun set at være nyttigt, når det er givet inden for 15 minutter efter indtagelse af dofetilid (Tmax er 2-3 timer). Erfaring har vist, at isoprenalininfusion med eller uden hjertepacing er effektivt til behandling af forlængelse af QTc-intervallet. Intravenøs magnesiumsulfatindgift kan også være effektivt til behandling af Torsade de Pointes. In vitro studier har vist, at dofetilid kun fjernes langsomt ved dialyse, hvorfor det er usandsynligt, at denne behandling er brugbar til behandling af akut overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antiarytmika ATC kode: C01BD04 Virkningsmekanisme: Dofetilid er et højselektivt klasse III antiarytmikum (efter Vaughan Williams klassifikation) og blokerer én enkelt kaliumkanal i hjertet (Ikr). Ved klinisk relevante koncentrationer har dofetilid ingen effekt på natriumkanalerne (knyttet til klasse I-virkningerne), calciumkanalerne (knyttet til klase IV-virkningerne) eller andre kaliumkanaler og har ikke beta-blokerende (klasse II) eller alpha-adrenerg blokerende aktivitet. Elektrofysiologi og hæmodynamik: Dofetilid har ingen negativ inotrop virkning hos patienter med normal eller alvorligt nedsat venstre ventrikelfunktion. Dofetilid forårsager en reduktion i hjertefrekvens (4-8 slag per minut) og har ingen effekt på overledningshastighed, blodtryk, PR-interval eller QRS-bredde. Dofetilid forlænger selektivt QT-intervallet i EKG, det monofasiske aktionspotentiales varighed og effektive refraktærperiode på en koncentrationsafhængig måde hos frivillige forsøgspersoner. I dyremodeller har atrierne vist sig at være mere følsomme for virkninger af dofetilid end ventriklerne.

3232

Farmakokinetisk - farmakodynamisk relation: Hos raske forsøgspersoner og hos patienter med supraventrikulære eller ventrikulære takyarytmier, iskæmisk hjertesygdom eller nedsat nyrefunktion var relationen mellem plasmaniveauer af dofetilid og forlængelse af QTc lineær. Den maksimale forlængelse af QTc blev set i løbet af 2-3 dages behandling. Yderligere information fra kliniske studier: Dofetilid er ialt givet til mere end 3400 patienter med supraventrikulære og ventrikulære arytmier og en gennemsnitlig behandlingstid på over 9 måneder. Dofetilid var signifikant bedre end placebo til konvertering af patienter fra atrieflimren og/eller atrieflagren til normal sinusrytme. I to kliniske studier var konverteringsraten 30% for patienter, der fik dofetilid sammenlignet med 1 % for placebo. Som ved andre behandlinger omfatter faktorerne, der er forbundet med øget sandsynlighed for konvertering til normal sinusrytme, patienter med atrieflagren (i modsætning til atrieflimmer) og normalt til moderat forstørret venstre atriediameter (i modsætning til svært forstørret venstre atrium). I kliniske studier var konverteringsraten 56 % for atrieflagren og 26 % for atrieflimmer. I de to registreringsstudier hos patienter med atrieflimren/atrieflagren var dofetilid forbundet med en statistisk signifikant stigning i antallet af patienter med vedligeholdt normal sinusrytme efter DC- konvertering eller konvertering med dofetilid, når det sammenlignes med placebobehandlede patienter. Ved den anbefalede dosis var sandsynligheden for at forblive i sinusrytme 62 % og 71 % efter 6 måneder i de to studier, hvorimod den tilsvarende sandsynlighed for placebobehandlede patienter var henholdsvis 37 % og 26 %. Hos patienter med supraventrikulære arytmier konverterer og vedligeholder dofetilid sinusrytme, hvilket er forbundet med en reduktion af hyppighed og sværhedsgrad af arytmiinducerede symptomer (kortåndethed og palpitationer), øget arbejdstolerance og forbedret livskvalitet. I en samlet analyse af patienter med supraventrikulære arytmier var overlevelsesraten hos patienter behandlet med dofetilid og placebo sammenlignelig. Diamond overlevelsesstudier: I DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) studierne blev dofetilid givet til 1511 patienter i op til 3 år. Disse studier rekrutterede patienter med kompromiteret venstre ventrikelfunktion (uddrivningsfraktion ≤ 35 %) i tillæg til enten symptomatisk hjertesvigt (DIAMOND CHF) eller et nyligt overstået hjerteinfarkt (DIAMOND MI) indenfor de foregående 7 dage. I DIAMOND CHF-studiet var 1 års overlevelsen 73 % for patienter, der blev behandlet med dofetilid sammenlignet med 72 % hos placebobehandlede patienter. Herudover reducerede dofetilid incidensen af hospitalisering hos patienter med forværret kongestiv hjertesvigt, med et års hændelses-fri overlevelse hos 71% på dofetilid og hos 60 % på placebo. DIAMOND MI viste, at hos patienter med nyligt overstået myokardieinfarkt, var overlevelsen efter 1 år 79 % for patienter, som tog dofetilid sammenlignet med 77 % efter placebo. Disse data viser, at brugen af dofetilid ikke var forbundet med en øget mortalitetsrisiko hos patienter med CHF eller efter nyligt MI. Andre studier: Dofetilid reducerer defibrilleringstærsklen hos patienter, som får implanteret en kardioverterende defibrillator (ICD) og kan anvendes sikkert hos patienter med ICD. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Hos raske forsøgspersoner er den perorale biotilgængelighed af dofetilid over 90 %. Maksimale plasmakoncentrationer nås efter ca. 2-3 timer i fastende tilstand. Biotilgængeligheden er upåvirket af føde eller antacida. Steady state plasmakoncentrationer opnås indenfor 2-3 dage og kan forudsiges fra en enkelt dosis. Indenfor det terapeutiske dosisområde stiger plasmakoncentrationerne med dosis på en forudsigelig, lineær måde. Den inter- og intraindividuelle variation i plasma-koncentrationerne er lav.

3333

Distribution: Dofetilids plasmaproteinbinding er 60-70 % og uafhængig af plasmakoncentration. Dofetilids plasmaproteinbinding er upåvirket af nedsat nyrefunktion. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er ca. 3 l/kg og lineært korreleret til legemsvægten. Metabolisme: Metabolisme er en lille del af eliminationen af dofetilid. In vitro studier med levermikrosomer fra mennesker viser, at dofetilid overvejende metaboliseres af cytokrom P450 isoenzymet, CYP3A4; imidlertidig har det en lav affinitet for dette isoenzym. Metabolitterne er dannet ved N-dealkylering og N-oxidation. Cirkulerende metabolitter i plasma forekommer ikke i en mængde, der kan bestemmes. Elimination: Den terminale halveringstid er ca 10 timer. Ca. 80 % af en enkelt dosis dofetilid udskilles i urinen. 70 % af dofetilid udskilles uforandret i urinen og resten omdannes til metabolitter. Renal udskillelse omfatter både glomerulær filtration og aktiv kationsekretion (som kan hæmmes af cimetidin og ketoconazol). Farmakokinetik hos særlige grupper Nedsat nyrefunktion: Hos frivillige forsøgspersoner med varierende grad af nedsat nyrefunktion og hos patienter med arytmier er der en lineær relation mellem dofetilid clearance og kreatininclearance. I kliniske studier var halveringstiden for dofetilid hos personer med lav kreatininclearance også forlænget. Derfor er dosistilpasning baseret på kreatininclearance nødvendig (se afsnit 4.2). Nedsat leverfunktion: Der var ingen klinisk signifikant ændring i dofetilids farmakokinetik hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klassifikation A og B) i forhold til raske frivillige med tilsvarende alder og vægt. Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) er ikke undersøgt (se afsnit 4.2). Patienter med arytmier: Populationsfarmakokinetiske analyser af dofetilid indgivet peroralt viser, at plasmakoncentrationerne hos patienter behandlet for supraventrikulære arytmier eller ventrikulær takykardi, efter tilpasning for nyrefunktionen, svarer til, hvad der ses hos raske forsøgspersoner. Patienter med hjertesygdom: Studier med intravenøst indgivet dofetilid viser, at der ikke er forskel i farmakokinetiske parametre mellem patienter med iskæmisk hjertesygdom og raske frivillige. Yderligere var dofetilids farmakokinetik uafhængig af NYHA klassifikation for hjertesvigt, venstre ventrikel uddrivningsfraktion eller tilgrundliggende hjertesygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt). Ældre: Den tilsyneladende clearance var signifikant lavere og plasmakoncentrationerne 25 % højere hos ældre (> 65 år) end hos unge raske forsøgspersoner. Der er imidlertid taget højde for denne nedsatte clearance primært ved den reduktion i nyrefunktionen, som sker hos ældre, og enhver dosistilpasning bør foretages på basis af kreatininclearance (se afsnit 4.2). Kvindelige patienter: Kvinder har ca. 12-18 % lavere dofetilid clearance (ca. 14-22 % højere dofetilid niveauer) sammenlignet med mænd. Hos kvinder, som hos mænd, var nyrefunktionen den største enkeltfaktor med indflydelse på dofetilid clearance (se afsnit 4.2). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Testesatrofi: Studier af 24 måneders varighed med gentagne doser hos mus, og 12 måneders varighed hos rotter og hunde antyder, at dofetilid er forbundet med testesatrofi hos disse dyrearter. Testesatrofien blev kun set ved eksponering, der anses så meget større end den maksimale humane eksponering, at dette tyder på ringe klinisk relevans. Virkningerne anses for at være direkte farmakologiske, da der ikke er set ændringer i hormonerne, som er relaterede til testikelfunktionen hos rotter og mennesker. Reproduktionstoksikologi: Dofetilid har vist at være embryotoksisk og teratogent hos rotter og embryotoksisk hos mus. I disse dyr, hvor disse virkninger er set, har dosis været henholdsvis 6 og 2 gange større end den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis. Dofetilid svækker ikke fertiliteten hos han- og hunrotter ved peroral

3434

dosis på 1 mg/kg/dag eller en intravenøs dosis på 4 mg/kg/dag. Den intravenøse dosis, som er anvendt i disse studier, svarer til en systemisk eksponering, der er 34 gange større sammenlignet med maksimalt anbefalet terapeutisk dosis. Dosis anvendt i orale fertilitetsstudier var valgt med henblik på at undgå embryoletalitet hos gravide hunner. Karcinogenicitet og genotoksicitet: Dofetilid har ikke karcinogen effekt hos mus og rotter og viser ingen tegn på genotoksicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk Majsstivelse Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat Kapselskal: Gelatine Titandioxid (E171) Sunset Yellow FCF (E11O) Sort blæk indeholder sort jernoxid (E172), shellac, sojalecithin og antiskum DC 1510. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ikke over 30 oC. 6.5 Emballage (art og indhold) High density polyethylen beholdere indeholdende 200 kapsler med børnesikret, foret polypropylen- eller metallåg. Aclar blister indeholdende 14, 28, 56 eller 100 kapsler per pakning. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3535

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

3636

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Pfizer S.A., B.P. 109-37401 Amboise Cedex, Frankrig Virksomhedstilladelse udstedt den 2. maj 1997 af Agence du Médicament, Direction de l’inspection et des établissements (143-147, Boulevard Anatole France, 93200 Saint Denis, Frankrig).

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

• BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2).

3737

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

3838

A. ETIKETTERING

3939

TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 125 mikrogram Farvestof E110 14 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel.

4040

TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 125 mikrogram Farvestof E110 28 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4141

TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 125 mikrogram Farvestof E110 56 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4242

TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 125 mikrogram Farvestof E110 100 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4343

TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 125 mikrogram Farvestof E110 200 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4444

TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler Dofetilid Pfizer Limited Anv. før:{måned/år} Batch nr.:

4545

TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 250 mikrogram Farvestof E110 14 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel.

4646

TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 250 mikrogram Farvestof E110 28 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4747

TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 250 mikrogram Farvestof E110 56 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4848

TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 250 mikrogram Farvestof E110 100 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

4949

TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 250 mikrogram Farvestof E110 200 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

5050

TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler Dofetilid Pfizer Limited Anv. før:{måned/år} Batch nr.:

5151

TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 500 mikrogram Farvestof E110 14 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel.

5252

TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 500 mikrogram Farvestof E110 28 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

5353

TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 500 mikrogram Farvestof E110 56 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

5454

TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 500 mikrogram Farvestof E110 100 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

5555

TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler Dofetilid dofetilid 500 mikrogram Farvestof E110 200 hårde kapsler Til peroralt brug. Læs vedlagte indlægsseddel inden brugen. Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før:{måned/år} Må ikke opbevares over 30°C Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13NJ Storbritannien EU/0/00/000/000 Batch nr.: Receptpligtigt lægemiddel .

5656

TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler Dofetilid Pfizer Limited Anv. før:{måned/år} Batch nr.:

5757

B. INDLÆGSSEDDEL

5858

INDLÆGSSEDDEL

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad TIKOSYN er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage TIKOSYN 3. Hvordan De tager TIKOSYN 4. Hvilke mulige bivirkninger TIKOSYN har 5. Hvordan De opbevarer TIKOSYN TIKOSYN 125 mikrogram hårde kapsler (dofetilid) - Det aktive stof er dofetilid - De øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, kolloid, vandfri silica,

magnesiumstearat, gelatine, titandioxid (E171), Sunset Yellow FCF (E110) og sort blæk indeholder sort jernoxid (E172), shellac, sojalecithin og antiskum DC 1510.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Storbritannien Fremstiller: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, Frankrig. 1. HVAD TIKOSYN ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL TIKOSYN er fremstillet som hårde kapsler, der indeholder 500 mikrogram dofetilid pr kapsel. TIKOSYN tilhører en gruppe medicin, som hedder antiarytmika. Denne medicin bruges til at kontrollere uregelmæssig eller hurtig hjerterytme. TIKOSYN anvendes til at kontrollere hjerteslagenes rytme. Det bruges hos mennesker, hvis hjerte slår uregelmæssigt eller for hurtigt. Dette kaldes arytmi. En uregelmæssig hjerterytme nedsætter hjertets evne til at pumpe blod rundt i kroppen. Denne tilstand kan give hjertebanken eller en ubehagelig følelse i brystet, åndeløshed, træthed, svimmelhed, svaghed og angst. TIKOSYN lindrer symptomer ved at hjælpe hjertet til at slå normalt. TIKOSYN er beregnet til Deres personlige brug. Giv det ikke til andre. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE TIKOSYN De må ikke tage TIKOSYN: - hvis De er overfølsom (allergisk) over for dofetilid eller et af de øvrige indholdsstoffer i TIKOSYN, især Sunset Yellow FCF (E110). - hvis De har en af de følgende hjertesygdomme

- medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. - syg sinusknude syndrom eller ledningsblok uden pacemaker

- hvis de har svær lever eller nyresygdom eller er i dialysebehandling - hvis De har langsom hjerterytme - hvis De er under 18 år

5959

- hvis De har ændret saltbalance i blodet. Der er yderst vigtigt, at De fortæller det til deres læge eller apotek hvis De tager eller for nyligt har taget nogen anden medicin, også selvom det er medicin, der kan fås uden recept. Noget medicin kan påvirke den måde TIKOSYN virker på. En liste med de lægemidler, som kan have effekt på TIKOSYN er vist nedenunder i afsnittet ’Indtagelse af andre lægemidler sammen med TIKOSYN’. Bemærk at de følgende lægemidler aldrig må tages sammen med TIKOSYN. • Cimetidin (medicin til behandling af mavesår) • Verapramil (medicin til behandling af brystkrampe, højt blodtryk eller uregelmæssigt hjerteslag • Noget medicin til behandling af svampeinfektioner, som f.eks. ketoconazol eller itraconazol • Anden medicin til at kontrollere hjerteslagene • Cisaprid (medicin mod maveproblemer) • Bepridil • Medicin til behandling af sindslidelser som f.eks. prochlorperazin • Visse antidepressiva og visse neuroleptika. • Medicin mod allergi eller høfeber (antihistaminer) • Visse antibiotika som f.eks. erythromycin og trimethoprim • Megestrol • Medicin til behandling af AIDS (proteasehæmmere) som f.eks. ritonavir. Vær særlig forsigtig med at anvende TIKOSYN: Hos meget få mennesker (mindre end 1 %) kan dofetilid forårsage, at hjertet slår uregelmæssigt, hvilket bevirker svimmelhed eller hjertebanken. Hvis dette sker, indtræder det højst sandsynligt i løbet af de første dage af behandlingen. Derfor har lægen kontrolleret hjertet omhyggeligt og sikret, at medicinen virker korrekt. Hvis De har hjertebanken eller følelse af svaghed eller svimmelhed skal de omgående søge råd fra lægen inden indtagelse af næste TIKOSYN kapsel. Hvis De får langvarig diarre, sved, tørst eller opkast skal lægen informeres, da disse tilstande kan ændre saltbalancen i kroppen og påvirke den måde, hvorpå TIKOSYN virker. Inden De starter Deres behandling med TIKOSYN har lægen beregnet, hvilken dosis der er rigtig for Dem. Hvis De har svaret ja til et af følgende spørgsmål, kan lægen have besluttet at give lavere dosis eller behandle med særlig omhu: • Har der nogensinde været nyreproblemer? • Har der nogensinde været andre hjerteproblemer? Fortæl Deres læge, hvis De tager nogen form for medicin for en hvilken som helst lidelse, da denne medicin måske kan ændre den måde, som TIKOSYN virker på. Hvordan man tager TIKOSYN sammen med mad og drikkevarer: TIKOSYN kan tages sammen med eller uden mad. De skal synke kapslen hel med et glas vand. Graviditet TIKOSYN må ikke tages under graviditet. Kontakt Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager TIKOSYN. Amning Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. Bilkørsel og betjening af maskiner: TIKOSYN påvirker ikke Deres evne til at køre bil eller betjene maskiner. Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i TIKOSYN: Hvis De er allergisk over for farvestoffet Sunset Yellow FCF (E110), skal De ikke tage TIKOSYN.

6060

Indtagelse af andre lægemidler sammen med TIKOSYN: Der er yderst vigtigt, at De fortæller det til Deres læge eller apotek hvis De tager eller for nyligt har taget nogen anden medicin, også selvom det er medicin, der kan fås uden recept. Nogen slags medicin kan ved indtagelse på samme tid som TIKOSYN forandre TIKOSYN’S effekt. Det bør diskuteres med lægen, hvis De tager eller har taget noget af den medicin, som er nævnt nedenfor: • Cimetidin (medicin mod mavesår). • Verapamil (medicin til behandling af brystkrampe, højt blodtryk eller uregelmæssigt hjerteslag). • Cisaprid (medicin mod maveproblemer). • Bepridil • Metformin (medicin til behandling af sukkersyge). • Noget medicin til behandling af svampeinfektioner, som f.eks. ketoconazol eller itraconazol • Anden medicin til at kontrollere hjerterytmen • Medicin til behandling af sindslidelser som f.eks. prochlorperazin • Visse diuretika (vandrivende tabletter) som f.eks. triamteren eller amilorid • Visse antidepressiva og visse neuroleptika • Medicin mod allergi eller høfeber (antihistaminer) • Visse antibiotika som f.eks. erythromycin, og trimethoprim • Megestrol • Medicin til behandling af AIDS (proteasehæmmere) som f.eks. ritonavir. I tilfælde af hospitalsindlæggelse eller ordination af anden medicin skal lægen informeres om, at De tager TIKOSYN. De bør altid have en liste på Dem over al den medicin de får. Hvis De skal på hospitalet eller bliver behandlet af anden læge eller tandlæge, så fortæl dem, at De tager TIKOSYN og vis dem listen over den medicin De tager. De behøver denne information for at sikre, at Deres medicin sikkert kan tages på samme tid. 3. HVORDAN DE TAGER TIKOSYN Følg altid lægens anvisning. Den sædvanlige dosis TIKOSYN er 500 mikrogram dofetilid to gange daglig med ca. 12 timer mellem hver dosis. Det er meget vigtigt, at De regelmæssigt tager nøjagtigt den dosis TIKOSYN, som Deres læge har ordineret til Dem, og at De aldrig tager en ekstra dosis TIKOSYN. Lavere doser (250 mikrogram to gange daglig, 125 mikrogram to gange daglig eller 125 mikrogram én gang daglig) kan gives til personer med f.eks. nedsat nyrefunktion, visse hjertesygdomme eller med overfølsomhed over for denne type medicin. Ved påbegyndelse af behandling med TIKOSYN har lægen kontrolleret hjertet og foretaget andre undersøgelser. Resultaterne af disse undersøgelser har hjulpet lægen til at bestemme, hvilken dosis af TIKOSYN, der er rigtig for Dem. De må ikke selv ændre denne dosis. Det er vigtigt at fortsætte med at tage medicinen, indtil lægen afslutter behandlingen. Hvis De har hjertebanken eller føler at De skal besvime eller er svimmel, skal De omgående søge råd fra lægen inden De tager den næste TIKOSYN kapsel. Tilstanden kan forværres hvis De standser behandlingen med TIKOSYN. Hvis De tager mere TIKOSYN end De bør: Hvis De tager flere kapsler end ordineret, eller hvis andre indtager kapslerne, skal De omgående søge råd fra lægen eller tage til nærmeste skadestue. Medbring pakningen med TIKOSYN.

6161

Hvis De glemmer at tage TIKOSYN: Det er vigtigt, at De tager Deres TIKOSYN kapsler regelmæssigt. Hvis De glemmer at tage en kapsel, så tag næste, når det er tid, men der skal aldrig tages en dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis. Hvis De glemmer at tage mere end én dosis bør, egen læge kontaktes, inden behandlingen fortsættes. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER KAN TIKOSYN HAVE Som alle andre lægemidler kan TIKOSYN have bivirkninger. Meget sjældent kan TIKOSYN forårsage uregelmæssige hjerteslag (se afsnittet ”Vær særlig forsigtig med at anvende TIKOSYN”) De skal kontakte lægen straks, hvis De oplever svimmelhed, hjertebanken eller forværring af Deres symptomer. Andre bivirkninger kan omfatte svaghed, hovedpine, kvalme, svimmelhed og åndenød. Meget sjældent kan der forekomme tilfælde med nedsat antal blodplader eller lette ændringer i leverfunktionen. Hvis De mærker tegn på nogen af disse bivirkninger og disse giver anledning til bekymring, så bør De kontakte Deres læge. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER TIKOSYN Opbevares utilgængeligt for børn Må ikke opbevares over 30°C Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken. Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}

6262

Yderligere oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. Belgique / België /Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Theodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles / Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 00 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris Οδός Αλκέτου 5 Park Empresarial La Moraleja E-28108 Alcobendas (Madrid)

F-91407 Orsay Cedex GR-116 33 Αθήνα

+34 (91) 490 97 79 +33 (0)1 69 18 66 66 +30 (0)1 7517981 Italia Republic of Ireland Luxembourg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 Parkway House

Ballymount Road Lower Rue Léon Theodor 102

I-00188 Roma IRL-Dublin 12 B-1090 Bruxelles/Brussel Belgique

+39 (0)6 33 18 21 +353 1800 633 363 +32 (0)2 421 15 11 Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Postbus 37 NL-2900 AA Capelle aan den IJssel

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Seidengasse 33-35 A-1070 Wien

Laboratórios Pfizer, Lda. Apartado 30 P-2830 Coina

+31 (0)10 406 42 00 +43 (0)1 521 15-0 +351 (0)1 227 8200 Suomi / Finland Sverige United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Lars Sonckin kaari 4 Box 501 Ramsgate Rd FI-02600 Espoo SE-183 25 TÄBY Sandwich, Kent

GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

6363

INDLÆGSSEDDEL

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad TIKOSYN er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage TIKOSYN 3. Hvordan De tager TIKOSYN 4. Hvilke mulige bivirkninger TIKOSYN har 5. Hvordan De opbevarer TIKOSYN TIKOSYN 250 mikrogram hårde kapsler (dofetilid) - Det aktive stof er dofetilid - De øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, kolloid, vandfri silica,

magnesiumstearat, gelatine, titandioxid (E171), Sunset Yellow FCF (E110) og sort blæk indeholder sort jernoxid (E172), shellac, sojalecithin og antiskum DC 1510.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Storbritannien Fremstiller: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, Frankrig. 1. HVAD TIKOSYN ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL TIKOSYN er fremstillet som hårde kapsler, der indeholder 500 mikrogram dofetilid pr kapsel. TIKOSYN tilhører en gruppe medicin, som hedder antiarytmika. Denne medicin bruges til at kontrollere uregelmæssig eller hurtig hjerterytme. TIKOSYN anvendes til at kontrollere hjerteslagenes rytme. Det bruges hos mennesker, hvis hjerte slår uregelmæssigt eller for hurtigt. Dette kaldes arytmi. En uregelmæssig hjerterytme nedsætter hjertets evne til at pumpe blod rundt i kroppen. Denne tilstand kan give hjertebanken eller en ubehagelig følelse i brystet, åndeløshed, træthed, svimmelhed, svaghed og angst. TIKOSYN lindrer symptomer ved at hjælpe hjertet til at slå normalt. TIKOSYN er beregnet til Deres personlige brug. Giv det ikke til andre. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE TIKOSYN De må ikke tage TIKOSYN: - hvis De er overfølsom (allergisk) over for dofetilid eller et af de øvrige indholdsstoffer i TIKOSYN, især Sunset Yellow FCF (E110). - hvis De har en af de følgende hjertesygdomme

- medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. - syg sinusknude syndrom eller ledningsblok uden pacemaker

- hvis de har svær lever eller nyresygdom eller er i dialysebehandling - hvis De har langsom hjerterytme - hvis De er under 18 år

6464

- hvis De har ændret saltbalance i blodet. Der er yderst vigtigt, at De fortæller det til deres læge eller apotek hvis De tager eller for nyligt har taget nogen anden medicin, også selvom det er medicin, der kan fås uden recept. Noget medicin kan påvirke den måde TIKOSYN virker på. En liste med de lægemidler, som kan have effekt på TIKOSYN er vist nedenunder i afsnittet ’Indtagelse af andre lægemidler sammen med TIKOSYN’. Bemærk at de følgende lægemidler aldrig må tages sammen med TIKOSYN. • Cimetidin (medicin til behandling af mavesår) • Verapramil (medicin til behandling af brystkrampe, højt blodtryk eller uregelmæssigt hjerteslag • Noget medicin til behandling af svampeinfektioner, som f.eks. ketoconazol eller itraconazol • Anden medicin til at kontrollere hjerteslagene • Cisaprid (medicin mod maveproblemer) • Bepridil • Medicin til behandling af sindslidelser som f.eks. prochlorperazin • Visse antidepressiva og visse neuroleptika. • Medicin mod allergi eller høfeber (antihistaminer) • Visse antibiotika som f.eks. erythromycin og trimethoprim • Megestrol • Medicin til behandling af AIDS (proteasehæmmere) som f.eks. ritonavir. Vær særlig forsigtig med at anvende TIKOSYN: Hos meget få mennesker (mindre end 1%) kan dofetilid forårsage, at hjertet slår uregelmæssigt, hvilket bevirker svimmelhed eller hjertebanken. Hvis dette sker, indtræder det højst sandsynligt i løbet af de første dage af behandlingen. Derfor har lægen kontrolleret hjertet omhyggeligt og sikret, at medicinen virker korrekt. Hvis De har hjertebanken eller følelse af svaghed eller svimmelhed skal de omgående søge råd fra lægen inden indtagelse af næste TIKOSYN kapsel. Hvis De får langvarig diarre, sved, tørst eller opkast skal lægen informeres, da disse tilstande kan ændre saltbalancen i kroppen og påvirke den måde, hvorpå TIKOSYN virker. Inden De starter Deres behandling med TIKOSYN har lægen beregnet, hvilken dosis der er rigtig for Dem. Hvis De har svaret ja til et af følgende spørgsmål, kan lægen have besluttet at give lavere dosis eller behandle med særlig omhu: • Har der nogensinde været nyreproblemer? • Har der nogensinde været andre hjerteproblemer? Fortæl Deres læge, hvis De tager nogen form for medicin for en hvilken som helst lidelse, da denne medicin måske kan ændre den måde, som TIKOSYN virker på. Hvordan man tager TIKOSYN sammen med mad og drikkevarer: TIKOSYN kan tages sammen med eller uden mad. De skal synke kapslen hel med et glas vand. Graviditet TIKOSYN må ikke tages under graviditet. Kontakt Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager TIKOSYN. Amning Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. Bilkørsel og betjening af maskiner: TIKOSYN påvirker ikke Deres evne til at køre bil eller betjene maskiner.

6565

Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i TIKOSYN: Hvis De er allergisk over for farvestoffet Sunset Yellow FCF (E110), skal De ikke tage TIKOSYN. Indtagelse af andre lægemidler sammen med TIKOSYN: Der er yderst vigtigt, at De fortæller det til Deres læge eller apotek hvis De tager eller for nyligt har taget nogen anden medicin, også selvom det er medicin, der kan fås uden recept. Nogen slags medicin kan ved indtagelse på samme tid som TIKOSYN forandre TIKOSYN’S effekt. Det bør diskuteres med lægen, hvis De tager eller har taget noget af den medicin, som er nævnt nedenfor: • Cimetidin (medicin mod mavesår). • Verapamil (medicin til behandling af brystkrampe, højt blodtryk eller uregelmæssigt hjerteslag). • Cisaprid (medicin mod maveproblemer). • Bepridil • Metformin (medicin til behandling af sukkersyge). • Noget medicin til behandling af svampeinfektioner, som f.eks. ketoconazol eller itraconazol • Anden medicin til at kontrollere hjerterytmen • Medicin til behandling af sindslidelser som f.eks. prochlorperazin • Visse diuretika (vandrivende tabletter) som f.eks. triamteren eller amilorid • Visse antidepressiva og visse neuroleptika • Medicin mod allergi eller høfeber (antihistaminer) • Visse antibiotika som f.eks. erythromycin, og trimethoprim • Megestrol • Medicin til behandling af AIDS (proteasehæmmere) som f.eks. ritonavir. I tilfælde af hospitalsindlæggelse eller ordination af anden medicin skal lægen informeres om, at De tager TIKOSYN. De bør altid have en liste på Dem over al den medicin de får. Hvis De skal på hospitalet eller bliver behandlet af anden læge eller tandlæge, så fortæl dem, at De tager TIKOSYN og vis dem listen over den medicin De tager. De behøver denne information for at sikre, at Deres medicin sikkert kan tages på samme tid. 3. HVORDAN DE TAGER TIKOSYN Følg altid lægens anvisning. Den sædvanlige dosis TIKOSYN er 500 mikrogram dofetilid to gange daglig med ca. 12 timer mellem hver dosis. Det er meget vigtigt, at De regelmæssigt tager nøjagtigt den dosis TIKOSYN, som Deres læge har ordineret til Dem, og at De aldrig tager en ekstra dosis TIKOSYN. Lavere doser (250 mikrogram to gange daglig, 125 mikrogram to gange daglig eller 125 mikrogram én gang daglig) kan gives til personer med f.eks. nedsat nyrefunktion, visse hjertesygdomme eller med overfølsomhed over for denne type medicin. Ved påbegyndelse af behandling med TIKOSYN har lægen kontrolleret hjertet og foretaget andre undersøgelser. Resultaterne af disse undersøgelser har hjulpet lægen til at bestemme, hvilken dosis af TIKOSYN, der er rigtig for Dem. De må ikke selv ændre denne dosis. Det er vigtigt at fortsætte med at tage medicinen, indtil lægen afslutter behandlingen. Hvis De har hjertebanken eller føler at De skal besvime eller er svimmel, skal De omgående søge råd fra lægen inden De tager den næste TIKOSYN kapsel. Tilstanden kan forværres hvis De standser behandlingen med TIKOSYN. Hvis De tager mere TIKOSYN end De bør: Hvis De tager flere kapsler end ordineret, eller hvis andre indtager kapslerne, skal De omgående søge råd fra lægen eller tage til nærmeste skadestue. Medbring pakningen med TIKOSYN.

6666

Hvis De glemmer at tage TIKOSYN: Det er vigtigt, at De tager Deres TIKOSYN kapsler regelmæssigt. Hvis De glemmer at tage en kapsel, så tag næste, når det er tid, men der skal aldrig tages en dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis. Hvis De glemmer at tage mere end én dosis bør, egen læge kontaktes, inden behandlingen fortsættes. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER KAN TIKOSYN HAVE Som alle andre lægemidler kan TIKOSYN have bivirkninger. Meget sjældent kan TIKOSYN forårsage uregelmæssige hjerteslag (se afsnittet ”Vær særlig forsigtig med at anvende TIKOSYN”) De skal kontakte lægen straks, hvis De oplever svimmelhed, hjertebanken eller forværring af Deres symptomer. Andre bivirkninger kan omfatte svaghed, hovedpine, kvalme, svimmelhed og åndenød. Meget sjældent kan der forekomme tilfælde med nedsat antal blodplader eller lette ændringer i leverfunktionen. Hvis De mærker tegn på nogen af disse bivirkninger og disse giver anledning til bekymring, så bør De kontakte Deres læge. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER TIKOSYN Opbevares utilgængeligt for børn Må ikke opbevares over 30°C Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken. Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}

6767

Yderligere oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. Belgique / België /Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Theodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles / Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 00 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris Οδός Αλκέτου 5 Park Empresarial La Moraleja E-28108 Alcobendas (Madrid)

F-91407 Orsay Cedex GR-116 33 Αθήνα

+34 (91) 490 97 79 +33 (0)1 69 18 66 66 +30 (0)1 7517981 Italia Republic of Ireland Luxembourg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 Parkway House

Ballymount Road Lower Rue Léon Theodor 102

I-00188 Roma IRL-Dublin 12 B-1090 Bruxelles/Brussel Belgique

+39 (0)6 33 18 21 +353 1800 633 363 +32 (0)2 421 15 11 Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Postbus 37 NL-2900 AA Capelle aan den IJssel

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Seidengasse 33-35 A-1070 Wien

Laboratórios Pfizer, Lda. Apartado 30 P-2830 Coina

+31 (0)10 406 42 00 +43 (0)1 521 15-0 +351 (0)1 227 8200 Suomi / Finland Sverige United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Lars Sonckin kaari 4 Box 501 Ramsgate Rd FI-02600 Espoo SE-183 25 TÄBY Sandwich, Kent

GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

6868

INDLÆGSSEDDEL

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad TIKOSYN er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage TIKOSYN 3. Hvordan De tager TIKOSYN 4. Hvilke mulige bivirkninger TIKOSYN har 5. Hvordan De opbevarer TIKOSYN TIKOSYN 500 mikrogram hårde kapsler (dofetilid) - Det aktive stof er dofetilid - De øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, kolloid, vandfri silica,

magnesiumstearat, gelatine, titandioxid (E171), Sunset Yellow FCF (E110) og sort blæk indeholder sort jernoxid (E172), shellac, sojalecithin og antiskum DC 1510.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Storbritannien Fremstiller: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, Frankrig. 1. HVAD TIKOSYN ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL TIKOSYN er fremstillet som hårde kapsler, der indeholder 500 mikrogram dofetilid pr kapsel. TIKOSYN tilhører en gruppe medicin, som hedder antiarytmika. Denne medicin bruges til at kontrollere uregelmæssig eller hurtig hjerterytme. TIKOSYN anvendes til at kontrollere hjerteslagenes rytme. Det bruges hos mennesker, hvis hjerte slår uregelmæssigt eller for hurtigt. Dette kaldes arytmi. En uregelmæssig hjerterytme nedsætter hjertets evne til at pumpe blod rundt i kroppen. Denne tilstand kan give hjertebanken eller en ubehagelig følelse i brystet, åndeløshed, træthed, svimmelhed, svaghed og angst. TIKOSYN lindrer symptomer ved at hjælpe hjertet til at slå normalt. TIKOSYN er beregnet til Deres personlige brug. Giv det ikke til andre. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE TIKOSYN De må ikke tage TIKOSYN: - hvis De er overfølsom (allergisk) over for dofetilid eller et af de øvrige indholdsstoffer i TIKOSYN, især Sunset Yellow FCF (E110). - hvis De har en af de følgende hjertesygdomme

- medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom. - syg sinusknude syndrom eller ledningsblok uden pacemaker

- hvis de har svær lever eller nyresygdom eller er i dialysebehandling - hvis De har langsom hjerterytme - hvis De er under 18 år

6969

- hvis De har ændret saltbalance i blodet. Der er yderst vigtigt, at De fortæller det til deres læge eller apotek hvis De tager eller for nyligt har taget nogen anden medicin, også selvom det er medicin, der kan fås uden recept. Noget medicin kan påvirke den måde TIKOSYN virker på. En liste med de lægemidler, som kan have effekt på TIKOSYN er vist nedenunder i afsnittet ’Indtagelse af andre lægemidler sammen med TIKOSYN’. Bemærk at de følgende lægemidler aldrig må tages sammen med TIKOSYN. • Cimetidin (medicin til behandling af mavesår) • Verapramil (medicin til behandling af brystkrampe, højt blodtryk eller uregelmæssigt hjerteslag • Noget medicin til behandling af svampeinfektioner, som f.eks. ketoconazol eller itraconazol • Anden medicin til at kontrollere hjerteslagene • Cisaprid (medicin mod maveproblemer) • Bepridil • Medicin til behandling af sindslidelser som f.eks. prochlorperazin • Visse antidepressiva og visse neuroleptika. • Medicin mod allergi eller høfeber (antihistaminer) • Visse antibiotika som f.eks. erythromycin og trimethoprim • Megestrol • Medicin til behandling af AIDS (proteasehæmmere) som f.eks. ritonavir. Vær særlig forsigtig med at anvende TIKOSYN: Hos meget få mennesker (mindre end 1%) kan dofetilid forårsage, at hjertet slår uregelmæssigt, hvilket bevirker svimmelhed eller hjertebanken. Hvis dette sker, indtræder det højst sandsynligt i løbet af de første dage af behandlingen. Derfor har lægen kontrolleret hjertet omhyggeligt og sikret, at medicinen virker korrekt. Hvis De har hjertebanken eller følelse af svaghed eller svimmelhed skal de omgående søge råd fra lægen inden indtagelse af næste TIKOSYN kapsel. Hvis De får langvarig diarre, sved, tørst eller opkast skal lægen informeres, da disse tilstande kan ændre saltbalancen i kroppen og påvirke den måde, hvorpå TIKOSYN virker. Inden De starter Deres behandling med TIKOSYN har lægen beregnet, hvilken dosis der er rigtig for Dem. Hvis De har svaret ja til et af følgende spørgsmål, kan lægen have besluttet at give lavere dosis eller behandle med særlig omhu: • Har der nogensinde været nyreproblemer? • Har der nogensinde været andre hjerteproblemer? Fortæl Deres læge, hvis De tager nogen form for medicin for en hvilken som helst lidelse, da denne medicin måske kan ændre den måde, som TIKOSYN virker på. Hvordan man tager TIKOSYN sammen med mad og drikkevarer: TIKOSYN kan tages sammen med eller uden mad. De skal synke kapslen hel med et glas vand. Graviditet TIKOSYN må ikke tages under graviditet. Kontakt Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager TIKOSYN. Amning Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. Bilkørsel og betjening af maskiner: TIKOSYN påvirker ikke Deres evne til at køre bil eller betjene maskiner.

7070

Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i TIKOSYN: Hvis De er allergisk over for farvestoffet Sunset Yellow FCF (E110), skal De ikke tage TIKOSYN. Indtagelse af andre lægemidler sammen med TIKOSYN: Der er yderst vigtigt, at De fortæller det til Deres læge eller apotek hvis De tager eller for nyligt har taget nogen anden medicin, også selvom det er medicin, der kan fås uden recept. Nogen slags medicin kan ved indtagelse på samme tid som TIKOSYN forandre TIKOSYN’S effekt. Det bør diskuteres med lægen, hvis De tager eller har taget noget af den medicin, som er nævnt nedenfor: • Cimetidin (medicin mod mavesår). • Verapamil (medicin til behandling af brystkrampe, højt blodtryk eller uregelmæssigt hjerteslag). • Cisaprid (medicin mod maveproblemer). • Bepridil • Metformin (medicin til behandling af sukkersyge). • Noget medicin til behandling af svampeinfektioner, som f.eks. ketoconazol eller itraconazol • Anden medicin til at kontrollere hjerterytmen • Medicin til behandling af sindslidelser som f.eks. prochlorperazin • Visse diuretika (vandrivende tabletter) som f.eks. triamteren eller amilorid • Visse antidepressiva og visse neuroleptika • Medicin mod allergi eller høfeber (antihistaminer) • Visse antibiotika som f.eks. erythromycin, og trimethoprim • Megestrol • Medicin til behandling af AIDS (proteasehæmmere) som f.eks. ritonavir. I tilfælde af hospitalsindlæggelse eller ordination af anden medicin skal lægen informeres om, at De tager TIKOSYN. De bør altid have en liste på Dem over al den medicin de får. Hvis De skal på hospitalet eller bliver behandlet af anden læge eller tandlæge, så fortæl dem, at De tager TIKOSYN og vis dem listen over den medicin De tager. De behøver denne information for at sikre, at Deres medicin sikkert kan tages på samme tid. 3. HVORDAN DE TAGER TIKOSYN Følg altid lægens anvisning. Den sædvanlige dosis TIKOSYN er 500 mikrogram dofetilid to gange daglig med ca. 12 timer mellem hver dosis. Det er meget vigtigt, at De regelmæssigt tager nøjagtigt den dosis TIKOSYN, som Deres læge har ordineret til Dem, og at De aldrig tager en ekstra dosis TIKOSYN. Lavere doser (250 mikrogram to gange daglig, 125 mikrogram to gange daglig eller 125 mikrogram én gang daglig) kan gives til personer med f.eks. nedsat nyrefunktion, visse hjertesygdomme eller med overfølsomhed over for denne type medicin. Ved påbegyndelse af behandling med TIKOSYN har lægen kontrolleret hjertet og foretaget andre undersøgelser. Resultaterne af disse undersøgelser har hjulpet lægen til at bestemme, hvilken dosis af TIKOSYN, der er rigtig for Dem. De må ikke selv ændre denne dosis. Det er vigtigt at fortsætte med at tage medicinen, indtil lægen afslutter behandlingen. Hvis De har hjertebanken eller føler at De skal besvime eller er svimmel, skal De omgående søge råd fra lægen inden De tager den næste TIKOSYN kapsel. Tilstanden kan forværres hvis De standser behandlingen med TIKOSYN. Hvis De tager mere TIKOSYN end De bør: Hvis De tager flere kapsler end ordineret, eller hvis andre indtager kapslerne, skal De omgående søge råd fra lægen eller tage til nærmeste skadestue. Medbring pakningen med TIKOSYN.

7171

Hvis De glemmer at tage TIKOSYN: Det er vigtigt, at De tager Deres TIKOSYN kapsler regelmæssigt. Hvis De glemmer at tage en kapsel, så tag næste, når det er tid, men der skal aldrig tages en dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis. Hvis De glemmer at tage mere end én dosis bør, egen læge kontaktes, inden behandlingen fortsættes. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER KAN TIKOSYN HAVE Som alle andre lægemidler kan TIKOSYN have bivirkninger. Meget sjældent kan TIKOSYN forårsage uregelmæssige hjerteslag (se afsnittet ”Vær særlig forsigtig med at anvende TIKOSYN”) De skal kontakte lægen straks, hvis De oplever svimmelhed, hjertebanken eller forværring af Deres symptomer. Andre bivirkninger kan omfatte svaghed, hovedpine, kvalme, svimmelhed og åndenød. Meget sjældent kan der forekomme tilfælde med nedsat antal blodplader eller lette ændringer i leverfunktionen. Hvis De mærker tegn på nogen af disse bivirkninger og disse giver anledning til bekymring, så bør De kontakte Deres læge. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER TIKOSYN Opbevares utilgængeligt for børn Må ikke opbevares over 30°C Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken. Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}

7272

Yderligere oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. Belgique / België /Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Theodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles / Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 00 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris Οδός Αλκέτου 5 Park Empresarial La Moraleja E-28108 Alcobendas (Madrid)

F-91407 Orsay Cedex GR-116 33 Αθήνα

+34 (91) 490 97 79 +33 (0)1 69 18 66 66 +30 (0)1 7517981 Italia Republic of Ireland Luxembourg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 Parkway House

Ballymount Road Lower Rue Léon Theodor 102

I-00188 Roma IRL-Dublin 12 B-1090 Bruxelles/Brussel Belgique

+39 (0)6 33 18 21 +353 1800 633 363 +32 (0)2 421 15 11 Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Postbus 37 NL-2900 AA Capelle aan den IJssel

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Seidengasse 33-35 A-1070 Wien

Laboratórios Pfizer, Lda. Apartado 30 P-2830 Coina

+31 (0)10 406 42 00 +43 (0)1 521 15-0 +351 (0)1 227 8200 Suomi / Finland Sverige United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Lars Sonckin kaari 4 Box 501 Ramsgate Rd FI-02600 Espoo SE-183 25 TÄBY Sandwich, Kent

GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61