Informe: Inmunodeficiencia humana

1. ¿Qué es la inmunidad y como se clasifica?Históricamente el término inmunidad ha hecho referencia a la protección frente a la inmunidad a la protección frente a las enfermedades infecciosas. Las células y las moléculas responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmunitario y a su respuesta conjunta y coordinada a la introducción de sustancias extrañas se le llama respuesta inmunitaria. La función fisiológica del sistema inmune es la defensa contra los microbios infecciosos. Sin embargo incluso sustancias extrañas no infecciosas pueden desencadenar respuestas inmunes. Además en algunas situaciones los mecanismos que normalmente protegen a los individuos de la infección y eliminan las sustancias extrañas también son capaces de provocar lesiones tisulares y enfermedad.

La defensa contra los microbios está mediada por las reacciones tempranas de la inmunidad innata y las respuestas tardías de la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa contra los microbios. Consta de mecanismos de defensa celulares y bioquímicos que existen antes incluso de la infección y que pueden responder con rapidez a ella.

Hay otras respuestas inmunitarias estimuladas por la exposición a microorganismos infecciosos que aumentan en magnitud y capacidades defensivas con cada exposición sucesiva a un microbio en particular. Debido a que esta forma de inmunidad surge como respuesta a la infección y se adapta a ella se denomina inmunidad adaptativa.

2. ¿En qué se basa la inmunidad humoral?La inmunidad humoral es probablemente el principal mecanismo de defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas, en ellos los componentes del sistema inmunitario que atacan a los antígenos no son células directamente, sino anticuerpos secretados por la activación antigénica.

La primera fase de la inmunidad humoral es el reconocimiento de antígenos extraños por las células B a través de su receptor de membrana. A su vez las células B son estimuladas por células T, y de esta forma están capacitadas para secretar inmunoglobulinas.

La cantidad de anticuerpo secretado por células plasmáticas y la clonación de estas mismas células la primera vez que entra en contacto el receptor con el antígeno encuentra su máximo aproximadamente a los 7 días de la primera infección (5-10 días). Habitualmente, la respuesta máxima de anticuerpos son del isotipo IgM, por encima de IgG, inducida por todo tipo de inmunógeno. La dosis necesaria para la inmunización generalmente debe ser relativamente alta, óptimamente con la presencia de adyuvantes para los antígenos proteicos.

Una infección repetida por un mismo antígeno activa los linfocitos de memoria creados como consecuencia de la respuesta humoral primaria. La respuesta, entonces, se inicia más rápidamente, al cabo de unos 3 días. Por su parte, la respuesta máxima de anticuerpos es mayor, con una intensidad de 100 a 1000 veces la respuesta primaria, y es principalmente del isotipo IgG (en ciertas situaciones de los isotipos IgA e IgE). También dura más tiempo, haciendo que su declive sea más lento. Es una respuesta inducida por antígenos proteicos y sólo son requeridas bajas dosis de antígenos infectantes, sin necesidad de adyuvantes.

3. ¿En qué se basa la inmunidad celular?La inmunidad celular es la respuesta específica en la que intervienen los linfocitos T en la destrucción de los agentes patógenos. Los linfocitos T atacan y destruyen células propias, tumorales o infectadas.

Linfocitos T: Distinguimos los CD4+ o cooperadores (reconocen antígenos

en el contexto de CMH-II) de los CD8+ o citotóxicos (reconocen antígenos

en el contexto de unidos a CMH-I). Los CD8+ poseen gránulos con

capacidad lítica y pueden destruir directamente células diana. Se

denominan entonces linfocitos grandes granulares (LTC) o linfocitos T

citotóxicos. Estos se originan a través de la activación mediada por el

antígeno y la IL-2. Su unión a la célula tumoral induce la apoptosis. Los

CD4+ son los encargados, mediante la secreción de citoquinas, de activar a

los T CD8+, incrementan la producción de anticuerpos por los linfocitos B

frente a ciertos antígenos y activan otras células del sistema inmune como

los macrófagos y las células NK. Esta función la realizan a través de la

producción de linfoquinas como IL-2, interferones, TNF y factores

estimuladores de colonias.

Células NK: Son linfocitos incluidos en los mecanismos de defensa

antitumoral innnata. La IL-2 modula su maduración e incrementa

considerablemente su función tumoricida. Destruye células tumorales que

escapan a otros linfocitos (linfocitos T citotóxicos) por pérdida de antígenos

CMH tipo I. La destrucción celular está mediada por la unión (mediante

moléculas de adhesión) de las células NK a las células tumorales y la

consiguiente liberación de gránulos de citolisinas.

Macrófagos activados: Presentan el antígeno a los CD4+. Pueden ser

estimulados por numerosos factores, incluido el simple contacto con la

células tumoral. El principal factor estimulador es MAF (factor activador de

macrófagos). La destrucción está mediada por sustancias como proteasas

citolíticas, TNF, interferones, óxido nítrico y enzimas lisosomales, que

segregan los macrófagos tras su unión a las células tumorales. Sin

embargo, a veces, éstas muestran un efecto paradójico contribuyendo al

crecimiento del tumor.

4. ¿Qué reacción cataboliza la adenosina deaminasa?

La enzima llamada adenosina deaminasa (ADA) que es esencial para la

función metabólica de una variedad de células del cuerpo, se afectan tanto

los linfocitos T como B, pero especialmente de los linfocitos T.

La enzima adenosina deaminasa (ADA) actua en el catabolismo de las

purinas, catabolizando la transformación de adenosina en inosina y de 2-

desoxiadenosina en 2-desoxinosina respectivamente. En el suero existen

dos isoenzimas, ADA 1 y ADA 2. Su mayor actividad se encuentra en el

tejido linfoide, especialmente en los linfocitos T, variando según la

diferenciación de ellos, por lo que sirve como marcador de actividad de la

inmunidad celular.

La ausencia de esta enzima lleva a una acumulación de productos tóxicos

metabólicos en la médula ósea y en el timo, impidiendo que los linfocitos

sinteticen ADN y se dividan, lo que ocasiona su muerte, impidiendo su

proliferación.

En todas las enfermedades que presentan ese tipo de respuesta

inmunitaria la ADA sérica esta aumentada: fiebre tifoidea,

mononucleosisinfecciosa, hepatitis vírica, brucellosis y

derramepleuraltuberculoso, etc.

Artículo: Deficiencia en purina nucleósido fosforilasa.

La deficiencia en PNP (E.C. 2.4.2.1), enzima, también, de la degradación

de purinas que cataliza la rotura de distintos nucleósidos a sus

correspondientes bases, se asocia con disminución en el número de células

T (inmunidad celular) con pocos efectos sobre los linfocitos B (inmunidad

humoral). Los niveles de inmunoglobulinas séricas son normales o casi

normales.

Los pacientes con déficit en esta enzima presentan un doble defecto ya

que, aparte de fallar la degradación de nucleósidos, al acumularse éstos, la

HPRT carecerá de sustratos para operar y fallarán también los procesos de

recuperación.

En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con

excreción en la orina de los sustratos de la enzima, que también tienen

niveles aumentados en plasma; así, en plasma y orina de niños con

deficiencia en PNP se detectan concentraciones micromolares de inosina,

guanosina y de sus desoxiderivados. Parece que el dGTP es el nucleótido

que más se acumula en las células linfoides de pacientes con deficiencia en

PNP y se ha sugerido que este nucleótido, que es inhibidor de la RR, actúa

como agente citotóxico para el desarrollo normal de las células T al afectar

a la replicación del ADN. Además, como el dGTP se acumula en la

mitocondria, puede afectar a la reparación del ADN mitocondrial y producir

apoptosis.

La PNP es un trímero con tres subunidades iguales de unos 30 kDa. Como

ya se ha dicho, su gen se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos,

pero con su mayor tasa de expresión en células linfoides, y se localiza en

14q13.1; tiene 10 kb y 6 exones; los fallos que dan origen a la deficiencia

en la enzima se deben mayoritariamente a mutaciones sin sentido, pero

también se ha descrito alguna deleción. La enzima mutante muestra

alteraciones de sus parámetros cinéticos, pI y movilidad electroforética.

El déficit en PNP se hereda de forma autosómica recesiva y se manifiesta

generalmente en los primeros años de vida con problemas inmunológicos,

neurológicos (retraso mental y espasticidad muscular) y alteraciones del

desarrollo. Hay también mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.

La terapia de reemplazamiento no ha sido útil en esta deficiencia. El

transplante de médula ósea aumenta la supervivencia pero no corrige los

trastornos neurológicos. Existe la posibilidad de diagnóstico prenatal.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid