biochemistry and pharmacology of reversible inhibitors of mao-agents a focus on moclobemide

5/26/2018 Biochemistry and Pharmacology of Reversible Inhibitors of MAO-Agents a Foc...

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REVIEW PAPERS

B i o c h e m i s t r y a n d P h a r m a c o l o g y o f R e v e r s i b l e I n h i b i t o r so f MAO-A A g e n t s : F o c u s on M o c l o b e m i d eN . P . V . N a i r , M . D . , S . K . A h m e d , M . D . , N . M . K . Ng Y i n g K i n, P h . D .

D o u g l a s H o s p i t a l R e s e a r c h C e n t r e , V e r d u n , Q u e b e cS u b m i t t e d : D e c e m b e r 2 1 , 1 9 9 2A c c e p t e d : A u g u s t 1 0 , 1 9 9 3

M o c l o b e m i d e , p - c h l o r o - N - [ m o r p h o l i n o e t h y l ] b e n z a m i d e , i s a p r o t o t y p e o f RIM ( r e v e r s i b l ei n h i b i t o r o f MAO-A) a g e n t s . The compound possesses a n t i d e p r e s s a n t e f f i c a c y t h a t i s c o m p a r a b l e t ot h a t o f t r i c y c l i c a n d p o l y c y c l i c a n t i d e p r e s s a n t s . I n h u m a n s , m o c l o b e m i d e i s r a p i d l y a b s o r b e d a f t e ra s i n g l e o r a l a d m i n i s t r a t i o n a n d maximum c o n c e n t r a t i o n i n p l a s m a i s r e a c h e d w i t h i n an h o u r . I t i sm o d e r a t e l y t o m a r k e d l y b o u n d t o p l a s m a p r o t e i n s . MAO-A i n h i b i t i o n r i s e s t o 80 w i t h i n two h o u r s ;t h e d u r at i o n o f M O i n h i b i t i o n i s u s u a l l y b e t w e e n e i g h t a n d t e n h o u r s . T h e a c t i v i t y o f M O i sc o m p l e t e l y r e e s t a b l i s h e d w i t h i n 2 4 h o u r s o f t h e l a s t d o s e , so t h a t a q u i c k s w i t c h t o a n o t h e ra n t i d e p r e s s a n t c an b e s a f e l y u n d e r t a k e n i f c l i n i c a l c i r c u m s t a n c e s d e m a n d . RIMAs ar e p o t e n ti n h i b i t o r s o f MAO-A i n t h e b r a i n ; t h e y i n c r e a s e t h e f r e e c y t o s o l i c c o n c e n t r a t i o n s o f n o r e p i n e p h r i n e ,s e r o t o n i n a n d d o p a m i n e i n n e u r o n a l c e l l s a n d i n s y n a p t i c v e s i c l e s . E x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a t i o n s o ft h e s e monoamines a l s o i n c r e a s e . I n t h e case o f m o c l o b e m i d e , i n c r e a s e i n t h e l e v e l o f s e r o t o n i n i s t h em o s t p r o n o u n c e d . M o c l o b e m i d e a d m i n i s t r a t i o n a l s o l e a d s t o i n c r e a s e d monoamine r e c e p t o r s t i m u -l a t i o n , r e v e r s a l o f r e s e r p i n e i n d u c e d b e h a v i o r a l e f f e c t s , s e l e c t i v e d e p r e s s i o n o f REM s l e e p , downr e g u l a t i o n o f 3 - a d r e n o c e p t o r s a n d i n c r e a s e s i n p l a s m a p r o l a c t i n a n d g r o w t h hormone l e v e l s . I tr e d u c e s s c o p o l a m i n e - i n d u c e d p e r f o r m a n c e d e c r e m e n t a n d a l c o h o l i n d u c e d p e r f o r m a n c e d e f i c i tw h i c h s u g g e s t a n e u r o p r o t e c t i v e r o l e . T y r a m i n e p o t e n t i a t i o n w i t h m o c l o b e m i d e a n d m o s t o t h e rRIM a g e n t s i s n e g l i g e a b l e .

K e y W o r d s : m o n o a m i n e o x i d a s e , r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s , m o c l o b e m i d e

INTRODUCTION

T h e t h e r a p e u t i c e f f i c a c y o f c u r r e n t l y a v a i l a b l e a n t i d e p r e s -s a n t s i s w e l l e s t a b l i s h e d d e s p i t e g a p s i n o u r u n d e r s t a n d i n g o ft h e n e u r o c h e m i c a l p a t h o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s o f moodd i s o r d e r s . C e n t r a l m o n o a m i n e r g i c n e u r o t r a n s m i t t e r s , p a r t i c -u l a r l y 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ( 5 - H T ) ( H e n i n g e r e t a l 1 9 8 4 )a n d n o r e p i n e p h r i n e ( S c h i l d k r a u t 1 9 6 5 ) , a r e c o n s i s t e n t l y i m -

A d d r e s s r e p r i n t r e q u e s t s t o : N . P . V . N a i r , M . D . , D i r e c t o r ,D o u g l a s H o s p i t a l R e s e a r c h C e n t r e , 6 8 7 5 L a S a l l e B o u l e v a r d , V e r -d u n , Q u e b e c , C a n a d a H4H 1 R 3 .

p l i c a t e d i n t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f a f f e c t i v e d i s o r d e r s . I t i sb e l i e v e d t h a t a d e f i c i t i n b i o g e n i c a m i n e t r a n s m i s s i o n r e s u l t si n d e p r e s s i v e i l l n e s s ( L e o n a r d 1 9 8 9 ) . T h e m o n o a m i n e d e f i -c i e n c y h y p o t h e s i s i s b a s e d m o s t l y o n e x t r a p o l a t i o n s f r o mp r o f o u n d d e p r e s s i o n o b s e r v e d a f t e r t r e a t m e n t w i t h r e s e r p i n e( P l e t s c h e r 1 9 9 1 ) . T h e m o o d - a l t e r i n g a c t i o n o f r e s e r p i n e wasa t t r i b u t e d t o t h e d e p l e t i o n o f b r a i n v e s i c u l a r s t o r e s o f mono-a m i n e r g i c n e u r o t r a n s m i t t e r s . T h e a c u t e p h a r m a c o l o g i c a l a c -t i o n o f t r i c y c l i c a n t i d e p r e s s a n t s ( T C A s ) a n d m o n o a m i n eo x i d a s e i n h i b i t o r s ( M A O I s ) a l s o s u p p o r t s t h e m o n o a m i n ed e f i c i e n c y h y p o t h e s i s ( S c h i l d k r a u t 1 9 6 5 ; L a n g e r a n d

J P s y c h i a t r N e u r o s c i , V o l . 1 8 , N o . 5 , 1 9 9 3 2 1 4



R e v e r s i b l e i n h i b i t o r s o f MAO-As

S c h o e m a k e r 1 9 8 8 ) . I n v i t r o s t u d i e s s h o w e d t h a t TCAs a r ep o t e n t b l o c k e r s o f n e r v e t e r m i n a l 5 - H T a n d n o r e p i n e p h r i n er e u p t ak e ( R i c he l s o n 1 9 8 4 ; R i c h e l s o n a nd P f e nn in g 1 9 8 4 ) .T h e c o m p o u n d s t h e r e b y r e t a r d i n a c t i v a t i o n a n d p r o l o n g t h es y n a p t i c l i f e o f m o n o a m i n e s ; t h e a v a i l a b i l i t y o f n e u r o t r a n s -m i t t e r s a t t h e p o s t - s y n a p t i c s i t e i s t h e r e f o r e i n c r e a s e d .M A O I s , i n c o n t r a s t , d e c r e a s e t h e p r e - s y n a p t i c i n t r a c e l l u l a rm e t a b o l i s m o f n e u r o t r a n s m i t t e r s a n d t h e r e f o r e c a n i n c r e a s et h e a v a i l a b i l i t y o f a m i n e s t o b e r e l e a s e d i n t o t h e e x t r a c e l l u l a rs p a c e . T h e o v e r a l l e f f e c t i s a n e n h a n c e m e n t o f f u n c t i o n a ln e u r o t r a n s m i s s i o n i n v o l v i n g t h e p a r e n t a m i n e s . W i t h a f e we x c e p t i o n s , t h e d e v e l o p m e n t o f new g e n e r a t i o n a n t i d e p r e s -s a n t s h a s l a r g e l y b e e n t h e r e s u l t o f m i n o r m o d i f i c a t i o n s i n t h em o l e c u l a r s t r u c t u r e s o f t h e e s t a b l i s h e d a n t i d e p r e s s a n t s( R i c h e l s o n 1 9 8 4 ) .

T h e a c u t e p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t o f a n t i d e p r e s s a n t m e d -i c a t i o n s i s c o n s i s t e n t w i t h t h e a m i n e h y p o t h e s i s o f t h e e t i o l -o g y a n d p a t h o g e n e s i s o f d e p r e s s i o n . T h e r e i s a l s oa c c u m u l a t i n g e v i d e n c e t h a t a l t e r a t i o n s o f n e u r o t r a n s m i t t e rf u n c t i o n , e s p e c i a l l y t h a t o f 5 - H T , a r e r e l a t e d t o t h e p a t h o g e n -e s i s o f d e p r e s s i o n a n d t h e t h e r a p e u t i c r e s p o n s e t o a n t i d e p r e s -s a n t m e d i c a t i o n s ( v a n P r a a g e t a l 1 9 8 7 ) . H o w e v e r , t h ec l i n i c a l e f f e c t s o f t h e s e d r u g s , s p e c i f i c a l l y t h e i r t i m e - c o u r s eo f a c t i o n , f o r e x a m p l e , t h e t i m e - l a g , a r e n o t c o n s i s t e n t w i t ht h e i r p r o p o s e d m e c h a n i s m s o f a c t i o n ( O s w a l d e t a l 1 9 7 2 ) .P r e - c l i n i c a l a n d c l i n i c a l s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d s e v e r a lc h a n g e s c a u s e d b y t h e l o n g - t e r m a d m i n i s t r a t i o n o f a n t i d e -p r e s s a n t s ( C h a r n e y e t a l 1 9 8 1 ; B l i e r e t a l 1 9 9 0 ) . T h u s , i na d d i t i o n t o t h e i r k n o w n r o l e s a s r e - u p t a k e i n h i b i t o r s o f b i o -g e n i c a m i n e s , TCAs c a n d i r e c t l y i n t e r a c t a n d a l t e r t h e b i n d -

i n g o f t h e s e a m i n e s a t d i v e r s e r e c e p t o r s i t e s . E l e c t r o - p h y s i -o l o g i c a l , b e h a v i o r a l a n d b i n d i n g s t u d i e s h a v e s h o w n t h a tl o n g - t e r m a d m i n i s t r a t i o n e n h a n c e s al a d r e n o c e p t o r s e n s i t i v -i t y a n d r e d u c e s p r e - s y n a p t i c c X 2 - a d r e n e r g i c , B - a d r e n e r g i c a n d5 - H T 2 r e c e p t o r s e n s i t i v i t y ( S u g r u e 1 9 8 3 ; M e n k e s e t a l 1 9 8 3 ;M a s o n a n d A n g e l 1 9 8 3 ) . T h e i m p l i c a t i o n o f t h e s e a l t e r a t i o n si n r e c e p t o r s e n s i t i v i t y i n r e l a t i o n t o t h e e t i o l o g y o f d e p r e s s i o na n d t h e r e s p o n s e t o t r e a t m e n t n e e d s t o b e c l a r i f i e d f u r t h e r .H o w e v e r , t a k i n g i n t o c o n s i d e r a t i o n t h e t i m e - l a g b e t w e e n t h ei n i t i a t i o n o f t r e a t m e n t a n d t h e o n s e t o f t h e r a p e u t i c a c t i o n s ,t h e c h r o n i c e f f e c t s o f a n t i d e p r e s s a n t s o n p o s t - s y n a p t i c r e c e p -t o r s a p p e a r s t o b e m o r e r e l e v a n t t o t h e m e c h a n i s m o f a n t i d e -p r e s s a n t a c t i o n .

T h i s r e v i e w w i l l f o c u s o n t h e b i o c h e m i s t r y a n d p h a r m a -c o l o g y o f a new c l a s s o f m o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s , t h er e v e r s i b l e i n h i b i t o r s o f MAO-A ( R I M A s ) . C o m p a r e d w i t ht h e T C A s , t h e s e c o m p o u n d s h a v e m o r e s p e c i f i c p h a r m a c o -l o g i c a l p r o p e r t i e s , i n t h a t t h e y a c t p r i m a r i l y o n s p e c i f i ci n t r a n e u r o n a l i s o e n z y m e s l o c a t e d i n t h e p r e - s y n a p t i c r e g i o n s .

M o n o a m i n e o x i d a s e (MAO) i s t h e e n z y m e w h i c h m e t a b -o l i z e s d i f f e r e n t t y p e s o f b i o g e n i c a m i n e s , i n c l u d i n g 5 - H T ,n o r e p i n e p h r i n e a n d d o p a m i n e b y o x i d a t i v e d e a m i n a t i o n( F i g . 1 ) . I t i s f o u n d i n t w o c a t a l y t i c a l l y d i s t i n g u i s h a b l e f o r m s ,MAO-A a n d MAO-B, w h i c h a r e e n c o d e d b y t w o d i f f e r e n tg e n e s ( B a c h e t a l 1 9 8 8 ) . T h e i s o e n z y m e s a n d B h a v ed i s t i n c t d i f f e r e n c e s i n t h e i r p r i m a r y s t r u c t u r e a s w e l l a s i nt h e i r m a i n h u m a n o r g a n s o u r c e s , s u b c e l l u l a r l o c a l i z a t i o n ,t i s s u e d i s t r i b u t i o n a n d s u b s t r a t e p r e f e r e n c e ( F o w l e r a n dT i p t o n 1 9 8 4 ; D e n n e y a n d D e n n e y 1 9 8 5 ) . B o t h i s o e n z y m e sh a v e t h e r e d o x c o - e n z y m e f l a v i n a d e n i n e d i n u c l e o t i d e c o v a -

MAO_ _ _ _ __, t C I 1 O N l l I , - 1 - 1 1 2 0 2t F l

S l I E l l 2 ( I ) A l d c h l y d c r c ( I l i c t a s e> R t - C 1 2 0 1 l

( ) - c A c 1 0 l ) ) A \ l d c l i y l c ( I c l i y d r o g c i i a s e__ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ >t - C C O 2 1 1

I ) A1 , 2 b

I 1 , 2I I V A , D O P ' A C

N E ,1 , 2 a

D I I P , M i l P

5 - 1 I T1 I , 2 l ,

5 - I I I A AF i g . 1 . C a t a b o l i s m o f m o n o a m i n e s . NE = n o r a d r e n a l i n e ; 5-HT = s e r o t o n i n ; D = d o p a m i n e ; DHPG, 3 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y l g l y c o l ;MHPG, 3 - m e t h o x y - 4 - h y d r o x y p h e n y l g l y c o l ; 5 - H I A A = 5 - h y d r o x y i n d o l e a c e t i c a c i d ; HV = h o m o v a n i l l i c a c i d ; DOPAC

= 3 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y l a c e t i c a c i d . T h e f o r m a t i o n o f HV a n d MxHPG i n v o l v e s a n a d d i t i o n a l e n z y m e , c a t e c h o l m e t h y lt r a n s f e r a s e ( C O M T ) .

2 1 5o v e m b e r 1 9 9 3

I t 1 1 1 , N 1 I 0 ) I I P



J o u r na l o f P s y c h i a t r y N e u r o s c i e n c e

F i g . 2 . C h e m i c a l s t r u c t u r e s o f RIMA a g e n t s .l e n t l y b o u n d b y a t h i o e t h e r b o n d t o a c y s t e i n e m o i e t y . T h ee n z y m e s a r e u s u a l l y p r e s e n t o n t h e o u t e r m i t o c h o n d r i a l mem-b r a n e o f b o t h n e u r o na l a n d n o n - n e u r o n a l c e l l s ( G r e e n w a l t1 9 7 2 ) . M o s t h u m a n t i s s u e s c o n t a i n b o t h t y p e s o f MAO. I nt h e p e r i p h e r y , MAO-A i s f o u n d m o s t l y i n t h e s y m p a t h e t i ct e r m i n a l s , i n t e s t i n a l m u c o s a a n d p l a c e n t a , w h e r e a s MAO-Bp r e d o m i n a t e s i n t h e l i v e r , l u n g s a n d b l o o d p l a t e l e t s ( D a P r a d ae t a l 1 9 8 8 ; Y o u d i m e t a l 1 9 8 0 ) . I n t h e h u m a n b r a i n , mRNf o r MAO-A o c c u r s i n t h e c e l l b o d i e s o f n o r a d r e n e r g i c n e u -r o n e s i n t h e l o c u s c e r u l e u s , a n d mRN f o r MAO-B i s p r e s e n ti n s e r o t o n e r g i c c e l l b o d i e s i n t h e r a p h e n u c l e i ( R i c h a r d s e t a l1 9 9 2 ) . MAO-A i s r e s p o n s i b l e f o r t h e o x i d a t i v e d e a m i n a t i o no f 5 - H T , n o r e p i n e p h r i n e a n d e p i n e p h r i n e , r e s p e c t i v e l y , i nd e c r e a s i n g o r d e r o f s u b s t r a t e p r e f e r e n c e f o r t h e e n z y m e ,w h e r e a s MAO-B p r e f e r e n t i a l l y d e a m i n a t e s b e n z y l a m i n e a n dt h e t r a c e a m i n e 2 - p h e n y l e t h y l a m i n e ( K n o l l a n d M a g y a r1 9 7 2 ) . D o p a m i n e a n d t y r a m i n e a r e common s u b s t r a t e s f o rb o t h t y p e s o f M O ( S t r o l i n B e n e d e t t i a n d D o s t e r t 1 9 8 7 ) . I ti s t h e r e f o r e a p p a r e n t t h a t MAO-A i s t h e e n z y m e p r i m a r i l yr e s p o n s i b l e f o r t h e a l t e r a t i o n o f m o n o a m i n e r g i c f u n c t i o n sh y p o t h e t i c a l l y r e l a t e d t o t h e e t i o p a t h o g e n e s i s o f mood d i s o r -d e r s a n d s h o u l d t h u s b e t h e t a r g e t i s o e n z y m e i n d e t e r m i n i n gt h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s ( L i p p e r e t a l 1 9 7 9 ) .

A l t h o u g h M O i n h i b i t o r s w e r e t h e f i r s t c h e m i c a l c o m -p o u n d s t o b e r e c o g n i z e d a s t r u e a n t i d e p r e s s a n t s a f t e r a f o r t u -i t o u s d i s c o v e r y o f t h e i r e f f i c a c y ( C r a n e 1 9 5 7) , t h e ye x p e r i e n c e d a r a p i d f a l l f r o m f a v o r . S u c h a s i t u a t i o n d e v e l -o p e d m o s t l y b e c a u s e o f t h e r e c o g n i t i o n o f a s o - c a l l e d c h e e s er e a c t i o n , w h i c h n e c e s s i t a t e s a d i e t a r y r e s t r i c t i o n ( B l a c k w e l la n d M a r l e y 1 9 6 6 ) . T h e s e a d v e r s e f i n d i n g s w e r e c o m p o u n d e db y u n f a v o r a b l e r e p o r t s o f i t s e f f i c a c y ( R a s k i n e t a l 1 9 7 4 ) . I nl i g h t o f t h e d e v e l o p m e n t o f n e w e r c o m p o u n d s w i t h a h i g h e rs e l e c t i v i t y a n d a g r e a t l y i m p r o v e d s a f e t y p r o f i l e ( S t r o l i n

B e n e d e t t i a n d D o s t e r t 1 9 8 7 ) , t h e s t a t u s o f MAOIs i n t h et r e a t m e n t o f d e p r e s s i o n d e s e r v e s r e - e v a l u a t i o n . C o m p o u n d sw h i c h s e l e c t i v e l y i n h i b i t MAO-A a n d MAO-B h av e b e e nd e v e l o p e d ( D e l i n i - S t u l a e t a l 1 9 8 8 ) . S p e c i f i c MAO-B i n h i b -i t o r s , s u c h a s d e p r e n y l , a r e b e i n g u s e d w i t h s o m e s u c c e s s t ot r e a t d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s , s u c h a s P a r k i n s o n s d i s e a s e( P a r k i n s o n S t u d y G r o u p 1 9 8 9 a ; 1 9 8 9 b ; T e r a v a i n e n 1 9 9 0 ) ,b u t h a v e a v e r y l i m i t e d u s e f o r t r e a t i n g d e p r e s s i o n ( M a n n e ta l 1 9 8 9 ) . H o w e v e r , s e l e c t i v e i n h i b i t o r s o f MAO-A a r e f o u n dt o h a v e a n t i d e p r e s s a n t e f f i c a c y w i t h l e s s r i s k o f f a t a l s i d e -e f f e c t s , s u c h a s h y p e r t e n s i v e c r i s i s . M o c l o b e m i d e , b r o f a r o m -i n e , t o l o x a t o n e , c i m o x a t o n e a n d Ro 4 1 - 1 0 4 9 a r e a m o n g t h o s ec o m p o u n d s w h i c h s e l e c t i v e l y a n d r e v e r s i b l y i n h i b i t MAO-A( D a P r a d a e t a l 1 9 9 0 ) . T o g e t h e r , t h e y f o r m a new c l a s s o fa n t i d e p r e s s a n t s , t h e r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s o f MAO-A.C l o r g y l i n e a l s o s e l e c t i v e l y i n h i b i t s MAO-A, b u t o n l y i r r e -v e r s i b l y .B i o c h e m i s t r y

C h e m i c a l l y , t h e r e v e r s i b l e MAO-A i n h i b i t o r s a r e d e r i v a -t i v e s o f m o r p h o l i n e ( f o r e x a m p l e , m o c l o b e m i d e ) ,b e n z o f u r a n y l p i p e r i d i n e ( f o r e x a m p l e , b r o f a r o m i n e ) ,2 - a m i n o e t h y l c a r b o x a m i d e ( f o r e x a m p l e , Ro 4 1 - 1 0 4 9 ) a n do x a z o l i d i n o n e ( f o r e x a m p l e , t o l o x a t o n e , c i m o x a t o n e ) . T h e r ea r e s o m e o t h e r c o m p o u n d s o f d i v e r s e c h e m i c a l s t r u c t u r e sw h i c h a l s o h a v e a n MAO-A i n h i b i t i n g e f f e c t , w h i c h a r ec u r r e n t l y u n d e r g o i n g p r e - c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n s . T h e c h e m -i c a l s t r u c t u r e o f m o c l o b e m i d e i s p - c h l o r o - N - [ 2 - m o r p h o -l i n o e t h y l ] b e n z a m i d e ( F i g . 2 ) . I t i s a p r o t o t y p e o f r e v e r s i b l ei n h i b i t o r s o f MAO-A a n d i s t h e o n l y s u c h c o m p o u n d c u r -r e n t l y a v a i l a b l e f o r c l i n i c a l u s e . T h i s p a p e r w i l l r e f e r m a i n l yt o m o c l o b e m i d e a s a r e p r e s e n t a t i v e o f t h e RIMA a g e n t s , a n d

2 1 6 V o L 1 8 . , N o . S . , 1 9 9 3




m e n t i o n o f o t h e r c o m p o u n d s o f t h e s a m e c l a s s w i l l b e m a d ew h e n n e c e s s a r y .S e l e c t i v i t y a n d r e v e r s i b i l i t y

B as e d o n i n v i t r o s t u d i e s w i t h r a t b r a i n h o m o g e n a t e s ,m o c l o b e m i d e a p p e a r s t o b e a w e a k b u t s p e c i f i c i n h i b i t o r o fMAO-A. T h e c o n c e n t r a t i o n o f m o c l o b e m i d e p r o d u c i n g 50i n h i b i t i o n o f MAO-A i n v i t r o ( I C 5 0 ) w a s 6 m m o l / L , w h e r e a st h e i n v i t r o I C 5 0 o f t h e d r u g f o r MAO-B w a s m o r e t h a n1 , 0 0 0 m m o l / L ( K e t t l e r e t a l 1 9 9 0 ) . I n c o m p a r i s o n , i n v i t r oI C 5 0 v a l u e f o r b r o f a r o m i n e i n h i b i t i o n o f MAO-A a c t i v i t y w a so n l y 0 . 0 1 3 m m o l f L , a n d f o r c i m o x a t o n e , 0 . 0 0 3 m m o l f L . Ont h e o t h e r h a n d , i n e x v i v o e x p e r i m e n t s , w h e r e b r a i n M Oa c t i v i t i e s w e r e m e a s u r e d t w o h o u r s a f t e r o r a l a d m i n i s t r a t i o no f m o c l o b e m i d e t o r a t s , t h e c o m p o u n d w a s a l s o f o u n d t op r e f e r e n t i a l l y i n h i b i t MAO-A a c t i v i t y , b u t w a s now a s p o t e n ta s b r o f a r o m i ne a n d c l o r g y l i n e a n d t w i c e a s p o t e n t a sc i m o x a t o n e ( K e t t l e r e t a l 1 9 9 0 ) . T h e s e e x p e r i m e n t s a l s os h o w e d t h a t m o c l o b e m i d e w a s a p p r o x i m a t e l y t e n t i m e s m o r ep o t e n t t h a n p h e n e l z i n e a n d n e a r l y e q u i p o t e n t t o t r a n y l c y p r o -m i n e a n d i s o c a r b o x a z i d e i n i t s e n z y m e - i n h i b i t i n g a c t i o n( B u r k a r d e t a l 1 9 8 9 a ; Da P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ) . T h e l a s t t h r e ec o m p o u n d s a r e i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s .I n e x v i v o a n i m a l e x p e r i m e n t s , m o c l o b e m i d e w a s f o u n dt o p r o d u c e a n i n h i b i t i o n o f u p t o 80 i n t h e b r a i n a n d l i v e r3 0 m i n u t e s a f t e r d r u g t r e a t m e n t , a n d e n z y m e a c t i v i t y r e c o v -e r e d m o r e t h a n 1 0 0 a f t e r 1 6 h o u r s ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ) .E x t r a p o l a t i n g f r o m t h e s e r e s u l t s , A m r e i n e t a l 1 9 8 9 s u g -g e s t e d t h a t , i n c l i n i c a l p r a c t i c e , t h e c a r r y - o v e r e f f e c t c a u s e db y m o c l o b e m i d e i n h i b i t i o n w o u l d b e o n l y s h o r t - l a s t i n g , i nc o n t r a s t t o t h e i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o r t r a n y l c y p r o m i n e ( s e eb e l o w ) . F o r b r o f a r o m i n e , t h e t i m e - c o u r s e o f r e v e r s i b i l i t y w a sb e t w e e n 2 4 a n d 4 8 h o u r s , w h e r e a s f o r c i m o x a t o n e , i t w a sa p p r o x i m a t e l y 2 4 h o u r s ( K a n a n d S t r o l i n B e n e d e t t i 1 9 8 0 ) . I nc o n t r a s t , f o r t h e i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o r t r a n y l c y p r o m i n e , t h e r ew a s o n l y a p a r t i a l r e c o v e r y o f t h e MAO-A a c t i v i t y ( a p p r o x -i m a t e l y 5 0 ) , w h i c h t o o k a p p r o x i m a t e l y 4 8 h o u r s . C o m p l e t er e c o v e r y o f MAO-A a c t i v i t y t o o k much l o n g e r , c a u s i n g al o n g - l a s t i n g c a r r y - o v e r e f f e c t ( A m r e i n e t a l 1 9 8 9 ) . I n a d d i -t i o n , t h e t i m e - l a g f o r p e a k i n h i b i t i o n o f MAO-A a c t i v i t y i nt h e b r a i n s o f r a t s w a s m u c h l o n g e ro u r t o e i g h t h o u r s( B u r k a r d e t a l 1 9 8 9 a ; Da P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ) .P h a r m a c o k i n e t i c s f u l l b i o c h e m i c a l e f f e c t i s p r e s e n t a f t e r t h e f i r s t d o s e o fm o c l o b e m i d e , a n d t h e r e i s a d i s t i n c t r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h ep l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f t h e d r u g a n d i t s p h a r m a c o l o g i c a le f f e c t ( A m r e i n e t a l 1 9 8 9 ) . T h e d i f f e r e n t i a l r e s u l t s o b t a i n e df r o m i n v i t r o a n d e x v i v o e x p e r i m e n t s s u g g e s t t h a t t h e f u l le x p r e s s i o n o f M O i n h i b i t i o n r e q u i r e s a p r i o r b i o t r a n s f o r -m a t i o n o f t h e m o c l o b e m i d e m o l e c u l e ( B u r t o n e t a l 1 9 8 4 ) . Ana d d i t i o n a l f i n d i n g i n a n i m a l e x p e r i m e n t s i s i t s l a c k o f s e l e c -t i v i t y o f e n z y m e i n h i b i t i o n i n t h e p e r i p h e r y , a p h e n o m e n o n

p r o b a b l y a t t r i b u t a b l e t o t h e p r o d u c t i o n o f m e t a b o l i t e s p o s -s e s s i n g MAO-B i n h i b i t o r y a c t i v i t y ( D a P r a d a e t a l 1 9 9 0 ) . T h e

c e n t r a l e f f e c t o f m o c l o b e m i d e i s n o t a l t e r e d b y l o n g - t e r ma d m i n i s t r a t i o n , t h e r e b y e x c l u d i n g t h e p o s s i b i l i t y o f a n ys i g n i f i c a n t c u m u l a t i v e e f f e c t ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 1 ) .B r o f a r o m i n e a n d m o s t o f t h e o t h e r c o m p o u n d s o f t h eRIMA c l a s s b e h a v e i n a s i m i l a r f a s h i o n ( H e n g e n e t a l 1 9 8 4 ) .M e c h a n i s m o f i n h i b i t i o n s

I n v i t r o i n v e s t i g a t i o n s o f t h e k i n e t i c s o f i n h i b i t i o n o fMAO-A b y r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s i n g e n e r a l h a v e s h o w n t h a tt h e c h a r a c t e r i s t i c m e c h a n i s m o f i n h i b i t i o n , e s p e c i a l l y t h a te x h i b i t e d b y m o c l o b e m i d e , i s t i m e - d e p e n d a n t . I n i t i a l l y , t h ei n h i b i t i o n i s c o m p e t i t i v e i n n a t u r e , c h a n g i n g g r a d u a l l y t o am i x e d c o m p e t i t i v e / n o n - c o m p e t i t i v e mode t o f i n a l l y b e c o m en o n - c o m p e t i t i v e ( C a l l i n g h a m 1 9 8 9 ; Da P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ;W a l d m e i e r 1 9 8 5 ) . T h i s t y p e o f k i n e t i c b e h a v i o r i s c h a r a c t e r -i s t i c a l l y e x h i b i t e d b y m e c h a n i s m - b a s e d e n z y m e a c t i v a t e di n h i b i t o r s a n d i s a l s o s h o w n b y i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s . How-e v e r , i n t h e c a s e o f r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s , s u c h a s m o c l o b e m -i d e , t h e a d d u c t f o r m e d b e t w e e n t h e e n z y m e a n d i n h i b i t o r i su n s t a b l e . T h e n a t u r e o f t h e b i n d i n g i s l i k e l y t o b e n o n -c o v a l e n t , p o s s i b l y i n v o l v i n g d i f f e r e n t a c t i v e s i t e s o n t h ee n z y m e , w h e n c o m p a r e d w i t h t h e i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s( C e s u r a e t a l 1 9 9 2 ) . T h e r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s t h e r e f o r e h a v ea s h o r t e r d u r a t i o n o f a c t i o n .D i f f e r e n c e s i n t h e a c t i o n o f v a r i o u s r e v e r s i b l e i n h i b i t o r sh a v e b e e n o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y . T h u s , i n i n v i t r o s t u d i e s ,p r e - i n c u b a t i o n o f e n z y m e - i n h i b i t o r c o m p l e x u n d e r p h y s i o -l o g i c a l c o n d i t i o n s w a s f o u n d t o a b o l i s h t h e e n z y m e i n h i b i t i o ni n t h e c a s e o f m o c l o b e m i d e b u t n o t b r o f a r o m i n e ( B u r t o n e ta l 1 9 8 4 ) . T h e r e a r e t w o p o s s i b l e e x p l a n a t i o n s f o r t h i s . A sd e s c r i b e d a b o v e , m o c l o b e m i d e a c t s a s a m e c h a n i s m - b a s e da n d e n z y m e - a c t i v a t e d i n h i b i t o r t o i n i t i a l l y f o r m a n u n s t a b l ea d d u c t . A f t e r d i s s o c i a t i n g f r o m t h e a c t i v a t e d c o m p l e x , t h em o c l o b e m i d e may b e f u r t h e r m e t a b o l i z e d t o a n i n a c t i v ei n h i b i t o r ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ) . A l t e r n a t e l y , i t h a s b e e ns u g g e s t e d ( C e s u r a e t a l 1 9 9 2 ) t h a t m o c l o b e m i d e may a c t a sa s l o w - b i n d i n g i n h i b i t o r ( W i l l i a m s a n d M o r r i s o n 1 9 7 9 ) .T h u s , a f t e r r a p i d i n i t i a l b i n d i n g b e t w e e n t h e i n h i b i t o r a n de n z y m e , c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e s t o e i t h e r m o c l o b e m i d e o rt h e e n z y m e g r a d u a l l y f o r m a m o r e t i g h t l y b o u n d c o m p l e x .T h i s w o u l d a c c o u n t f o r t h e n o n - c o m p e t i t i v e i n h i b i t i o no b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y .T h e b i n d i n g s i t e s f o r m o c l o b e m i d e o n t h e e n z y m e h a v ey e t t o b e d e t e r m i n e d , a l t h o u g h t h e c y s t e i n e r e s i d u e a s w e l l a ss o m e h y d r o p h o b i c r e g i o n s o f t h e p e p t i d e m o i e t y a t t h e a c t i v es i t e o f t h e e n z y m e a r e p r o b a b l e c a n d i d a t e s . I n c o n t r a s t , f o ri r r e v e r s i b l e M O i n h i b i t o r s , h i g h l y s t a b l e c o v a l e n t a d d u c t sa r e f o r m e d b e t w e e n t h e e n z y m e - a c t i v a t e d i n h i b i t o r s a n d t h er e a c t i v e n u c l e o p h i l l i c c e n t r e s C ( 4 a ) a n d N ( 5 ) o f t h e f l a v i nc o f a c t o r m o l e c u l e ( F i g . 3 ) ( S i n g e r a n d S a l a c h 1 9 8 1 ) .W i t h t h e e x c e p t i o n o f N - o x i d e d e r i v a t i v e s , a l l t h e m e t a b -o l i t e s o f m o c l o b e m i d e i d e n t i f i e d i n h u m a n s o r a n i m a l s a r el e s s p o t e n t a s i n h i b i t o r s o f MAO-A. T h e r e i s l i t t l e d o u b t t h a ti n h i b i t i o n i s c a u s e d s o l e l y b y m o c l o b e m i d e i t s e l f a n d i t sN - o x i d e d e r i v a t i v e s . A s m e n t i o n e d e a r l i e r , o n e o f t h e m e t a b -

N o v e m b e r 1 9 9 3 2 1 7



J o u r n a l o f P s y c h i a t r y N e u r o s c i e n c e

F i g . 3 . S t r u ct u r e o f t h e f l a v i n m o i e t y . A r r o w s i n d i c a t e t h e r e a c t i v e s i t e s N ( 5 ) a n d C ( 4 a ) f o r c o v a l e n t b o n d f o r m a t i o n .o l i t e s ( R o 1 6 - 6 4 9 1 ) e x h i b i t s MAO-B i n h i b i t i o n i n r a t s . How-e v e r , t h i s b i o t r a n s f o r m a t i o n i s n o t s i g n i f i c a n t i n h u m a n s( S c h o e r l i n a n d Da P r a d a 1 9 9 0 ) , w h i c h w o u l d a c c o u n t f o r t h er a t h e r s p e c i f i c MAO-A i n h i b i t i n g p r o p e r t y o f t h e d r u g .E f f e c t o n c e n t r a l n e u r o t r a n s m i t t e r s

MAOIs i n c r e a s e t h e f r e e c y t o s o l i c m o n o a m i n e c o n c e n t r a -t i o n i n n e u r o n a l c e l l s a n d a l s o i n s y n a p t i c v e s i c l e s , b u t i t h a sn o t b e e n d e m o n s t r a t e d u n e q u i v o c a l l y how t h e s e d r u g s a f f e c te x t r a c e l l u l a r m o n o a m i n e c o n c e n t r a t i o n s ( D a P r a d a e t a l1 9 8 9 a ; 1 9 8 9 b ) . I n d i r e c t e v i d e n c e , h o w e v e r , i n d i c a t e s t h a tm o c l o b e m i d e a n d o t h e r RIMA a g e n t s d o i n c r e a s e t h e e x t r a -c e l l u l a r c o n c e n t r a t i o n s o f m o n o a m i n e s ( B u r k a r d e t a l1 9 8 9 b ) . s i n g l e o r a l d o s e o f m o c l o b e m i d e c au s e s a m o d e r -a t e i n c r e a s e i n 5 - H T , n o r e p i n e p h r i n e a n d d o p a m i n e i n t h ec e n t r a l n e r v o u s s y s t e m o f r a t s . T h e l e v e l s o f n o r m e t a n e p h r i n ea n d 3 - m e t h o x y t y r a m i n e ( 3 - M T ) a l s o i n c r e a s e . H o w e v e r ,t h e r e i s a d o s e - r e l a t e d r e d u c t i o n i n t h e d e am i n a t e d m e t a b o -l i t e s , s u c h a s 5 - h y d r o x y i n d o l e a c e t i c a c i d ( 5 - H I A A ) ,h o m o v a n i l l i c a c i d a n d 3 - m e t h o x y - 4 - h y d r o x y p h e n y l g l y c o l(MHPG) ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ; K u m a g a e e t a l 1 9 9 1 ) . C o m -p a r e d w i t h t h e o t h e r a m i n e s , t h e i n c r e a s e i n s e r o t o n i n l e v e li s t h e m o s t p r o n o u n c e d a n d i s t e m p o r a l l y r e l a t e d t o t h e t i m ec o u r s e o f e x v i v o MAO-A i n h i b i t i o n ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ) .T h i s may b e b e c a u s e o x i d a t i v e d e a m i n a t i o n i s t h e m a i nc a t a b o l i c p a t h w a y f o r 5 - H T , w h e r e a s t h e c a t e c h o l a m i n e smay b e a l t e r n a t i v e l y m e t a b o l i z e d b y t h e e n z y m e c a t e c h o l0 - m e t h y l t r a n s f e r a s e (COMT) i n t h e 0 - m e t h y l a t i n g p a t h w a yt o f o r m s u c h c o m p o u n d s a s n o r m e t a n e p h r i n e , 3 - M T ,h o m o v a n i l l i c a c i d a n d MHPG ( s e e F i g . 1 ) . T h e r e i s e v i d e n c ef r o m b o t h i n v i t r o a n d e x v i v o a n i m a l e x p e r i m e n t s t h a tm o d e r a t e d o s e s o f m o c l o b e m i d e d o n o t s i g n i f i c a n t l y i n h i b i tt h e r e u p t a k e o f n o r e p i n e p h r i n e , d o p a m i n e o r 5 - H T ( D a P r a d ae t a l 1 9 8 9 b ) . S i m i l a r l y , t h e r e l e a s e o f n o r e p i n e p h r i n e a n dd o p a m i n e i s n o t a d v e r s e l y a f f e c t e d b y m o c l o b e m i d e . I n

c o n t r a s t , b r o f a r o m i n e w a s f o u n d t o i n h i b i t 5 - H T u p t a k e i n t or a t b r a i n s y n a p t o s o m e s b o t h i n v i t r o a n d e x v i v o , b u t o n l y a td o s e s 3 0 t i m e s h i g h e r t h a n t h o s e n e e d e d t o i n h i b i t MAO-A.I t h a s a l s o b e e n s h o w n t h a t t h i s i n h i b i t i o n i n 5 - H T u p t a k e w a st h e r e s u l t o f d i r e c t i n t e r f e r e n c e w i t h t h e 5 - H T c a r r i e r s y s t e m ,a n d n o t t h e r e s u l t o f a r i s e i n s y n a p t i c 5 - H T c o n c e n t r a t i o n s( W a l d m e i e r a n d S t o c k l i n 1 9 8 9 ) . F i n a l l y , m o c l o b e m i d e d o e sn o t a p p e a r t o a f f e c t t h e e n z y m e s i n v o l v e d i n m o n o a m i n eb i o s y n t h e s i s ( K e l l e r e t a l 1 9 7 8 ) . H o w e v e r , i t h a s y e t t o b ec o n f i r m e d w h e t h e r t h e i n c r e a s e i n e x t r a c e l l u l a r m o n o a m i n el e v e l b y s e l e c t i v e MAO-A i n h i b i t o r s i s t h e r e s u l t o f i n c r e a s e dq u a n t a l r e l e a s e , r e d u c e d r e u p t a k e o r t o n e u r o n a l a c t i v i t yi n d e p e n d e n t o f s p i l l - o v e r o f c y t o s o l i c a m i n e s .E f f e c t o n r e c e p t o r s

T h e l o n g - t e r m a d m i n i s t r a t i o n o f h i g h d o s e s o f m o c l o b e m -i d e r e s u l t s i n t h e d o w n - r e g u l a t i o n o f B - a d r e n o c e p t o r s a n d a ni n s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n t h e a g o n i s t b i n d i n g a f f i n i t y o f a l -a d r e n o c e p t o r s ( K l i m e k e t a l 1 9 9 0 ) . T h e l a t t e r e f f e c t i s a l s oe x h i b i t e d d u r i n g t h e l o n g - t e r m a d m i n i s t r a t i o n o f o t h e r a n t i -d e p r e s s a n t s ( C h a r n e y e t a l 1 9 8 1 ) . H o w e v e r , t h e l o n g - t e r ma d m i n i s t r a t i o n o f m o c l o b e m i d e d i d n o t r e s u l t i n a n y c h a n g ei n t h e a n t a g o n i s t b i n d i n g a f f i n i t y o r i n d e n s i t y ( B m a x ) o fd o p a m i n e ( D l a n d D 2 ) o r a l - a d r e n e r g i c r e c e p t o r s i n t h es t r i a t u m a n d l i m b i c f o r e b r a i n o f r a t s ( K l i m e k e t a l 1 9 9 0 ) .S u b c h r o n i c t r e a t m e n t w i t h b r o f a r o m i n e f o r f i v e d a y s a l s oc a u s e d t h e d o w n - r e g u l a t i o n o f B - a d r e n o c e p t o r s i n t h e c e r e -b r a l c o r t e x o f r a t s ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 9 b ) .P h a r m a c o d y n a m i c s

A v a i l a b l e d a t a o n t h e p h a r m a c o d y n a m i c s o f RIMA com-p o u n d s a r e m o s t l y c o n c e r n i n g m o c l o b e m i d e . O n l y a f e wp u b l i s h e d r e p o r t s a r e a v a i l a b l e o n b r o f a r o m i n e a n d o t h e rc o m p o u n d s .

2 1 8 V o L 1 8 . , N o . S 1 9 9 3




B e h a v i o r a l e f f e c t sM o c l o b e m i d e , a d m i n i s t e r e d a l o n e , d o e s n o t s i g n i f i c a n t l ya f f e c t t h e s p o nt a n e o u s b e h av i o r o f a n i m a l s . A t v e r y h i g hd o s e s , h o w e v e r , i t h a s b e h a v i o r a l e f f e c t s p r e d i c t i v e o f a n t i -d e p r e s s a n t a c t i v i t y . T h e s e i n c l u d e p r e v e n t i o n o f Ro 4 - 1 2 8 4 -

i n d u c e d a k i n e s i a a n d b l e p h a r o s p a s m i n m i c e a n d r a t s , s u p -p r e s s i o n o f REM s l e e p i n c a t s w i t h n o a l t e r a t i o n i n t h es l e e p - w a k e f u l n e s s c y c l e , d e c r e a s e i n t h e i m m o b i l i t y s c o r e i nt h e b e h a v i o r a l d e s p a i r t e s t i n m i c e a n d p o t e n t i a t i o n o f5 - h y d r o x y t r y p t o p h a n - i n d u c e d s t e r e o t y p i e s i n r a t s ( B u r k a r de t a l 1 9 8 9 b ) .N e u r o e n d o c r i n e e f f e c t s

B a s a l p l a s m a c a t e c h o l a m i n e l e v e l s i n n o r m a l h e a l t h y v o l -u n t e e r s r e m a i n u n a l t e r e d a f t e r m o c l o b e m i d e . S h o r t - t e r m o rl o n g - t e r m a d m i n i s t r a t i o n o f m o d e r a t e d o s e s o f m o c l o b e m i d ed o e s n o t c a u s e a n y s i g n i f i c a n t c h a n g e i n p l a s m a c a t e c h o l a -m i n e l e v e l s i n s u b j e c t s o n a t y r a m i n e - f r e e o r l o w - t y r a m i n ed i e t , b u t t h e r e may b e a r i s e i n c o n j u g a t e d p l a s m a c a t e c h o l -a m i n e l e v e l i n d i c a t i n g m o c l o b e m i d e - i n d u c e d i n h i b i t i o n o fp e r i p h e r a l M O ( D a P r a d a e t a l 1 9 8 1 ; G a s i c e t a l 1 9 8 3 ;K o u l u e t a l 1 9 8 9 ) . H o w e v e r , s i n g l e o r m u l t i p l e o r a l a d m i n i s -t r a t i o n s o f 1 0 0 mg t o 3 0 0 mg o f m o c l o b e m i d e w a s f o u n d t od e c r e a s e d e a m i n a t e d m e t a b o l i t e s o f a m i n e s s u c h a s3 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y l a c e t i c a c i d , 3 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y l -e t h y l g l y c o l a n d 5 - H I A A ( D i n g e m a n s e e t a l 1 9 9 2 ) . T h eu r i n a r y e x c r e t i o n o f h o m o v a n i l l i c a c i d a n d v a n i l l y l m a n d e l i ca c i d a l s o d e c r e a s e d ( K o u l u e t a l 1 9 8 9 ; B e r l i n e t a l 1 9 9 0 ) .

T h e s h o r t - t e r m a d m i n i s t r a t i o n o f 1 0 0 mg t o 3 0 0 mg o fm o c l o b e m i d e w a s f o u n d t o i n c r e a s e p l a s m a p r o l a c t i n i nn o r m a l i n d i v i d u a l s ( K o u l u e t a l 1 9 8 9 ) . T h i s h y p e r p r o l a c t i n e -m i a i s d o s e - r e l a t e d a n d t r a n s i e n t a n d a p p e a r s t o b e m e di a t e db y c e n t r a l s e r o t o n e r g i c p a t h w a y s ( S c h e i n i n e t a l 1 9 9 0 ) . T h ef i n d i n g s a b o u t c h a n g e s i n c o r t i s o l a nd g r o w t h h o r m o n e l e v e lh o w e v e r , a r e l e s s c o n s i s t e n t ( K o u l u e t a l 1 9 8 9 ; D i n g e m a n s ee t a l 1 9 9 2 ) .

T h e a d m i n i s t r a t i o n o f m u l t i p l e d o s e s o f m o c l o b e m i d e t od e p r e s s e d m a l e p a t i e n t s c a u s e d a s i g n i f i c a n t r i s e i n p l a s m at e s t o s t e r o n e . T h i s s t i m u l a t o r y e f f e c t i s u n l i k e l y t o b e m e d i -a t e d b y t h e h y p o t h a l a m o - h y p o p h y s e a l a x i s , s i n c e t h e r e w a sn o c o n c o m i t a n t c h a n g e i n t h e l u t e i n i z i n g o r f o l l i c l e s t i m u l a t -i n g h o r m o n e l e v e l ( M a r k i a n o s e t a l 1 9 9 1 ) .I n p a t i e n t s w i t h a d e p r e s s i v e i l l n e s s , e s p e c i a l l y i n t h o s ew i t h m e l a n c h o l i a , t h e d a y t i m e m e l a t o n i n l e v e l i s l o w e r t h a nn o r m a l ( N a i r a n d H a r i h a r a s u b r a m a n i a n 1 9 8 4 ; B r o w n e t a l1 9 8 5 ) . I n a n i m a l e x p e r i m e n t s , s e l e c t i v e i n h i b i t i o n o f MAO- b y c l o r g y l i n e w a s f o u n d t o i n c r e a s e m e l a t o n i n s y n t h e s i s i nt h e p i n e a l g l a n d ( O x e n k r u g e t a l 1 9 8 5 ) , b u t n o s u c h e f f e c tw a s o b s e r v e d a m o n g h e a l t h y v o l u n t e e r s a f t e r a s i n g l e d o s eo f 1 0 0 mg t o 3 0 0 mg o f m o c l o b e m i d e ( S c h e i n i n e t a l 1 9 9 0 ) .T h e f i n d i n g i s i n c o n s i s t e n t w i t h t h o s e f o u n d i n i n v e s t i g a t i o n so f t r a n y l c y p r o m i n e a n d b r o f a r o m i n e . D a y - t i m e p l a s m a m e l -a t o n i n l e v e l s i n h u m a n s w e r e h i g h e r t h a n n o r m a l a f t e r s i n g l e

d o s e s o f b r o f a r o m i n e ( B i e c k e t a l 1 9 8 8 ) a n d t r a n y l c y p r o m i n e( O x e n k r u g e t a l 1 9 8 6 ) .T y r a m i n e p r e s s o r e f f e c t

O n e o f t h e r e a s o n s f o r t h e r e l u c t a n c e o f p h y s i c i a n s t op r e s c r i b e MAOIs i s t h e s o - c a l l e d c h e e s e r e a c t i o n na c u t e c a r d i o v a s c u l a r e f f e c t l e a d i n g t o h y p e r t e n s i v e c r i s e sr e s u l t i n g f r o m t h e p o t e n t i a t i o n o f i n d i r e c t s y m p a t h o m i m e t i ca g e n t s i n g e s t e d i n t h e f o r m o f f o o d o r m e d i c a t i o n ( B l a c k w e l la n d M a r l e y 1 9 6 6 ) . T h e t y r a m i n e c o n t e n t o f f o o d i s m o s tc o m m o n l y i m p l i c a t e d a s a l i a b i l i t y f a c t o r ( D a P r a d a e t a l1 9 8 8 ) . A f t e r i n g e s t i o n , o n l y a n i n s i g n i f i c a n t a m o u n t o f t y r a -m i n e r e a c h e s t h e s y s t e m i c c i r c u l a t i o n e s c a p i n g d e g r a d a t i o ni n t h e i n t e s t i n a l m u c o s a a n d l i v e r ( F a r a j e t a l 1 9 8 1 ) . I nh u m a n s , d i e t a r y t y r a m i n e i s d e a m i n a t e d m o s t l y i n t h e i n t e s -t i n a l m u c o s a . T h e r e s t o f t h e d e g r a d a t i o n o c c u r s i n t h e l i v e ra n d l u n g s . C o n s e q u e n t l y , t o c a u s e a p r e s s o r e f f e c t b y i t s e l f ,t y r a m i n e w o u l d h a v e t o b e t a k e n i n a v e r y h i g h o r a l d o s e( G r i n d e t a l 1 9 8 6 ; S c h u l z a n d B i e c k 1 9 8 7 ) . O n c e i n t h es y s t e m i c c i r c u l a t i o n , t y r a m i n e i s t a k e n u p i n t o n o r a d r e n e r g i cn e u r o n e s b y a n a c t i v e t r a n s p o r t s y s t e m ( B o n i s c h a n dT r e n d e l e n b u r g 1 9 8 8 ) . I n t r a c e l l u l a r l y , t y r a m i n e r e a c h e s t h es y n a p t i c v e s i c l e s a n d d i s p l a c e s t h e s t o r e d n o r e p i n e p h r i n e t ot h e c y t o s o l . F r e e c y t o s o l i c n o r e p i n e p h r i n e l e a v e s t h e n e u r o -n a l t e r m i n a l t o e x e r t i t s v a s o p r e s s i v e e f f e c t . U n d e r n o r m a lc i r c u m s t a n c e s , t h e r e l e a s e o f n o r e p i n e p h r i n e b y t h i s p r o c e s si s n o t s i g n i f i c a n t . H o w e v e r , w h e n M O i s i n h i b i t e d , t h e r e i sa r e d u c t i o n i n t h e d e a m i n a t i o n o f t y r a m i n e , l e a d i n g t oi n c r e a s e d c y t o s o l i c n o r e p i n e p h r i n e w i t h a c o n s e q u e n t r i s e i nb l o o d p r e s s u r e .

O f t h e r e v e r s i b l e MAO-A i n h i b i t o r s , m o c l o b e m i d e i sp e r h a p s t h e c o m p o u n d w h i c h h a s b e e n s t u d i e d m o s t e x t e n -s i v e l y f o r i t s p r e s s o r e f f e c t . I n t h e i n t r a v e n o u s t y r a m i n ep r e s s u r e t e s t , t h e r a p e u t i c d o s e s o f m o c l o b e m i d e s h o w e d a ni n c r e a s e i n p r e s s o r s e n s i t i v i t y b y o n l y t w o t o f o u r t i m e s t h eb a s e l i n e l e v e l ( T i l l e r e t a l 1 9 8 7 ; Ko m e t a l 1 9 8 8 a ; 1 9 8 8 b ) .A f t e r a s i n g l e d o s e , t h i s i n c r e a s e i n t y r a m i n e s e n s i t i v i t yr e a c h e d i t s p e a k a f t e r t h r e e h o u r s , b u t d i s a p p e a r e d c o m -p l e t e l y a f t e r 2 4 h o u r s ( K o r n e t a l 1 9 8 8 a ; 1 9 8 8 b ) . H i g h e rd o s e s o f m o c l o b e m i d e d i d n o t c a u s e a m a j o r c h a n g e ( Z i m m e re t a l 1 9 9 0 a ) . H o w e v e r , w h e n t y r a m i n e w a s i n g e s t e d a s a n o r a ls o l u t i o n b y f a s t i n g s u b j e c t s , t h e p o t e n t i a t i o n o f s y s t o l i c b l o o dp r e s s u r e w a s m o r e p r o n o u n c e d . T h i s may b e t h e r e s u l t o f ac o m b i n a t i o n o f a l o w e r f i r s t - p a s s m e t a b o l i s m o f t h e s y m p a -t h o m i m e t i c a m i n e a n d M O i n h i b i t i o n w i t h i n a d r e n e r g i cn e r v e t e r m i n a l s (Kom e t a l 1 9 8 8 a ; 1 9 8 8 b ) . H o w e v e r , t h ep r e s s o r e f f e c t i s l e s s i n t e n s e w h e n t y r a m i n e i s t a k e n w i t hf o o d , p r e f e r a b l y i n s o l i d f o r m (Kom e t a l 1 9 8 8 a ; 1 9 8 8 b ) . I ti s t h e r e f o r e r e c o m m e n d e d t h a t m o c l o b e m i d e b e a d m i n i s t e r e dp o s t - p r a n d i a l l y , t h e r e b y d e l a y i n g a b s o r p t i o n o f t y r a m i n ep r e s e n t i n t h e f o o d . M o r e o v e r , i t w a s f o u n d t h a t a t y r a m i n ed o s e o f a t l e a s t 1 5 0 mg i s r e q u i r e d c o n c u r r e n t l y w i t h 6 0 0 mgo f m o c l o b e m i d e i n h e a l t h y v o l u n t e e r s t o r a i s e t h e i r s y s t o l i cb l o o d p r e s s u r e b y 3 0 mm o f m e r c u r y . N o r m a l d a i l y m e a l s

N o v e m b e r 1 9 9 3 2 1 9



J o u r n al o f P s y c h i a t r y N e u r o s c i e n c e

r a r e l y c o n t a i n s uc h a n a m o u n t o f t y r a m i n e ( D a P r a d a e t a l1 9 8 8 ) . B r o f a r o m i n e a l s o i n d u c e s t h e p o t e n t i a t i o n o f t y r am i n ep r e s s o r e f f e c t , b u t t h i s i s o n l y m a r g i n a l , c o m p a r a b l e t o t h a to b s e r v e d w i t h m o c l o b e m i d e a n d much l o w e r t h a n t h a to b s e r v e d w i t h t r a n y l c y p r o m i n e ( B i e c k a nd A n t o n i n 1 9 8 9 ) .C i m o x a t o n e , h o w e v e r , i n d u c e s a t y r a m i n e p r e s s o r e f f e c ta lm o s t c o m p a r a b l e t o t h a t c a u s e d b y t h e i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o rc l o r g y l i n e ( F i n b e r g a n d Y o u d i m 1 9 8 8 ) .E f f e c t o n s l e e p p a t t e r n

T h e m o s t common s l e e p a b n o r m a l i t i e s f o u n d i n p a t i e n t sw i t h m a j o r d e p r e s s i v e d i s o r d e r s a r e p r o l o n g e d s l e e p l a t e n c y ,i n c r e a s e d w a ke f u ln e ss , s h o r t e ne d REM s l e e p l a t e n c y , r e d i s -t r i b u t i o n o f REM s l e e p t o t h e f i r s t h a l f o f t h e n i g h t , d i m i n -i s h e d s l o w w a v e s l e e p a n d e a r l y m o r n i n g w a k i n g ( G i l l i n e ta l 1 9 8 4 ; R e y n o l d s a n d K u p f e r 1 9 8 7 ; G o l d e t a l 1 9 8 8 ) . M o s to f t h e t r i c y c l i c a n t i d e p r e s s a n t s a n d MAOIs s u p p r e s s REMs l e e p a n d o n d i s c o n t i n u a t i o n p r o d u c e a s i g n i f i c a n t r e b o u n di n REM s l e e p w h i c h l a s t s f o r d a y s . T h e e f f e c t o f m o c l o b e m -i d e o n s l e e p p a t t e r n i n n o r m a l i n d i v i d u a l s w a s f o u n d t o b ew e a k ( B l o i s a n d G a i l l a r d 1 9 9 0 ) . T h e n u m b e r o f s l e e p c y c l e sa n d l a t e n c y o f REM s l e e p r e m a i n u n c h a n g e d .

T h e r e w a s a s l i g h t i n c r e a s e i n s t a g e I a n d H s l e e p , b u t t h es l o w - w a v e s l e e p r e m ai n u nc h an ge d . T h e r e w a s a l s o a m o d -e r a t e r e d u c t i o n o f r a p i d e y e m o v e m e n t . L i k e m o s t o f t h eRIMA a g e n t s , m o c l o b e m i d e h a d n o h y p n o t i c e f f e c t , a n dt h e r e w a s n o c u m u l a t i v e e f f e c t o n s l e e p p a r a m e t e r s a f t e rr e p e a t e d u s e . I n d e p r e s s e d p a t i e n t s , m o c l o b e m i d e c a u s e d a ni m p r o v e m e n t i n s l e e p c o n t i n u i t y w i t h i n c r e a s e d s t a g e I Inon-REM a n d REM s l e e p . I n c r e a s e i n REM s l e e p t i m e w a sp r o g r e s s i v e a n d r e a c h e d s i g n i f i c a n c e d u r i n g t h e i n t e r m e d i a t ea n d l a t e s t a g e o f f o u r w e e k s ' t r e a t m e n t ( M o n t i 1 9 8 9 ; M o n t ie t a l 1 9 9 0 ) . S u p p r e s s i o n o f REM s l e e p o r c h a n g e i n REMs l e e p l a t e n c y w a s n o t n o t i c e d ( H o f f e t a l 1 9 8 6 ; M o n t i e t a l1 9 9 0 ) . W i t h d r a w a l o f m o c l o b e m i d e c a u s e d a f u r t h e r i n c r e a s ei n REM s l e e p . T h e e f f e c t o f b r o f ar o m i n e o n REM s l e e p h a sb e e n f o u n d t o b e o f s h o r t d u r a t i o n a n d d i d n o t p e r s i s t a f t e rw i t h d r a w a l o f t h e d r u g ( S t e i g e r e t a l 1 9 8 7 ) .E f f e c t o n c o g n i t i v e f u n c t i o n s

M o c l o b e m i d e w a s n o t f o u n d t o h a v e a n y d e t r i m e n t a le f f e c t o n t h e c o g n i t i v e f u n c t i o n s o f y o u n g v o l u n t e e r s( H i n d m a r c h a n d K e r r 1 9 9 2 ) . I n c o n t r a s t , e l d e r l y v o l u n t e e r ss h o w e d some d e g r e e o f memory i m p r o v e m e n t a f t e r a s i n g l eo r a l d o s e o f m o c l o b e m i d e ( W e s n e s e t a l 1 9 8 9 a ; 1 9 8 9 b ) . I nd e p r e s s e d , d e m e n t e d p a t i e n t s , m o c l o b e m i d e c a u s e d a ni m p r o v e m e n t o f c o g n i t i v e i m p a i r m e n t ( P o s t m a a n d V r a n e s i c1 9 8 3 ) . C l i n i c a l e v i d e n c e s h o w e d t h a t t h i s i m p r o v e m e n t i nc o g n i t i v e f u n c t i o n s w a s i n d e p e n d e n t o f t h e a l l e v i a t i o n o fs y m p t o m s o f d e p r e s s i o n . M o c l o b e m i d e a l s o r e d u c e s s c o p o l -a m i n e - i n d u c e d p e r f o r m a n c e d e c r e m e n t m o r e e f f e c t i v e l yt h a n t h e c o g n i t i v e e n h a n c e r s a n d a n t i d e p r e s s a n t s , p i r a c e t a ma n d i t s a n a l o g u e s , a n d a l s o a l c o h o l - i n d u c e d p e r f o r m a n c e

d e f i c i t ( A n a n d a n d W e s n e s 1 9 9 0 ; W e s n e s e t a l 1 9 8 9 a ;1 9 8 9 b ) .F u r t h e r s t u d i e s a r e n e e d e d t o d e t e r m i n e t h e n e u r o p r o t e c -t i v e r o l e o f m o c l o b e m i d e i n h u m a n s . E v i d e n c e f r o m a n i m a le x p e r i m e n t s , h o w e v e r , s u g g e s t s t h a t i n h i b i t o r s o f MAO-A,i n c l u d i n g m o c l o b e m i d e , h a v e s o m e n e u r o p r o t e c t i v e r o l e a ss h o w n i n a n a n i m a l m o d e l o f t r a n s i e n t g l o b a l h y p o x i a o ri s c h e m i a ( L o r e z e t a l 1 9 9 0 ) . M o c l o b e m i d e w a s f o u n d t or e d u c e p o s t - h y p o x i c m o r t a l i t y r a t e a n d i n c r e a s e t h e n u m b e ro f s u r v i v i n g h i p p o c a m p a l p y r am i da l n e u r o n e s a n d [ 3 H ] 2 -d e o x y g l u c o s e u p t a k e . H o w e v e r , t h e c o m p o u n d w a s f o u n d t ob e e f f e c t i v e o n l y i f g i v e n i m m e d i a t e l y a f t e r o r b e f o r e t h ei n s u l t . T a t t o n a n d G r e e n w o o d ( 1 9 9 1 ) d e s c r i b e d a p o s s i b l en e u r o r e s c u i n g r o l e o f d e p r e n y l i n m i c e . T h e MAO-B i n h i b i -t o r w a s a d m i n i s t e r e d i n d o s e s t h a t l e f t t h e M O e n z y m ea c t i v i t y u n a f f e c t e d . I n v e s t i g a t i o n s i n t o t h e p o s s i b i l i t y o f as i m i l a r r o l e f o r s e l e c t i v e MAO-A i n h i b i t o r s w o u l d b e o fi n t e r e s t .E f f e c t o n p s y c h o m o t o r f u n c t i o n s

I n n o r m a l i n d i v i d u a l s m o d e r a t e d o s e s o f m o c l o b e m i d e d i dn o t h a v e a n y e f f e c t o n d i f f e r e n t p s y c h o m e t r i c i n d i c e s( H i n d m a r c h a n d K e r r 1 9 9 2 ) . T h e r e w a s n o i m p a i r m e n t , e v e na f t e r l o n g - t e r m a d m i n i s t r a t i o n . M i l d i m p a i r m e n t w a s , h o w -e v e r , n o t i c e d i n e l d e r l y v o l u n t e e r s ( W e s n e s e t a l 1 9 8 9 a ;1 9 8 9 b ) . H i g h e r d o s e s ( 6 0 0 m g ) o f t h e d r u g d i d n o t r e s u l t i na n y i m p a i r m e n t i n a u t o m o b i l e d r i v i n g p e r f o r m a n c e( R a m a e k e r s e t a l 1 9 9 2 ) . Y o u n g d e p r e s s e d p a t i e n t s d i s p l a y e da n i m p r o v e m e n t i n v i g i l a n c e a f t e r s i x w e e k s o f t r e a t m e n t( A l l a i n e t a l 1 9 9 2 ) .P h a r m a c o k i n e t i c s

O f t h e RIMA c l a s s o f c o m p o u n d s , m o c l o b e m i d e h a s b e e ns t u d i e d t h e m o s t e x t e n s i v e l y f o r i t s p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r -t i e s , i n n o r m a l v o l u n t e e r s , d e p r e s s e d p a t i e n t s o f d i f f e r e n ta g e s a n d i n p a t i e n t s w i t h h e p a t i c a n d r e n a l i m p a i r m e n t . T h es t u d i e s w e r e p e r f o r m e d f o l l o w i n g b o t h o r a l a n d p a r e n t e r a la d m i n i s t r a t i o n .A b s o r p t i o n a n d b i o a v a i l a b i l i t y

I n h u m a n s , m o c l o b e m i d e i s r a p i d l y a n d a l m o s t com-p l e t e l y a b s o r b e d a f t e r a s i n g l e o r a l a d m i n i s t r a t i o n , a n d t h emaximum p l a s m a c o n c e n t r a t i o n i s r e a c h e d w i t h i n o n e h o u r t m a x ) . T h e mean p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ( C m a . ) a f t e r s h o r t -t e r m a d m i n i s t r a t i o n i s a p p r o x i m a t e l y 0 . 3 t o 2 . 7 m g A L . T h eb i o a v a i l a b i l i t y o f t h e c o m p o u n d i s a p p r o x i m a t e l y 50 a f t e ra s i n g l e a d m i n i s t r a t i o n o f 1 0 0 mg o f m o c l o b e m i d e a n di n c r e a s e s w i t h p r o l o n g e d a d m i n i s t r a t i o n o f m u l t i p l e d o s e s t oa p p r o x i m a t e l y 86 ( S c h o e r l i n e t a l 1 9 8 7 ) . T h e p r e s e n c e o ff o o d i n t h e s t o m a c h s l o w s a b s o r p t i o n o f t h e d r u g b u t d o e s n o ti n t e r f e r e w i t h i t s b i o a v a i l a b i l i t y ( S c h o e r l i n e t a l 1 9 8 8 ) . T h es t e a d y s t a t e p l a s m a l e v e l i s s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e d w i t h d o s el e v e l s , a n d t h e r e i s e v i de n c e o f s o m e a c c u m u l a t i o n , a l t h o u g h

2 2 0 V o L 1 8 , N o . S . , 1 9 9 3


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i n s i g n i f i c a n t , a f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f m u l t i p l e d o s e s( M a g u i r e e t a l 1 9 8 3 ; G u n t e r t e t a l 1 9 9 0 ) .D i s t r i b u t i o n

M o c l o b e m i d e i s m o d e r a t e l y b o u n d t o h u m a n p l a s m a p r o -t e i n ( a p p r o x i m a t e l y 5 0 ) , p a r t i c u l a r l y a l b u m i n . T h e v o l u m eo f d i s t r i b u t i o n d u r i n g t h e t e r m i n a l d i s p o s i t i o n p h a s e i sa p p r o x i m a t e l y 2 L / k g , s u g g e s t i n g a n e x t e n s i v e d i s t r i b u t i o n .T o l o x a t o n e w a s f o u n d t o h a v e a s i m i l a r b i n d i n g a f f i n i t y ,w h e r e a s b o t h b r o f a r o m i n e a n d c i m o x a t o n e w a s f o u n d t o h a v ea m a r k e d b i n d i n g t o p l a s m a p r o t e i n ( a b o u t 90 t o 9 5 )( A m r e i n e t a l 1 9 8 9 ) .M e t ab o l i s m a n d e x c r e t i o n

I n h u m a n s , m o c l o b e m i d e a p p e a r s t o b e m e t a b o l i z e de x t e n s i v e l y b y t h e l i v e r . T h e m e t a b o l i c p a t h w a y i s r e l a t i v e l yc o m p l e x . E l i m i na t i on p r o c e e d s r a p i d l y , a n d t h e e l i m i n a t i o nh a l f - l i f e i s a p p r o x i m a t e l y t w o h o u r s . T h e e l i m i n a t i o n h a l f -l i f e v a l u e s o f o t h e r RIMA a g e n t s , w i t h t h e e x c e p t i o n o ft o l a x o t o n e , a r e much h i g h e r . I t i s 1 2 t o 1 5 h o u r s f o r b r o f a r o m -i n e a n d n i n e t o 1 6 h o u r s f o r c i m o x a t o n e . F o r t o l o x a t o n e , i t i ss i m i l a r t o t h a t o f m o c l o b e m i d e , i . e . , l e s s t h a n t h r e e h o u r s( A m r e i n e t a l 1 9 8 9 ) . R e n a l c l e a r a n c e o f t h e p a r e n t d r u g i n t h ec a s e o f m o c l o b e m i d e i s v e r y l o w , a n d a f t e r o r a l a d m i n i s t r a -t i o n , o n l y 0 . 5 o f t h e p a r e n t c o m p o u n d i s e x c r e t e d u n -c h a n g e d i n t h e u r i n e ( J a u c h e t a l 1 9 9 0 ) . I n t h e c a s e o fb r o f a r o m i n e , a b o u t t w o p e r c e n t o f t h e p a r e n t d r u g c o u l d b er e c o v e r e d f r o m t h e u r i n e . T h e m ai n m e t a b o l i c p r o c e s s e si n v o l v e d f o r m o c l o b e m i d e a r e o x i d a t i o n o f t h e m o r p h o l i n er i n g m o i e t y , a r o m at i c h y d ro x y l at i o n a n d d e a m i n a t i o n ( J a u c he t a l 1 9 9 0 ) . T h e p a t t e r n o f p l a s m a m e t a b o l i t e s i s q u a l i t a t i v e l ys i m i l a r t o t h a t o f u r i n a r y m e t a b o l i t e s . T h e r e a r e a v a r i e t y o fu r i n a r y m e t a b o l i t e s , b u t c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s a r e t h em a j o r c o m p o n e n t s ( F r i t z e e t a l 1 9 8 9 ) . T h e p o s s i b i l i t y o f i nv i v o f o r m a t i o n o f a n i n t e r m e d i a r y a c t i v e p r o d u c t b y b i o t r a n s -f o r m a t i o n h a s y e t t o b e e x p l o r e d . A s m e n t i o n e d e a r l i e r ,e l i m i n a t i o n i s a l m o s t e x c l u s i v e l y b y h e p a t i c m e t a b o l i s m , a n di n h e a l t h y v o l u n t e e r s , 92 a n d 95 o f t h e r a d i o a c t i v i t y i se l i m i n a t e d i n t h e u r i n e w i t h i n 1 2 h o u r s a n d f o u r d a y s , r e s p e c -t i v e l y , o f a d m i n i s t r a t i o n o f [ 1 4 C ] m o c l o b e m i d e o r a l l y ( J a u c he t a l 1 9 9 0 ) . Metabolism o f b r o f a r o m i n e i n v o l v e sO - d e m e t h y l a t i o n o f a r o m a t i c m e t h o x y g r o u p f o l l o w e d b yO - g l u c u r o n i d e f o r m a t i o n ( S c h n e i d e r e t a l 1 9 8 9 ) .O x a z o l i d i n o n e d e r i v a t i v e s a r e m e t a b o l i z e d b y o x i d a t i o n ,h y d r o x y l a t i o n , s u l f a t i o n a n d g lu c u r o no c o n j u g at i o n ( R o v e i e ta l 1 9 8 4 ) . A f t e r r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n , t h e m e a n p l a s m ac o n c e n t r a t i o n s o f m o c l o b e m i d e w e r e f o u n d t o b e h i g h e r ,a l t h o u g h t h e c o n c e n t r a t i o n p r o f i l e r e m a i n s s i m i l a r t o t h a to b t a i n e d a f t e r a s i n g l e d o s e . T h e o b s e r v e d r e d u c t i o n i n s y s -t e m i c c l e a r a n c e a f t e r r e p e a t e d d o s e s h as b e e n a s c r i b e d t oa u t o - i n h i b i t i o n o r m e t a b o l i t e - i n d u c e d i n h i b i t i o n( C a l l i n g h a m 1 9 8 9 ; K e t t l e r e t a l 1 9 9 0 ) .

B r e a s t - f e d i n f a n t s w h o s e m o t h e r s a r e r e c e i v i n g t h e r a p e u -t i c d o s e s o f m o c l o b e m i d e a r e p r o b a b l y e x p o s e d t o o n l y a v e r y

i n s i g n i f i c a n t a m o u n t o f t h e p a r e n t d r u g a n d i t s m e t a b o l i t e s ,s i n c e , i n h e a l t h y p o s t p a r t u m w o m e n , o n l y 0 . 0 6 o f t h ep a r e n t d r u g w a s r e c o v e r e d f r o m t h e b r e a s t m i l k o v e r 2 4 h o u r sa f t e r a s i n g l e d o s e o f 3 0 0 m g o f m o c l o b e m i d e ( P o n s e t a l1 9 9 0 ) .K i n e t i c s i n t h e e l d e r l y a n d m e d i c a l l y i l l

T h e a b s o r p t i o n a n d d i s p o s i t i o n o f m o c l o b e m i d e i n e l d e r l yi n d i v i d u a l s d o n o t d i f f e r s i g n i f i c a n t l y f r o m t h o s e i n y o u n gh e a l t h y v o l u n t e e r s ( S t o e c k e l e t a l 1 9 9 0 ) a n d d e p r e s s e dp a t i e n t s ( M a g u i r e e t a l 1 9 9 1 ) . T h e a b s o r p t i o n a n d e l i m i n a t i o nk i n e t i c s d o n o t s h o w a n y d i f f e r e n c e e v e n a f t e r l o n g - t e r ma d m i n i s t r a t i o n . P r e l i m i n a r y r e p o r t s o n b r o f a r o m i ne s h o w e ds i m i l a r r e s u l t s ( D e g e n e t a l 1 9 8 9 ) .I n a s t u d y o f p a t i e n t s w i t h c i r r h o s i s o f t h e l i v e r ,m o c l o b e m i d e d i s p l a y e d a s i g n i f i c a n t p r o l o n g a t i o n o f p l a s m at e r m i n a l e l i m i n a t i o n h a l f - l i f e ( S t o e c k e l e t a l 1 9 9 0 ) , a d e -

c r e a s e d s y s t e m i c c l e a r a n c e , i n c r e a s e d o r a l b i o a v a i l a b i l i t ya n d i n c r e a s e d C m a x v a l u e . F o r s u c h p a t i e n t s , t h e d o s e o fm o c l o b e m i d e s h o u l d t h e r e f o r e b e r e d u c e d t o b e t w e e n o n e -t h i r d a n d o n e - h a l f . F o r p a t i e n t s w i t h i m p a i r e d r e n a l f u n c t i o n s ,t h e r e w e r e n o d i f f e r e n c e s i n k i n e t i c s b e t w e e n p a t i e n t s u n d e r -g o i n g h e m o d i a l y s i s a n d t h o s e who d i d n o t . T h e o n l y d i f f e r -e n c e o b s e r v e d w a s t h e p r o l o n g a t i o n o f t h e mean a b s o r p t i o ni n p a t i e n t s w i t h r e n a l d y s f u n c t i o n s .D r u g i n t e r a c t i o n s

I n t e r a c t i o n s t u d i e s w i t h m o c l o b e m i d e h av e b e e n p e r -f o r m e d o n b o t h h e a l t h y v o l u n t e e r s a n d d e p r e s s e d p a t i e n t s .T r i c y c l i c a g e n t s c a n b e a d d e d t o o r r e p l a c e m o c l o b e m i d ew i t h o u t a ny d o s e r e d u c t i o n o r d r u g - f r e e w a s h o u t p e r i o d a n dw i t h n o s i g n o f i m p a i r e d t o l e r a n c e ( K o r n e t a l 1 9 8 4 ) .M o c l o b e m i d e d id n o t i n t e r a c t w i t h s y m p a t h o m i m e t i c a g e n t s ,s u c h a s n o r e p i n e p h r i n e , i s o p r o t e r e n o l o r p h e n y l e p h r i n e( Z i m m e r e t a l 1 9 9 0 a ) . No p o s t u r a l h y p o t e n s i o n w a s n o t i c e dw h e n i t w a s a d d e d t o a n t i h y p e r t e n s i v e a g e n t s . T h e c o m b i n a -t i o n o f m o c l o b e m i d e w i t h p h e n p r o c o u m o n , g l y b e n c l a m i d e ,o r a l c o n t r a c e p t i v e s , d i g o x i n o r b e n z o d i a z e p i n e d i d n o t s h o wa n y c l i n i c a l l y r e l e v a n t i n t e r a c t i o n s ( A m r e i n e t a l 1 9 9 2 ) .H o w e v e r , c i m e t i d i n e i n c r e a s e s t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o fm o c l o b e m i d e b y n e a r l y 1 0 0 ( Z i m m e r e t a l 1 9 9 0 b ) .CONCLUSIONS

RIMA a g e n t s , b y v i r t u e o f t h e i r r e v e r s i b l e s p e c i f i c -e n z y m e i n h i b i t o r y a c t i o n a n d u n i q u e a g e - i n d e p e n d e n t p h a r -m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s , h a v e o p e n e d a new v i s t a o n t h et r e a t m e n t o f d e p r e s s i v e i l l n e s s w i t h M O i n h i b i t o r s . T h er e s u l t a n t e f f e c t s o f t h e i r p h a n n a c o d y n a m i c a c t i o n s d o n o td i f f e r s i g n i f i c a n t l y f r o m t h e c u r r e n t l y a v a i l a b l e t r i c y c l i c a n dp o l y c y c l i c a n t i d e p r e s s a n t s . M e t a - a n a l y s i s o f c l i n i c a l d a t as u g g e s t s t h a t , i n c o n t r a s t t o t r a d i t i o n a l M O i n h i b i t o r s ,m o c l o b e m i d e h a s a d e p e n d a b l e s a f e t y p r o f i l e . I t i s t h e o n l yc u r r e n t l y a v a i l a b l e a n t i d e p r e s s a n t o f t h e RIMA c l a s s a v a i l -

N o v e m b e r 1 9 9 3 2 2 1


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2 2 2 J o u r n al o f P s y c h i a t r y N e u r o s c i e n c e V o l . 1 8 , N o . 5 , 1 9 9 3

a b l e f o r c l i n i c a l u s e i n N o r t h A m e r i c a a n d i s m a r k e t e d u n d e rt h e t r a d e n a m e M a n e r i x g . R e l a t i v e f r e e d o m f r o m d r u g - f o o da n d d r u g - d r u g i n t e r a c t i o n s g i v e s t h i s c o m p o u n d a new p l a c ei n t h e p h a r m a c o t h e r a p y o f mood d i s o r d e r s . F i n a l l y , p o s s i b l ei m p r o v e m e n t s i n c o g n i t i v e f u n c t i o n s a r e a n a d d e d a d v a n t a g eo f t h i s c o m p o u n d i n t h e t r e a t m e n t o f e l d e r l y p a t i e n t s .

REFERENCESA l l a i n H , L i e u r y A , B r u n e t - B o u r g i n F , M i r a b a u d C , T r e b o nP , L e C o z F , G a n d o n JM ( 1 9 9 2 ) A n t i d e p r e s s a n t s a n dc o g n i t i o n : c o m p a r a t i v e e f f e c t s o f m o c l o b e m i d e , v i l o x y z -i n e , a n d m a p r o t i l i n e . P s y c h o p h a r m a c o l o g y1 0 6 ( S u p p l ) : S 5 6 - S 6 1 .A n a n d R , W e s n e s KA ( 1 9 9 0 ) C o g n i t i o n - e n h a n c i n g e f f e c t so f m o c l o b e m i d e , a r e v e r s i b l e M O i n h i b i t o r , i n h u m a n s .Ad v N e u r o l 5 1 : 2 6 1 - 1 6 8 .A m r e i n R , A l l e n S R , G u e n t e r t TW, H a r t m a n n D , L o r s c h e i dT , S c h o e r l i n M - P , V r a n e s i D ( 1 9 8 9 ) T h e p h a r m a c o l o g yo f r e v e r s i b l e m o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s . B r J P s y c h i -a t r y 1 5 5 ( S u p p l 6 ) : 6 6 - 7 1 .A m r e i n R , G u n t e r t TW, D i n g e m a n s e J , L o r s c h e i d T , S t a b lM , S c h m i d - B u r g k( 1 9 9 2 ) I n t e r a c t i o n s o f m o c l o b e m i d ew i t h c o n c o m i t a n t l y a d m i n i s t e r e d m e d i c a t i o n : e v i d e n c ef r o m p h a r m a c o l o g i c a l a n d c l i n i c a l s t u d i e s . P s y c h o p h a r -m a c o l o g y 1 0 6 ( S u p p l ) : S 2 4 - S 3 1 .B a c h AWJ, L a n N C , J o h n s o n D L , A b e l l CW, B e m b e n e k ME,Kwan S - W , S e e b u r g P H , S h i h J C ( 1 9 8 8 ) cDNA c l o n i n go f h u m a n l i v e r m o n o a m i n e A a n d B : m o l e c u l a r b a s i s o fd i f f e r e n c e i n e n z y m a t i c p r o p e r t y . P r o c N a t l A c a d S c iUSA 8 5 : 4 9 3 4 - 4 9 3 8 .B e r l i n I , Z i m m e r R , T h i e d e H - M , P a y a n C , H e r g u e t a T ,R o b i n L , P u e c h A J ( 1 9 9 0 ) C o m p a r i s o n o f m o n o a m i n eo x i d a s e i n h i b i t i n g p r o p e r t i e s o f t w o r e v e r s i b l e a n d s e l e c -t i v e m o n o a m i n e o x i d a s e A i n h i b i t o r s , m o c l o b e m i d e a n dt o l o x a t o n e , a n d a s s e s s m e n t o f t h e i r e f f e c t o n p s y c h o m e t -r i c p e r f o r m a n c e i n h e a l t h y s u b j e c t s . B r J C l i n P h a r m a c o l3 0 : 8 0 5 - 8 1 6 .B i e c k P R , A n t o n i n K H , B a l o n R , O x e n k r u g G ( 1 9 8 8 ) E f f e c to f b r o f a r o m i ne a n d p a r g y l i n e o n h u m a n p l a s m a m e l a t o n i nc o n c e n t r a t i o n s . P r o g N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l B i o l P s y -c h i a t r y 1 2 : 9 3 - 1 0 1 .B i e c k P R , A n t o n i n KH ( 1 9 8 9 ) T y r a m i n e p o t e n t i a t i o n s d u r i n gt r e a t m e n t w i t h M O i n h i b i t o r s : b r o f a r o m i n e a n dm o c l o b e m i d e v s i r r e v e r s i b l e i n h i b i t o r s . J N e u r a l T r a n s m2 8 ( S u p p l ) : 2 1 - 3 1 .B l a c k w e l l B , M a r l e y E ( 1 9 6 6 ) I n t e r a c t i o n o f c h e e s e a n d i t sc o n s t i t u e n t s w i t h m o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s . B r JP h a r m a c o l C h e m o t h e r 2 6 : 1 2 0 - 1 4 1 .B l i e r P , De M o n t i g n y C I , C h a p u t Y ( 1 9 9 0 ) r o l e f o r s e r o -t o n i n s y s t e m i n t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f a n t i d e p r e s s a n t

t r e a t m e n t s : p r e c l i n i c a l e v i d e n c e . J C l i n P s y c h i a t r y5 1 : 1 4 - 2 0 .

B l o i s R , G a i l l a r d J M ( 1 9 9 0 ) E f f e c t s o f m o c l o b e m i d e o n s l e e pi n h e a l t h y h u m a n s u b j e c t s . A c t a P s y c h a t r S c a n d 8 2 ( S u p p l3 6 0 ) : 7 3 - 7 5 .B o n i s c h H , T r e n d e l e n b u r g U ( 1 9 8 8 ) T h e m e c h a n i s m o fa c t i o n o f i n d i r e c t l y a c t i n g s y m p a t h o m i m e t i c a m i n e s .H a n d b o o k o f E x p e r i m e n t a l P h a r m a c o l o g y 9 0 / 1 : 2 4 7 - 2 7 7 .

B r o w n R , K o c s i s J H , C ar o f f S , A m s t e r d a m J , W i n o k u r A ,S t o k e s P E , F r a z e r ( 1 9 8 5 ) D i f f e r e n c e s i n n o c t u m a lm e l a t o n i n s e c r e t i o n b e t w e e n m e la nc h o li c d ep r e s s e dp a t i e n t s a n d c o n t r o l s u b j e c t s . m J P s y c h i a t r y 1 4 2 : 8 1 1 -8 1 6 .B u r k a r d WP, B o l e t t i E P , Da P r a d a M , M a r t i n J R , P o l c P ,S c h a f f n e r R , S c h e r s c h l i c h t R , H e f t i F , M u l l e r RKM, W y s sP - C , H a e f e l y WE ( 1 9 8 9 a ) P h a r m a c o l o g i c a l p r o f i l e o fm o c l o b e m i d e , a s h o r t a c t i n g a n d r e v e r s i b l e i n h i b i t o r o f

m o n o a m i n e o x i d a s e t y p e A . J P h a r m a c o l E x p T h e r2 4 8 : 3 9 1 - 3 9 9 .B u r k a r d WP, Da P r a d a M, K e l l e r H H , K e t t l e r R , H a e f e l y WE

( 1 9 8 9 b ) P r e c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y o f m o c l o b e m i d e : ar e v i e w o f p u b l i s h e d s t u d i e s . B r J P s y c h i a t r y 1 5 5 ( S u p p l6 ) : 8 4 - 8 8 .B u r t o n C J , C a l l i n g h a m B A , M o r t o n A J ( 1 9 8 4 ) Some a c t i o n so f m o c l o b e m i d e ( R o 1 1 - 1 1 6 3 ) o n M O a n d r e s p o n s e s o fr a t a n o c o c c y g e u s m u s c l e t o s y m p a t h o m i m e t i c a m i n e s . JP h a r m P h a r m a c o l 3 6 ( S u p p l ) : 5 3 W .C a l l i n g h a m B A ( 1 9 8 9 ) B i o c h e m i c a l a s p e c t s o f t h e p h a r m a -c o l o g y o f m o c l o b e m i d e : t h e i m p l i c a t i o n s o f a n i m a l s t u d -i e s . B r J P s y c h i a t r y 1 5 5 S u p p l 6 ) : 5 3 - 6 0 .C e s u r a AM, K e t t l e r R , I m h o f R , Da P r a d a M ( 1 9 9 2 ) Modeo f a c t i o n a n d c h a r a c t e r i s t i c s o f m o n o a m i n e o x i d a s e Ai n h i b i t i o n b y m o c l o b e m i d e . P s y c h o p h a r m a c o l o g y1 0 6 ( S u p p l ) : S 1 5 - S 1 6 .C h a r ne y D S , M e n k e s D B , H e n i n g e r GR ( 1 9 8 1 ) R e c e p t o rs e n s i t i v i t y a n d t h e m e c h a n i s m s o f a c t i o n s o f a n t i d e p r e s -s a n t t r e a t m e n t . I m p l i c a t i o n s f o r t h e e t i o l o g y a n d t h e r a p yo f d e p r e s s i o n . A r c h G e n P s y c h i a t r y 3 8 : 1 1 6 0 - 1 1 8 0 .C r a n e GE ( 1 9 5 7 ) I p r o n i a z i d ( m a r s i l i d p h o s p h a t e ) , a t h e r a -p e u t i c a g e n t f o r m e n t a l d i s o r d e r s a n d d e b i l i t a t i n g d i s e a s e .P s y c h a t r i c R e s e a r c h R e p o r t s 8 : 1 4 2 - 1 5 2 .Da P r a d a M , K e l l e r H S , K e t t l e r R , S c h a f f n e r R , P i e r i M ,

B u r k a r d WP, K o r n A , H a e f e l y WE ( 1 9 8 1 ) Ro 1 1 - 1 1 6 3 , as p e c i f i c a n d s h o r t a c t i n g M O i n h i b i t o r w i t h a n t i d e p r e s -s a n t p r o p e r t y . I n : K a m i j o K , e t a l ( e d s ) . M o n o a m i n eO x i d a s e . B a s i c a n d C l i n i c a l F r o n t i e r s . A m s t e r d a m :E x c e r p t a M e d i c a , p p 1 8 3 - 1 9 6 .Da P r a d a M , Z u r c h e r G , W u t h r i c h I , H a e f e l y WE ( 1 9 8 8 ) Ont y r a m i n e , f o o d , b e v e r a g e s a n d t h e r e v e r s i b l e M O i n h i b -i t o r m o c l o b e m i d e . J N e u r a l T r a n s m 2 6 ( S u p p l ) : 3 1 - 5 6 .Da P r a d a M , K e t t l e r R , K e l l e r H S , B u r k a r d WP, H a e f e l y W( 1 9 8 9 a ) P r e c l i n i c a l p r o f i l e s o f t h e n o v e l r e v e r s i b l e MAO- i n h i b i t o r s , m o c l o b e m i d e a n d b r o f a r o m i n e , i n c o m p a r i -s o n w i t h i r r e v e r s i b l e MAO- i n h i b i t o r s . J N e u r a l T r a n s m2 8 ( S u p p l ) : 5 - 2 0 .

Da P r a d a M , K e t t l e r R , K e l l e r H S , B u r k a r d WP, M u g g l i -M a n i g l i o D , H a e f e l y W ( 1 9 8 9 b ) N e u r o c h e m i c a l p r o f i l e



N o v e m b e r 1 9 9 3 R e v e r s i b l e i n h i b i t o r s o f MAO-As 2 2 3

o f m o c l o b e m i d e , a s h o r t a c t i n g a n d r e v e r s i b l e i n h i b i t o r o fm o n o a m i n e o x i d a s e t y p e A . J P h a r m a c o l E x p T h e r2 4 8 : 4 0 0 - 4 1 4 .Da P r a d a M , K e t t l e r R , K e l l e r H S , C e s u r a AM, R i c h a r d s M ,S a u r a M J , M u g g l i - M a n i g l i o D , W y s s P - C , K y b u r z E ,I m h o f f R ( 1 9 9 0 ) F r o m m o c l o b e m i d e t o Ro 1 9 - 6 3 2 7 a n dRo 4 1 - 1 0 4 9 : t h e d e v e l o p m e n t o f a new c l a s s o f r e v e r s i b l e ,s e l e c t i v e MAO-A a n d MAO-B i n h i b i t o r s . J N e u r a lT r a n s m 2 9 ( S u p p l ) : 2 7 9 - 2 9 2 .D e g e n P H , D i e t e r l e W, S c h n e i d e r W, T h e o b a l d ( 1 9 8 9 )P h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e MAO-A i n h i b i t o r s b r o f a r o m i n eH C I i n e l d e r l y . I n : S t e f a n i s C N , S o l d a t o s C R , R a v a b i l a sD ( e d s ) . P s y c h i a t r y T o d a y . A c c o m p l i s h m e n t a nd P r o m -i s e s . A m s t e r d a m : E x c e r p t a M e d i c a , p 2 7 6 .D e l i n i - S t u l a A , R a d e k e E , W a l d m e i e r PC ( 1 9 8 8 ) B a s i c a n dc l i n i c a l a s p e c t s o f t h e a c t i v i t y o f t h e new m o n o a m i n eo x i d a s e i n h i b i t o r s . P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( S e r 5 ) : 1 4 7 - 1 5 8 .

D e n n e y RM, D e n n e y CB ( 1 9 8 5 ) An u p da t e o f i d e n t i t y c r i s i so f m o n o a m i n e o x i d a s e : new a n d o l d e v i d e n c e f o r t h ei n d e p e n d e n c e o f MAO-A a n d MAO-B. P h a r m a c o l T h e r3 0 : 2 2 7 - 2 5 9 .D i n g e m a n s e J , Ko m A , P f e f e n J - P , G u n t e r t TW ( 1 9 9 2 )B i o c h e m i c a l e f f e c t s o f h i g h s i n g l e d o s e s o f m o c l o b e m i d ei n m a n : c o r r e l a t i o n s w i t h p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s . P s y c h o -p h a r m a c o l o g y 1 0 6 ( S u p p l ) : S 4 6 - S 4 8 .F a r a j B A , C a r r a n o R A , A l i FM, M a l v e a u x E J , S t a c c i a r i n i ( 1 9 8 1 ) S t u d i e s o f t h e e f f e c t o f a n t i d e p r e s s a n t s o nk i n e t i c s a n d m e t a b o l i s m o f t y r a m i n e . J P h a r m a c o l E x pT h e r 2 1 8 : 7 5 0 - 7 5 7 .

F i n b e r g J P M , Y o u d i m MBH ( 1 9 8 8 ) P o t e n t i a t i o n o f t y r a m i n ep r e s s o r r e s p o n s e s i n c o n s c i o u s r a t s b y r e v e r s i b l e i n h i b i t o r so f m o n o a m i n e o x i d a s e . J N e u r a l T r a n s m 2 6 ( S u p p l ) : 1 6 .F o w l e r C J , T i p t o n KF ( 1 9 8 4 ) On t h e s u b s t r a t e s p e c i f i c a t i o no f t h e t w o f o r m s o f m o n o a m i n e o x i d a s e . J P h a r m P h a r -m a c o l 3 6 : 1 1 1 - 1 1 5 .F r i t z e J , L a u x G S o f i c E , K o r o n a k i s P , S c h o e r l i n MP,R i e d e r e r P , B e c k m a n n H ( 1 9 8 9 ) P l a s m a m o c l o b e m i d ea n d m e t a b o l i t e s : l a c k o f c o r r e l a t i o n w i t h c l i n i c a l r e s p o n s ea n d b i o g e n i c a m i n e s . P s y c h o p h a r m a c o l o g y 9 9 : 2 5 2 - 2 5 6 .G a s i c S , Ko m A , E i c h l e r H G , O b e r h u m m e r I , Z a p o t o k c z k y( 1 9 8 3 ) C a r d i o c i r c u l a t o r y e f f e c t s o f m o c l o b e m i d e ( R o 1 1 -1 1 6 3 ) , a new r e v e r s i b l e , s h o r t a c t i n g M O i n h i b i t o r w i t hp r e f e r e n t i a l t y p e A i n h i b i t i o n , i n h e a l t h y v o l u n t e e r s a n dd e p r e s s i v e p a t i e n t s . E u r J C l i n P h a r m a c o l 2 5 : 1 7 3 - 1 7 7 .G i l l i n J C , S i t a r a m N , Wehr T , D u n c a n W, P o s t RM ( 1 9 8 4 )I n : P o s t RM, B a l l e n g e r J C ( e d s ) . N e u r o b i o l o g y o f MoodD i s o r d e r s . B a l t i m o r e MD: W i l li a m s a n d W i l k i n s , p p 1 5 7 -1 8 9 .G o l d PW, G o o d w i n F K , C h r o u s o s GP ( 1 9 8 8 ) C l i n i c a l a n db i o c h e m i c a l m a n i f e s t a t i o n o f d e p r e s s i o n . N E n g l J Me d3 1 9 : 4 1 3 - 4 2 0 .G r e e n w a l t J W ( 1 9 7 2 ) L o c a l i z a t i o n o f m o n o a m i n e o x i d a s e i n

r a t l i v e r m i t o c h o n d r i a . Ad v B i o c h e m P s y c h o p h a r m a c o l5 : 2 0 7 - 2 2 6 .

G r i n d M , S i w e r s B , G r a f f n e r C , A l v a n G , G u s t a f s s o n L L ,H a l l i d a y J , L i n g r e n J E , O g e n s t a d S , S e l a n d e r H ( 1 9 8 6 )P r e s s u r e r e s p o n s e o f o r a l t y r a m i n e i n h e a l t h y man g i v e na m i f l a m i n a n d p l a c e b o . C l i n P h ar m a c o l T h e r 4 0 : 1 5 5 - 1 6 0 .

G u n t e r t TW, T u c k e r G , K o r n A , P f e f e n J P , H a e f e l f i n g e r P ,S c h o e r l i n MP ( 1 9 9 0 ) P h ar m a c ok i ne t i c s o f m o c l o b e m i d ea f t e r s i n g l e a n d m u l t i p l e o r a l d o s i n g w i t h 1 5 0 mg 3 t i m e sd a i l y f o r 1 5 d a y s . A c t a P s y c h i a t r S c a n d 8 2 ( S u p p l 3 6 0 ) : 9 1 -9 3 .H e n g e n N , J e d r y c h o w s k i M , H o f f m a n E ( 1 9 8 4 ) P h a n n a c o -k i n e t i c s o f CGP 1 1 3 0 5 A i n man a f t e r a c u t e a n d p r o l o n g e do r a l t r e a t m e n t . I n : T i p t o n K F , D o s t e r t P , S t r o l i n B e n e d e t t iM ( e d s ) . M o n o a m i n e O x i d a s e a n d D i s e a s e . P r o s p e c t s f o rT h e r a p y w i th R e v e r s i b l e I n h i b i t o r s . Ne w Y o r k NY :A c a d e m i c P r e s s , p p 1 8 5 - 1 9 1 .H e n i n g e r GR, C h a r n e y D S , S t e r n b e r g DE ( 1 9 8 4 )S e r o t o n e r g i c f u n c t i o n i n d e p r e s s i o n . A r c h G e n P s y c h i a t r y4 1 : 3 9 8 - 4 0 2 .H i n d m a r c h I , K e r r J ( 1 9 9 2 ) T h e b e h a v i o r a l t o x i c i t y o f a n t i -d e p r e s s a n t s w i t h p a r t i c u l a r r e f e r e n c e t o m o c l o b e m i d e .P s y c h o p h a r m a c o l o g y 1 0 6 ( S u p p l ) : S 4 9 - S 5 5 .H o f f P , G o l l i n g H , K a p f h a m m e r H P , L u n d R , P a k e s c h G( 1 9 8 6 ) C i m o x a t o n e a n d m o c l o b e m i d e , t w o new M Oi n h i b i t o r s : i n f l u e n c e i n s l e e p p a r a m e t e r s i n p a t i e n t s w i t hm a j o r d e p r e s s i v e d i s o r d e r . P h a r m a c o p s y c h i a t r y 1 9 : 2 4 9 -2 5 0 .J a u c h R , G r i e s s e r E , O e s t e r h e l t G , A r n o l d W, M e i s t e r W,

Z i e g l e r WH, G u n t e r t TW ( 1 9 9 0 ) B i o t r a n s f o r m a t i o n o fm o c l o b e m i d e i n h u m a n s . A c t a P s y c h i a t r S c a n d 8 2 ( S u p p l3 6 0 ) : 8 7 - 9 1 .Kan J P , S t r o l i n B e n e d e t t i M ( 1 9 8 0 ) A n t a g o n i s m b e t w e e nl o n g a c t i n g m o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s ( M A O I ) a n dMD 7 8 0 5 1 5 , a new s p e c i f i c a n d r e v e r s i b l e MAOI. L i f eS c i 2 6 : 2 1 6 5 - 2 1 7 1 .

K e l l e r H H , B u r k a r d WP, K e t t l e r R , Da P r a d a M ( 1 9 7 8 ) Ro1 1 - 1 1 6 3 , A n o v e l n o n h y d r a z i n e M O i n h i b i t o r .P r e s e n t e d a t t h e 1 1 t h C o l l e g i u m I n t e r n a t i o n a l eP s y c h o p h a r m a l o g i u m C o n g r e s s , V i e n n a , A u s t r i a .K e t t l e r R , Da P r a d a M, B u r k a r d WP ( 1 9 9 0 ) C o m p a r i s o n o fm o n o a m i n e o x i d a s e - A i n h i b i t i o n b y m o c l o b e m i d e i nv i t r o a n d e x v i v o i n r a t s . A c t a P s y c h i a t r S c a n d 8 2 ( S u p p l3 6 0 ) : 1 0 1 - 1 0 2 .K l i m e k V , Nowak G , Z a k J , M a j J ( 1 9 9 0 ) T h e e f f e c t o fr e p e a t e d t r e a t m e n t w i t h b r o f a r o m i n e , m o c l o b e m i d e a n dd e p r e n y l o n a l - a d r e n e r g i c a n d d o p a m i n e r g i c r e c e p t o r s i nr a t b r a i n . N e u r o s c i L e t t 1 0 8 : 1 8 9 - 1 9 4 .K n o l l J , M a g y a r K ( 1 9 7 2 ) Some p u z z l i n g p h a r m a c o l o g i c a le f f e c t o f m o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s . Ad v B i o c h e mP s y c h o p h a r m a c o l 5 : 3 9 3 - 4 0 8 .K o r n A , G a s i c S , J u n g M, E i c h l e r HG, R a f f e s b e r g ( 1 9 8 4 )I n f l u e n c e o f m o c l o b e m i d e ( R o 1 1 - 1 1 6 3 ) o n t h e p e r i p h e r a la d r e n e r g i c s y s t e m : i n t e r a c t i o n w i t h t y r a m i n e a n d t r i c y c l i c

a n t i d e p r e s s a n t s . I n : T i p t o n K F , D o s t e r t P , S t r o l l i n -B e n e d e t t i M ( e d s ) . M o n o a m i n e O x i da s e a n d D i s e a s e .



2 2 4 J o u r n al o f P s y c h i a t r y N e u r o s c i e n c e V o l . 1 8 , N o . 5 , 1 9 9 3

P r o s p e c t s f o r T h e r a p y w i t h R e v e r s i b l e I n h i b i t o r s .L o n d o n : A c a d e m i c P r e s s , p p 4 8 7 - 4 9 6 .K o r n A , Da P r a d a M, R a f f e s b e r g W, A l l e n S , G a s i c S ( 1 9 8 8 a )T y r a m i n e p r e s s u r e e f f e c t i n m a n : s t u d i e s w i t h m o c l o b e m -i d e , a n o v e l r e v e r s i b l e m o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r . JN e u r a l T r a n s m 2 6 ( S u p p l ) : 5 7 - 7 1 .K o r n A , Da P r a d a M, R a f f e s b e r g W, G a s i c S , E i c h l e r HG( 1 9 8 8 b ) E f f e c t o f m o c l o b e m i d e , a n e w r e v e r s i b l e m o n o -a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r , o n a b s o r p t i o n a n d p r e s s u r e e f f e c to f t y r a m i n e . J C a r d i o v a s P h a r m a c o l 1 1 : 1 7 - 2 3 .K o u l u M, S c h e i n i n M, K a a r t t i n e n A , K a l l i o J , P y y k k o K ,V o u r i n e n J , Z i m m e r RH ( 1 9 8 9 ) I n h i b i t i o n o f m o n o a m i n eo x i d a s e b y m o c l o b e m i d e : e f f e c t s o n m o n o a m i n e m e t a b o -l i s m a n d s e c r e t i o n o f a n t e r i o r p i t u i t a r y h o r m o n e s a n dc o r t i s o l i n h e a l t h y v o l u n t e e r s . B r J C l i n P h a r m a c o l

2 7 : 2 4 3 - 2 5 5 .K u m a g a e Y , M a t s u i Y , I w a t a N ( 1 9 9 1 ) D e a m i n a t i o n o fn o r e p i n e p h r i n e , d o p a m i n e a n d s e r o t o n i n b y t y p e A m o n o -a m i n e o x i d a s e i n d i s c r e t e r e g i o n s o f t h e r a t b r a i n a n di n h i b i t i o n b y R S - 8 3 5 9 . J p n J P h a r m a c o l 5 5 : 1 2 1 - 1 2 8 .L a n g e r S Z , S c h o e m a k e r H ( 1 9 8 8 ) E f f e c t s o f a n t i d e p r e s s a n t so n m o n o a m i n e t r a n s p o r t e r s . P r o g N e u o p s y c h o p h a r m a c o lB i o l P s y c h i a t r y 1 2 : 1 9 3 - 2 1 6 .L e o n a r d BE 1 9 8 9 T h e a m i n e h y p o t h e s i s o f d e p r e s s i o n : ar e a s s e s s m e n t . I n : T i p t o n K F , Y o u d i m MBH ( e d s ) . T o p i c si n N e u r o c h e m i s t r y a nd N e u r o p h a r m a c o l o g y , V o l u m e 3 .B i o c h e m i c a l a n d P h a r m a c o l o g i c a l A s p e c t s o f D e p r e s s i o n .L o n d o n : T a y l o r a n d F r a n c i s , p p 2 4 - 4 9 .L i p p e r S , M u r p h y D L , S l a t e r S , B u c k s b a u m MS ( 1 9 7 9 )C o m p a r a t i v e b e h a v i o r a l e f f e c t s o f c l o r g y l i n e a n d p a r g y -l i n e i n m a n : a p r e l i m i n a r y e v a l u a t i o n . P s y c h o p h a r m a c o l -o g y 6 2 : 1 2 3 - 1 2 8 .L o r e z H P , H a e v e y J , W r i g h t L , K o l l a r S , B l a s z a t G , T h o m a sB , M a r t i n J R , K e t t l e r R , Da P r a d a M ( 1 9 9 0 ) M o c l o b e m i d ee x h i b i t s n e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t i n h y p o x i c r a t b r a i n . I n :K r i e g l s t e i n J , O b e r p i c h l e r H ( e d s ) . P h a r m a c o l o g y o fC e r e b r a l I s c h e m i a . S t u t t g a r t : W i s s e n s c h a f t l i c h eV e r l a g a s g e s e l l s s c h a f t m b H , p p 4 7 7 - 4 8 4 .M ag u i r e K P , N o r m a n T R , D a v i e s BM, B u r r o w s GD ( 1 9 8 3 )M e a s u r e m e n t o f m o c l o b e m i d e , a new m o n o a m i n e o x i -

d a s e i n h i b i t o r , b y g a s c h r o m a t o g r a p h y w i t h n i t r o g e n -s e l e c t i v e d e t e c t i o n . J C h r o m a t o g r a p h y 2 7 8 : 4 2 9 - 4 3 3 .M a g u i r e K , P e r e i r a A , T i l l e r J ( 1 9 9 1 ) M o c l o b e m i d e p h a r m a -c o k i n e t i c s i n d e p r e s s e d p a t i e n t s : l a c k o f a g e e f f e c t . Hu mP s y c h o p h a r m a c o l 6 : 2 4 9 - 2 5 2 .Mann J J , A a r o n s S F , W i l n e r P J , K e i l p J G , S w e e n e y J A ,P e a r s t e i n T , F r a n c e s A J , K o c s i s J H , Brown RP ( 1 9 8 9 ) c o n t r o l l e d s t u d y o f t h e a n t i d e p r e s s a n t e f f i c a c y a n d s i d ee f f e c t s o f ( - ) - d e p r e n y l . s e l e c t i v e m o n o a m i n e o x i d a s ei n h i b i t o r . A r c h G e n P s y c h i a t r y 4 6 : 4 5 - 5 0 .M a r k i a n o s M , A l e v i z o s V , S t e f a n i s C ( 1 9 9 1 ) : P l a s m a s e xh o r m o n e s a n d u r i n a r y b i o g e n i c a m i n e m e t a b o l i t e s d u r i n g

t r e a t m e n t o f m a l e d e p r e s s e d p a t i e n t s w i t h t h e m o n o a m i n eo x i d a s e i n h i b i t o r m o c l o b e m i d e . N e u r o e n d o c r i n o l L e t t1 3 : 4 9 - 5 5 .

M a s o n S T , A n g e l A ( 1 9 8 3 ) B e h a v i o r a l e v i d e n c e t h a t c h r o n i ct r e a t m e n t w i t h a n t i d e p r e s s a n t d e s i p r a m i n e c a u s e s r e d u c e df u n c t i o n i n g o f b r a i n n o r a d r e n a l i n e s y s t e m . P s y c h o p h a r -m a c o l o g y 8 1 : 7 3 - 7 7 .

M e n k e s D B , A g h a j a n i a n G K , G a l l a g e r DW ( 1 9 8 3 ) C h r o n i ca n t i d e p r e s s a n t t r e a t m e n t e n h a n c e s a g o n i s t a f f i n i t y o fb r a i n a i - a d r e n o c e p t o r s . E u r J P h a r m a c o l 8 7 : 3 5 - 4 1 .M o n t i JM ( 1 9 8 9 ) E f f e c t o f a m o n o a m i n e o x i d a s e - A i n h i b i t o r( m o c l o b e m i d e ) o n s l e e p o f d e p r e s s e d p a t i e n t s . B r J P s y -c h i a t r y 1 5 5 ( S u p p l 6 ) : 6 1 - 6 5 .M o nt i J M , A l t e n v a i n P , M o n t i D ( 1 9 9 0 ) T h e e f f e c t o fm o c l o b e m i d e o n n o c t u r n a l s l e e p o f d e p r e s s e d p a t i e n t s . JA f f e c t i v e D i s o r d 2 0 : 2 0 1 - 2 0 8 .N a i r NPV, H a r i h a r a s u b r a m a n i a n N 1 9 8 4 C i r c a d i a n r h y t h m

o f p l a s m a m e l a t o n i n i n e n d o g e n o u s d e p r e s s i o n . P r o g N e u -r o p s y c h o p h a r m a c o l B i o l P s y c h i a t r y 8 : 7 1 5 - 7 1 8 .O s w a l d I , B r e x i m o v a V , D u n l e a v b y DLF ( 1 9 7 2 ) On t h es l o w n e s s o f a c t i o n o f a n t i d e p r e s s a n t d r u g s . B r J P s y c h i a t r y1 2 0 : 6 7 3 - 6 7 6 .O x e n k r u g G F , M c C a u l e y R , M c I n t y r e I M , F i l i p w i c z C( 1 9 8 5 ) S e l e c t i v e i n h i b i t i o n o f MAO-A b u t n o t MAO-Ba c t i v i t y i n c r e a s e s r a t p i n e a l m e l a t o n i n . J N e u r a l T r a n s m6 1 : 2 6 5 - 2 7 0 .O x e n k r u g G F , M c I n t y r e I M , B a l o n R , J a i n A K , A p p e l D ,M c C a u l e y RB ( 1 9 8 6 ) S i n g l e d o s e o f t r a n y l c y p r o m i n ei n c r e a s e s h u m a n p l a s m a m e l a t o n i n . B i o l P s y c h i a t r y2 1 : 1 0 8 5 - 1 0 8 9 .P a r k i n s o n S t u d y G r o u p ( 1 9 8 9 a ) E f f e c t o f d e p r e n y l o n t h ep r o g r e s s i o n o f d i s a b i l i t y i n e a r l y P a r k i n s o n s d i s e a s e . NE n g l J Me d 3 2 1 : 1 3 6 4 - 1 3 7 1 .P a r k i n s o n S t u d y G r o u p ( 1 9 8 9 b ) DATATOP. A m u l t i c e n t e rc o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l i n e a r l y P a r

biochemistry and pharmacology of reversible inhibitors of mao-agents a focus on moclobemide

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