Biologiska läkemedel

• Maria Palmetun Ekbäck Läkemedelscentrum• Magnus Olsson Läkemedelscentrum

Vad tänker ni på när man säger biologiska läkemedel?

Vad är ett biologiskt läkemedel?

• Blodproukter− Plasmaderivat t ex IVIG, SCIG, koagulationsfaktorer, albumin

• Vacciner• Antiserum (mot olika typer av gift, t ex ormgift)• Insuliner• Erytropoietin• Vissa komplexa polysackarider (t ex hepariner)• Proteiner producerade med rDNA-teknik−Hormoner−Cytokiner−Monoklonala antikroppar

• Avancerade terapier, t ex genterapi, somatisk cellterapi eller vävnadstekniska produkter

Vad räknas som biologiska läkemedel?

Exempel på läkemedel som inte räknas som biologiska läkemedel

• Gelatin

• Dextraner, stärkelse, enkla polysackarider

• Aminosyror, vitaminer, antibiotika

• Syntetiska peptider och syntetiska oligonukleotider (RNA,

DNA) såsom aptamerer och antisense räknas inte som

biologiska substanser eftersom de inte är av biologiskt

ursprung även om de kan vara komplexa och

svårkarakteriserade.

Smålekylärt läkemedel Biologiskt läkemedel 

Storlek Liten, småmolekylär,  ca 500 dalton Stora, 100 – 1000 gånger större än småmolekylära läkemedel. Ex antikropp ca 150 000 dalton

Struktur Enkel, väldefinierad Komplex, svårkarakteriserad

Utvecklingstid Ca 10‐15 år   (generika Ca 3 år) Ca 10‐15 år   (biosimilar 6‐9 år)

Kliniska studier Fas I‐III     (generika : bioekvivalens) Fas I –III (biosimilar Fas I och III )

Registrering EMA, central procedur. (Generika: Förkortad procedur) 

Produkt godkänns.

EMA, central procedur. 

Tillverkningsprocess godkänns tillsammans med produkt.

Säkerhetsuppföljning Ja    (generika: Nej) Ja

LV:s utbytbarhetslista (för generika eller biosimilar)

Ja (undantag förekommer) Nej

Storleksjämförelser

IgG MW ~ 150 000 D

Strukturjämförelser mellan två biologiska läkemedel

Varför är det olika regelverk för biologiska och kemiska substanser?

• Biologiska/bioteknologiskt producerade substanser

−Stora och komplexa molekyler−Stor variabilitet i produktionen = stora batchskillnader

Varför är det olika regelverk för biologiska och kemiska substanser? - Fortsättning

• Kemisk substans: produkt godkänns

− Substans – väldefinierad, liten molekyl− Välkarakteriserade kemikalier/reagens används i kontrollerade

och definierade kemiska reaktioner.− Slutprofukten är lätt att karakterisera

• Bioteknologisk substans: process godkänns tillsammans med produkt

− Substans definieras av tillverkningsverkningsprocessen−Utrustning, råmaterial, processparametrar bidrar till produktens

karakteristika− Slutprodukten är svår att fullt ut karakterisera

© Christian Schneider

“Non-identicality“ är normallägetIngen batch av något biologiskt läkemedel är identisk med en annan

Förändringar i tillverkningsprocessen för biologiskaläkemedel - originalprodukter

Schneider CK: Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3):315‐8.(Data source: EPARs on EMA website)

Produktion av biologiska läkemedel

Från DNA-sekvens till färdig produkt

• DNA sekvensen för antikroppen integreras i värdcellen(t ex Chinese hamster ovary cells – CHO)

• Värdcellen/cellinjen producerar det önskade proteinettillsammans med andra proteiner. Dessa utsöndras i odlingsmediet i bioreaktorn

• Reningsprocess för att få ut önskat protein.

• För en cellkultur med 20 000 000 celler/ml kan man räkna med ett utbyte på ~3 gram antikroppar per liter cellsupernatant som sedan måste renas för att få framslutprodukten.

SkördBortagande av celler och avfallsprodukter genom filtration/centrifugering

ReningReducera volymen och eliminera föroreningar* genom affinitets kromatografi

Virusinaktivering och filtrering

* cellrester, värdcellsproteiner, endotoxiner, odlingsmedium, DNA, RNA mm

Reningsprocess

Karakterisering

• bestämma molekylvikt• full aminosyresekvens• modifierade aminosyror

t ex metylering• bundna kolhydrater och deras

position = glykosylering• disulfidbryggor• hur proteinet fragmenteras• kartläggning av funktionella

regioner• tredimensionell struktur

Biosimilarer var står vi idag?

• 6 av de 10 bäst säljande läkemedlen 2015 var biologiska• Av dessa var 5 monoklonala antikroppar• Patenten för samtliga är på väg att gå ut eller har gått ut• Sammanlagt försäljningsvärde 82 miljarder US$

– Bästsäljaren i världen var Sovaldi + Harvoni 15,3 miljarder US$– Humira som toppat listan ett antal år sålde för 14,1 miljarder US$

Rituxan = MabThera

Klinisk användning

En stor del av nya läkemedel som introduceras utgörs av biologiska läkemedel

Driver kostnadsutveckling inom läkemedelsområdet

Klinisk användning av biotekniskt tillverkade proteinläkemedel

Initialt användes de för att ersätta proteiner som kroppenhar brist på:

• insulin för diabetiker,• koagulationsfaktorer vid blödarsjuka• tillväxthormon (GH) för kortvuxna• erytropoetin (EPO) vid blodbrist.

Antikropp

• Två antigenbindande armar• En “svans” – FC delen.

Fungerar somigenkänningsdel för andraimmunceller som rycker in och oskadliggör det somantikroppen märkt in

There are several different types of antibody fragments which can be generated through using the appropriate protease and/or reducing agents

Vad är TNF alfa för något?

• Tumörnekrosfaktor – eller TNF – är en av de budbärare i kroppen som medverkar i regleringen av en inflammatorisk process. Vid en inflammatorisk process binder TNF sig till celler runt om i kroppen (t ex makrofager) som ger signal om att en inflammation ska sättas igång och upprätthållas. Normalt griper kroppen in för att balansera tillgången på TNF.

Substansnamn Ursprung Introduktionsår Indikation

Etanrecept (Enbrel, Benepali)

Human löslig TNF-a receptor

maj 1998 RA,JIA,PsoAS,

Infliximab(Remicade, Inflectra, Remsima)

Chimär monoklonalTNF-a antikropp

November 1999 RA, Pso, AS,Crohn,UC

Adalimumab(Humira)

Humaniseradmonoklonal TNF-a-antikropp

December 2002 RA, JIA, Pso, AS, Crohn, UC. Hidroadenitissuppurativa

Golimumab(Simponi)

Humaniseradmonoklonal TNF-a-antikropp

April 2009 RA,Pso.a,AS,UC

Certolizumabpegol(Cimzia)

Pegylerad FAB fragment av TNF-a-antikropp

April 2008 RA, AS (Crohn i USA),

TNF- alfa hämmare i leder och hud

• Tumour necrosis factor (TNF- alfa) ett centralt cytokin med ett flertal proinflammatoriska egenskaper

− induktion av andra proinflammatoriska cytokiner,− uppreglering av adhesionsmolekyler− produktion av metalloproteinaser, vilka medverkar till

leddestruktion, ökad fagocytosaktivitet hos t.ex makrofager− ökad migration av immunceller till huden vilket leder till ökad

keratinocytproliferation

Makrofagen sessenerar TNF - alfa

Etanrecept

• En löslig receptor• konkurrerar med TNF-bindningen till cellytans TNF-

receptorer cellens TNF-styrda respons stoppas

• Påverkar också andra biologiska svar som styrs av andramolekyler nedströms (t ex cytokiner, adhesionsmolekyler, proteinaser).

Vad gör TNF-alfa hämmare i tarmen?

• Neutraliserar lösligt TNF-α så att den inflammatoriska aktiviteten minskas.

• Binder också till membranbundet TNF-α på T-lymfocyterna vilket leder till en cellmedierad cytotoxicitet via makrofager, dendritiska celler och NK-celler.

• Komplementsystemet aktiveras, vilket lyserar cellen. • En intracellulära signalvägar aktiveras. Detta leder till

apoptos och hämmad cytokinfrisättning från T-lymfocyten(ex.TNF-α, IL-1β, IL-10 och IL-12)

Infliximab• En monoklonal antikropp av IgG1 typ (en del från människa och en del

från mus)• Ges som infusion• 3 mg/kg vid RA, 5 mg/kg vid övriga indikationer v0. v2 och v6 veckor,

därefter var 8:e vecka.• Ska ges tillsammans med Methotrexate• Före behandlingsstart: rtg pulm, PPD test, Hepatitserologi, planerade

vaccinationer ska ges innan behandlingsstart

• Före varje behandling: att patienten inte har en infektion, icke gravid, Hb, TPK, LPK, 5-part, SR, CRP, krea, ALAT, ASAT och urinsticka, BT puls, temp

Adalimumab- Humira

• Humaniserad antikropp• Vuxna: 40 mg s.c. varannan vecka. • Barn: från 4 års ålder (dosering enligt FASS).• Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling.

Biverkningar (i kliniska studier):• Mycket vanliga: smärta på injektionsstället, utslag.• Vanliga: ÖLI, huvudvärk.• Mindre vanliga: granulocytopeni, bakteriella infektioner,

allergisk reaktion.

Rituximab(röntgenkristallografisk bild)

Rituximab-Mabthera

• Chimär monoklonal antikropp mot CD20.

• En behandlingskur med rituximab leder till att B-cellerna i perifert blod minskar till under detektionsnivå inom inomloppet av 2-3 månader och kvarstår normalt 6-12 månader. IgM nivån sjunker men IgG nivån är oförändrad.

• Används vid RA och MS

Omaluzumab- XolairIndikation• Allergisk astma• Dosering:75 till 600 mg Xolair 1-4 injektioner vid varje

administreringstillfälle utifrån IgE nivå.• Den högsta rekommenderade dosen är 600 mg

omalizumab varannan vecka (150 mg kostar ung 3700 kronor)

• Kronisk urtikaria som inte svarat på H1 blockare• Rekommenderad dos är 300 mg som subkutan injektion

var fjärde vecka.• Långtidsstudier saknas.

PD 1 hämmare vid flera olikacancerformer

• Dessa läkemedel är monoklonala antikroppar och representerar ett nytt angreppssätt förbehandling av avancerat malignt melanom, nämligen en blockad av T-cellernas PD-1receptorer

• T-cellerna aktiveras och kan angripa tumörceller, istället för att bli inaktiverade av tumörernas PD-L1 och PD-L2 ligander

evoluzumab- Repathaalirokumab- Praluent• Indikation som företaget sökt förmån för: behandling av primär

hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller blandad dyslipidemi hos vuxna, som tilläggsbehandling till kostomläggning:

• I kombination med en statin eller statin i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar hos patienter som inte kan uppnå målet för LDL-C med den maximalt tolererade dosen av en statin eller

• ensamt eller i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar hos patienter som är intoleranta mot statiner, eller för vilka statiner är kontraindicerade.

• Human monoklonal IgG2- antikropp binder till RANK-ligand (RANKL).

• Aktivering, utmognad och överlevnad för osteoklasternahämmas

• .

• Tredjehandsalternativ vid postmenopausal osteoporos.

• Dosering 60 mg subkutant i låret, i buken eller i överarmen var 6:e månad.

Denosumab- Prolia

Nya hämmare• Secukinumab- Cosentyx en IL17A hämmare målorgan är

ett cytokin som tillhör IL 17 familjen. Detta cytokin ärspecifikt för IgG1k

• Har i nuläget indikationerna psoriasis, psoriasis artrit och Ankyloserande spondylit.

• Brodalumab

• Ixekizumab

Ustekinumab - Stellara

• Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikroppsom binder med specificitet till den delade p40-proteinenheten av de humana cytokinerna interleukin (IL)-12 och IL-23.

• Genom att binda den delade p40 subenheten av IL-12 och IL-23, kan ustekinumab utöva sina kliniska effekter vid både psoriasis och psoriasisartrit genom hämning av Th1-och Th17 - cytokinreaktionsvägarna, vilka är centrala för patologin vid dessa sjukdomar.

Atopiskt eksem

Antikroppar mot en rad sjukdomar

• Eksem• Cancer olika former• Psoriasis• Mag-tarmsjukdomar• Ledsjukdomar• Höga blodfetter• Urtikaria• Osteoporos• mm

Extra bilder

Biosimilarer• WHO (World Health Organization) definition:

‘en biologisk produkt använd inom sjukvården som är likvärdig med, och kommer in på marknaden som efterföljare till ett redan godkänt biologiskt läkemedel genom en väldefinierad regulatorisk process’Liknar referensläkemedlet men är inte identiskt!

• Biosimilar-produkter licensieras i Europa genom en specifik godkännandeprocedur utvecklad av EMA (Europeiska Läkemedelsmyndigheten)

• För varje ny grupp av biologiska läkemedel som skall “öppnas” för konkurrens från Biosimilar, krävs att en ny procedur (annex) fastställs av EMA.

Huvuddragen i den nya EU- lagstiftningen angående Biosimilars• Begreppet ‘Biosimilar’ är i princip applicerbart på alla biologiska

produkter/läkemedel

• Val av referensprodukt:

− Ska vara godkänd inom EU− Likvärdiga i molekylärt och biologiskt hänseende− Samma referensläkemedel ska användas I alla kvalitets-, säkerhets- och

effektstudier− Samma doser, styrkor och administreringsvägar

• Stark tonvikt läggs vid produktens säkerhet vid bedömning och godkännande av Biosimilar

Vad står i lagen? (Annex1, 2001/83/EG)

Definition av generika och biosimilarer lika.

• definition baserad på substans• samma läkemedelsform• samma styrka• lång erfarenhet (referensprodukt > 10 år på EU marknaden)• Godkännandet ska precis som för generika gälla för referensproduktens

samtliga indikationer

• Skillnaden ligger i den dokumentation som krävs för att visa jämförbarhet.

RecombinantErythropoietin

Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance:

Quality Issues

Guideline on Similar Biological Products ContainingBiotechnology-derived Proteins as Active Substance:

Non-Clinical and Clinical Issues

RecombinantG-CSF

RecombinantInsulin

RecombinantHGH

General guideline

Quality

Preclinicaland Clinical

Annexes

Guideline on Similar Biological Medicinal Products

Generika Biosimilar Referensläkemedel

Storlek och struktur på molekylen

Liten, enkel struktur Stor, 100-1000 gånger större. Komplex 3D struktur

Stor, 100-1000 gånger större. Komplex 3D struktur

Produktionsprocess Kemisk syntes Syntes i levande celler (biologisk variabilitet)

Syntes i levande celler (biologisk variabilitet)

Utvecklingstid Ca 3 år Ca 6-9 år Ca 10-15 år

Kliniska studier Bioekvivalens FAS I och III studier FAS I - III studier

Registrering Förkortad procedur EMA, central procedur EMA, central procedur

Säkerhetsuppföljning(Risk Management Plan)

Nej Ja Ja

Investering efter registrering

Låg Medel Hög

Besparingspotential Stor Stor men varierar -

LVs Utbytbarhetslista Ja Nej Nej

Generika vs Biosimilar

Biosimilarer godkända i EU

Under 2016 introducerades Benepali som är en biosimilar till Enbrel (etanercept)