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A n a l y t i c a l t h e o r y f o r e x t r a c e l l u l a r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f n e r v ew i t h f o c a l e l e c t r o d e sI I . P a s s i v e m y e l i n a t e d a x o nJ . T . R u b i n s t e i nD e p a r t m e n t o f O t o l a r y n g o l o g y , C o c h l e a r I m p l a n t R e s e a r c h L a b o r a t o r y , E a t o n - P e a b o d y L a b o r a t o r y , M a s s a c h u s e t t s E y e a n dE a r I n f i r m a r y , B o s t o n , M a s s a c h u s e t t s 0 2 1 1 4 USAA B S T R A C T T h e c a b l e m o d e l o f a p a s s i v e , m y e l i n a t e d f i b e r i s d e r i v e d u s i n g t h e t h e o r y o f e l e c t r o m a g n e t i c p r o p a g a t i o n i n p e r i o d i cs t r u c t u r e s . T h e c a b l e may b e e x c i t e d b y a n i n t r a c e l l u l a r s o u r c e o r b y a n a r b i t r a r y , t i m e - v a r y i n g , a p p l i e d e x t r a c e l l u l a r f i e l d . When t h ec a b l e i s s t i m u l a t e d b y a d i s t a n t s o u r c e , i t s p r o p e r t i e s a r e q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r t o a n u n m y e l i n a t e d f i b e r . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n sr e l a t i v e t h r e s h o l d i s p r o p o r t i o n a l t o t h e c u b e o f t h e s o u r c e d i s t a n c e a n d i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e s q u a r e o f t h e f i b e r d i a m e t e r .E l e c t r i c a l p a r a m e t e r s o f t h e m o d e l a r e c h o s e n w h e r e p o s s i b l e , f r o m m a m m a l i a n p e r i p h e r a l n e r v e a n d a n a t o m i c p a r a m e t e r s f r o mc a t a u d i t o r y n e r v e . S e v e r a l a n a t o m i c r e p r e s e n t a t i o n s o f t h e p a r a n o d a l r e g i o n a r e a n a l y z e d f o r t h e i r e f f e c t s o n t h e l e n g t h a n d t i m ec o n s t a n t s o f t h e f i b e r s . S e n s i t i v i t y o f t h e m o d e l t o p a r a m e t e r c h a n g e s i s s t u d i e d . T h e l i n e a r m o d e l r e l i a b l y p r e d i c t s t h e e f f e c t s o ff i b e r s i z e a n d e l e c t r o d e - f i b e r s e p a r a t i o n o n t h r e s h o l d o f c a t d o r s a l c o l u m n f i b e r s t o e x t r a c e l l u l a r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n .

INTRODUCTIONT h e r e h a v e b e e n m a n y a t t e m p t s t o m o d e l e l e c t r o t o n u si n m y e l i n a t e d n e r v e a n a l y t i c a l l y . M o s t s t u d i e s t r e a t t h en o d e a s a l u m p e d p a r a m e t e r w i t h a d i s t r i b u t e d p a r a m e -t e r i n t e r n o d e ( 1 8 , 2 4 , 2 6 , 3 0 , 3 4 , 3 5 , 4 3 , 4 4 ) . K o i d e w a st h e f i r s t t o c o n s i d e r a c o m p l e t e l y d i s t r i b u t e d n o d e -i n t e r n o d e u n i t , b u t h i s a n a l y s i s w a s l i m i t e d t o t h e D Cc a s e ( 2 3 ) . Dun p e r f o r m e d t h e f i r s t A C a n a l y s i s f o r t h ed i s t r i b u t e d n o d e - i n t e r n o d e , m a k i n g p r e d i c t i o n s o f n o d a la n a t o m y ( 1 5 ) . A l t h o u g h a n e r r o r i n h i s l o g i c w a sr e p o r t e d b y F i t z H u g h ( 1 8 ) , D u n ' s t e c h n i q u e f o r c a l c u l a t -i n g t h e c o m p l e x a t t e n u a t i o n c o n s t a n t o f t h e n o d e -i n t e r n o d e u n i t w a s c o r r e c t . A s i m i l a r a p p r o a c h , t a k i n ga d v a n t a g e o f t he n e a r p e r i o d i c i t y o f m y e l i n a t e d f i b e r s ,w i l l b e u s e d i n t h i s s t u d y .

I n p r e v i o u s p a p e r s ( 4 1 , 4 2 ) , t h e h i s t o r y o f m o d e l s f o re x t r a c e l l u l a r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f n e r v e h a s b e e nr e v i e w e d a n d a t e c h n i q u e d e s c r i b e d f o r a p p l y i n g c a b l em o d e l s o f u n m y e l i n a t e d f i b e r t o t h e p r o b l e m o f e x t r a c e l -l u l a r s t i m u l a t i o n . S i n c e t h e n , m o d e l s f o r s t i m u l a t i o n o ff i b e r b u n d l e s h a v e b e e n r e p o r t e d u s i n g a b i d o m a i nm o d e l t o a c c o u n t f o r c u r r e n t f l o w i n b o t h i n t r a c e l l u l a ra n d i n t e r s t i t i a l c o m p a r t m e n t s ( 2 , 3 6 ) . O t h e r s h a v e c o n -s i d e r e d t h e e f f e c t s o f t h e s t a t i s t i c a l d i s t r i b u t i o n o f f i b e rs i z e , p o s i t i o n , a n d n o d a l l o c a t i o n ( 4 6 ) . R a t t a y h a sd e m o n s t r a t e d t h e i m p o r t a n c e o f t h e " a c t i v a t i n gf u n c t i o n , " t h e s e c o n d s p a t i a l d e r i v a t i v e o f t h e s t i m u l u sf i e l d ( 3 9 ) . A n d r i e t t i a n d B e r n a r d i n i h a v e i l l u s t r a t e d t h a ta n " e q u i v a l e n t " u n i f o r m r e p r e s e n t a t i o n o f t h e m y e l i -n a t e d f i b e r i s a u s e f u l a p p r o x i m a t i o n o f t h e s e g m e n t e dm o d e l ( 4 ) . C o l o m b o a n d P a r k i n s h a v e u s e d a s p a t i a l l ye x t e n d e d m o d i f i c a t i o n o f t h e M c N e a l m o d e l ( 2 7 , 4 0 ) t oe x p l a i n t h e l o n g c h r o n a x i e s a s s o c i a t e d w i t h e l e c t r i c a l

s t i m u l a t i o n o f t h e a u d i t o r y n e r v e ( 1 4 , 3 3 ) . T h i s m o d e li n c l u d e d a n e x c i t a b l e u n m y e l i n a t e d t e r m i n a l o n t h ep e r i p h e r a l d e n d r i t e o f t h e s p i r a l g a n g l i o n c e l l .As M c N e a l p o i n t e d o u t , t h e w e a k e s t p a r t o f h i s m o d e lw a s t h e a s s u m p t i o n t h a t t h e m y e l i n s h e a t h i s a p e r f e c ti n s u l a t o r ( 2 7 ) . He h a d n o m e a n s t o a n a l y z e t h e e r r o ri n d u c e d b y t h i s a s s u m p t i o n b u t d i d n o t b e l i e v e i t s h o u l ds i g n i f i c a n t l y a f f e c t t h e s t r e n g t h - d u r a t i o n c u r v e . I t w i l l b ed e m o n s t r a t e d h e r e t h a t t h e e f f e c t o f m y e l i n c o n d u c t a n c ea n d c a p a c i t a n c e s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e s t h e t i m e c o n s t a n tf o r e x t r a c e l l u l a r s t i m u l a t i o n o f a p a s s i v e c a b l e . T h i sr e s u l t m u s t a l s o a p p l y t o n o n l i n e a r c a b l e s . T h u s , a n ya t t e m p t t o d e r i v e t h e c h r o n a x i e o f a m o d e l a u d i t o r yn e r v e f i b e r m u s t a c c o u n t f o r t h e m y e l i n r e s i s t a n c e a n dc a p a c i t a n c e , a s w a s d o n e i n a r e c e n t l y r e p o r t e d m o d e l o fc o c h l e a r i m p l a n t a t i o n ( 1 6 ) .I n t h i s p a p e r , m o d e l r e s u l t s w i l l b e c o m p a r e d w i t hs i n g l e u n i t r e c o r d i n g s f r o m e l e c t r i c a l l y s t i m u l a t e d c a td o r s a l c o l u m n f i b e r s a s d e s c r i b e d b y B e M e n t a n d R a n c k( 7 ) . T h e i r r e s u l t s w e r e m o d e l e d u s i n g a s t e a d y - s t a t ea p p r o a c h , a n d i g n o r e d c u r r e n t f l o w a c r o s s t h e i n t e r -n o d a l m e m b r a n e ( 8 ) . I t w i l l b e d e m o n s t r a t e d t h a t ac a b l e m o d e l f o r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f m y e l i n a t e df i b e r c a n a c c o u n t f o r t h e o b s e r v e d t h r e s h o l d c h a n g e s

d u e t o c h a n g e s i n f i b e r s i z e , e l e c t r o d e - f i b e r s e p a r a t i o n ,a n d s t i m u l u s p o l a r i t y .

MODEL A N D ASSUMPTIONST h e m o d e l m y e l i n a t e d f i b e r a n d m o n o p o l a r s t i m u l a t i n ge l e c t r o d e a r e i l l u s t r a t e d i n F i g . 1 . T h e p h y s i o l o g i c a l

5 3 06-459/0/3/1 B i o p h y s . J . c B i o p h y s i c a l S o c i e t yV o l u m e 6 0 S e p t e m b e r 1 9 9 1 5 3 8 - 5 5 55 3 8 0 0 0 6 - 3 4 9 5 / 9 1 / 0 9 / 5 3 8 / 1 8 $ 2 . 0 0

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o x- ~ ~I-I 7 1 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

F I G U R E 1 M y e l i n a t e d f i b e r m o d e l i n t h e f i e l d o f a m o n o p o l a r s p h e r i c a l c u r r e n t s o u r c e . F i b e r e x t en d s t o + a n d - o o a s i n d i c a t e d b y t h e a r r o w s .

a s s u m p t i o n s a re t h o s e o f F i t z H u g h ( 1 7 ) : ( a ) The f i b e r i sr e p r e s e n t e d b y a n e q u i v a l e n t c i r c u i t c o n s i s t i n g o f a na x i a l r e s i s t a n c e a n d membrane r e s i s t a n c e a n d c a p a c i -t a n c e d i s t r i b u t e d i n x . ( b ) O n e - d i m e n s i o n a l l o n g i t u d i n a lf l o w o f i n t r a c e l l u l a r c u r r e n t i s p r e s e n t . ( c ) One-d i m e n s i o n a l r a d i a l f l o w o f membrane c u r r e n t i s p r e s e n t .( d ) The m em bra ne p r o p e r t i e s o f t h e axon may b er e p r e s e n t e d b y i n t e r s p e r s e d r e g i o n s o f n o d a l a n d i n t e r -n o d a l membrane i m p e d a n c e . ( e ) N o d e s o f R a n v i e r a rep e r i o d i c a l l y d i s t r i b u t e d i n x .

I n a d d i t i o n , t h e membrane i s a s s u m e d t o b e p u r e l yp a s s i v e , w i t h no v o l t a g e s e n s i t i v e c o n d u c t a n c e s a n d w i t he l e c t r i c a l p r o p e r t i e s c o m p a r a b l e t o t h o s e o f a t r u e f i b e rn e a r t h e r e s t i n g p o t e n t i a l . The f i b e r i s p l a c e d i n a p u r e l yr e s i s t i v e , h o m o g e n e o u s , a n d i s o t r o p i c medium. I t i sa s s u m e d t h a t t h e pr e s e n c e o f t h e f i b e r d o e s n o t d i s t o r tt h e a p p l i e d e x t r a c e l l u l a r f i e l d .The s y m b o l s t o b e u s e d a re d e f i n e d i n T a b l e 1 . Modelf i b e r p a r a m e t e r s , c h o s e n t o r e p r e s e n t a n average s i z e dp e r i p h e r a l process o f a c a t s p i r a l g a n g l i o n c e l l a t 3 7 C ,are g i v e n i n T a b l e 2 .

THEORYI n t h i s s e c t i o n t h e e q u a t i o n s d e s c r i b i n g e l e c t r o t o n u s o f am y e l i n a t e d f i b e r w i l l b e d e r i v e d . T h e r e s u l t s w i l l p e r m i tt h e d e r i v a t i o n o f a n e x p r e s s i o n d e s c r i b i n g t h e m e m -b r a n e p o t e n t i a l o f a p a s s i v e m y e l i n a t e d f i b e r i n d u c e d b ya n y e x t r a c e l l u l a r f i e l d . F i r s t a G r e e n ' s f u n c t i o n w i l l b eo b t a i n e d f o r a u n i f o r m c a b l e a n d f o r s i m p l e n o n u n i f o r mc a b l e s . F l o q u e t ' s t h e o r e m w i l l b e a p p l i e d t o d e t e r m i n et h e G r e e n ' s f u n c t i o n f o r a p e r i o d i c a l l y n o n u n i f o r mc a b l e . I n t e g r a t i o n o f t h i s G r e e n ' s f u n c t i o n o v e r t h ea p p l i e d e x t r a c e l l u l a r f i e l d g i v e s t h e d e s i r e d r e s u l t : t h emembrane p o t e n t i a l i n d u c e d b y t h a t f i e l d .T h e a p p l i c a t i o n o f c a b l e t h e o r y t o t h e p r o b l e m o fe x t r a c e l l u l a r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f u n i f o r m a x o n sr e s u l t s i n t h e f o l l o w i n g p a r t i a l d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n f o r

t h e i n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l V ( x , t )- 2 V , , + T V t + V=T + r ' t , ( 1 )

w h e r e T ( x , t ) i s t h e a p p l i e d e x t r a c e l l u l a r f i e l d a n d V , . S i st h e s e c o n d s p a t i a l d e r i v a t i v e o f V i n t h e x d i r e c t i o n ( 3 9 ,4 1 ) . A n a l t e r n a t i v e s o l u t i o n t o t h i s e q u a t i o n t h a n t h a tg i v e n i n r e f e r e n c e 4 1 i s o b t a i n e d b y t a k i n g t h e F o u r i e rT A B L E i S y m b o l d e f i n i t i o n s

S y m b o l D e f i n i t i o n U n i t sa I n t e r n o d a l a x o n r a d i u s mmc l N o d a l m e m b r a n e c a p a c i t a n c e F/mmC 2 I n t e r n o d a l m e m b r a n e c a p a c i t a n c e F/mmC l S p e c i f i c n o d e c a p a c i t a n c e F / m m 2d I n t e r n o d a l a x o n d i a m e t e r mmD I n t e r n o d a l f i b e r d i a m e t e r mmg A x o n / f i b e r d i a m e t e r ( d I D )I C u r r e n t t h r o u g h s o u r c e e l e c t r o d e m Ak S p a t i a l f r e q u e n c y r a d i a n s / m m1 U n i t f i b e r l e n g t h ( 2 1 , + 1 2 ) mmI I H a l f o f n o d e l e n g t h mm1 2 I n t e r n o d a l l e n g t h ( L * D) mmL I n t e r n o d a l l e n g t h / f i b e r d i a m e t e rA , I N o d a l l e n g t h c o n s t a n t mmX 2 I n t e r n o d a l l e n g t h c o n s t a n t mm' I ( x , z , t ) E x t r a c e l l u l a r a p p l i e d p o t e n t i a l mVQ C o m p l e x a t t e n u a t i o n c o n s t a n t mm 'p R e s i s t i v i t y o f m e d i u m fQmmr a A x i a l r e s i s t a n c e f Q / m mr , N o d a l m e m b r a n e r e s i s t a n c e f Q m mr 2 I n t e m o d a l m e m b r a n e r e s i s t a n c e f Q m mR a A x o p l a s m r e s i s t i v i t y fQmmR , S p e c i f i c n o d e r e s i s t a n c e Qmm2t T i m e m sT , N o d a l t i m e c o n s t a n t m s

T 2 I n t e r n o d a l t i m e c o n s t a n t m sV ( x , t ) I n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l mVV m ( X , t ) Membrane p o t e n t i a l mVX T e m p o r a l f r e q u e n c y r a d i a n s / m sx D i s t a n c e a l o n g f i b e r mmz D i s t a n c e f r o m f i b e r mmZ I n p u t i m p e d a n c e f Q

R u b i n s t e i n E x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o t N e r v e 539R u b i n s t e i n E x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o f N e r v e 5 3 9

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T A B L E 2 M o d e l f i b e r p a r a m e t e r s a t 3 7 CP a r a m e t e r V a l u e R e f e r e n c e

d 1 . 5 , u m 2 5D 2 . 5 , u mg 0 . 6 5L 9 2 5 , 2 52 1 , 1pm 9 , 2 51 2 2 3 0 , u m1 2 3 1 , u m

R a 1 , 0 6 3 flmm 2 8R , 8 3 1 lmm2 1 2 , 1 3C 1 0 . 0 4 1 p y F / m m 2 1 2r 2 2 0 9 MfQmm 4 5C 2 1 . 6 p F l m m 4 5X l 1 7 . 1 p . mX 2 5 8 9 pm3 4 . 1 p . sT 2 3 3 4 . 4 , u s

V a l u e s w i t h o u t r e f e r e n c e s a r e c a l c u l a t e d f r o m r e f e r e n c e d v a l u e s . I nd e r i v i n g s p e c i f i c membrane p r o p e r t i e s , n o d e l e n g t h i s c o n s i d e r e d t o b e1 . 5 , u m f o r t h e l a r g e f i b e r s u s e d i n t h e v o l t a g e - c l a m p s t u d i e s ( 9 ) .

w h e r e A i s o b t a i n e d b y i n t e g r a t i n g t h e d i f f e r e n t i a le q u a t i o n f o r t h e G r e e n ' s f u n c t i o n f r o m 0- t o 0 + ,y i e l d i n g

G ( x - Ql(2 C )~eII ( 3 )N o t e t h a t i f s p a t i a l f r e q u e n c y i s d e n o t e d b y k , t h eF o u r i e r t r a n s f o r m i n x o f G i s

G = Q2GQ2 + k 2 ( 4w h i c h i s t h e s p a t i a l f r e q u e n c y r e s p o n s e o f t h e c o n t i n u -o u s a x o n a s g i v e n i n r e f e r e n c e 4 1 .I f t h e a x o n i s p l a c e d i n t h e f i e l d o f a m o n o p o l a r p o i n ts o u r c e a t ( x = 0 , z ) p a s s i n g a c u r r e n t I , t h e F o u r i e rt r a n s f o r m o f t h e i n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l i s g i v e n b yc o n v o l v i n g t h e G r e e n ' s f u n c t i o n , g i v e n b y E q . 3 , w i t h t h ea p p l i e d f i e l d I ( x , z ) . T h i s h a s a c l o s e d f o r m s o l u t i o n a tx = 0 w h i c h i s g i v e n b y

t r a n s f o r m o f E q . 1 w i t h r e s p e c t t o t . T h i s g i v e sP . - Q 2 - Q 2 1 P

w h e r eQ = F i + ](T.X ( 2 )

T h e G r e e n ' s f u n c t i o n o f t h e F o u r i e r t r a n s f o r m o f V ,G ( x , w ) i s o b t a i n e d b y a s s i g n i n g T ( x , t ) = 8 ( x ) b ( t )

G=E+eQX+EeQx x>0,w h e r e t h e f i r s t term on t h e r i g h t i s t h e p o s i t i v e - g o i n gs i g n a l a n d t h e s e c o n d i s t h e n e g a t i v e - g o i n g s i g n a l . Q i st h e c o m p l e x a t t e n u a t i o n c o n s t a n t . As t h e s o l u t i o n t o t h eh o m o g e n e o u s or u n d r i v e n e q u a t i o n i s a l s o a n exponen-t i a l , Q i s i d e n t i c a l t o t h a t d e r i v e d f o r i n t r a c e l l u l a rs t i m u l a t i o n . L a t e r i t w i l l b e s h o w n t h a t Q i s o f g r e a ti m p o r t a n c e i n d e s c r i b i n g t h e e x t r a c e l l u l a r " p o l a r i z a b i l i t y "o f a f i b e r .U n i f o r m axonC o n s i d e r a n i n f i n i t e l y l o n g , u n i f o r m axon w i t h a s p a t i a li m p u l s e l o c a t e d a t x=0. The G r e e n ' s f u n c t i o n o f t h ef r e q u e n c y response, G ( x , w ) i s g i v e n b y

G-Q2G = - Q 2 ' ( x ) .The o n l y p h y s i c a l l y p o s s i b l e s o l u t i o n i s t h e d e c a y i n gs i g n a l ,

G ( x, w ) = A e - Q I X I

M a n i p u l a t i n g E q . 5 , u s i n g ( 3 . 3 8 7 ) o f r e f e r e n c e 2 1 a n ds u b t r a c t i n g t h e e x t e r n a l f i e l d g i v e s t h e t r a n s m e m b r a n ep o t e n t i a l_pIQ p IV m ( Z , w ) = 8 h Q [ H O ( Q z ) -N O ( Q z ) ] -

w h e r e H o i s t h e S t r u v e a n d N o t h e B e s s e l f u n c t i o n o f t h es e c o n d k i n d o f o r d e r zero.The s p a t i a l F o u r i e r t r a n s f o r m o f t h e i n t r a c e l l u l a rp o t e n t i a l a t x = x ' , x ' 0, i s o b t a i n e d b y m u l t i p l y i n g t h es p a t i a l f r e q u e n c y re spon se o f t h e axon g i v e n i n E q . 4 b y

t h e s p a t i a l F o u r i e r t r a n s f o r m o f t h e a p p l i e d f i e l d . U s i n g( 3 . 7 5 4 ) o f r e f e r e n c e 2 1 a n d t h e s h i f t i n g r u l e f o r F o u r i e rt r a n s f o r m s g i v e s t h e s p a t i a l f r e q u e n c y c o n t e n t f o r t h ea p p l i e d f i e l d T ( x - ' ) p r o d u c e d b y a p o i n t c u r r e n tsource a t ( x ' , z )

2 K , ( I k Iz ) e - j 1 ' x .

T h u s , t h e i n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l i s g i v e n b y an i n v e r s eF o u r i e r t r a n s f o r m

V ( X , z , o ) = k K o ( I k l l z l ) e k ( x - x ) d k . ( 8 )N o t e t h a t a t x = x ' t h i s r e d u c e s t o an i n t e g r a l f o u n d i n( 6 . 5 6 6 ) o f r e f e r e n c e 2 1 w h i c h r e t u r n s t h e c l o s e d f o r mg i v e n i n E q . 6 .

54 ipyiaora

V(Z,) 8 r x +zdx. ( 5 )

( 4 )

( 6 )

( 7 )

5 4 0 B i o p h y s i c a l J o u r n a l V o l u m e 6 0 S e p t e m b e r 1 9 9 1

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N o n u n i f o r m axonC o n s i d e r a n o n u n i f o r m axon c o m p o s e d o f m u l t i p l es e g m e n t s i e a c h o f l e n g t h l j . E a c h s e g m e n t may h a v ed i f f e r e n t p r o p e r t i e s b u t t h e p r o p e r t i e s d o n o t vary w i t h i na s e g m e n t . P r o p e r t i e s f o r s e g m e n t i a re d e n o t e d w i t h as u b s c r i p t i . F o r t h e case o f z e ro e x t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l ,t h e i n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l i s g i v e n b y E q . 1 i n e a c hs e g m e n t . T h u s , t h e l o n g i t u d i n a l c u r r e n t a n d i n t r a c e l l u -l a r p o t e n t i a l f o r t h e i t h segment may b e w r i t t e n

raV 1 ( x ) = V 1 ( O ) c o s h Q i x -I j ( O ) Q - s i n h Q i x 0 < x < 1 i ( 9 )I j ( x ) = - V 1 ( O ) s i n h Q i x + I i ( O ) c o s h Q i x 0 S x l i , ( 1 0 )w h e r e x = 0 i s a t t h e b e g i n n i n g o f t h e s e g m e n t , r a i s t h ea x i a l r e s i s t a n c e pe r u n i t l e n g t h , a n d Q i i s t h e c o m p l e xa t t e n u a t i o n c o n s t a n t f o r t h a t p a r t i c u l a r s e g m e n t a s g i v e nb y E q . 2 . T h e s e may b e a r r a n g e d t o f o r m a m a t r i xe q u a t i o n r e l a t i n g t h e i n p u t a n d o u t p u t o f t h e s e g m e n t

[ V j ( O ) p A i B i l ( V ( I i )[ I 1 ( 0 ) 1 [ A C D B . [ I # ( i , )

S i m p l e m a n i p u l a t i o n y i e l d sA = c o s h Q i i

=i Q - sinh Q i iQ.C , = r sinh Q / ,D , = 4 j .

I f s e v e r a l s e g n e n t s a re l i n k e d t o g e t h e r , t h e i n p u t a n do u t p u t a re r e l a t e d b y t h e p r o d u c t o f t h e t r a n s m i s s i o nm a t r i c e s f o r e a c h s e g m e n t . F o r a t h r e e - s e g m e n t c a b l ew h e r e t h e t h i r d s e g m e n t i s i d e n t i c a l t o t h e f i r s t , t h em a t r i x c o e f f i c i e n t s a re g i v e n b y

A = A 2 A 2 + A 1 B 1 C 2 +AB2C, + A 2 B 1 C lB =2 A 1 A 2 B 1 + B I C 2 +A I B 2C = 2A A2C, +A C 2 + B 2 C 2D = A .

P e r i o d i c a l l y n o n u n i f o r m axonC o n s i d e r t h e n o d e - i n t e r n o d e u n i t , i l l u s t r a t e d i n F i g . 2 .A p p l y t h e r e s u l t s o f t h e p r e v i o u s s e c t i o n t o t h e c a s e o f a ni n f i n i t e l y l o n g , m y e l i n a t e d f i b e r , e x i c t e d b y a n e x t r a c e l l u -l a r s p a t i a l p o t e n t i a l i m p u l s e or b y a n i n t r a c e l l u l a r p o i n tsource. B e c a u s e e a c h n o d e - i n t e r n o d e u n i t i s e x a c t l y l i k ea n y o t h e r , t h e membrane p o t e n t i a l a t a n y p o i n t w i l l b ei d e n t i c a l t o t h e membrane p o t e n t i a l on e u n i t aw a y,

L 2.. _ . . . , .. . .. . . . . . . _ .

D ( 1 ) ( 2 ) . 1 ( 3 ) di J

L

F I G U R E 2 T h e n o d e - i n t e r n o d e u n i t .

d e c r e a s e d i n a m p l i t u d e a n d i n c r e a s e d i n p h a s e . T h u sa l t h o u g h t h e f i e l d c h a n g e s n o n u n i f o r m l y w i t h i n a u n i t , i td e c a y s u n i f o r m l y f r o m u n i t t o u n i t , or

V ( x + l ) = V ( x ) e - Q lI ( x + 1 ) = I ( x ) e - Q ,

w h e r e Q i s t h e a t t e n u a t i o n c o n s t a n t f o r t h e n o d e -i n t e r n o d e u n i t and I i s t h e l e n g t h o f t h e u n i t , 2 1 , + 1 2 . T h i sr e p r e s e n t s t h e a p p l i c a t i o n o f F l o q u e t ' s t h e o r e m t o ap e r i o d i c c a b l e ( 4 7 ) . N o t e t h a t t h i s u n i f o r m u n i t t o u n i td e c a y h o l d s o n l y i f t h e e x t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l i s zero.T h i s i s t h e case f o r a f i b e r i n a n i n f i n i t e medium w i t h a ni n t r a c e l l u l a r s ou r ce or w i t h e x t r a c e l l u l a r s t i m u l a t i o n b y as p a t i a l i m p u l s e .L e t t i n g = e Q l a n d d e f i n i n g t h e i n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a la n d l o n g i t u d i n a l c u r r e n t a t t h e e n d o f t h e n o d e -i n t e r n o d e u n i t a s V e a n d I e r e s p e c t i v e l y , we see t h a t

[ C D i [ l ] [ I e ]w h i c h r e q u i r e s t h a t t h e d e t e r m i n a n t

A -n BC D =C o n s i d e r i n g o n l y t h e p o s i t i v e g o i n g , or d e c a y i n g wav e ,t h e s o l u t i o n o f t h e r e s u l t i n g q u a d r a t i c y i e l d s

1Q=-cosh-1A.- ( 1 1 )I t w i l l b e d e m o n s t r a t e d t h a t t h e Q g i v e n b y E q . 1 1a p p r o x i m a t e s a w e i g h t e d average o f t h e a t t e n u a t i o nc o n s t a n t s Q i f o r e a c h s e g m e n t o f t h e p e r i o d i c c a b l e .T h u s , i f t h e v o l t a g e i s s p e c i f i e d a t a p o i n t , s ay V ( O ) =V O , i t i s k n o w n a t a l l i n t e g r a l m u l t i p l e s o f I t h r o u g h

V ( n l ) =V o e n =0 , 1 , 2 , . . .a n d w i t h i n a s e g m e n t t h r o u g h t h e u s e o f E q s . 9 a n d 1 0 . As i m p l e e x a m p l e o f t h i s i s s e e n w i t h i n t r a c e l l u l a r s t i m u l a -t i o n . A n i n t r a c e l l u l a r e l e c t r o d e , p a s s i n g a c u r r e n t I o i s

Ruisti .xrclua Elcria Stmlto ofNev 541R u b i n s t e i n E x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o f N e r v e 5 4 1

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p l a c e d a t t h e c e n t e r o f a n o d e a t x = 0 . T h e e x t r a c e l l u l a rr e s i s t a n c e i s a s s u m e d n e g l i g i b l e a n d t h e membranep a r a m e t e r s a re d e f i n e d i n T a b l e 2 . V O ca n b e d e t e r m i n e df r o m

[ V o ] _A B][Voeo'1 I O ] I C D J [ I 0 e

w h i c h r e d u c e s t oBV O = I o e Q e -A

d e f i n i n g t h e i n p u t i m p e d a n c e Z . The e x a c t s o l u t i o n f o rt h e m e m b r a n e p o t e n t i a l i s t h e n g i v e n b y E q s . 9 a n d 1 0 .A n a p p r o x i m a t e s o l u t i o n may b e o b t a i n e d b y

V= I o Z e - ' . ( 1 2 )T h e s e are b o t h p l o t t e d i n F i g . 3 . E l e c t r o t o n i c d e c a y i nm y e l i n a t e d f i b e r s appears p i e c e w i s e - l i n e a r w i t h c h a n g e si n s l o p e o c c u r i n g a t n o d e s o f R a n v i e r . A d e t a i l e d v i e w o ft h i s s l o p e c h a n g e i s g i v e n i n F i g . 4 . I t s h o w s t h emembrane p o t e n t i a l i n a n o d e a n d i t s n e i g h b o r i n gi n t e r n o d e when t h e f i b e r i s s t i m u l a t e d b y a n i n t r a c e l l u l a re l e c t r o d e on e n o d e away. A l t h o u g h e l e c t r o t o n i c d e c a y i se x p o n e n t i a l i n u n i f o r m n o d e or i n t e r n o d e , t h e r e i s a ni m p e d a n c e m i s m a t c h a t t h e n o d e - i n t e r n o d e j u n c t i o nw h e n t h e two are c o m b i n e d . T h i s m i s m a t c h r e s u l t s i na p p r o x i m a t e l y l i n e a r e l e c t r o t o n i c d e c a y a l o n g t h e i n t e r -n o d e . The s l o p e o f d e c a y c h a n g e s a t n o d e s s o t h a t t h en o d e t o n o d e d e c a y i s g l o b a l l y e x p o n e n t i a l .

1 5 0 . 0

n o d e

E 1 0 0 . 0o0

0 5 0 . 0

0 . 0 0 . 0 0 . 1 0 . 2

F a r - f i e l d s o l u t i o nT h e p r e v i o u s s e c t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e e x a c t s o l u t i o n f o rt h e G r e e n ' s f u n c t i o n o f a p e r i o d i c c a b l e i s c u m b e r s o m e .I t i s d i f f i c u l t t o i n t e g r a t e t h e G r e e n ' s f u n c t i o n ov e r ac o n t i n u o u s a p p l i e d f i e l d b e c a u s e t h e f u n c t i o n i s d e -s c r i b e d b y d i f f e r e n t e q u a t i o n s i n e a c h s e g n e n t . T h i st h e o r y , w h i l e c o m p l e x , y i e l d s i m p o r t a n t r e s u l t s a n d i sd e s c r i b e d i n t h e a p p e n d i x . F o r t h e s p e c i a l c a s e o ff a r - f i e l d s o l u t i o n s , i t i s p o s s i b l e t o a v o i d c o m p l i c a t i o np r o v i d e d t h e a b o v e e x a c t G r e e n ' s f u n c t i o n c a n b ea p p r o x i m a t e d b y t h e c o n t i n u o u s f u n c t i o n

G ( x ) = Q e Q W ( 1 3 )A n d r i e t t i a n d B e r n a r d i n i h a v e p e r f o r m e d a s i m i l a r

a p p r o x i m a t i o n f o r c u r r e n t f l o w i n a m y e l i n a t e d f i b e r ( 4 )b u t d i d n o t t a k e a d v a n t a g e o f p e r i o d i c i t y . E q . 1 3 i si d e n t i c a l t o E q . 3 f o r a c o n t i n u o u s c a b l e b u t Q i so b t a i n e d f r o m E q . 1 1 i n s t e a d o f E q . 2 . I t e q u a l s t h e e x a c ts o l u t i o n a t t h e c e n t e r o f e a c h n o d e a n d as s u c h repre-s e n t s s p a t i a l s a m p l e s o f t h e e x a c t s o l u t i o n . I n t h e o r y t h ea p p r o x i m a t i o n w i l l b e a c c u r a t e i f t h e s a m p l i n g f r e -que nc y e x c e e d s t h e N y q u i s t r a t e . T h i s w i l l b e t h e case i ft h e a p p l i e d f i e l d h a s no s p a t i a l f r e q u e n c y componentsg r e a t e r t h a n o n e - h a l f t h e s p a t i a l s a m p l i n g f r e q u e n c y ,two p i t i m e s t h e r e c i p r o c a l o f t h e l e n g t h 1 o f t h e u n i tm e m b r a n e . F i g . 5 i l l u s t r a t e s t h e s p a t i a l f r e q u e n c y con-t e n t o f t h e a p p r o x i m a t e response o f a m o d e l f i b e r t o am o n o p o l a r p o i n t source a t t h r e e d i s t a n c e s , z . T h i s

e x a c te x p o n e n t i a l

n o d s

0 . 3 0 . 4x (mm)

0 . 5

54 B _ p y Jora

FIGURE 3 M e m b r a n e p o t e n t i a l a t f i r s t t h r e e n o d e s f o r i n t r a c e l l u l a r s t i m u l a t i o n a t c e n t e r o f f i r s t n o d e . S t i m u l u s i s 1 n A D C c u r r e n t . F i b e rp a r a m e t e r s f r o m T a b l e 2 . E x a c t s o l u t i o n g i v e n b y E q s . 9 a n d 1 0 . E x p o n e n t i a l o r a p p r o x i m a t e s o l u t i o n g i v e n b y E q . 1 2 .

B i o p h y s i c a l J o u r n a l V o l u m e 6 0 S e p t e m b e r 1 9 9 14 2

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I . ~

Ela-a

0cI,

EE

5 1

UV 00 > . 2 2 8 , 0. .2, 0 . 2 2 9 0 > . 2 3 0 0 . 2 3 1 0 . 2 3 2 0 . 2 3 3x (mm)

F I G U R E 4 D e t a i l o f m e m b r a n e p o t e n t i a l i n v i c i n i t y o f t h e s e c o n d n o d e f o r t h e f i b e r m o d e l i n F i g . 3 .

re spon se i s c a l c u l a t e d b y m u l t i p l y i n g t h e s p a t i a l f r e -quency c o n t e n t o f t h e s o u r c e , E q . 7 w i t h x ' = 0 , b y t h es p a t i a l f r e q u e n c y response o f t he a p p r o x i m a t i o n , E q . 4 ,f o r t h e DC c a s e . The b u l k o f t h e energy f o r a l l t h r e ed i s t a n c e s l i e s a t s p a t i a l f r e q u e n c i e s l e s s t h a n k = 6 . 8 ,o n e - f o u r t h o f t h e s a m p l i n g f r e q u e n c y . T h u s , f o r s t i m u l a t -i n g m y e l i n a t e d f i b e r s w h e r e t h e l e n g t h I < 0 . 2 3 1 mma n d

0 . 0 5

0 . 0 4

E 0.03>

0' 0 . 0 2E

0.01

0.00 1 -0 . 0

t h e d i s t a n c e z 2 1 mm, t h e a p p r o x i m a t i o n g i v e n b y E q .1 3 i s n o t d e g r a d e d b y a l i a s i n g . T h e d i s t a n c e z b e y o n dw h i c h t h i s a p p r o x i m a t i o n b e c o m e s v a l i d i s s m a l l e r a th i g h e r t e m p o r a l f r e q u e n c i e s . B e c a u s e t h e i n t e r n o d a ld i s t a n c e 1 2 = 1 -2 1 1 , c a l c u l a t i o n s s u c h as t h o s e i n F i g . 5c a n d e f i n e t h e f i b e r s i z e s a n d p e r p e n d i c u l a r d i s t a n c e s zf o r w h i c h t h e f a r - f i e l d a p p r o x i m a t i o n a p p l i e s .

2 . 0 4 . 0 6 . 0 8 . 0k ( s p a t i a l f r e q u e n c y )

Extracellular Elect rica l Stimulation o f Nerve 5 4 3

m..U .

r n 4

I n t e r n o d en o d e

0 . 2 3 4

F I G U R E 5 S p a t i a l f r e q u e n c y c o n t e n t o f f a r - f i e l d r e s p o n s e t o a m o n o p o l a r p o i n t s o u r c e a t z = 0 . 7 5 m m , z = 1 mm, z = 1 . 5 m m . M o d e l f i b e rp a r a m e t e r s g i v e n i n T a b l e 2 . U n i t s o f s p a t i a l f r e q u e n c y a r e r a d i a n s p e r m i l l i m e t e r . T e m p o r a l f r e q u e n c y i s DC a n d p I = 2 7 r V m m .

I " .. .. ' n I . . o p

R u b i n s t e i n E x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o f N e r v e 5 4 3

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RESULTSMembrane p o t e n t i a l p r o f i l e sC o n s i d e r a n i n f i n i t e m y e l i n a t e d c a b l e w i t h p a r a m e t e r sd e f i n e d i n T a b l e 2 . P l a c e i t i n a h o m o g e n e o u s , i s o t r o p i cm e d i u m o f r e s i s t i v i t y p w i t h a m o n o p o l a r p o i n t s o u r c ep a s s i n g a c u r r e n t I a t a d i s t a n c e z f r o m t h e c l o s e s t n o d eo f R a n v i e r . T h i s n o d e a n d t h e s o u r c e a r e b o t h p o s i -t i o n e d a t x = 0 a s i l l u s t r a t e d i n F i g . 1 . As l o n g a s z > 1mm, a d i s t a n c e c h o s e n s o m e w h a t a r b i t r a r i l y f r o m F i g . 5t o r e p r e s e n t a c o n s e r v a t i v e v a l u e , t h e f a r - f i e l d a p p r o x i -m a t i o n a p p l i e s a n d t h e i n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l a t t h ec e n t e r o f e a c h n o d e i s g i v e n b y E q . 8 w i t h Q g i v e n b y E q .1 1 . T h e s e t w o e q u a t i o n s c a n b e r a p i d l y s o l v e d o n a s m a l lc o m p u t e r a n d t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l p l o t t e d f o r v a r i -o u s s t i m u l u s f r e q u e n c i e s a n d s o u r c e d i s t a n c e s .F i g s . 6 a n d 7 i l l u s t r a t e t h e e f f e c t o f v a r y i n g s o u r c ed i s t a n c e a n d s t i m u l a t i o n f r e q u e n c y o n t h e s p a t i a l d i s t r i -b u t i o n o f t h e p a s s i v e m e m b r a n e r e s p o n s e . T h e s e f i g u r e sa r e u s e f u l i n t h e c o n s t r u c t i o n o f n o n l i n e a r m o d e l s , a st h e y may h e l p d e c i d e p a r a m e t e r s s u c h a s t h e n u m b e r o fa c t i v e n o d e s a n d t h e t o t a l f i b e r l e n g t h n e e d e d t o c r e a t ea n a d e q u a t e n u m e r i c a l m o d e l f o r a g i v e n s t i m u l a t i o np a r a d i g m . T h e f i g u r e s a l s o i l l u s t r a t e t h a t t h e d i s t r i b u t i o no f m e m b r a n e p o t e n t i a l i s a f f e c t e d d i f f e r e n t l y b y i n -c r e a s e s i n d i s t a n c e a n d f r e q u e n c y . A l t h o u g h b o t h d e -c r e a s e t h e r e s p o n s e o f t h e f i b e r m o d e l , i n c r e a s i n g zi n c r e a s e s t h e s p r e a d o f m e m b r a n e p o t e n t i a l w i t h i n af i b e r , w h i l e i n c r e a s i n g f r e q u e n c y d e c r e a s e s t h i s s p r e a d .T h e c u r v e s i n F i g s . 6 a n d 7 a r e q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r t o

1. 0

1- 1E

a1

0 . 5 '

0 . 0

- 0 . 50 . 0 1. 0

t h o s e o b t a i n e d f o r u n m y e l i n a t e d c a b l e s , as t h e e q u a t i o nf r o m w h i c h t h e y a re o b t a i n e d h a s t h e same f o r m . T h eq u a n t i t a t i v e d i f f e r e n c e r e s u l t s f r o m t h e us e o f a d i f f e r e n ta t t e n u a t i o n c o n s t a n t Q . F o r a m y e l i n a t e d c a b l e , Qa p p r o x i m a t e s a w e i g h t e d a ver a ge o f t h e a t t e n u a t i o nc o n s t a n t s o f t h e n o d e a n d o f t h e i n t e r n o d e . A n o t h e rm a j o r d i f f e r e n c e i s t h a t t h e s e curves are o n l y a n a c c u r a t ep o r t r a y a l o f t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l a t t h e n o d e s ; t h e yd o n o t n e c e s s a r i l y a p p l y b e t w e e n n o d e s . B e c a u s e f i b e re x c i t a t i o n o n l y occurs a t n o d e s , h o w e v e r , t h i s i s n o t as i g n i f i c a n t r e s t r i c t i o n .N e a r e s t n o d eA t t h e c e n t e r o f t h e n o d e n e a r e s t t o t h e e l e c t r o d e , orx = 0 , E q . 8 r e d u c e s t o E q . 6 . B e c a u s e o n l y t h e f a r - f i e l dcase i s b e i n g c o n s i d e r e d a t p r e s e n t , a f u r t h e r s i m p l i f i c a -t i o n i s p o s s i b l e . F o r l a r g e v a l u e s o f t h e argument Q z , E q .6 h a s a n a s y m p t o t i c e x p a n s i o n , g i v e n i n r e f e r e n c e 1 ,w h i c h r a p i d l y converges. F o r Q z > > 1 , t h e f i r s t term o ft h i s e x p a n s i o n a l o n e i s s u f f i c i e n t t o g i v e a n a c c u r a t ee s t i m a t e . U n d e r t h e s e c i r c u m s t a n c e s , a n d s u b t r a c t i n gt h e e x t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l , t h e m e m b r a n e p o t e n t i a lb e c o m e s

( 1 4 )Z , ( A ) ) =4 ' i r r Q 2 3T h i s s i m p l e e x p r e s s i o n d e f i n e s t h e i m p o r t a n t g e o m e t r i cp a r a m e t e r s o f e x t r a c e l l u l a r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n . I td e m o n s t r a t e s t h a t t h e i n d u c e d d e p o l a r i z a t i o n i s propor-

2 . 0x (mm)

3 . 0 4 . 0

Biophysical Journal Volume 6 0 S e p t e m b e r 1 9 9 1

0 0 D C s t e p- a 3 k H z+ 1 0 k H zO

+ O++ A+ 0 + + + + + + + + + + I8A A A A A A A a 0

. ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I

F I G U R E 6 P r o f i l e s o f t h e s t e a d y - s t a t e m e m b r a n e p o t e n t i a l f o r DCs t e p , 3 a n d 1 0 kHz s t i m u l i . C u r r e n t i s 1 mA a t z = 1 . 5 m m . R e s u l t s v a l i d o n l y a tn o d e s o f R a n v i e r .

5 4 4 B i o p h y s i c a l J o u m a l V o l u m e 6 0 S e p t e m b e r 1 9 9 1

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1 . 0

E

-1

C:cE

0 . 5

0 . 0

- 0 . 50 . 0 1 . 0 2 . 0

x ( m m )3 . 0 4 . 0

F I G U RE 7 P r o f i l e s o f t h e s t e a d y - s t a t e p e a k m e m b r a n e p o t e n t i a l f o r a 1-mA DCs t e p p o s i t i o n e d a t z =1 . 5 mm, z =2 mm, a n d z =2 . 5 mm. R e s u l t sv a l i d o n l y a t n o d e s o f R a n v i e r .

t i o n a l t o b o t h t h e c u r r e n t a p p l i e d a n d t o t h e r e s i s t i v i t y o ft h e medium s e p a r a t i n g e l e c t r o d e a n d m y e l i n a t e d f i b e r .L i k e w i s e , t h e response i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h ec u b e o f t h e d i s t a n c e s e p a r a t i n g e l e c t r o d e a n d f i b e r . Ad i m e n s i o n a l a n a l y s i s o f t h r e s h o l d a w a i t s f u r t h er d i s c u s -s i o n o f t h e a t t e n u a t i o n c o n s t a n t Q , b u t i t s h o u l d b e c l e a rnow t h a t t h e s e r e l a t i o n s must a l s o h o l d f o r a n o n l i n e a rf i b e r m o d e l up t o t h r e s h o l d i f t h e e x c i t a b l e membranep r o p e r t i e s are n o t v a r i e d b e t w e e n f i b e r s . The t h r e s h o l dc u r r e n t f o r i n i t i a t i o n o f a n a c t i o n p o t e n t i a l i n a d i s t a n tf i b e r s h o u l d b e p r o p o r t i o n a l t o t h e c u b e o f t h e d i s t a n c eb e t w e e n t h e f i b e r a n d a m o n o p o l a r e l e c t r o d e a n di n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e r e s i s t i v i t y o f t h e mediums e p a r a t i n g t h e m .

D i s t a n c e curvesU s i n g E q . 6 i t i s p o s s i b l e t o d e t e r m i n e t h e r e l a t i v eresponse o f t h e n e a r e s t n o d e as t h e p e r p e n d i c u l a rd i s t a n c e o f t h e n o d e t o t h e source i s v a r i e d . As n o t e da b o v e , t h i s s h o u l d a p p r o a c h a n i n v e r s e c u b i c r e l a t i o n -s h i p as t h e d i s t a n c e b e c o m e s l a r g e . F i g . 8 s h o w s t h er e l a t i v e f i b e r response as a f u n c t i o n o f d i s t a n c e a t twof r e q u e n c i e s , d e t e r m i n e d f r o m E q . 6 . I t s h o w s t h a t ass t i m u l a t i o n f r e q u e n c y i s i n c r e a s e d , so i s s p a t i a l s e l e c t i v -i t y . I f a n array o f f i b e r s i s l o c a t e d a t a v a r i e t y o f d i s t a n c e sf r o m a source, a h i g h f r e q u e n c y s t i m u l u s w i l l b e t t e rs e l e c t f o r t h e n e a r f i b e r s t h a n w i l l one a t a l o w f r e -quency. T h i s p r o p e r t y o f s t i m u l u s f r e q u e n c y i s t h e sameas t h a t p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f o r u n m y e l i n a t e d f i b e r su s i n g a s p a t i a l f r e q u e n c y a n a l y s i s ( 4 1 ) . A l t h o u g h t h e

l i n e a r t h e o r y i s s u f f i c i e n t t o d e s c r i b e t h e e x i s t e n c e o f t h i sp h e n o m e n o n , a q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s r e q u i r e s a n o n l i n -e ar m o d e l b e c a u s e s o d i u m c h a n n e l a c t i v a t i o n i s af r e q u e n c y - d e p e n d e n t p r o c e s s .E l e c t r i c a l t u n i n g curvesT h e s a m e c a l c u l a t i o n s u s e d i n F i g . 8 c a n b e u s e d t o p l o tt h e r e l a t i v e response o f t h e n e a r e s t n o d e as a f u n c t i o n o ff r e q u e n c y . T h i s i s s h o w n i n F i g . 9 w h i c h p l o t s t h ee l e c t r i c a l t u n i n g curve o f t h e n e a r e s t n o d e f o r a v a r i e t yo f source d i s t a n c e s . I t i s c l e a r t h a t t h e s h a p e o f t h et u n i n g curve, d e s c r i b e d b y i t s t i m e c o n s t a n t , i s a f u n c t i o no f d i s t a n c e f r o m t h e s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e . T h e t i m ec o n s t a n t i n c r e a s e s w i t h i n c r e a s i n g d i s t a n c e o f t h e source,up t o -z = 3 mm, a n d r e m a i n s c o n s t a n t w i t h f u r t h e rd i s t a n c e i n c r e a s e s . T h i s m a x i m a l t i m e c o n s t a n t i s af u n d a m e n t a l p r o p e r t y o f t he membrane a n d as w i l l b ed e m o n s t r a t e d b e l o w , a p p r o x i m a t e s a w e i g h t e d a v e r a g eo f t h e n o d a l a n d i n t e r n o d a l t i m e c o n s t a n t s .

C l o s e r l o o k a t Q a n d d i m e n s i o n a la n a l y s i sI t h a s p r e v i o u s l y b e e n s t a t e d , w i t h o u t p r o o f , t h a t Q asd e t e r m i n e d b y E q . 1 1 i s a w e i g h t e d a ver a ge o f Q , a n d Q 2 .T h e s u b s c r i p t 1 r e f e r s t o t h e n o d e a n d 2 t o t h ei n t e r n o d e . G i v e n

1Qi = + i j T j ,x i

Extracellular Elect rica l S t i m u l a t i o n o f N e r v e 5 4 5

> o Oz = 1 . 5 mmA z = 2 . 0 mm+ z = 2 . 5 mmA

+ + +40 + +AA + + + + + + 1 *A A a A A A000

V000 0


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1 0 . 0

0 . 0 FO DC s t e p

1 0 k H z

- 1 0 . 0 F

- 2 0 . 0 F

- 3 0 . 0 k

- 4 0 . 00 . 0 1 . 0 2 . 0 3 . 0

z (mm)4 . 0

F I G U R E 8 R e l a t i v e m a g n i t u d e o f t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l ( f i b e r r e s p o n s e ) a t n e a r e s t n o d e a s a f u n c t i o n o f e l e c t r o d e d i s t a n c e f o r DC s t e p a n d 1 0k H z s t i m u l i . R e s p o n s e s a r e n o r m a l i z e d t o t h o s e a t 0 . 7 5 m m.

w h e r e X i a n d T r a re t h e l e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s o f t h es e c t i o n u n d e r c o n s i d e r a t i o n , c o n s i d e r a n o d e - i n t e r n o d eu n i t f o r t h e DC c a s e when X = 0. U n d e r t h e s ec i r c u m s t a n c e s Q i = 1 / 1 X . Assume t h a t Q ca n b e s i m i l a r l yr e p r e s e n t e d b y

1Q = +w i r .x

m0)

0 O0.

.0_

F o r t h e DC case t h e n Q = 1 / X . B e c a u s e X = l / , i t i ss t r a i g h t f o r w a r d t o a p p l y t h e u s u a l r u l e s f o r l u m p i n g t h ep a r a l l e l membrane r e s i s t a n c e s o f t h e n o d e a n d i n t e r -n o d e t o s h o w t h a t( 1 5 ) ( 1 6 )1 1 2 1 1 1 2A 2 2 1 , + 1 2 A 2 A 2 .

1 o 0 102 1 o 3f r e q u e n c y ( H z )

1 5 . 0

1 0 . 0

5 . 0

I 0 . 01o4


m0CL )00 .

0

F I G U R E 9 R e l a t i v e t u n i n g c u r v e s f o r s o u r c e s p o s i t i o n e d a t z = 0 . 7 5 mm, z = 1 . 2 5 mm, z = 3 mm, a n d " f a r . " F i b e r r e s p o n s e s a r e n o r m a l i z e d t o t h e1 0 kHz r e s p o n s e . T h e " f a r " c u r v e i s c a l c u l a t e d f r o m E q . 1 4 .


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T h u s X, t h e l e n g t h c o n s t a n t o f t h e l u m p e d n o d e -i n t e r n o d e , i s t h e w e i g h t e d average o f A f o r t h e n o d e a n df o r t h e i n t e r n o d e . The l e n g t h s o f t h e s e g m e n t s f o r m t h ew e i g h t s . A s i m i l a r a p p r o a c h ca n b e t a k e n w i t h t h em e m b r a n e c a p a c i t a n c e a n d t i m e c o n s t a n t t o y i e l d a ne q u a t i o n f o r t h e o v e r a l l t i m e c o n s t a n t o f t h e n o d e -i n t e r n o d e u n i t2 1 X 2 r T + 1 2 X 1 ' T 2

21X\ +1 2 X 2 ( 1 7 )T h e t i m e c o n s t a n t T i s t h e n a l s o a w e i g h t e d average o ft h e n o d a l a n d i n t e r n o d a l t i m e c o n s t a n t s . I t i s t h em a x i m a l t i m e c o n s t a n t s h o w n i n F i g . 9 .F i g . 1 0 s h o w s Q as a f u n c t i o n o f f r e q u e n c y c a l c u l a t e db o t h f r o m E q . 1 1 a n d f r o m E q . 1 5 , w h e r e X a n d T areo b t a i n e d f r o m E q s . 1 6 a n d 1 7 , r e s p e c t i v e l y . The c l o s e l yo v e r l a p p e d curves i n d i c a t e t h a t a t l e a s t f o r t h i s ra nge o ff r e q u e n c i e s , Q c a n b e r e p r e s e n t e d b y E q . 1 5 . U n d e rt h e s e c o n d i t i o n s , t h e membrane p o t e n t i a l o f t h e n e a r e s tn o d e , E q . 1 4 , b e c o m e s

- p I , 2( Z ( a . ) = )(18)4 7 , , ( 1 + j w T ) (8

E q . 1 8 , t h e f r e q u e n c y response o f a s i m p l e R-C l o w p a s sf i l t e r , c a n b e s i m p l y t r a n s f o r m e d i n t o t h e t i m e d o m a i na n d t h e r e s u l t i n g i m p u l s e response i n t e g r a t e d t o y i e l dt h e s t e p responseV . ( Z t ) =43 (1 -e - t / ) (19)

5 . 0

4 . 0E1 - 1t 3 . 0a

2 . 0cra

1 . 0

0.00 . 0

T h u s , i n a d d i t i o n t o t h e e f f e c t s o f d i s t a n c e a n d r e s i s t i v i t yn o t e d a b o v e , t h e e l e c t r i c a l t h r e s h o l d f o r i n i t i a t i o n o fa c t i o n p o t e n t i a l s t o s i n u s o i d a l or p u l s a t i l e s t i m u l i i si n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e square o f t h e f i b e r ' s l e n g t hc o n s t a n t . T h i s p e r m i t s a s i m p l e d i m e n s i o n a l a n a l y s i s o ff i b e r t h r e s h o l d .

F o r a n u n m y e l i n a t e d f i b e r , or f o r t h e n o d a l segment o fa m y e l i n a t e d f i b e r , t h e l e n g t h c o n s t a n t i s g i v e n b y

4 R aF o r t h e m y e l i n a t e d i n t e r n o d a l s e g m e n t

X 2 = a 2=T h e r e f o r e X, t h e o v e r a l l l e n g t h c o n s t a n t o f t h e n o d e -i n t e r n o d e u n i t w i l l h a v e a d e p e n d e n c e on axon d i a m e t e rd , s o m e w h e r e i n t e r m e d i a t e b e t w e e n t h e h a l f a n d f i r s tpower. T h i s i n t e r m e d i a c y w i l l b e d e t e r m i n e d b y E q . 1 6w h i c h s h o w s t h a t t h e w e i g h t s f o r t h e w e i g h t e d av e r ag eare d e c i d e d b y t h e r e l a t i v e l e n g t h s o f t h e n o d e a n di n t e r n o d e s e g m e n t s . B e c a u s e t h e i n t e r n o d e i s f a r l o n g e rt h a n t h e n o d e , t h e l i n e a r term must p r e d o m i n a t e i fi n t e r n o d a l l e n g t h i s p r o p o r t i o n a l t o f i b e r d i a m e t e r . T h i si s s h o w n i n F i g . 1 1 , d e m o n s t r a t i n g t h e l i n e a r r e l a t i o nb e t w e e n A a n d f i b e r d i a m e t e r . From t h e d e f i n i t i o n o f Q ,E q . 1 5 , i t s h o u l d b e c l e a r t h a t t h e i m a g i n a r y p a r t o f Q ,t h e i n t e r n o d a l d e l a y , i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o f i b e rd i a m e t e r . T h e r e f o r e t h e l e n g t h c o n s t a n t i s a p p r o x i -

2000.0 4000.0 6 0 0 0 . 0 8 0 0 0 . 0f r e q u e n c y ( H z )

1 0 0 0 0 . 0

Extracellular Electrical Stimulation of Nerve 5 4 7

F I G U R E 1 0 R e a l a n d i m a g i n a r y p a r t s o f Q a s a f u n c t i o n o f f r e q u e n c y . Q c o m p u t e d b y t h e e x a c t t e c h n i q u e o f E q . 1 1 . Qa b y t h e w e i g h t e d a v e r a g et e c h n i q u e o f E q . 1 5 .


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2 . 0

1 . 5Ec

0.

0

-0-. .c

0.5-

0 . 0 _0 . 0 5 . 0 1 0 . 0 1 5 . 0

f i b e r d i a m e t e r ( m i c r o n s )2 0 . 0

F I G U R E 1 1 L e n g t h c o n s t a n t , X , a s a f u n c t i o n o f f i b e r d i a m e t e r D a s g i v e n b y E q . 1 6 . T h e s o l i d l i n e i s f o r i n t e m o d a l l e n g t h p r o p o r t i o n a l t o f i b e rd i a m e t e r . T h e i n t e r r u p t e d l i n e i s f o r c o n s t a n t i n t e r n o d a l l e n g t h .

m a t e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e f i b e r d i a m e t e r f o r t h e s a m ereasons c o n d u c t i o n v e l o c i t y i s a p p r o x i m a t e l y propor-t i o n a l t o f i b e r d i a m e t e r i n m y e l i n a t e d f i b e r s ( 2 0 , 2 2 ) .T h u s , f o r f a r - f i e l d s t i m u l a t i o n u n d e r t h e g i v e n as sump-t i o n s , t h e e l e c t r i c a l t h r e s h o l d f o r i n i t i a t i o n o f a c t i o np o t e n t i a l s a t t h e n e a r e s t n o d e i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a lt o t h e square o f t h e f i b e r d i a m e t e r . I t s h o u l d t h e r e f o r eb e p o s s i b l e t o a c c o u n t f o r t h e range o f f a r - f i e l d e l e c t r i c a lt h r e s h o l d s e n c o u n t e r e d i n a f i b e r b u n d l e b y t h e range o ff i b e r d i a m e t e r s p r e s e n t i n t h e nerve i f t h e a c t i v e f i b e rp r o p e r t i e s are u n i f o r m t h r o u g h o u t t h i s r a n g e .F i g . 1 1 a l s o s h o w s t h a t a n o n l i n e a r r e l a t i o n b e t w e e nl e n g t h c o n s t a n t a n d f i b e r d i a m e t e r i s p o s s i b l e i f i n t e r -n o d a l l e n g t h i s n o t l i n e a r l y r e l a t e d t o f i b e r d i a m e t e r .W h i l e much a n a t o m i c a n d i n d i r e c t e l e c t r o p h y s i o l o g i c a ld a t a a t t e s t s t o t h e l i n e a r i t y o f t h i s r e l a t i o n ( 3 2 ) , r i g o rd e m a n d s d i r e c t h i s t o l o g i c v e r i f i c a t i o n w i t h o u t p o s s i b l ec o r r u p t i o n b y f i x a t i o n a r t i f a c t .E f f e c t s o f t h e m y e l i n s h e a t hT h e s i m p l i f i c a t i o n s d e r i v e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o np e r m i t a s t r a i g h t f o r w a r d a n a l y s i s o f t h e e f f e c t s o f t h em y e l i n s h e a t h on t h e s t r e n g t h - d u r a t i o n curve. S i n c e t h eMcNeal m o d e l was f i r s t d e v e l o p e d ( 2 7 ) , numerousn o n l i n e a r m o d e l s h a v e b e e n d e s c r i b e d w h i c h a s s u m e t h em y e l i n t o b e a p e r f e c t i n s u l a t o r ( 1 4 , 4 0 ) . F o l l o w i n gM c N e a l , t h e s e m o d e l s a s s u m e t h a t t h e m y e l i n s h e a t hd o e s n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t t h e s t r e n g t h - d u r a t i o n curve.E q . 1 7 i l l u s t r a t e s t h e f a l l a c y o f t h i s a s s u m p t i o n .I f t h e m y e l i n r e s i s t a n c e a p p r o a c h e s a n i n f i n i t e v a l u e ,

t h e n t h e i n t e r n od a l l e n g t h c o n s t a n t X2 a l s o a p p r o a c h e si n f i n i t y . U n d e r t h e s e c i r c u m s t a n c e s E q . 1 7 b e c o m e sI r = TV

T h e o v e r a l l m e m b r a n e t i m e c o n s t a n t e q u a l s t h e s p e c i f i ct i m e c o n s t a n t o f n o d e . U s i n g t h e d a t a s e t i n T a b l e 2 , on ec a n see t h a t t h e n o d a l t i m e c o n s t a n t , T , = 3 4 . 1 p , s , i ss i g n i f i c a n t l y l e s s t h a n t h e t i m e c o n s t a n t c o m p u t e d u sin gb o t h n o d a l a n d i n t e r n o d a l d a t a , r = 8 4 p s . B o s t o c k h a ss h o w n t h a t t h e n o n l i n e a r s t r e n g t h - d u r a t i o n t i m e con-s t a n t i s l a r g e r t h a n , a n d i s a l i n e a r f u n c t i o n o f t h em e m b r a n e t i m e c o n s t a n t ( 1 1 ) . T h e r e f o r e , a n o n l i n e a rm o d e l a s s u m i n g t h a t m y e l i n i s a p e r f e c t i n s u l a t o r w i l la l s o u n d e r e s t i m a t e t h e s t r e n g t h - d u r a t i o n t i m e c o n s t a n t .M o d e l s o f t h e n o d e - p a r a n o d e r e g i o nI t s h o u l d b e c l e a r f r o m t h e d i s c u s s i o n o f t h e a t t e n u a t i o nc o n s t a n t Q , t h a t c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r " p o l a r i z a b i l i t y "s e c o n d a r y t o c h a n g e s i n p a s s i v e membrane p r o p e r t i e sare e n t i r e l y r e f l e c t e d b y c h a n g e s i n Q . I n s h o r t , t h ei n d u c e d m e m b r a n e p o t e n t i a l a t a g i v e n d i s t a n c e s c a l e sw i t h Q . I t i s t h e r e f o r e p o s s i b l e t o s t u d y d i f f e r e n t m o d e l so f m y e l i n a t e d c a b l e s b y e x a m i n i n g t h e e f f e c t s o f c h a n g e si n m o d e l p a r a m e t e r s on Q . A n i m p o r t a n t e x a m p l e o f t h i swas s h o w n a b o v e i n t h e d i s c u s s i o n o f t h e m y e l i n s h e a t h .A r e l a t e d q u e s t i o n i s t h e e f f e c t o f d i f f e r e n t p a r a m e t e r sd e f i n i n g t h e p a r a n o d a l r e g i o n .T h e p a s s i v e e l e c t r i c a l p r o p e r t i e s o f t h e p a r a n o d a lr e g i o n a re u n c e r t a i n a t t h i s t i m e ( 1 2 ) . G i v e n t h i su n c e r t a i n t y , i t i s u s e f u l t o e x a m i n e a ra nge o f p o s s i b l e

548~ B. p y i a ora5 4 8 B i o p h y s i c a l J o u r n a l V o l u m e 6 0 S e p t e m b e r 1 9 9 1

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m o d e l s f o r t h e i r e f f e c t s o n e x t r a c e l l u l a r e x c i t a b i l i t y . I no r d e r o f i n c r e a s i n g c o m p l e x i t y , i t s e e m s r e a s o n a b l e t oc o n s i d e r s i x d i f f e r e n t n o d e - p a r a n o d e d e s c r i p t i o n s : ( a )C l a s s i c a l M o d e l : N o d a l a n d i n t e r n o d a l a x o n a r e t h es a m e d i a m e t e r . P a r a n o d a l m e m b r a n e p r o p e r t i e s a r ei d e n t i c a l t o i n t e r n o d e . ( b ) C o n s t r i c t e d Node M o d e l :N o d a l d i a m e t e r i s s m a l l e r t h a n i n t e r n o d a l d i a m e t e r .P a r a n o d a l m e m b r a n e p r o p e r t i e s a r e i d e n t i c a l t o i n t e r -n o d e . ( c ) C o n s t r i c t e d P a r a n o d e M o d e l : N o d a l a n dp a r a n o d a l d i a m e t e r s a r e s m a l l e r t h a n i n t e r n o d a l d i a m e -t e r . M y e l i n a t t a c h m e n t s e g m e n t h a s m e m b r a n e p r o p e r -t i e s i d e n t i c a l t o c o m p a c t m y e l i n . ( d ) L e a k y P a r a n o d eM o d e l : N o d a l a n d p a r a n o d a l d i a m e t e r s a r e s m a l l e r t h a ni n t e r n o d a l d i a m e t e r . M y e l i n a t t a c h m e n t s e g m e n t h a sm e m b r a n e c a p a c i t a n c e o f i n t e r n o d e a n d m e m b r a n er e s i s t a n c e o f n o d e . ( e ) L e a k y C a p a c i t i v e P a r a n o d eM o d e l : N o d a l a n d p a r a n o d a l d i a m e t e r s a r e s m a l l e r t h a ni n t e r n o d a l d i a m e t e r . M y e l i n a t t a c h m e n t s e g m e n t h a sp a s s i v e m e m b r a n e p r o p e r t i e s i d e n t i c a l t o n o d e . ( f )T i g h t C a p a c i t i v e P a r a n o d e M o d e l : N o d a l a n d p a r a n o d a ld i a m e t e r s a r e s m a l l e r t h a n i n t e r n o d a l d i a m e t e r . M y e l i na t t a c h m e n t s e g m e n t h a s m e m b r a n e r e s i s t a n c e o f i n t e r -n o d e a n d m e m b r a n e c a p a c i t a n c e o f n o d e .F o r e a c h o f t h e s e m o d e l s , t h e o v e r a l l l e n g t h a n d t i m ec o n s t a n t s o f t h e n o d e - p a r a n o d e - i n t e r n o d e u n i t a r es u m m a r i z e d i n T a b l e 3 . T h e s e c a l c u l a t i o n s w e r e p e r -f o r m e d a s s u m i n g t h e n o d e a n d c o n s t r i c t e d a x o n s e g m e n tt o h a v e a d i a m e t e r o f 0 . 4 1 d a n d a m y e l i n a t t a c h m e n ts e g m e n t 3 , u m l o n g ( 9 ) . T h e f i r s t t h r e e r e p r e s e n t a t i o n s o ft h e p a r a n o d a l r e g i o n h a v e s i m i l a r l e n g t h c o n s t a n t s a n dv i r t u a l l y i d e n t i c a l t i m e c o n s t a n t s . T h e l a s t t h r e e h a v es o m e w h a t d i f f e r e n t v a l u e s a l t h o u g h n o n e v a r y b y > 2 4 % .T h e s e t h r e e m o d e l s a r e u n l i k e l y a s t h e y a r e i n c o n s i s t e n tw i t h t h e t i m e c o n s t a n t c h a n g e s t h a t h a v e b e e n d o c u -m e n t e d w i t h d e m y e l i n a t i o n o f t h e p a r a n o d e ( 1 2 ) . T h e ya r e i n c l u d e d h e r e a s t h e y r e p r e s e n t e l e c t r i c a l l y e x t r e m ec a s e s . T h i s i l l u s t r a t e s t h a t e v e n w i t h t h e m o s t i m p l a u s i -b l e p a r a n o d a l m o d e l s , t h e l e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s a r eo n l y c h a n g e d b y 2 4 % .I t i s n o t e w o r t h y t h a t t h e l e n g t h c o n s t a n t f o r t h e f i r s tt h r e e m o d e l s i s a p p r o x i m a t e l y e q u a l t o t h e i n t e r n o d a ll e n g t h . W h i l e t h e s e m o d e l s w i l l c o n d u c t a c t i o n p o t e n -T A B L E 3 L e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s f o r t h e s i xp a r a n o d e m o d e l s

M o d e l X ( m m ) T ( P s )a 0 . 2 4 8 4b 0 . 2 4 8 4c 0 . 2 3 8 5d 0 . 2 0 6 4e 0 . 2 0 7 1f 0 . 2 3 9 5

T A B L E 4 S e n s i t I v y t o c h a n g e s I n m o d e l p a r a m e t e r sP a r a m e t e r X T

R a 0 . 7 2 - 1 . 4 1 . 0 1 4 0 . 9 9R I 1 . 2 9 - 0 . 7 6 1 . 7 - 0 . 5 6C l 1 - 1 1 . 3 2 - 0 . 8 5r 2 1 . 0 5 - 0 . 9 2 1 . 1 - 0 . 8 6C 2 1 - 1 1 . 6 8 - 0 . 6 5

F i g u r e s a r e g i v e n a s a - b w h e r e a r e p r e s e n t s t h e r e l a t i v e e f f e c t s o fd o u b l i n g t h e p a r a m e t e r a n d b o f h a l v i n g i t .

t i a l s g i v e n s u f f i c i e n t p e a k s o d i u m c u r r e n t ( R u b i n s t e i n , J .T . , u n p u b l i s h e d r e s u l t s ) t h e y d o n o t p r o v i d e a " s a f e t yf a c t o r " f o r s a l t a t o r y c o n d u c t i o n . I t s e e m s r e a s o n a b l e t oq u e s t i o n t h e v a l i d i t y o f t h e m o d e l p a r a m e t e r s o n t h i sb a s i s .S e n s i t i v i t y t o p a r a m e t e r c h a n g e sI n a d d i t i o n t o v a r y i n g t h e a n a t o m i c a l p a r a m e t e r s o f t h em o d e l , i t i s o f i n t e r e s t t o v a r y t h e e l e c t r i c a l p a r a m e t e r s .T a b l e 4 i l l u s t r a t e s t h e e f f e c t s o f d o u b l i n g a n d h a l v i n g t h en o d a l a n d i n t e r n o d a l m e m b r a n e p a r a m e t e r s o n t h eo v e r a l l l e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s . B e c a u s e o f t h e i n t e r -a c t i o n b e t w e e n n o d e a n d i n t e r n o d e , t h e m o d e l i s f a i r l yr o b u s t t o c h a n g e s i n e i t h e r s e g m e n t a l o n e . I t i s n o t a b l et h a t t h e e x a c t m y e l i n r e s i s t a n c e d o e s n o t a p p e a r t o b e o fg r e a t i m p o r t a n c e d e s p i t e t h e g r e a t r e l a t i v e l e n g t h o f t h ei n t e r n o d e . T h i s r e l a t i v e i n s e n s i t i v i t y t o i n t e r n o d a l p a r a m -e t e r s p e r m i t s m o d e l i n g e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f m a m m a-l i a n n e r v e d e s p i t e t h e n e e d t o u s e m e a s u r e m e n t s o fm y e l i n r e s i s t a n c e a n d c a p a c i t a n c e f r o m a m p h i b i a n f i -b e r s .E l e c t r o d e d i s t a n c e : c a t d o r s a lc o l u m nI t i s t h e a u t h o r ' s i n t e n t t o c o m b i n e t h e m y e l i n a t e d f i b e rm o d e l d e s c r i b e d h e r e w i t h a v o l u m e - c o n d u c t i o n m o d e lo f t h e c a t t e m p o r a l b o n e ( 1 9 ) . T h i s c o m b i n a t i o n s h o u l dp r o v i d e a q u a n t i t a t i v e m o d e l f o r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o ft h e c a t a u d i t o r y n e r v e w i t h i n t h e c o n s t r a i n t s o f t h ee x p e r i m e n t a l l y m e a s u r e d p a r a m e t e r s . As a n i n d e p e n -d e n t t e s t o f t h e r e l i a b i l i t y o f t h e f i b e r m o d e l , i t i si n f o r m a t i v e t o c o m p a r e i t s p r e d i c t i o n s w i t h q u a n t i t a t i v ep h y s i o l o g i c d a t a f r o m t h e l i t e r a t u r e . T h e i d e a l e x p e r i m e n -t a l p r e p a r a t i o n w o u l d c o n s i s t o f a n i s o l a t e d m y e l i n a t e df i b e r o f g r e a t l e n g t h , w i t h w e l l - c h a r a c t e r i z e d m e m b r a n ep r o p e r t i e s , p l a c e d i n a h o m o g e n e o u s , i s o t r o p i c mediumo f k n o w n r e s i s t i v i t y , i n t h e v i c i n i t y o f a s m a l l m o n o p o l a re l e c t r o d e . W h i l e t h i s i d e a l q u a n t i t a t i v e e x p e r i m e n t h a sn o t b e e n p e r f o r m e d , a u s e f u l a p p r o x i m a t i o n i s g i v e n b yt h e w o r k o f BeMent a n d R a n c k i n t h e d o r s a l c o l u m n s o f

R u b i n s t e i n E x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o t NerveR u b i n s t e i n E x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o f N e r v e 5 4 9

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t h e c a t s p i n a l c o r d ( 3 8 , 7 , 8 ) . D o r s a l c o l u m n f i b e r s w e r ee l e c t r i c a l l y s t i m u l a t e d w i t h 5 0 p , s c a t h o d a l c u r r e n t p u l s e sf r o m m a c r o e l e c t r o d e s p l a c e d on t h e p i a l s u r f a c e . Ther e s i s t i v i t y o f t h e medium was c h a r a c t e r i z e d b y p o t e n t i a lmeasurements a t v a r y i n g d i s t a n c e s f r o m t h e s t i m u l u s( 3 8 ) . M i c r o e l e c t r o d e p e n e t r a t i o n s o f known d e p t h i s o -l a t e d s i n g l e - u n i t a c t i v i t y . T h e c o n d u c t i o n v e l o c i t y , e l e c -t r i c a l t h r e s h o l d , s t r e n g t h - d u r a t i o n t i m e c o n s t a n t , a n dr a t i o o f c a t h o d a l t o a n o d a l t h r e s h o l d w e r e o b t a i n e d . T h ea s s u m p t i o n t h a t d o r s a l c o l u m n f i b e r s m a i n t a i n a f a i r l yc o n s t a n t p o s i t i o n r e l a t i v e t o t h e p i a l s u r f a c e p e r m i t t e dt h e c o n s t r u c t i o n o f t h r e s h o l d - d i s t a n c e curves f o r u n i t s o fk n o w n c o n d u c t i o n v e l o c i t y ( 7 ) .F i g . 1 2 i l l u s t r a t e s t h e e x p e r i m e n t a l t h r e s h o l d - d i s t a n c ecurves f o r t h e s l o w e s t a n d f a s t e s t f i b e r s f o r w h i c h d a t aare p r e s e n t e d i n r e f e r e n c e 7 . T h e s e p o i n t s are p l o t t e dw i t h t h e m o d e l r e s u l t s . T h r e s h o l d i s a s s u m e d t o b e 1 5mV ( 8 ) a n d t h e s c a l e f a c t o r s r e l a t i n g c o n d u c t i o n v e l o c i t ya n d f i b e r d i a m e t e r are 6 a n d 5 f o r t h e f a s t e r a n d s l o w e rf i b e r s , r e s p e c t i v e l y ( 3 2 ) . S t i m u l a t i o n f r e q u e n c y i s c h o s e nt o b e 3 . 7 7 5 k H z . F o r a n R C c i r c u i t w i t h a t i m e c o n s t a n to f 8 4 p s , t h i s f r e q u e n c y g i v e s a s t e a d y - s t a t e responsee q u a l t o t h e t r a n s i e n t response t o t h e a b o v e e x p e r i m e n -t a l s t i m u l u s .

W h i l e i t i s n o t d i f f i c u l t t o i n c o r p o r a t e t h e a n i s o t r o p i cr e s i s t i v i t y o f t h e d o r s a l c o l u m n s i n t o t h e m o d e l , t h i s wasn o t d o n e . T h e r e i s s u f f i c i e n t u n c e r t a i n t y i n t h e r e s i s t i v i t ymeasurements ( 3 , 3 7 ) t h a t a h o m o g e n e o u s medium w a sa s s u m e d . T h e r e s i s t i v i t y o f t h e m e d i u m , 3 8 0 Q l c m , w a sc h o s e n t o p r o v i d e a b e s t f i t b e t w e e n m o d e l a n d d a t a .

5 0 0 . 0

400.0

. 2 _

E

- 0

N o t e t h a t t h i s r e s i s t i v i t y i s w e l l w i t h i n t h e l i m i t s o f t h em e a s u r e d a n i s o t r o p i c r e s i s t i v i t i e s , 1 3 8 a n d 1 , 2 1 1 f l c m( 3 8 ) .

A n o d a l / c a t h o d a l t h r e s h o l d r a t i oE x a m i n a t i o n o f F i g s . 6 a n d 7 s h o u l d i n d i c a t e t h a t a tsome d i s t a n c e f r o m t h e c l o s e s t n o d e , t h e m e m b r a n e i sp o l a r i z e d w i t h o p p o s i t e p o l a r i t y f r o m t h e c l o s e s t n o d e .T h u s , i f t h e c l o s e s t n o d e i s d e p o l a r i z e d , t h i s " s e c o n d a r ys i t e " i s h y p e r p o l a r i z e d . A n o d a l s t i m u l i s h o u l d d e p o l a r -i z e t h i s s i t e . Due t o t h e r e l a t i v e a m p l i t u d e o f p o l a r i z a -t i o n a t t h e two s i t e s , t h e m o d e l s u g g e s t s t h a t t h e c l o s e s tn o d e i s 4 . 9 4 t i m e s more e x c i t a b l e t h a n t h e " s e c o n d s i t e "f o r f a r - f i e l d s t i m u l i . T h i s f a r - f i e l d r a t i o may a l s o b eo b t a i n e d f r o m t h e " a c t i v a t i n g f u n c t i o n " ( 3 9 ) . T h e near-f i e l d r a t i o h a s a c o m p l e x d e p e n d e n c e on e l e c t r o d e - f i b e rd i s t a n c e t h a t h a s n o t y e t b e e n c o m p l e t e l y a n a l y z e d . As a m p l i n g o f 3 3 d o r s a l c o l u m n f i b e r s b y BeMent a n dR a n c k y i e l d e d a n a n o d a l / c a t h o d a l t h r e s h o l d r a t i o o f4 . 5 7 1 . 0 ( 7 ) . T h e c o n d u c t i o n v e l o c i t y a n d d i s t a n c e o ft h e s e f i b e r s w e r e n o t s p e c i f i e d .

DISCUSSIONA m a t h e m a t i c a l m o d e l f o r e l e c t r o t o n u s i n m y e l i n a t e df i b e r s h a s b e e n d e v e l o p e d a n d a p p l i e d t o t h e p r o b l e m o fe x t r a c e l l u l a r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f n e r v e . I t p e r m i t s

a 25-35 m / sa 55-65 m / sD = 6 m i c r o nD=10 m i c r o n

3 0 0 . 0

200.0 _

100.0 _

0 . 00 . 2 0 . 4 0 . 6 0 . 8 1 . 0 1 . 2

d i s t a n c e (mm)


F I G U R E 1 2 M o d e l a n d e x p e r i m e n t a l t h r e s h o l d - d i s t a n c e c u r v e s . S o l i d a n d d o t t e d l i n e s g i v e m o d e l r e s u l t s f o r a h o m o g e n e o u s , i s o t r o p i c mediumw i t h a r e s i s t i v i t y o f 3 , 8 0 0 f l m m . S e p a r a t e p o i n t s a r e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s f r o m T a b l e 1 o f r e f e r e n c e 7 . M o d e l a n d e x pe r i m e n t h a v e c o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n t o f 0 . 9 8 5 .


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s i m p l e c a l c u l a t i o n o f t h e l e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s f o r af i b e r u s i n g w e i g h t e d a ver a ge s o f t h e s e c o n s t a n t s f o r e a c ho f t h e axon s e g m e n t s i n c o r p o r a t e d i n t h e m o d e l . T h e r eare no t h e o r e t i c a l r e s t r i c t i o n s on t h e n u m b e r o f axons e g m e n t s i n t h e m o d e l , so a n y d e g r e e o f p a r a n o d a lc o m p l e x i t y may b e i n c o r p o r a t e d as more d a t a on t h es t r u c t u r e a n d e l e c t r i c a l p r o p e r t i e s o f t h e p a r a n o d a lr e g i o n b e c o m e a v a i l a b l e . I n i t s p r e s e n t f o r m t h e m o d e lc a n n o t a c c o u n t f o r p o s s i b l e c u r r e n t p a t h s u n d e r n e a t ht h e m y e l i n s h e a t h ( 6 ) . M o d e l i n g s u c h c u r r e n t p a t h sr e s u l t s i n a f o u r t h o r d e r d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n w h i c h mayprove a n a l y t i c a l l y t r a c t a b l e d e s p i t e i t s c o m p l e x i t y .T h e l i n e a r m o d e l o f m y e l i n a t e d f i b e r d e s c r i b e d h e r e i sn o t a n a t t e m p t t o r e p l a c e n u m e r i c a l s i m u l a t i o n s o f t heF r a n k e n h a u s e r - H u x l e y t y p e ( 2 0 ) . I n s t e a d i t p r o v i d e s ad i s t i n c t c o m p l e m e n t t o t h e n o n l i n e a r m o d e l s b y p e r m i t -t i n g s i m p l e c a l c u l a t i o n o f t h e e f f e c t s o f m o d e l p a r a m e-t e r s on t h e l e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s o f t he f i b e r . T h i sp e r m i t s t h e r e j e c t i o n o f c l e a r l y i m p l a u s i b l e m o d e l sb e f o r e t h e d e v e l o p m e n t o f a c o m p l e x n u m e r i c a l s i m u l a -t i o n . B y p r o v i d i n g a b e n c h m a r k a g a i n s t w h i c h l i n e a r i z e dc o m p u t e r s i m u l a t i o n s may b e t e s t e d , a n d p e r m i t t i n g a" p r e v i e w " o f t h e s m a l l - s i g n a l membrane response, a na p p r o p r i a t e f i b e r l e n g t h a n d n u m b e r o f n o d e s may b ec h o s e n . T h u s , t h i s a n a l y t i c a l m o d e l c o n s t i t u t e s a n i m p o r -t a n t a d j u n c t t o n o n l i n e a r n u m e r i c a l e f f o r t s .W h e n t h e m o d e l i s a p p l i e d t o e x t r a c e l l u l a r s t i m u l a -t i o n , i t p e r m i t s q u a n t i t a t i v e i n s i g h t i n t o p r o b l e m s o f b o t hc l i n i c a l a n d b a s i c s i g n i f i c a n c e . B y d i m e n s i o n a l argu-m e n t s , t h e m o d e l m a k e s t h e f o l l o w i n g p r e d i c t i o n s f o rt h r e s h o l d t o f a r - f i e l d , m o n o p o l a r e l e c t r i c a l s t i m u l i : ( a )t h r e s h o l d i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e r e s i s t i v i t y o ft h e medium s e p a r a t i n g e l e c t r o d e a n d f i b e r . ( b ) T h r e s h -o l d i s p r o p o r t i o n a l t o t h e c u b e o f t h e d i s t a n c e f r o m f i b e rt o e l e c t r o d e . ( c ) T h r e s h o l d i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t ot h e square o f t h e f i b e r d i a m e t e r . ( d ) T h r e s h o l d f o rm o n o p h a s i c a n o d a l s t i m u l i i s 4 . 9 4 t i m e s t h r e s h o l d f o rm o n o p h a s i c c a t h o d a l s t i m u l i .

F o r c l o s e r m o n o p o l a r s t i m u l i , t h e membrane t i m ec o n s t a n t a n d t h e n o n l i n e a r s t r e n g t h - d u r a t i o n t i m e con-s t a n t are p r e d i c t e d t o b e a f u n c t i o n o f t he e l ec t r o d ed i s t a n c e . F o r n e a r sources, t h e t i m e c o n s t a n t i s l e s s t h a nf o r t h o s e more d i s t a n t . N e a r - f i e l d s t i m u l i are a l s oa f f e c t e d b y t h e s t o p b a n d s i n t h e s p a t i a l f r e q u e n c yd o m a i n t h a t a re d e s c r i b e d i n t h e a p p e n d i x . I f twoa d j a c e n t n o d e s a re s u b j e c t e d t o a s i m i l a r a p p l i e d f i e l d ,t h e membrane response i s poor, e v e n i f a s u b s t a n t i a lg r a d i e n t i s i m p o s e d a l o n g t h e i n t e r n o d e . A t h i g h e rt e m p o r a l f r e q u e n c i e s t h i s e f f e c t p r o b a b l y b e c o m e s l e s si m p o r t a n t . A l l o f t h e s e p r e d i c t i o n s r e q u i r e d i r e c t e x p e r i -m e n t a l v e r i f i c a t i o n .The m a i n l i m i t a t i o n s o f a n y m o d e l a re i m p o s e d b y i t sa s s u m p t i o n s . The l i m i t a t i o n o f t h e l i n e a r i t y a s s u m p t i o n

i s l e s s s i g n i f i c a n t t h a n i t may s e e m , a s t h e q u a n t i t a t i v econsequences o f m e m b r a n e n o n l i n e a r i t i e s h a v e b e e nw e l l d o c u m e n t e d ( 1 1 , 2 9 ) . F u r t h e r m o r e , d i m e n s i o n a la n a l y s i s a n d c a l c u l a t i o n o f r e l a t i v e t h r e s h o l d s i s a c c u r a t eas l o n g as s t i m u l a t i o n f r e q u e n c y a n d s o d i u m c h a n n e ld e n s i t y a re u n c h a n g e d . A l t h o u g h t h e r e i s e v i d e n c e t h a ts m a l l f i b e r s are n o t " d i m e n s i o n a l l y s i m i l a r " t o l a r g ef i b e r s ( 3 1 ) , i t s e e m s l i k e l y t h a t d i m e n s i o n a l s i m i l a r i t y i s ar e a s o n a b l e a s s u m p t i o n f o r a s m a l l r a n g e o f f i b e r d i a m e -t e r s .A l i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n f i b e r d i a m e t e r a n di n t e r n o d a l l e n g t h i s s u p p o r t e d b y numerous a n a t o m i c a la n d i n d i r e c t p h y s i o l o g i c a l s t u d i e s ( 3 2 ) . B e c a u s e t h i sr e l a t i o n s h i p i s a c r i t i c a l p a r a m e t e r f o r e x t r a c e l l u l a rs t i m u l a t i o n , i t s h o u l d b e h i s t o l o g i c a l l y v e r i f i e d i n u n f i x e dm a t e r i a l .T h e p a s s i v e e l e c t r i c a l p r o p e r t i e s o f m a m m a l i a n i n t e r -n o d e s h a v e n o t b e e n d e t e r m i n e d e x p e r i m e n t a l l y a n dr e p r e s e n t m a j o r u n k n o w n s i n a n y m o d e l o f m a m m a l i a nm y e l i n a t e d f i b e r s . I t s h o u l d b e n o t e d h o w e v e r , t h a t t h em o d e l l e n g t h a n d t i m e c o n s t a n t s a re r e l a t i v e l y i n s e n s i -t i v e t o t h e i n t e r n o d a l c a p a c i t a n c e a n d r e m a r k a b l y u n a f -f e c t e d b y c h a n g e s i n t h e i n t e r n o d a l r e s i s t a n c e . T h u s ,a c t i v a t i o n o f i n t e rn o d a l p o t a s s i u m c h a n n e l s ( 1 0 ) mustc a u se very l a r g e c h a n g e s i n c o n d u c t a n c e t o a l t e r s u b s t a n -t i a l l y t h e r e s u l t s r e p o r t e d h e r e .T h e e f f e c t s o f f i b e r b u n d l i n g a re d i f f i c u l t t o a s s e s s .L o n g i t u d i n a l c u r r e n t f l o w t h r o u g h n erve may occur i nb o t h i n t r a c e l l u l a r a n d i n t e r s t i t i a l compartments ( 3 7 ) .W h i l e b i d o m a i n m o d e l s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o a n a l y z et h i s c o m p l i c a t i o n ( 2 , 3 6 ) , t h e y c u r r e n t l y a p p l y o n l y t o t h es t e a d y - s t a t e s t i m u l a t i o n o f u n i f o r m l y s i z e d f i b e r b u n d l e s .T h e i r a p p l i c a t i o n r e q u i r e s d e t a i l e d h i s t o l o g i c a n a l y s i s o ff i b e r p a c k i n g a n d a p p r o p r i a t e a n i s o t r o p i c n e r v e r e s i s t i v -i t i e s ( 3 , 3 7 ) . T h e s e a re f o r m i d a b l e e xp e r i m e n t a l a n dt h e o r e t i c a l c h a l l e n g e s w h i c h n e e d s o l u t i o n .

T h r e s h o l d t o e x t r a c e l l u l a r s t i m u l a t i o n , as r e c o r d e d b ya m i c r o e l e c t r o d e a t some d i s t a n c e f r o m t h e s i t e o fa c t i v a t i o n , i s a c o m p l e x process. M u l t i p l e n o d e s c a n b en e a r t h r e s h o l d a t t h e same t i m e r e s u l t i n g i n a h i g hd e g r e e o f i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e s p i k e i n i t i a t i o n a n dc o n d u c t i o n processes. A n o d a l b l o c k , a s u p r a t h r e s h o l dp h e n o m e n o n ( 4 0 ) , i s b u t one e x a m p l e o f p o s s i b l e f i e l d -n e u ro n i n t e r a c t i o n s t h a t c a n p r e c l u d e c o n d u c t i o n o f a ni n i t i a t e d a c t i o n p o t e n t i a l . I n n o n l i n e a r m o d e l s , s m a l lc h a n g e s i n p a r a m e t e r s , s u c h as t h e m a x i m a l s o d i u mc u r r e n t , c a n d e t e r m i n e w h e t h e r a s p i k e i n i t i a t e d i sc o n d u c t e d t o t h e r e c o r d i n g s i t e ( R u b i n s t e i n , J . T . ,u n p u b l i s h e d r e s u l t s ) . S o p h i s t i c a t e d n o n l i n e a r m o d e l sf r o m m a m m a l i a n v o l t a g e - c l a m p d a t a a n d s i g n i f i c a n te x p e r i m e n t a l e f f o r t a re n e e d e d i f t h i s process i s t o b eu n d e r s t o o d q u a n t i t a t i v e l y . The l i n e a r m o d e l p r o v i d e s as m a l l , i f f u n d a m e n t a l , p a r t o f t h i s e n d e a v o r .

Rubinstein Extracellular Electrical Stimulation otNerveE x t r a c e l l u l a r E l e c t r i c a l S t i m u l a t i o n o f N e r v e 5 5 1u b i n s t e i n

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EX ACT SOLUT I ON F O R P E R I O D I C CABLEG r e e n s f u n c t i o nL e t t h e p o i n t x = 0 b e l o c a t e d a t t h e c e n t e r o f a n o d e . L e t V 0 a n d I 0 b et h e i n t e r n a l v o l t a g e a n d l o n g i t u d i n a l c u r r e n t a t t h a t s i t e . Z i s t h ec o m p l e x i m p e d a n c e t h e r e . L e t V 1 , I , a n d V 2 , I 2 b e t h e v o l t a g e a n dc u r r e n t a t t h e b e g i n n i n g o f t h e i n t e r n o d e a n d s u b s e q u e n t n o d e ,r e s p e c t i v e l y . T h e r e g i o n s a r e l a b e l e d a s i n F i g . 2 . L e t x ' b e t h e p o s i t i o no f t h e e x t r a c e l l u l a r v o l t a g e i m p u l s e a n d f o r t h e moment a s s u m e x < x ' .

I n r e g i o n 1 , 0 < x . 1 1 , t h e p o t e n t i a l i s g i v e n b y_ ( l ) ( x ;' ) = V0coshQ s i nlraG ( 1 ) ( x ; x' ) = V , cosh Q1x I,,-sn Q,x.

w h e r e V 0 = I O Z . I f x ' i s i n r e g i o n 3 , l + 1 2 < x ' 1, t h e n a s i m i l a rp r o c e d u r e g i v e sQ 2 1

2 ( D 1 2 -B 21Z)Q1 s i n h Q l x ' ( 2 5 )+ r 3 ( C 1 2 - A 1 2 I Z ) c o s h Q , x 2

1 1 ( 1 1a re d e f i n e d i n t h e N o n u n i f o r m Axon s e c t i o n , a n d

1 2 B][12 B 1 ] [ A 2 B 2 ]L1 2 D 1 2 C1 D1C2 D 2

( 2 0 )I n r e g i o n 2 , 1 , < x < 4, + 1 2 , b y

G U 2 ' ( x ; x ' ) = V 1 c o s h Q 2 ( x - 1 ) -I I Q - s i n h Q 2 ( x -1 1 ) ( 2 1 )a n d i n r e g i o n 3 , 1 1 + 1 2 X < 1 ,G U 3 ) ( x ; x ' ) = V2cosh Q , [ x - 1 1 + 1 2 ) ]

r- I 2 Q s i n h Q L [ x - ( 1 , + 1 2 ) ] . ( 2 2 )

To d e t e r m i n e V 0 f o r a g i v e n x ' n o t e t h a t t h e d i f f e r e n t i a l e q u a t i o nd e s c r i b i n g t h e G r e e n ' s f u n c t i o n i sG Q ( x ; x ' ) -Q 2 ( x ) G ( x ; x ' ) = - Q 2 ( x ) b ( x -x ' )

a n d i n t e g r a t e f r o m x ' - t o x ' + l e a v i n gG X | X + = - Q 2 ( x ' ) .

S i n c e t h e c u r r e n t on t h e two s i d e s o f t h e source must h a v e o p p o s i t ed i r e c t i o n s a n d i t i s a s s u m e d x < x ' ,G X ( x = x ' ) = Q 2 ( X ' )2

I f x ' i s i n r e g i o n 1 , 0 < x ' < 1 1 , t h e nQ 1 2V ( 1 ) ( x ' ) = G ( 0 ; x ' ) =- . (23)

Q 1 s i n h Q , x ' - c o s h Q , x 'I f x ' i s i n r e g i o n 2 , 1 1 < x' < 1 + 1 2 ,

V 1 Q 2 s i n h Q 2 ( X ' -1 1 ) -I l r . c o s h Q 2 ( x ' -1 1 ) = 2B y a p p l y i n g t h e a p p r o p r i a t e m a t r i x t r a n s f o r m a t i o n on V I a n d I 1 t o g i v ef u n c t i o n s o f V 0 a n d I ( , i t ca n b e s h o w n t h a t

2~~~~~V0x') = 2( A 1-B 1 / Z ) Q 2 s i n h Q2x (24)

+ r a ( C i -A 1 I Z ) c o s h Q 2 x

H a r t r e e h a r m o n i c r e p r e s e n t a t i o nTo d e t e r m i n e t h e f r e q u e n c y respons e o f t h e c a b l e t o a n a p p l i e d f i e l d , i ti s n e ce ssar y t o i n t e g r a t e t h e e x a c t G r e e n ' s f u n c t i o n over t h e a p p l i e df i e l d . T h e e x a c t G r e e n ' s f u n c t i o n f o r a p e r i o d i c c a b l e , x < x ' , i s g i v e nb y E q s . 2 0 , 2 1 , or 2 2 , d e p e n d i n g on t h e v a l u e o f x , w i t h V 0 g i v e n b y E q s .2 3 , 2 4 , or 2 5 d e p e n d i n g on t h e v a l u e o f x ' . T h u s t h e G r e e n ' s f u n c t i o n i ss e g m e n t a l l y d e f i n e d . I t i s d e s i r a b l e t o r e p r e s e n t t h e G r e e n ' s f u n c t i o nb y a c o n t i n u o u s l y d e f i n e d f u n c t i o n t o f a c i l i t a t e t h e n e e d e d i n t e g r a t i o n .F l o q u e t ' s t h e o r e m p e r m i t s t h i s r e p r e s e n t a t i o n . I t a l s o e ase s t h ed e t e r m i n a t i o n o f t h e s p a t i a l f r e q u e n c y response o f t h e f i b e r b e c a u s et h a t r e q u i r e s t a k i n g a F o u r i e r t r a n s f o r m i n x ' o f t h e G r e e n ' s f u n c t i o n .I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h i s G r e e n ' s f u n c t i o n i s n o t s h i f t - i n v a r i a n t d u et o i t s a s y m m e t r y . C h a n g e s i n x h a v e d i f f e r e n t e f f e c t s t h a n c h a n g e s i n x ' ,t h e r e f o r e much o f t h e s y m m e t r y o f t h e F o u r i er t r a n s f o r m i s l o s t .B e c a u s e F l o q u e t ' s t h e o r e m s t a t e s t h a t a l l w a v e s i n a p e r i o d i cs t r u c t u r e vary i d e n t i c a l l y f r o m one p e r i o d t o t h e n e x t e x c e p t b y ac o m p l e x c o n s t a n t , i t i s p o s s i b l e t o e x p a n d t h e G r e e n ' s f u n c t i o n i n as p e c i a l F o u r i e r s e r i e s . N o t i n g t h a t G ( x + 1 ) = G ( x ) e Q ' , a p e r i o d i cf u n c t i o n P ( x ) c a n b e c r e a t e d w i t h P ( x ) = G ( x ) e 1 . P ( x ) c a n b ee x p a n d e d i n a F o u r i e r s e r i e s

+

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0, f u l f i l l i n g t h e r e q u i r e m e n t t h a t x < x ' . T h e r e f o r e G ( O ; x ' ) =V o ( x ' ) as g i v e n i n E q s . 2 3- 2 5 .To d e t e r m i n e t h e H a r t r e e h a r m o n i c s f o r t h e G r e e n ' s f u n c t i o n i t i sn e ce ssar y t o r e f o r m u l a t e t h e r e c i p r o c a l s f o u n d i n t h e a b o v e e q u a t i o n s .U s i n g t h e power s e r i e s

1 r ; r I r l

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17/18

1 . 0

0 . 8

2 0 . 6EE

0 . 4

2 k H z0 . 2 - a p p r o x i m a t e /

0 . 00 . 0 1 0 . 0 2 0 . 0 3 0 . 0

k ( s p a t i a l f r e q u e n c y )

F I G U R E 1 4 C o m p a r i s o n o f e x a c t D C s o l u t i o n a n d f a r - f i e l d a p p r o x i m a t e D C s o l u t i o n t o s p a t i a l f r e q u e n c y r e s p o n s e o f n e a r e s t n o d e . F i g u r e a l s os h o w s e x a c t s o l u t i o n a t 2 k H z . U n i t s o f s p a t i a l f r e q u e n c y a r e r a d i a n s p e r m i l l i m e t e r .

S p a t i a l f r e q u e n c y r e s p o n s eC o n s i d e r a n a p p l i e d f i e l d w h i c h i s s y m m e t r i c a b o u t x ' = 0 . T h e F o u r i e rt r a n s f o r m o f G ( O ; x ' ) r e d u c e s t o a c o s i n e t r a n s f o r m . U s i n g E q . 2 6 a n dr e v e r s i n g t h e o r de r o f s u m m a t i o n a n d i n t e g r a t i o n g i v e s

G ( O ; k ) = 2 z A n I e i N x c o s k J x ' d x 'n= - x ow h i c h r e d u c e s t o

G ( O k ) = X2 An 2 2 - ( 2 8 )n - - x o n 2-k 2T h e d o u b l e t r a n s f o r m o f t h e e x t r a c e l l u l a r f i e l d b ( x ) b ( t ) i s u n i t y a n di s s u b t r a c t e d f r o m E q . 2 8 w i t h t h e r e s u l t s p l o t t e d i n F i g . 1 3 . T h i s i s t h ee x a c t s o l u t i o n f o r t h e s p a t i a l f r e q u e n c y r e s p o n s e o f t h e n e a r e s t n o d e a tt h e t h r e e t e m p o r a l f r e q u e n c i e s s h o w n . T h e f i g u r e s h o w s s t o p b a n d s i nt h e s p a t i a l f r e q u e n c y d o m a i n o c c u r r i n g a t i n t e g e r m u l t i p l e s o f 2 r / l .T h i s o c c u r s b e c a u s e w h e n t h e p e r i o d o f a s p a t i a l f r e q u e n c y c o m p o n e n ti s e q u a l t o 1 , t h e e x t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l a t a d j a c e n t n o d e s i s i d e n t i c a l .T h u s , c u r r e n t c a n n o t a v a i l i t s e l f o f t h e l o w - r e s i s t a n c e p a t h w a y i n a n do u t o f a d j a c e n t n o d e s . T h e i n c l u s i o n o f m y e l i n c o n d u c t a n c e i n t h em o d e l i s r e s p o n s i b l e f o r t h e s t o p b a n d s b e i n g g r e a t e r t h a n z e r o .I n d e e d , a t h i g h t e m p o r a l f r e q u e n c i e s F i g . 1 3 d e m o n s t r a t e s t h a t t h er e l a t i v e c o n t r i b u t i o n o f t h e m y e l i n s h e a t h t o t h e c u r r e n t p a t h w a y

i n c r e a s e s s i g n i f i c a n t l y a n d r e d u c e s t h e d e p t h o f t h e s t o p b a n d s .A p l o t o f E q . 4 , t h e f a r - f i e l d a p p r o x i m a t i o n f o r t h e s p a t i a l f r e q u e n c yr e s p o n s e , i s s h o w n i n F i g . 1 4 a l o n g w i t h t h e e x a c t s o l u t i o n . T h e f i g u r ei l l u s t r a t e s t h a t t h e N y q u i s t c r i t e r i o n f o r t h e f a r - f i e l d a p p r o x i m a t i o n i sq u i t e r e l i a b l e a s t h e t w o c u r v e s a r e s i m i l a r u p t o a s p a t i a l f r e q u e n c y o fk = 6 . 8 , o r o n e - f o u r t h t h e s a m p l i n g f r e q u e n c y . T h i s p r o v i d e s a m o r ef o r m a l p r o o f t h a t f o r f a r - f i e l d s t i m u l a t i o n , t h e s i m p l e e q u a t i o n sd e s c r i b i n g e x c i t a t i o n o f a c o n t i n u o u s c a b l e a r e a v a l i d m o d e l o f t h ee l e c t r o t o n i c r e s p o n s e a t t h e m i d p o i n t s o f t he n o d e s o f a m y e l i n a t e df i b e r .

T h e a u t h o r g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e s t h e t h o u g h t f u l c r i t i c i s m o f D .E d d i n g t o n , N . Y . S . K i a n g , J . M e l c h e r , a n d t h e r e v i e w e r s .T h i s w o r k i s s u p p o r t e d b y N a t i o n a l I n s t i t u t e s o f H e a l t h g r a n t D C 0 0 3 6 1a n d t r a i n i n g g r a n t D C 0 0 0 2 0 .

REFERENCES1 . A b r a m o w i t z , M . , a n d I . E . S t e g u n . 1 9 7 2 . H a n d b o o k o f F u n c t i o n s .

1 0 t h E d . N a t i o n a l B u r e a u o f S t a n d a r d s , W a s h i n g t o n , D . C .2 . A l t m a n , K . W . , a n d R . P l o n s e y . 1 9 8 8 . D e v e l o p m e n t o f a m o d e l f o rp o i n t s o u r c e e l e c t r i c a l f i b r e b u n d l e s t i m u l a t i o n . M e d . B i o l . E n g .& C o m p u t . 2 6 : 4 6 6 - 4 7 5 .3 . A l t m a n , K . W . , a n d R . P l o n s e y . 1 9 8 9 . A n a l y s i s o f t h e l o n g i t u d i n a la n d r a d i a l r e s i s t i v i t y m e a s u r e m e n t s o f t h e n e r v e t r u n k . A n n .B i o m e d . E n g . 1 7 : 3 1 3 - 3 2 4 .4 . A n d r i e t t i , F . , a n d G . B e r n a r d i n i . 1 9 8 4 . S e g m e n t e d a n d " e q u i v a l e n t "r e p r e s e n t a t i o n o f t h e c a b l e e q u a t i o n . B i o p h y s . J . 4 6 : 6 1 5 - 6 2 3 .5 . A r n e s e n , A . R . , a n d K . K . O s e n . 1 9 7 8 . T h e c o c h l e a r n e r v e i n t h ec a t : t o p o g r a p h y , c o c h l e o t o p y , a n d f i b e r s p e c t r u m . J . C o m p . N e u r .1 7 8 : 6 6 1 - 6 7 8 .6 . B a r r e t t , E . F . , a n d J . N . B a r r e t t . 1 9 8 7 . I n t r a c e l l u l a r r e c o r d i n g f r o mv e r t e b r a t e m y e l i n a t e d a x o n s : m e c h a n i s m o f t h e d e p o l a r i z i n ga f t e r p o t e n t i a l . J . P h y s i o l . 3 2 3 : 1 1 7 - 1 4 4 .7 . B e M e n t , S . L . , a n d J . B . R a n c k . 1 9 6 9 . A q u a n t i t a t i v e s t u d y o fe l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f c e n t r a l m y e l i n a t e d f i b e r s . E z p . N e u r o l .2 4 : 1 4 7 - 1 7 0 .8 . B e M e n t , S . L . , a n d J . B . R a n c k . 1 9 6 9 . A m o d e l f o r e l e c t r i c a ls t i m u l a t i o n o f c e n t r a l m y e l i n a t e d f i b e r s w i t h m o n o p o l a r e l e c -t r o d e s . E x p . N e u r o l . 2 4 : 1 7 1 - 1 8 6 .9 . B e r t h o l d , C . H . 1 9 7 8 . M o r p h o l o g y o f n o r m a l p e r i p h e r a l a x o n s . I nP h y s i o l o g y a n d P a t h o b i o l o g y o f A z o n s . S . G . Waxman e d i t o r .R a v e n P r e s s , Ne w Y o r k . 3 - 6 3 .


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1 0 . B l a c k , J . A . , J . D . K o c s i s , a n d S . G . W a x m a n . 1 9 9 0 . I o n c h a n n e lo r g a n i z a t i o n o f t h e m y e l i n a t e d f i b e r . T I N S ( T r e n d s N e u r o s c i . ) .1 3 ( 2 ) : 4 8 - 5 4 .1 1 . B o s t o c k , H . 1 9 8 3 . T h e s t r e n g t h - d u r a t i o n r e l a t i o n s h i p f o r e x c i t a -t i o n o f m y e l i n a t e d n e r v e : c o m p u t e d d e p e n d e n c e o n m e m b r a n e

p a r a m e t e r s . J . P h y s i o l . 3 4 1 : 5 9 - 7 4 .1 2 . B r i s m a r , T . 1 9 8 1 . E l e c t r i c a l p r o p e r t i e s o f i s o l a t e d d e m y e l i n a t e dr a t n e r v e f i b e r s . A c t a P h y s i o l . S c a n d . 1 1 3 : 1 6 1 - 1 6 6 .1 3 . B r i s m a r , T . 1 9 8 0 . P o t e n t i a l c l a m p a n a l y s i s o f m e m b r a n e c u r r e n t si n r a t m y e l i n a t e d n e r v e f i b e r s . J . P h y s i o l . 2 9 8 : 1 7 1 - 1 8 4 .1 4 . C o l o m b o , J . , a n d C . W. P a r k i n s . 1 9 8 7 . A m o d e l o f e l e c t r i c a le x c i t a t i o n o f t h e m a m m a l i a n a u d i t o r y - n e r v e n e u r o n . H e a r . R e s .3 1 : 2 8 7 - 3 1 2 .1 5 . D u n , F . T . 1 9 7 0 . T h e L e n g t h a n d D i a m e t e r o f t h e Node o fR a n v i e r . IEEE ( I n s t . E l e c t r . E l e c t r o n E n g . ) T r a n s . B i o m e d . E n g .1 7 ( 1 ) : 2 1 - 2 4 . 1 9 9 0 .1 6 . F i n l e y , C . , B . S . W i l s o n , a n d M . W. W h i t e . 1 9 9 0 . M o d e l s o f n e u r a lr e s p o n s i v e n e s s t o e l e c t r i c a l s t i m

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