biopsia del ganglio centinela en enfermas con cancer de mama · la biopsia del ganglio centinela...

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE CIRUJANOS SECCION DE PATOLOGÍA MAMARIA

BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CON CANCER DE MAMA

ESTUDIO DE EVALUACIÓN TÉCNICA DESDE LOS CRITERIOS DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

Autor: Dr. Benigno Acea Nebril Co-Autores: Dra. Berta Candia Bouso

Dra. María Sobrido Prieto Dr. Manuel Ramos Boyero

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BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CON CANCER DE MAMA

ESTUDIO DE EVALUACIÓN TÉCNICA DESDE LOS CRITERIOS DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

(Este estudio ha sido financiado por la Secretaría Xeral de Investigación e Desenvolvemento y el Servicio Galego de

Saúde (SERGAS) a través de la ayuda PGIDTO1SAN00001PR)

Dr. Benigno Acea Nebril

Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de La Coruña. Experto en Bioética Clínica por la Universidad Complutense de Madrid. Cirujano del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña.

Dra. Berta Candia Bouso

Doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. Coordinadora de Metodología de Calidad del Area Médica.

Dra. María Sobrido Prieto

Licenciada en Geografía e Historia por la Universidad de Navarra. Documentalista de la Biblioteca del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña. Master en Documentación por la Universidad Carlos III de Madrid

Dr. Manuel Ramos Boyero

Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Salamanca. Profesor asociado de Cirugía en la Universidad de Salamanca. Coordinador de la Sección de Patología Mamaria de la Asociación Española de Cirujanos.

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Copyright 2003. Benigno Acea Nebril, Berta Candia Bouso, Maria Sobrido Prieto, Manuel Ramos Boyero. Asociación Española de Cirujanos.

Reservados todos los derechos

Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total o parcialmente, por cualquier medio, electrónico o mecánico, ni por fotocopia, grabación u otro sistemade reproducción de información sin el permiso por escrito de los titulares del Copyrught.

Impresión: Imprenta López. A Coruña. 2003. Impreso en España

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PROLOGO

Los avances en el conocimiento de la biología de los tumores han conducido a una mejor adecuación de las distintas modalidades terapéuticas. Este es el caso del cáncer de mama en el que el tratamiento quirúrgico, hace unas décadas representado por la denominada mastectomía radical, ha sido sustituido por extirpaciones más económicas que entran en el concepto de la cirugía conservadora.

Es evidente que a ello ha contribuido el diagnóstico en fases tempranas de la enfermedad, de tal manera que el tumor es detectado frecuentemente solo por la imagen radiológica. Se trata pues de un estadio inicial del tumor, al menos desde el punto de vista clínico, y por esta razón en posible fase de desarrollo local. De ahí que los ganglios axilares puedan estar indemnes y por lo mismo su extirpación no tendría sentido oncológico y podría conducir a secuelas a veces muy invalidantes.

La posible afectación axilar se estudia con el examen anatomopatológico de la primera estación ganglionar (ganglio centinela) localizado mediante colorantes y radioisótopos. El objetivo es, practicar la linfadenectomía selectivamente en aquellos casos de invasión del citado ganglio.

Se trata de un procedimiento con una morbilidad casi nula que requiere la integración de diversos especialista en un equipo multidisciplinario (cirugía, medicina nuclear y anatomía patológica).

Es, es definitiva, la adecuación de la cirugía al estadio del tumor, evitando extirpaciones innecesarias y perjudiciales.

Esta monografía, nos presenta un nuevo cambio en el paradigma del tratamiento locorregional del cáncer de mama, mediante el estudio del ganglio centinela, como alternativa a la linfadenectomía rutinaria establecida hace ya muchos años.

Aunque en la Reunión Nacional de Consenso sobre ganglio centinela y cáncer de mama (Salamanca 5 de octubre de 2001) se sentaron las bases fundamentales para la aplicación clínica de esta técnica diagnóstica, en este serie de trabajos se pueden encontrar las respuestas a las cuestiones más frecuentes de esta técnica novedosa, así como los detalles que se deben cuidar para evitar errores e imprudencias que impidan realizar una estatificación adecuada y un tratamiento correcto.

Como toda nueva técnica, tiene sus dificultades y requiere una laboriosa cooperación entre distintos profesionales; pero la valoración de series amplias ha demostrado las ventajas de esta modalidad diagnóstica que representa un nuevo cambio en el complicado y apasionante enfoque terapéutico del cáncer de mama. Alberto Gómez Alonso Catedrático de Cirugía Universidad de Salamanca.

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INTRODUCCIÓN Durante los últimos cién años la cirugía ha permitido un cambio sustancial en la calidad de vida de la mujer con cáncer de mama. La primera aportación histórica se produjo a finales del siglo XIX cuando Halsted sistematiza por primera vez una técnica encaminada al control locorregional de la enfermedad en un intento desesperado para aliviar las secuelas del cáncer ulcerado, principal presentación clínica de este proceso durante toda la historia de la humanidad. Así, la mastectomía y la linfadenectomía axilar constituyeron durante el siglo XX la técnica de elección en estas pacientes permitiendo un adecuado control de la enfermedad. La introducción de la mamografía y la toma de conciencia de la mujer para la autoexploración facilitó, simultáneamente, una nueva evolución en la presentación clínica del cáncer de mama desde su forma ulcerada a la nodular. Esta nueva presentación posibilitó al cirujano un nuevo planteamiento técnico encaminado a la conservación del órgano y, con ello, una mejora en la percepción física y en el impacto psicológico de la enfermedad. A pesar de esta actitud conservadora en la mama, persiste una actitud agresiva a nivel de la axila ante la imposibilidad de seleccionar aquellas enfermas que precisan una linfadenectomía axilar para mejorar el control regional del proceso y conocer su pronóstico y actitud terapéutica. Es en esta cuestión en donde se establece un nuevo horizonte para la cirugía del cáncer de mama: la supresión de la linfadenectomía axilar sistemática y su sustitución por una técnica diagnóstica mínimamente invasiva que permita estadificar la enfermedad. La biopsia del ganglio centinela se ha perfilado como una alternativa a la linfadenectomía sistemática en mujeres con cáncer de mama y su investigación ha generado una gran cantidad de información científica que debe ser analizada de forma rigurosa para conocer el impacto que la misma tendrá en los períodos libres de enfermedad y la supervivencia. Sin embargo, la introducción de una nueva tecnología en el ámbito de la sanidad debe estar respaldada por una evidencia científica que garantice la seguridad de las personas sometidas a la misma ya que la sociedad del siglo XXI, y la metodología de la investigación actual, poco o nada tienen que ver con el momento histórico que vivió Halsted o el contexto científico en el que se desarrollaron las experiencias de Veronesi. No es extraño que los responsables sanitarios, ya sean públicos o privados, exigan la realización de revisiones sistemáticas que, bajo los criterios de la medicina basada en la evidencia, realicen una aproximación de la nueva tecnología al contexto sanitario. Los autores de este libro han planificado su exposición bajo el formato de un estudio de evaluación de técnica diagnóstica, al igual que otros que se encuentran publicados en la administración pública sanitaria, con objeto de disponer de la mejor evidencia sobre esta técnica. Sin duda esta nueva metodología permite a la cirugía y a los cirujanos una mayor objetividad en la valoración de la seguridad de las nuevas técnicas quirúrgicas con objeto de evitar su utilización indiscriminada. Por otra parte, la nueva relación médico-paciente, basada en la autonomía de la persona para tomar decisiones, exige un adecuado proceso informativo y su autorización para llevar a cabo cualquier procedimiento en el ámbito de la medicina, especialmente cuando los mismos se sitúan en el contexto de la investigación. Esta nueva realidad ha hecho necesario que esta revisión afrontara de forma específica el contexto jurídico y ético ligado a la aplicación

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de la biopsia del ganglio centinela en su fase de validación y terapéutica con objeto de esclarecer los derechos de las enfermas, las obligaciones del cirujano y los niveles de resposabilidad durante su práctica. La biopsia del ganglio centinela supone un nuevo horizonte en el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama y abre una etapa muy atractiva para el cirujano, aunque peligrosa para la mujer cuando se anteponen los intereses personales y profesionales a los estrictamente científicos. El objetivo final de nuestro libro es aportar los conocimientos disponibles en la actualidad sobre esta nueva técnica para facilitar la introducción racional y prudente de la misma en la práctica quirúrgica, garantizando en todo momento la seguridad e información a la mujer.

Benigno Acea Nebril La Coruña 18 de Marzo de 2003.

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<< La mayoría de las tecnologías sanitarias utilizadas diariamente en los

servicios sanitarios nunca han sido rigurosamente estudiadas con el fin de

conocer cómo actúan, o si lo hacen mejor que otras alternativas.

Mantener este nivel de ignorancia se ha convertido en un lujo>> Organización de Avances Técnicos. Congreso de los Estados Unidos. Septiembre, 1994.

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Agradecimientos:

Bazarra Martín, Ana. Cereijo Garea, Carmen. Gómez Freijoso, Carlos. Guitián Barreiro, Dolores. Mosquera Oses, Joaquín. Pais Pais, Paulino. Rodríguez Vila, Alberto. Uriarte Uriarte, Isabel. Vázquez Martul, Eduardo. Veiras Candal, Camilo.

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INDICE GLOSARIO ................................................................................................................. 13 ABREVIATURAS ...................................................................................................... 15 CAPITULO I DEFINICION DE GANGLIO CENTINELA

1. Concepto de ganglio centinela ........................................................................... 17 2. Marcaje del ganglio centinela ............................................................................ 18 3. Selección de enfermas ....................................................................................... 25 4. Criterios de referencia que permiten la comparación en la validación de la BSGC......................................................................................................... 27

CAPITULO II EVALUACIÓN DE LA TECNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR

1. Introducción ....................................................................................................... 29 2. Fiabilidad

a. Variables relacionadas con la eficacia técnica ................................................ 32 b. Variables relacionadas con los falsos negativos ............................................. 37

3. Seguridad ........................................................................................................... 39 4. Acreditación ....................................................................................................... 41

CAPITULO III CONTROVERSIAS ACTUALES EN LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA

1.¿Influye la BSGC en la supervivencia y en los períodos libres de enfermedad? ...................................................................................................... 45

2. Ganglio centinela en la cadena mamaria interna ¿Es necasaria su biopsia? ... 48 3. Ganglio centinela infiltrado. ¿Es necesaria la LA de rescate? ........................ 50 4. Adenopatía axilar tras BSGC. ¿Recaída local o progresión de la

enfermedad? ................................................................................................... 54 5. ¿Es segura la BSGC tras quimioterapia neoadyuvante? ................................. 56 6. Valoración de la estadificación axilar con PET ¿Es superior a la BSGC? ..... 58

CAPITULO IV ESTIMACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN DE LA TÉCNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR

1. Estudios españoles que analizan la LA selectiva tras biopsia del ganglio centinela ................................................................................................. 61 2. Estudios extranjeros que analizan la LA selectiva tras biopsia del ganglio centinela ........................................................................................... 61 3. Estado de la BSGC en España. Encuesta Nacional de la Asociación Española de Cirujanos ........................................................................................ 62

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CAPITULO V REPERCUSIONES DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA

1. Repercusión sobre la salud de la población ................................................. 65 2. Repercusión sobre la clasificación TNM .................................................... 65 3. Repercusión sobre la organización del sistema sanitario ............................ 68 4. Repercusiones éticas y legales .................................................................... 70

CAPITULO VI CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ......................................................... 75 BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................... 77 CAPITULO VII ANEXOS ANEXO 1: Protocolo de revisión sistemática ............................................................ 87 ANEXO 2: Tablas de evidencia científica:

1.Artículos que evalúan la BSGC como prueba diagnóstica ........................... 91 2.Artículos que evalúan la BSGC en localizaciones extra-axilares ................. 104 3.Artículos que evalúan la BSGC en enfermas con tumores localmente avanzados y/o tratadas con quimioterapia neoadyuvante ............................. 106 4.Artículos que analizan la necesidad de LA en enfermas con afectación del GC ................................................................................... 108 5.Artículos de revisión sobre la BSGC ............................................................ 110 6.Estudios que analizan la LA selectiva tras BSGC ........................................ 112

ANEXO 3: Artículos excluidos ................................................................................ 115 ANEXO 4: Consenso de la Asociación Española de Cirujanos sobre Biopsia del Ganglio Centinela en Cáncer de Mama ........................................ 117 ANEXO 5: Guía informativa sobre la BSGC para las enfermas con cáncer de mama (Modificado de la Guía de Práctica Clínica de la CMA) ...... 119 ANEXO 6: Documentos éticos y jurídicos ............................................................... 121 ANEXO 7: Documentos de consentimiento informado ............................................ 129

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GLOSARIO Carcinoma in situ: lesión histológica formada por células malignas que no han roto la membrana basal y, por tanto, carecen de capacidad metastásica. Carcinoma microinfiltrante: lesión histológica formada mayoritariamente por un carcinoma in situ y que presenta áreas de infiltración (rotura de la membrana basal) inferiores a 2 milímetros. Comedocarcinoma: carcinoma in situ caracterizado por una proliferación del epitelio que se acumula dentro del ducto mamario formando un tejido necrótico y caseoso. Ganglio: órgano de forma arriñonada y de tamaño variable que se localiza a lo largo del trayecto de los grandes vasos linfáticos. Ganglio axilar: estructura linfática situada en la cadena linfática axilar. Ganglio centinela: ganglio que recibe en primera instancia el flujo linfático de una determinada región anatómica. Ganglio de la mamaria interna: estructura linfática situada en la cadena linfática mamaria interna que transcurre por detrás del esternón. Ganglio interpectoral: estructura linfática situada entre los músculos pectoral mayor y menor. También denominado ganglio de Rotter. Linfadenectomía: ablación quirúrgica de los ganglios linfáticos. Linfadenectomía axilar: ablación quirúrgica de los ganglios situados en la axila. También denominada vaciamiento axilar. Linfadenectomía axilar selectiva: realización de la linfadenectomía axilar en pacientes con afectación neoplásica del ganglio centinela. Linfedema: edema de partes blandas por obstrucción del flujo linfático. Mastectomía: ablación quirúrgica de la mama.

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Multicentricidad: presencia de nódulos de carcinoma separados entre sí 5 o más centímetros y localizados en distintos cuadrantes de una misma mama.

Multifocalidad: presencia de nódulos de carcinoma separados entre sí 5 o más centímetros y en un mismo cuadrante mamario. Quimioterapia adyuvante: tratamiento citostático que se realiza tras la intervención quirúrgica. Quimioterapia neoadyuvante: tratamiento citostático que se realiza antes de la intervención quirúrgica. Seroma: acumulación de líquido linfático. Tumorectomía: resección local de un tumor mamario. También denominada tilectomía. Vaciamiento axilar: linfadenectomía axilar.

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ABREVIATURAS AP: anatomopatológico. BSGC: biopsia selectiva del ganglio centinela. CMA: Canadian Medical Asociation. EE: eficacia de la estadificación. ET: eficacia técnica. FN: falso negativo. IHQ: inmunohistoquímica. LA: linfadenectomía axilar. mCi: milicurio. MI: mamaria interna. MGC: media de ganglios centinelas. N0: ausencia de afectación ganglionar. N1: presencia de afectación ganglionar axilar. NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. PET: Tomografía de emisión de positrones. T1: tumores menores de 2 centímetros. T2: tumores entre 2 y 5 centímetros. Tc99: tecnecio-99. TNM: clasificación de los tumores malignos según la UICC.

TTM: tamaño tumoral medio. UICC: Union Internationale Contre le Cancer. UCMA: unidad de cirugía mayor ambulatoria. VN: verdadero negativo. VP: verdadero positivo. VPN: valor predictivo negativo.

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CAPITULO I DEFINICION DE GANGLIO CENTINELA

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en las mujeres de la Comunidad Europea. Durante 1995 se diagnosticaron 199.091 nuevos casos, lo que representa el 28% de todos los cánceres en la población femenina. Su tasa de incidencia se cifra en 65 casos por cada 100.000 mujeres, aunque varía según la localización geográfica. Así, la máxima incidencia se produce en países del norte europeo, destacando Holanda, Dinamarca y Finlandia con cifras de 87, 77 y 76 casos por cada 100.000 mujeres, respectivamente. El área mediterránea, a excepción de Francia e Italia, se corresponde con una zona de baja incidencia destacando España como el estado de la Comunidad Europea con menor incidencia para esta enfermedad (45 casos por cada 100.000 mujeres).

Respecto a su mortalidad, el cáncer de mama es la principal causa de muerte por

cáncer en las mujeres de la Comunidad Europea. En 1995 se produjeron 76.220 muertes por esta enfermedad, lo que supone una tasa de mortalidad estandarizada por edad a la población mundial de 21 muertes por cada 100.000 mujeres. Nuevamente, estas tasas muestran variaciones significativas entre los países de la Comunidad Europea, y así, la máxima mortalidad se registra en Dinamarca, Irlanda y Holanda con 26, 26 y 25 muertes por cada 100.000 mujeres, respectivamente. Durante el año 1998 fallecieron en España 5759 mujeres por cáncer de mama con una edad media de la defunción de 67,1 años. En ese año la tasa estandarizada de esta enfermedad fue de 22,2 fallecimientos por cada 100.000 habitantes lo que la situó como la cuarta causa de muerte en las españolas durante 1998 y la primera causa de años potenciales de vida perdidos. Durante la década de los noventa se ha observado una estabilidad en la mortalidad por cáncer de mama ya que en 1998 se registró un descenso del 1,6% respecto al año 1997 y del 8% respecto a 1989, si bien en los últimos veinte años la mortalidad ascendió en un 14% respecto al bienio 1980-1982 (2). 1. Concepto de Ganglio Centinela

La palpación axilar ha constituido durante muchos años el principal método de

valoración preoperatoria del estado ganglionar en enfermas con cáncer de mama. Sin embargo, la concordancia entre la estadificación clínica y el estudio histológico de la linfadenectomía axilar (LA) es baja: un 65% de las pacientes con adenopatías palpables no presenta afectación metastásica ganglionar, mientras que cerca del 25% que parecen libres de enfermedad en la exploración clínica tienen afectación ganglionar en el estudio histológico. Esta discordancia ha justificado que la LA haya sido el único método válido para el conocimiento del estado ganglionar axilar sin que la aparición de otras técnicas hayan podido reemplazarla.

El concepto de ganglio centinela (GC) en el cáncer de mama se fundamenta en un

modelo mecanicista (3). El argumento central se basa en que las células tumorales se diseminan ordenadamente a través del sistema linfático y, de esta forma, la afectación de los ganglios linfáticos no es un acontecimiento aleatorio sino que, al contrario, se rige por un orden mecánico determinado por el flujo linfático entre el tumor y su primera estación ganglionar. Se define al GC como el primer ganglio de una cadena linfática que recibe el flujo linfático desde el tumor primario y, por lo tanto, el primero

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en acoger las células tumorales diseminadas por el sistema linfático. El valor clínico del GC reside en su valor predictivo sobre el estado ganglionar axilar ya que, en el modelo actual de la enfermedad, se acepta que si el mismo no contiene células tumorales tampoco el resto de ganglios axilares presentarán enfermedad metastásica. 2. Marcaje del Ganglio Centinela La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) requiere, inicialmente, un marcaje ganglionar que permita su identificación durante el acto quirúrgico. Existe una gran variabilidad en la metodología del marcaje del GC que dificulta la comparación entre estudios ya que estas diferencias pueden influir en de forma significativa en la eficacia técnica (ET) e incidencia de falsos negativos (FN). Las principales variaciones en la metodología del marcaje se refieren a la localización de la inyección, el tipo de marcador y la presencia o no de masaje postinyección. - Localización de la inyección

La literatura médica ha analizado dos aspectos técnicos relacionados con la inoculación del marcador: la localización de la inyección y el valor del masaje postinyección. En cuanto al primero de ellos, no existe unanimidad sobre la localización idónea de la inyección y, al menos, se han descrito cuatro técnicas de marcaje atendiendo a este criterio:

- Inyección intratumoral. Se trata de la técnica más cercana al concepto mecanicista

del GC ya que intenta realizar el marcaje en el lugar exacto del tumor primario. El grupo de Doting et al. (4) ha publicado sus resultados en la inyección intratumoral de un trazador isotópico en 136 enfermas con una ET del 92%, similar al resto de los estudios. Las limitación de esta técnica reside en su utilización en tumores no palpables ya que precisan de una inyección del marcador bajo control ecográfico. También se evidencia un retraso en la migración hacia el GC, con una mayor demora en su visualización, debido a que el trazador precisa atravesar el tumor hasta los linfáticos adyacentes.

- Inyección peritumoral. Se trata de la técnica de marcaje más antigua y la utilizada

con mayor frecuencia. El concepto es similar al anterior: los linfáticos situados alrededor del tumor son los que recogerán las células malignas en su migración al GC. Este mismo concepto ha sido aplicado en aquellas enfermas con biopsia mamaria previa en las cuales el marcador se ha inyectado adyacente a la excisión o en el propio lecho quirúrgico.

- Inyección intradérmica. El grupo holandés de Borgstein et al. (5) introdujo la

inyección intradérmica de colorante sobre la piel que cubre el tumor atendiendo a una premisa embriológica: la glándula mamaria y su piel circundante tienen el mismo origen embriológico y, por lo tanto, el mismo drenaje linfático. Posteriormente Llum et al. (6) publicaron su experiencia con esta técnica en 161 enfermas aunque con una ET muy inferior (60%) a la recogida en el estudio de Borgstein.

- Inyección peri y subareolar. El fundamento teórico de esta técnica de inyección

presupone que en la región periareolar se asienta una red linfática de la cual parten

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los dos principales colectores linfáticos laterales hacia la axila (Figura 1). Los estudios realizados por Klimberg (7) y Kern (8) han demostrado que la inyección periareolar en este plexo es tan eficaz como la inyección peritumoral. La demostración anatómica y funcional de esta vía linfática, ya demostrada por los anatomistas clásicos, ha sido evidenciada recientemente por Kern (9,10) en un estudio linfogammagráfico. Tras inyectar un mCi de coloide sulfurado de Tc99 demostró que en la mayoría (90%) de las mujeres existe en ambas mamas un conducto o colector linfático único que une el plexo subareolar con el ganglio centinela en la axila. Este colector linfático se localiza en la mama derecha entre las 10 y las 12 horas, mientras que en la izquierda lo hace entre las 12 y las 2 horas. Secundariamente, en el 75% de los casos existe otro colector linfático en el mismo o en un sector adyacente al colector principal. Esta disposición anatómica debe ser considerada para la realización del marcaje subareolar en enfermas con biopsias previas en el cuadrante superoexterno ya que en tal circunstancia existe una alta probabilidad de interrupción de este colector linfático. Esta misma circunstancia obliga a una disección lateral de las lesiones asentadas en el cuadrante superoexterno con objeto de prevenir la interrupción de esta vía linfática. La principal ventaja de esta vía es su sencillez técnica, especialmente en lesiones no palpables, ya que únicamente precisa la inyección del marcador en el mismo cuadrante en donde asienta el tumor (Figura 2). Cuando se utiliza un marcador isotópico ofrece una ventaja añadida en aquellas lesiones que asientan en el cuadrante superoexterno o cola de Spencer, impidiendo la superposición de las imágenes correspondientes a la inyección y al GC.

- M

LtécncoloéxitoutiliAuln

Figura 1 La inoculación subareolar de colorante pone demanifiesto durante la mastectomía la presencia delcolector linfático principal que conduce el marcadorhacia el ganglio centinela situado en axila.

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arcaje con colorante

a utilización de un colorante por el grupo de Gica para el marcaje del GC a principio de lrantes son útiles para el marcaje del GC ya q en la práctica quirúrgica. Los grupos euro

zado el azul patente (Patent Blue V Dye. 2ay-sous-Bois. France) mientras que los am

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Figura 2 arcaje subareolar con colorante en una paciente

on carcinoma infiltrante no palpabe. La inoculaciónel isótopo se realizó bajo inspección ecográfica.

iuliano (11,12) constituyó la primera os años noventa. Pero no todos los ue sólo dos han sido empleados con peos, australianos y japoneses han ,5% solution. Laboratoire Guerbet.

ericanos realizan la tinción con un

derivado del azul patente, el azul de isosulfán (Isosulfan Blue Vital Dye. Lymphazurin 1%. Hirsch Industries. Richmond. VA. EEUU). Estos colorantes no se encuentran comercializados en el estado español pero pueden ser adquiridos mediante una solicitud al Ministerio de Sanidad que importará el producto una vez justificado su uso. Se han publicado experiencias aisladas con otros colorantes, como la publicada por Imoto et al. (13) con la utilización del indigo carmine. Finalmente, también existe la posibilidad de utilizar colorantes extraidos de rotuladores quirúrgicos en cuya composición se encuentra el azul patente o sus derivados. Sin embargo, su utilización debe limitarse a la rotulación cutánea, indicación para la cual se permite su uso, ya que no existe autorización sanitaria para su empleo en el marcaje linfático. Además, la inoculación de dichos colorantes se asocia a un incremento en la incidencia de linfangitis química en la piel y de tatuaje residual (Figura 3).

c

-

Figura 3 La inoculación de algunos colorantes puede producir una linfangitis irritativa transitoria (imagen de laizquierda), que se resuelve a las 48-72 horas, y un tatuaje residual (imagen de la derecha).

La utilización de colorantes para el marcaje del GC presenta ciertas peculiaridades línicas que deben ser conocidas en su utilización:

Alergia y anafilaxis. Se han descrito reacciones anafilácticas al azul patente (14) y al

isosulfán (15,16) durante la práctica de la BSGC. El azul patente es un colorante que ha sido utilizado en la industria textil, papelera y agrícola desde hace varias décadas y por ello se estima que existe una sensibilzación a este producto en el 2,7% de la población. El mecanismo es desconocido pero se sospecha de la presencia de IgE en enfermas sensibilizadas previamente con el producto, bien en el contexto doméstico (prendas, cosméticos) o médico (linfografía previa con azul patente). Los síntomas se inician entre los 15-30 minutos de la inoculación y pueden consistir desde una reacción alérgica leve (urticaria, eritema) hasta formas severas de anafilaxia (edema pulmonar, hipotensión, shock) sin que hasta el momento se hayan reconocido fallecimietos por esta complicación. Se ha estimado que el 1,5% de las enfermas intervenidas por cáncer de mama son alérgicas a esta sustancia lo que obliga a una profiláxis en enfermas con antecedentes alérgicos. Albo et al. (16) aportan su experiencia en esta complicación con siete reacciones anafilácticas en 639 BSGC (1,1%), lo que supuso una prolongación media de 1,6 días en la estancia hospitalaria y la suspensión de la intervención quirúrgica en una de la pacientes. La conclusión de los autores es que esta complicación requiere su pronta identificación y un tratamiento agresivo de la reacción anafiláctica para garantizar una evolución favorable en la enferma. La mayor experiencia en este campo es la publicada por

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Montgomery et al. (17) quienes reportan un total de 39 reacciones alérgicas en 2392 pacientes sometidos a marcaje del ganglio centinela con isosulfán lo que supone una incidencia del 1,6%. La mayoría de estas reacciones (69%) fueron urticarias, prurito o rash generalizado, mientras que la incidencia de hipotensión fue del 23%. El broncoespasmo y el compromiso respiratorio fueron inusuales y en ningún momento se requirió la intubación urgente. La presencia de estas reacciones alérgicas no se relacionaron estadísticamente con el volumen de colorante inyectado, con los antecedentes de alergia ni con la administración simultánea de antibióticos. Finalmente, la recomendación básica para la utilización de los colorantes consiste en la monitorización de la paciente durante su inoculación (al menos una vía periférica), evitando realizarla en aquellos escenarios (habitación, antequirófano) donde no puedan realizarse de forma correcta y segura las maniobras de resucitación durante la reacción anafiláctica.

- Desaturación perioperatoria. Tras ser transportado a través de los linfáticos, el colorante circula por el sistema venoso provocando en algunas pacientes una tonalidad azulada en la piel durante el tiempo quirúrgico. Esta coloración cianótica puede dificultar la medición del pulsioxímetro y, de esta forma, producir una lectura errónea de la saturación similar a un evento hipóxico transitorio. Este efecto ha sido estudiado por Tamer et al. (18) mediante la comparación entre los registros del pulsioxímetro y la saturación de oxígeno real determinada en una gasometría arterial simultánea. En este estudio se demostró que el descenso en la saturación registrada por el pulsioxímetro era errónea debido a la interferencia del colorante, ya que los gases arteriales demostraban una saturación normal. La recomendación de los autores es que el anestesiólogo debe utilizar métodos alternativos para la valoración de la presión parcial de oxígeno. El fenómeno es autolimitado por el aclaramiento renal del colorante.

- Coloración cutánea y tatuaje. La tinción cutánea se manifiesta durante las primeras 2-3 semanas del postoperatorio para remitir paulatinamente. Es infrecuente la aparición de tatuaje.

- Linfangitis química. La inyección subcutánea de colorante provoca en algunas mujeres la aparición de una linfangitis por irritación química, un proceso autolimitado que cede en 24-48 horas.

- Coloración de la orina. El 10% de del colorante inyectado será eliminado por la orina durante las primeras 24 horas provocando la aparición de una coloración azulverdosa durante la micción.

Las limitaciones más importante del marcaje con colorante son la necesidad de una disección axilar más amplia, para poder visualizar los linfáticos y ganglios teñidos, y la imposibilidad de identificar un GC en una localización extra-axilar. Esta característica justifica que algunos GC pasen inadvertidos al cirujano durante el acto operatorio y, posteriormente, sean identificados por el anatomopatólogo en el estudio histológico de la grasa axilar. En la experiencia de Llum et al. (6) este fenómeno aconteció en el 25% de los casos. A pesar de estas limitaciones, esta técnica de marcaje constituye un método adecuado y asequible para iniciar el entrenamiento en la BSGC aunque para su validación y uso terapéutico debe exigirse siempre un marcaje isotópico que evite las limitaciones antes descritas.

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- Marcaje con Isótopo

La utilización de un isótopo permite, en la mayoría de las enfermas, la identificación del GC a las 2-3 horas de su inyección en una gammagrafía de control (Figura 4). En general, se han utilizado partículas coloidales marcadas con tecnecio-99 y en la literatura médica se ha discutido sobre la influencia del tamaño de la partícula en la ET del procedimiento. Así, mientras que en la experiencia de Linehan et al. (19) la utilización de un isótopo no filtrado proporcionó una mayor ET (88%) que el filtrado (73%), el grupo de Winchester et al. (20) evidenció lo contrario. En cuanto a la seguridad del procedimiento, existe una mínima exposición a la radiación, tanto para la enferma como para el personal sanitario (cirujano, enfermería, patólogo) y por ello no requiere medidas de precaución durante el desarrollo de esta técnica. No obstante, se aconseja la utilización de un dosificador personal en el cirujano que inicie un programa de validación de BSGC.

Recientemente, a

experiencia en la utilhacia dos estructuraprocedimiento en dorealiza mediante la coinspección ecográficpalpables al evitar los

La dem

La principal vcon exactitud la locade la piel puede idenuna disección mínigammagrafía tras la extra-axilares. Estas cel método principal grupo que desee valid

lgunos grupos como el de Gray et al. (21) han expuesto su ización simultánea de dos isótopos diferentes para guiar al cirujano s distintas: el GC y el tumor primario. Se trata de un nuevo nde el marcaje de un tumor no palpable, que habitualmente se locoación de un arpón, se efectúa con la inoculación de Yodo bajo

a. Los autores destacan este procedimiento para las lesiones no inconvenientes de los arpones metálicos (rotura, desplazamiento).

Figura 4 gammagrafía de control tras la inoculación del isótopouestra la presencia de uno o más ganglio centinelas en axila.

entaja del marcaje isotópico es que permite al cirujano determinar lización del GC antes de iniciar el acto quirúrgico ya que a través tificar la posición exacta del GC antes de la incisión, permitiendo ma en la axila (Figura 5). Además, la realización de una inoculación del isótopo permite identificar GC en localizaciones aracterísticas permiten que la técnica isotópica sea en la actualidad

para el marcaje del GC y de obligada realización para cualquier ar la BSGC.

22

Las desventajasorganizativa al precisaruna sonda de detecció(Figura 6). En el contlocalizadas en el cuadrde la dosis inoculada (Figura 7).

FiguEl marcaje isotópico precisade detección gammagráficintraoperatoria del GC. En 2000.

La Tabla I resuel GC en el cáncer de m

Figura 5 Con el brazo en abdución puede identificarse lalocalización exacta del GC antes de la intervenciónquirúrgica.

del método isotópico se relacionan con su mayor complejidad de un servicio de medicina nuclear, que efectúe el marcaje, y de n gammagráfica para la identificación intraoiperatoria del GC exto de la práctica clínica existe una limitación en las lesiones ante superoexterno y cola de Spencer al superponerse la emisión con la del propio GC, el denominado fenómeno “shire throug”

ra 6 la utilización de una sondaa para la identificación

la imagen sonda Neoprobe

me las principales caracama.

23

Figura 7 Fenómeno “shire through”. La emisión del GC(flecha) se sitúa en las inmediaciones de la zonade inyección impidiendo o dificultando suidentificación. En este caso no pudo seridentificado el GC.

terísticas de las técnicas de marcaje para

Tabla I. Valoración de las técnicas de marcaje en la BSGC (modificado de Bass et al.22) Técnica de Marcaje Ventajas Desventajas Marcaje con colorante. Técnica segura.

Sólo requiere destreza quirúrgica. Buena relación Coste/Efectividad. Localización visual intraoperatoria. Localización rápida.

La identificación depende del cirujano. No existe identificación preoperatoria. Requiere una importante curva de aprendizaje. Incrementa el tiempo de intervención. GC desapercibidos. Reacciones alérgicas al colorante. Tatuaje. No se detectan los GC en mamaria interna. No se detectan los GC intramamarios.

Marcaje con isótopo. Procedimiento multidisciplinario. Existe una identificación preoperatoria. Detección con medición cuantitativa. Detecta GC en mamaria interna.

Procedimiento multidisciplinario. Requiere medidas de regulación para la radiación. Exige el preparado del radiocoloide. Requiere instrumentación especial. No identifica GC cercanos a la inoculación del isótopo. Incrementa el tiempo de intervención. Difícil reconocimiento de los ganglios intramamarios.

Combinación de colorante e isótopo.

Facilita la curva de aprendizaje. Existe una identificación preoperatoria. Identificación del GC por disección y sonda. Detección con medición cuantitativa. Incrementa la eficacia técnica. Detecta GC en mamaria interna. Procedimiento multidisciplinario.

Requiere medidas de regulación para la radiación. Exige el preparado del radiocoloide. Requiere instrumentación especial. No identifica GC cercanos a la inoculación del isótopo. No detecta GC intramamarios. Reacciones alérgicas. Tatuaje. Procedimiento multidisciplinario.

- Masaje Postinyección

Muchos grupos realizan un masaje local sobre la zona de inyección durante 5-8 minutos con el objeto de impulsar y facilitar la migración del marcador (isótopo o colorante) hacia el GC. La influencia de esta maniobra ha sido estudiada de forma monográfica por el grupo de Bass et al. (23) en donde se evidencia que la adición de un masaje de cinco minutos tras la inyección del marcador incrementa de forma significativa la ET, tanto con colorante (incremento del 73% al 88%) como del isótopo (del 81% al 91%).

Recientemente, Rosser (24) ha llamado la atención sobre el efecto de esta maniobra

en la diseminación local de las células malignas. En su artículo argumenta que el masaje postinyección debe considerarse como un traumatismo local que incrementaría el transporte de las células a través de la red linfática e incluso posibilitaría su disemincación sistémica a través de la sangre. La réplica de Cox (25) a esta especulación se centra en que cualquier maniobra sobre la región tumoral (biopsia con aguja gruesa, tumorectomía, masaje) provoca una diseminación local linfática, tanto de células tumorales como células epiteliales normales, lo que Carter et al. (26) han identificado como transporte mecánico benigno de células hacia los ganglios axilares. La trascendencia de este fenómeno se desconoce con exactitud aunque la impresión general es que no influye sobre los períodos libres de enfermedad y supervivencia. No obstante, cuando el masaje se realiza sobre la inoculación periareolar, lejos del lecho tumoral, este evento no se produce. Finalmente Cox, destaca que el beneficio aportado

24

por el masaje postinyección, incremento significativo en la ET de la BSGC, supera este hipotético inconveniente. 3. Selección de Enfermas

La necesidad de la BSGC surge como consecuencia del cambio en la presentación clínica en el cáncer de mama. El diagnóstico temprano de la enfermedad ha permitido la identificación de tumores en etapas más incipientes con una baja incidencia de afectación ganglionar axilar, haciendo innecesaria la LA en la mayoría de estas pacientes. Este hecho justifica que la principal indicación de la BSGC se centre precísamente en estas enfermas aunque existen otros grupos de pacientes que potencialmente pueden beneficiarse de la técnica. Así se establecen los siguientes criterios de inclusión para la BSGC. - Enfermas portadoras de carcinomas infiltrantes menores de 5 centímetros (T1-2) y

sin afectación clínica axilar (N0). Se trata del grupo de pacientes que con mayor frecuencia han sido incluidas en los estudios. La BSGC beneficia especialmente a las pacientes con tumores menores de 1 centímetro (T1a-b) ya que en este subgrupo la probabilidad de afectación axilar es mucho menor (27).

- Enfermas portadoras de carcinomas in situ. Se trata de un grupo de pacientes en las

que no se practica la LA pero que pueden presentar focos de microinfiltración no diagnosticados. La experiencia de algunos grupos en este tipo de enfermas han demostrado que la frecuencia de metástasis en el GC oscila entre el 4,6% (28) y el 7,6% (29) lo que convierte a esta técnica en un método adecuado para la detección de carcinomas microinvasivos no diagnosticados (especialmente comedocarcinomas de alto grado) ya que en las mismas se modificará la estadificación y el tratamiento adyuvante. Sin embargo debemos establecer dos limitaciones en la utilización de la BSGC en enfermas con carcinoma in situ. La primera se relaciona con el tamaño de la biopsia previa llevada a cabo para el diagnóstico histológico de carcinoma in situ, ya que una exéresis demasiado amplia contraindicaría la BSGC por la gran dispersión anatómica en el marcaje. La segunda limitación se refiere a las mujeres sometidas a una mastectomía de rescate tras el diagnóstico de carcinoma in situ. En algunas ocasiones puede demostrarse en esta pieza de mastectomía focos de microinfiltración (T1mic), o tumores infiltrantes mayores de 1 mm, en el mismo cuadrante (multifocalidad) o en zonas alejadas (multicentricidad). En estos casos debe discutirse con la enferma la posibilidad de una LA debido a que la inoculación del marcador en la cicatriz previa no se corresponde con la localización anatómica de la lesión infiltrante.

Así mismo, la realización de una BSGC en enfermas de alto riesgo (mujeres con

antecedentes de cáncer de mama hereditario sin tumor aparente) ha demostrado que un 3,5% presentarán infiltración del GC, tal como demuestra el estudio de Dupont et al. (30) en su experiencia en la mastectomía profiláctica.

- Enfermas con elevado riesgo quirúrgico y/o anestésico. Se trata de un grupo de

pacientes en donde su patología de base no permite la realización de una LA bajo anestesia general. Por el contrario, una BSGC con anestesia local permitirá estadificar el proceso y valorar la necesidad de radioterapia axilar postoperatotia con

25

una mínima morbilidad postoperatoria. Pertenecen también a este grupo las enfermas de edad avanzada.

Por el contrario, existen otras enfermas con cáncer de mama cuyas características

clínicas o anatomopatológicas condicionan su exclusión en la BSGC. Las principales contraindicaciones para la BSGC son las siguientes:

- Enfermas con adenopatías palpables y sospechosas de infiltración tumoral. Se

corresponden con la notación N1-2 de la clasificación TNM. Una afectación clínica evidente de los ganglios axilares invalida el interés del GC al ser patente su afectación. Además, la invasión ganglionar provoca una distorsión importante en el flujo linfático local que dificulta al marcador identificar correctamente el GC y, por ello, incrementa el riesgo de falsos negativos.

- Tumores localmente avanzados. Se corresponden con tumores T3-4 de la

clasificación TNM. La gran superficie mamaria afectada por el tumor condiciona una dispersión en sus límites cuyos linfáticos pueden drenar a distintos GC. Algunos autores como Chung et al. (31) han encontrado una baja tasa de FN en pacientes con tumores mayores de 5 cm y que no presentaban afectación clínica axilar al diagnóstico, circunstancia que no ha sido confirmada por otros estudios.

- Tumores multicéntricos. Se corresponde con tumores sincrónicos de mama o

lesiones in situ con un componente multifocal-multicéntrico extenso. En el primer caso cada tumor podrá tener un drenaje linfático diferente, especialmente si asientan en cuadrantes distintos. En las lesiones multifocales-multicéntricas es difícil encontrar la localización exacta del componente invasor, si existe, o bien en su gran extensión se prevén diferentes vías de drenaje linfático. Un estudio de Schrenk et al. (32) realizado en 19 enfermas con cáncer de mama multicéntrico ofreció una ET del 100% con ausencia de falsos negativos. El reducido número de enfermas en este artículo no permite por el momento aconsejar la BSGC en pacientes con tumores multicéntricos y, por ello, se precisan estudios más completos para conocer la verdadera incidencia de la multicentricidad-multifocalidad en la ET de la BSGC.

- Cirugía axilar previa. La existencia de una intervención axilar puede provocar

alteraciones en la anatomía linfática regional que impidan o alteren la identificación del GC.

- Quimioterapia-Radioterapia previa. La aplicación de radioterapia axilar y el

tratamiento quimioterápico neoadyuvante, especialmente en enfermas con adenopatías, provocan fibrosis y distorsión de la anatomía linfática axilar. Diversos grupos han estudiado de forma monográfica esta cuestión y sus conclusiones son analizadas en el apartado V (punto e) de la presente revisión.

- Cáncer de mama en estadio IV. La existencia de enfermedad sistémica anula

cualquier interés clínico por el GC. - Negativa de la enferma. La BSGC precisa de la autorización por escrito de la

paciente.

26

- Embarazo y lactancia. Se contraindica el marcaje isotópico por sus efectos sobre el feto o lactante. Inicialmente no se contraindica el marcaje con colorante.

- Biopsia mamaria previa. Algunos autores como Feldman et al. (33) han llamado la

atención sobre la utilización de la BSGC en enfermas con biopsia mamaria previa. En su experiencia, los cuatro falsos negativos sólo se produjeron en enfermas con antecedentes de biopsia mamaria. Los autores argumentan que la existencia de un lecho quirúrgico favorece la dispersión del marcador respecto a la localización inicial del tumor. Por el contrario, la mayoría de los autores (34,35) que han estudiado las variables relacionadas con la ET no han confirmado esta relación, aunque todos recomiendan no realizar la BSGC en aquellas enfermas con una biopsia mamaria extensa que haga sospechar que el tejido circundante presenta un drenaje diferente al tumor.

4. Criterio de Referencia que permite la Comparación en la Validación de la BSGC

La validación de la BSGC en el cáncer de mama precisa de un criterio de referencia que permita dilucidar si la BSGC puede predecir el status histológico de la axila. Durante la primera fase de validación el patrón de referencia para el estudio será la LA, permitiendo, por una parte, el oportuno tratamiento oncológico de la enferma, y por otra, una adecuada comparación entre el resultado histológico del ganglio centinela y el resto de ganglios resecados durante la LA. De esta comparación resultarán las siguientes posibilidades:

- Verdadero positivo: cuando exista invasión del ganglio centinela, pudiendo ser éste

el único ganglio afectado o existir otros ganglios infiltrados en la LA.

- Verdadero negativo: cuando no existe invasión del ganglio centinela y en ninguno de los ganglios de la LA.

- Falso negativo: cuando existe infiltración en uno o más ganglios de la LA en

ausencia de afectación neoplásica del ganglio centinela. - Falso positivo: por definición no existen falsos positivos ya que la afectación

neoplásica del ganglio centinela hace positivo el estado ganglionar de la axila. Rendimiento del procedimiento. A través del mismo se intenta una comparación objetiva de las dos alternativas, LA y BSGC, tomando como criterio de elección la alternativa de mayor rendimiento, con menor morbilidad y de menor coste. El sistema más aceptado es el teorema de Bayes a través del diseño de tablas de contingencia en donde es posible calcular la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Los valores predictivos responden a la pregunta de cómo es de probable que la enfermedad esté presente (o ausente) en función de los resultados del test. Así, un test con un VPN del 95% indicará que en el 95% de las pacientes la enfermedad no estará presente. Esta forma de presentación de la enfermedad es más asequible para las pacientes y de mayor utilidad en la toma de decisiones que la valoración aislada de la sensibilidad y especificidad.

27

CAPITULO II EVALUACIÓN DE LA TECNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR 1. Introducción La evaluación de una nueva técnica diagnóstica y/o terapéutica exige una revisión de las experiencias publicadas en la literatura médica. Podemos diferenciar dos grupos de revisiones atendiendo a la metodología empleada. Por un lado, la revisión bibliográfica, también denominada revisión narrativa, constituye un estudio de los aspectos aparentemente más relevantes de cada una de las publicaciones aunque carente de una metodología sistemática u objetiva, lo que impide que sus conclusiones sean generalizables. Por el contrario, la revisión sistemática se establece como un elemento fundamentado en la medicina basada en la evidencia y cuyo rasgo más destacable es la presencia de una metodología específica y reproducible, con una declaración explícita de objetivos, materiales y métodos. En esta metodología se describen diferentes etapas: una declaración de los objetivos de la revisión haciendo hincapié en los criterios de selección; una evaluación de las características de cada artículo seleccionado así como su calidad metodológica; la justificación de las exclusiones llevadas a cabo; un análisis de los resultados utilizando una síntesis estadística de datos (metaanálisis) si es apropiado y factible; y, finalmente, la elaboración de un resumen en donde se reflejen los objetivos, metodología y resultados hallados. Las principales ventajas de la revisión sistemática son la eliminación de los sesgos en la selección de artículos y la elaboración de recomendaciones fiables, válidas y precisas. Este estudio ha sido realizado con la metodología de la revisión sistemática. Inicialmente, se ha identificado una cuestión clínica importante en la que se centra el objetivo principal de esta revisión: la evaluación de la técnica de la BSGC en enfermas con cáncer de mama. Posteriormente, se ha realizado una búsqueda exhaustiva en las bases de datos apropiadas y se han analizado otras fuentes potencialmente importantes. Las revisiones publicadas durante los años 1999-2002 recogen la experiencia de diferentes grupos en la BSGC y en la mayoría de ellas el periodo de tiempo analizado comprende desde 1993, año en que se publicaron los primeros estudios, hasta las series más recientes publicadas en el 2002. Desde el punto de vista cronológico se describen diferentes etapas en la investigación de la BSGC en las enfermas con cáncer de mama (Figura 8). Durante la primera etapa (1991-1996) se analizan diferentes métodos de marcaje con la intención de perfeccionar la técnica y, así, se describen las experiencias iniciales con colorante, isótopo y su combinación. La segunda etapa ha generado la mayoría de la literatura científica que sobre la BSGC disponemos en la actualidad (1995-2001) ya que durante la misma se han publicado las fases de validación de los principales grupos investigadores en donde se comparan los resultados histológicos del GC frente a la LA. También durante esta etapa se han descrito las aplicaciones de la BSGC en situaciones clínicas especiales (carcinomas in situ, quimioterapia neoadyuvante, carcinoma localmente avanzado, etc) y numerosas revisiones no sistemáticas. La experiencia acumulada en los principales grupos de investigación en GC ha posibilitado el inicio de una tercera etapa, desde el 2000 hasta el momento actual, destinada a la realización de estudios estadísticos para resolver algunas cuestiones conflictivas relacionadas con la práctica clínica y entre las cuales han destacado la identificación del perfil de paciente con riesgo para un FN o los criterios de

29

baja probabilidad de afectación en otros GC. Finalmente, la cuarta etapa en el estudio del GC, y de la que depende el apoyo final a esta técnica, se ha iniciado en el año 2000 con la puesta en marcha de diferentes ensayos clínicos que tratarán de analizar el impacto de la BSGC en los períodos libres de enfermedad y supervivencia. ENSAYOS CLINICOSENSAYOS CLINICOS

Lde randocon un publicadrecogencon el scada expermita eleccióndiscrepa1,1 cm dcm del e

Acoincideeficacialos estuvalores colorantcombina

Lgrupos qla de Scy el 10%

1991 20021996 1999 2000 2001199819971993 1994 199519921991 20021996 1999 2000 2001199819971993 1994 19951992

VALIDACION TECNICAVALIDACION TECNICA

PERFECIONAMIENTO TECNICOPERFECIONAMIENTO TECNICO

ESTUDIOSMULTIVARIANTES

ESTUDIOSMULTIVARIANTES

a falta de unanimidad en los criterios de inclusión y, especialmente, la ausencia mización no permite en la mayoría de las ocasiones obtener recomendaciones

adecuado nivel de evidencia científica. Por otro lado, los estudios de revisión os se corresponden con revisiones bibliográficas en donde únicamente se

datos generales correspondientes a la identificación del GC y su concordancia tatus ganglionar axilar. No existe, por lo tanto, una valoración cualitativa de periencia quirúrgica ni de la metodología llevada a cabo en el estudio que solventar la gran heterogeneidad de los artículos y que afecta, no sólo a la de las pacientes, sino a la propia técnica de marcaje. Así se evidencian ncias tan notorias como el tamaño medio tumoral que puede oscilar entre los e la experiencia de Liberman et al. (36), en tumores no palpables, hasta los 4,5 studio de Cohen et al. (37) con tumores localmente avanzados.

Figura 8 Cronograma en la investigación de la BSGC.

pesar de esta limitación, los artículos publicados durante 1999-2002 (Tabla II) n en la valoración de dos variables fundamentales para el estudio del GC: la

técnica y la incidencia de falsos negativos. Respecto a la primera, la mayoría de dios coinciden en que oscila entre el 66% y el 100%, correspondiendo los más bajos de identificación a los grupos que han utilizado el marcaje con e, y los de mayor eficacia a las experiencias realizadas con el marcaje do de colorante e isótopo.

a incidencia de falsos negativos ha sido, igualmente, variable, existiendo ue no reconocen su existencia, a menudo provenientes de pequeñas series como

hrenk (32) y Burak (38), mientras que la mayoría sitúan su frecuencia entre el 5 .

30

Tabla II: Principales estudios publicados sobre BSGC entre 1998-2002.

Autor Año Nº Casos Marcaje EficaciaTécnica

Falsos Negativos

Media de GC

Tamaño Tumoral Medio

Borgstein P. (39) 1998 130 Tc albúmina. 93,8 1 1,5 2,1 Cox C. (28) 1998 466 Tc sulfurado+colorante. 94,4 NR 1,9 NR De Cicco C. (40) 1998 382 Isotópico (tres isótopos diferentes no

randomizado). 98,6 12 1,4 NR

Krag D. (41) 1998 443 Tc sulfurado. 93,2 13 2,6 1,9 Nwariaku F. (42) 1998 119 Tc sulfurado+colorante. 80,6 1 1,8 2,1 Rubio I. (43) 1998 55 Tc sulfurado. 96,3 2 1,7 2,0 Bass S. (29) 1999 186 Tc albúmina+colorante 100 1 NR NR Bass S. (22) 1999 700 Tc sulfurado+colorante. 95,0 1 2 NR Burak W. (38) 1999 50 Colorante sólo , Tc sulfurado sólo y Tc 90,0 0

1,7 1,7

Feldman S. (33) 1999 75 Tc sulfurado. 93,3 4 2,2 1,9 Hill A. (34) 1999 492 Tc sulfurado+colorante. 93,0 5 2,1 NR Kern K. (8) 1999 40 Colorante. 97,5 0 2,0 1,9 Klimberg S. (7) 1999 69 Colorante+Tc sulfurado. 94,2 NR NR NR Liberman L. (36) 1999 33 Tc sulfurado+colorante. 90,9 1,6 1,1 Linehan D. (19) 1999 134 Tc sulfurado+colorante. 94,0 NR NR NR Miner T. (44) 1999 82 Tc sulfurado. 97,5 1 NR 2,0 Morgan A. (45) 1999 44 Colorante. 72,7 2 1,1 1,8 Morrow M. (46) 1999 119 Tc sulfurado + colorante 92,4 4 1,8 1,7 Reynolds C. (47) 1999 225 Tc sulfurado+colorante. 97,7 5 NR NR Winchester D. (20)

1999 180 Tc sulfurado+colorante. 90,0 NR NR NR

Bedrosian I. (48) 2000 104 Tc sulfurado+colorante. 99,0 1 2,1 NR Borgstein P. (49) 2000 212 Tc sulfurado+colorante. 94,3 4 1,2 1,9 Canavese G. (50) 2000 55 Colorante. 65,4 2 NR NR Canavese G. (50) 2000 49 Colorante+Tc sulfurado o albúmina). 91,8 1 NR NR Cohen L. (37) 2000 38 Tc sulfurado+colorante. 81,5 4 2 4,5 Cserni G. (51) 2000 70 Colorante. 82,8 3 1,3 2,3 Doting E. (4) 2000 136 Tc sulfurado+colorante. 92,6 3 1,7 1,9 Haigh P. (35) 2000 284 Colorante. 80,9 3 NR 2,0 Imoto S. (13) 2000 59 Tc albúmina+colorante. 93,2 2 2,5 NR Kollias J. (52) 2000 169 Colorante+Tc sulfurado. 84,0 5 NR NR Kühn T. (53) 2000 35 Colorante. 85,7 1 1,4 NR Lauridsen M. (54)

2000 80 Tc sulfurado+colorante 97,5 0 2,0 NR

Llum L. (6) 2000 161 Colorante. 60,2 7 2,5 1,7 Martín R. (55) 2000 758 Tc sulfurado+colorante. 88,6 12. 1,9 1,8 McMasters K. (56)

2000 588 Tc sulfurado o colorante según el médico responsable.

90,3 30 NR NR

Molland J. (57) 2000 103 Colorante+Tc sulfurado. 84,4 2 1,5 NR Rull M. (58) 2000 100 Tc sulfurado. 97 2 2,0 NR Liberman L (59) 2001 200 Tc sulfurado+colorante 100 - 2,0 1,1 Donahue E (60) 2001 42 Tc sulfurado+colorante 100 1 NR NR Acea (61) 2002 92 Tc sulfurado+colorante 94,7 2 1,9 1,5 NR: no referenciado.

31

1. Fiabilidad

La ET y la incidencia de FN han sido las variables analizadas con mayor frecuencia en los estudios revisados. La variabilidad de resultados y la heterogeneidad metodológica ha incrementado el interés en el conocimiento de aquellos factores que inciden significativamente en el éxito de la BSGC con el objeto de identificar el grupo de enfermas con mayor ET y menor incidencia de FN. Estos factores pueden agruparse en tres apartados: la experiencia del equipo, la metodología del marcaje y las características clínicas de la enferma. a. Variables relacionadas con la eficacia técnica. - La experiencia del equipo y su curva de aprendizaje. Constituye una de las variables

esenciales en todos los estudios analizados y a partir de ella se pretende evaluar cuántos procedimientos son necesarios para que un cirujano pueda realizar la BSGC sin LA (62). La validación de la BSGC consiste en la acreditación por parte del grupo de una determinada tasa de hallazgo del GC (ET) y su correcta concordancia con el resto de ganglios axilares (FN). Los estudios multivariantes publicados por Tafra (63) y Kollias (52) para el estudio de las variables implicadas en la ET destacan la “experiencia” como una variable específicamente relacionada con la ET. En el estudio de Tafra et al. (63) una experiencia menor de 10 casos disminuyó significativamente la ET. Pero cuando se habla de experiencia y curva de aprendizaje de un grupo se deben tener presentes dos aspectos. El primero se refiere a que la acreditación engloba al profesional encargado del marcaje (el especialista en medicina nuclear cuando se utiliza un marcaje isotópico) y al encargado de reconocerlo en el acto operatorio (cirujano). En aquellos casos en donde el marcaje se realiza por medio de un colorante únicamente se validará el cirujano ya que tanto el marcaje como la identificación son realizados por la misma persona. El segundo aspecto, consecuencia del anterior, se refiere a que la validación de esta técnica es individual, nunca con carácter colectivo, y por ello no son aceptables validaciones “en grupo” sin la individualización de las curvas de aprendizaje de cada cirujano. Esta última premisa se ha puesto de manifiesto en estudios multicéntricos en donde es fácilmente demostrable cómo ciertos cirujanos no alcanzan niveles aceptables en la ET e incidencia de FN. El estudio de Bass et al. (22) demostró que cuatro de los cinco cirujanos participantes en el estudio incrementaron su ET con la acumulación de nuevos casos mientras que el quinto cirujano no alcanzó niveles óptimos en esta técnica. La conclusión final de los autores es que se precisan una media de 23 intervenciones para que un cirujano alcance una ET del 90% y una media de 53 actos quirúrgicos para alcanzar el 95%. Resultados similares han sido reportados por Cox et al. (64) en un estudio llevado a cabo para la certificación de cirujanos en la BSGC. El estudio de sus curvas de aprendizaje demostró que eran necesarios una media de 22 casos para conseguir una detección en el 90% y 63 experiencias para alcanzar el 95%. Además de la habilidad en el hallazgo del GC es también importante que el mismo se corresponda con el verdadero estatus axilar. Incialmente podríamos pensar que un cirujano con elevada ET constituye la situación ideal para el grupo, pero en el estudio de Krag et al. (41) llama la atención que precísamente los cirujanos con mayor ET son los que al mismo tiempo presentan una mayor incidencia de FN. La explicación a este hecho radica en que un escaso rigor en la identificación del GC permite un elevado porcentaje de hallazgos pero a costa de dar como centinelas otros ganglios que no los son, incrementando así la probabilidad de

32

error y la incidencia de FN. Estos resultados se traducen en un axioma importante: es recomendable no dar como centinela un ganglio con tinción dudosa o baja carga isotópica ya que, aunque incrementa la ET, existe una mayor probabilidad de errar en el estatus histológico axilar. No existe consenso sobre el porcentaje de FN que el grupo debe acreditar para su validación aunque se acepta una tasa por debajo del 5%, aunque Von Smitten (65) la admite por debajo del 3%. Para otros grupos lo importante no es acreditar una baja incidencia de FN en la totalidad de la experiencia sino la ausencia de los mismos durante las últimas 30-40 intervenciones, basándose en que la aparición de los FN se produce durante la fase inicial de la curva de aprendizaje y desaparecen a medida que el grupo adquiere experiencia. Simmons (62), tras el análisis de diferentes curvas de aprendizaje publicadas en la literatura, concluye que un cirujano precisa de una identificación del 85% y una incidencia de FN inferior al 5% tras realizar 10-20 casos, tal como se recoge en las recomendaciones de la American Society of Breast Surgeons.

Todos los comentarios anteriores reflejan la importancia de la curva de

aprendizaje en la validación de la BSGC y por ello diferentes autores (3,66,67) proponen que la validación de la técnica sólo es posible en grupos con una dedicación especial al cáncer de mama que les proporcione un número adecuado de casos. Esta conclusión se encuentra respaldada por el estudio de Cox et al. (64) en donde se analizaron las curvas de aprendizaje de acuerdo al número de casos mensuales (Figura 9). Se demostró una mejora progresiva en la identificación del GC cuando se incrementaba el número de casos mensuales de tal forma que los cirujanos que realizaban menos de tres BSGC al mes presentaban una identificación menor (86%) respecto a los que realizaban entre 3-6 o más de seis BSGC (88% y 97%, respectivamente). En la misma línea se sitúa el trabajo de Jonson et al. (68) en donde se aprecia una baja ET en cirujanos con pocos casos anuales. La conclusión final es que el abandono de la LA y la instauración de la BSGC sólo es posible en el contexto de la superespecialización ya que permitiría al cirujano obtener un número suficiente de casos para la práctica rutinaria de esta técnica con las máximas garantías para la enferma.

Influencia del número de casos mensuales e

0

5

10

15

20

25

1-3 casos/mes 3-6 casos/mes > 6 casos/mes

Fra

caso

en

el h

alla

zgo

del G

C (%

)

13,7%± 8,3%

11,7%± 6,3%

2,1%± 0,4%

Figura 9 n la identificación del GC (modificado de Cox et al.64)

33

- Técnica de marcaje. Se trata de una de las variables que más interés ha despertado en el estudio de la ET y FN por la diversidad en la metodología del marcaje. Así, distintos estudios han analizado la influencia del marcador, la localización de su inyección o las maniobras adyuvantes con la intención de conocer la influencia que cada una de ellas tiene en el resultado final.

Marcadores. Desde el punto de vista histórico han coexistido dos técnicas para el marcaje del GC: la utilización de colorantes y el empleo de trazadores isotópicos. Inicialmente, se utilizaron de forma individual atendiendo a la experiencia personal pero posteriormente varios de estos grupos iniciaron el empleo combinado de ambas técnicas ya que diferentes estudios (19,28,34,50) evidencian una mayor ET con el método combinado. El estudio multicéntrico publicado por McMasters et al. (56) realizado en 80 enfermas encontró una mayor ET en el marcaje combinado (90%) que en la utilización simple de un marcador (88%). También estudios multivariantes, como el diseñado por Kollias et al. (52), demostraron que la asociación de colorante e isótopo era una variable independiente que por sí misma proporcionaba un incremento significativo en la ET. La conclusión final de estas experiencias no randomizadas es abogar por un método combinado para el marcaje. Sin embargo el único estudio randomizado disponible en la literatura, el publicado por Morrow et al. (46), no demuestra diferencias significativas entre la utilización aislada de colorante y la combinación de éste con el isótopo. Así, el grupo de 50 enfermas randomizadas para marcaje con colorante obtuvo una ET del 88%, superior a la presentada por el grupo de 42 pacientes designadas al método combinado en donde la ET descendió al 85%. Por el contrario, el metanálisis publicado por Sandrucci et al. (69), en donde se analizan los resultados obtenidos a partir de 4782 pacientes, demuestra un incremento de la ET en aquellas series en donde se utilizó el método combinado y cuya media fue del 93%, superior a las medias obtenidas para el marcaje simple con colorante (80%) o con isótopo (91%). La conclusión final de esta revisión es que, si bien el único estudio prospectivo con designación aleatoria no encuentra diferencias significativas en la ET, el resto de estudios no randomizados, los análisis multivariantes y el metanálisis de Sandrucci determina que existe un beneficio en la identificación del GC cuando se asocian ambas técnicas. El estudio de Derossis et al. (70) constata que la mejora en la ET con el marcaje combinado se relaciona con el incremento en la detección isotópica y, en menor proporción con el colorante. Cody (71) señala un concepto importante en la relación de la ET y la técnica de marcaje: los factores que determinan el éxito del marcaje en la técnica combinada se superponen, pero no son idénticos. En su estudio multivariante, llevado a cabo en 966 BSGC, demuestra que la localización tumoral lateral fue una variable relacionada con la ET únicamente para el marcaje con colorante, mientras que la inyección intradérmica lo fue sólo para el marcaje con isótopo. Por su parte, una linfogammagrafía positiva y una edad menor de 60 años fueron variables relacionadas con la ET para ambas técnicas de marcaje. Finalmente, el estudio multivariante identificó a la linfogammagrafía positiva, la inyección intradérmica y la edad menor de 60 años como las variables relacionadas con el éxito de la técnica en las enfermas sometidas a un marcaje combinado. Localización de la inyección. La mayoría de los estudios reflejan su experiencia a partir de la inyección del marcador sobre la región peritumoral. Sin embargo,

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algunos autores han publicado su experiencia en la utilización del plexo subareolar como zona de inyección y lo han comparado con los resultados obtenidos en la vía peritumoral. Así, Kern et al. (8) demostraron en un grupo de 40 enfermas con inyección subareolar de colorante una ET del 97% y la ausencia de FN. Posteriormente el grupo de Borgstein y Col (49) encontró una concordancia en los hallazgos del GC cuando se comparó el marcaje peritumoral isotópico y el subareolar con colorante. Para los autores, la inyección periareolar con colorante identifica la ruta más importante en la diseminación neoplásica hacia la axila aunque no identifica vías accesorias y, por ello, es aconsejable combinarla con la inyección peritumoral con isótopo. El estudio de Donahue (60) corrobora los hallazgos de Borgstein. La inversión del marcaje efectuada por Klimberg et al. (7) también ha demostrado que la inyección subareolar de isótopo es tan eficaz como la inoculación peritumoral de colorante. Filtraje del coloide isotópico. Se ha discutido sobre la validez de la filtración del sulfuro coloidal en la optimización de la ET. Los defensores de la filtración del coloide (20) argumentan que las partículas de pequeño tamaño presentan un mejor depósito y acumulación en el GC, aminorando la acumulación del isótopo en la zona de inyección y permitiendo así un mejor contraste en la identificación del GC en la axila (fenómeno “shire through”). Los retractores de este método (19) creen que las partículas de pequeño tamaño poseen una mayor facilidad para diseminarse hacia una segunda estación ganglionar mientras que las de mayor tamaño quedarían retenidas en el GC, seleccionándolo del resto de ganglios axilares. La experiencia clínica publicada es confusa ya que los dos trabajos no randomizados que analizan esta cuestión defienden posturas contrapuestas sin que se puedan extraer conclusiones. Masaje postinyección. La influencia del masaje postinyección ha sido estudiado por Bass et al. (23) mediante un estudio prospectivo no randomizado en 594 enfermas. La ET sufrió un incremento del 73% al 88% tras aplicar un masaje de 5-7 minutos tras la inyección del colorante, del 81% al 91% cuando se empleó el masaje tras la aplicación de un isótopo y del 93% al 97% cuando se utilizó un marcaje combinado. La conclusión final de los autores es que el masaje postinyección incrementa significativamente la ET de la prueba.

- Características clínicas de la paciente. Diferentes artículos han analizado la influencia de las características de la enferma en la ET. La mayoría de ellos se corresponden con revisiones de un grupo importante de enfermas en donde, tras realizar un estudio multivariante, se seleccionan aquellas variables con peso específico en la identificación del GC y su correspondencia con el estatus ganglionar axilar. Las principales variables implicadas han sido las siguientes: Biopsia previa. Se trata de una de las variables que mayor interés ha despertado en los diferentes estudios debido a que un número considerable de enfermas han sido biopsiadas previamente a la BSGC. Feldman et al. (33) constituyen la única opinión que desaconseja la BSGC en una paciente con biopsia mamaria previa. En su experiencia, 75 enfermas con cáncer de mama, los cuatro FN que se registraron pertenecieron al grupo con biopsia mamaria previa y por ello aconsejan suprimir la BSGC en el mismo. Por el contrario, el resto de estudios publicados (32,44) no han encontrado un deterioro de la ET ni una mayor incidencia de FN en las enfermas

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con extirpación tumoral previa a la BSGC. En la misma línea se sitúan los estudios multivariantes de Reynolds et al. (47) (225 enfermas estudiadas), Kollias (52) (169 enfermas), Tafra (63) (529 enfermas) y Morrow (46) (110 enfermas), y por ello la recomendación final en este punto es que la biopsia mamaria en sí misma no contraindica los resultados de la BSGC si bien su extensión puede limitar la eficacia de la técnica. Edad: Los estudios de McMasters (56), Kollias (52) y Tafra (63) coinciden en señalar que la probabilidad de identificación del GC es significativamente mayor en enfermas jóvenes (menores de 50 años) que en las añosas. El estudio multivariante de Cody (71) afianza la hipótesis de que las mujeres menores de 60 años presentan un mayor éxito en el marcaje idependientemente del método de marcaje utilizado. Estas diferencias se han relacionado con el deterioro del flujo linfático tras la involución mamaria en la menopausia, la distribución y densidad de los vasos linfáticos, el tamaño mamario y la masa corporal total. Tamaño tumoral. No se ha demostrado su relación con la ET y FN. El estudio de Reynolds et al. (47) demostró en el estudio multivariante que un tamaño mayor de 2 cm y la existencia de macromestástasis en el GC predicen la afectación de otros ganglios no centinelas. Por su parte, Mac Masters et al. (72) encontraron que los tumores palpables presentaron una identificación 1,4 veces mayor que los no palpables, diferencias que fueron significativas en el estudio multivariante. Localización tumoral. En la experiencia de Morrow (46) los tumores que asientan en el cuadrante superoexterno tienen 4,3 veces más probabilidad de localizar el GC que los localizados en otros cuadrantes mamarios. También el estudio multivariante llevado a cabo por Ahrendt et al. (73) demostró que la localización del tumor desempeña un importante papel en la identificación del GC. En este estudio, los tumores localizados en el cuadrante infero-interno mostraron una menor localización del GC, independientemente de otras variables clínicas, con una odds ratio de 35,6. Los autores justifican esta disminución en la identificación del GC al considerar al cuadrante inferointerno como el más alejado de la axila y, por lo tanto, precisar un mayor tiempo de emigración para el isótopo y el colorante. Este estudio también reflejó la interación de diferentes variables clínicas con la localización del tumor primario, y así, la utilización aislada del colorante sólo disminuyo su éxito en el marcaje cuando se realizaba en el cuadrante infero-interno (Odds ratio 42,4). Asi mismo, la obesidad influyó en la identificación del GC sólo cuando el tumor primario se localizaba en el cuadrante supero-externo (Odds ratio 14,6). Bloqueo axilar metastásico. La causa más frecuente de ausencia de migración del trazador en la linfogammagrafía es el bloqueo del GC por metástasis. Esta hipótesis ha sido propuesta por Guerrero et al. (141) al observar una mayor proporción de axilas positivas en las pacientes que no muestran migración del trazador (63%) frente a las que sí presentaron un GC visible durante la gammagrafía (40%). Los autores concluyen que la no migración del trazador hacia el GC precisa de una LA sistemática en este grupo de pacientes.

Índice de masa corporal. El estudio multivariante de Morrow et al. (46) encontró una disminución de la ET en enfermas con elevado índice de masa corporal. La explicación a este hecho se centra en que las mamas con una alta proporción de grasa frente al tejido

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mamario presentan una red linfática insuficiente y deficiente para el traslado del trazador o colorante hacia la axila.

Tabla III: Influencia de diferentes variables en la ET de la BSGC. Variable Tipo de Estudio Conclusiones

Experiencia del Grupo. Opinión de expertos Estudios no randomizados Estudios multivariantes

La validación de la BSGC debe realizarse en el contexto de la superespecialización (3,66,67)

La ET se incrementa con el número de casos (90% con 23 experiencias, 95% con 53 intervenciones)(22) La incidencia de FN puede relacionarse con una baja rigurosidad en el criterio de GC(41) La experiencia del grupo se relaciona significativamente con la ET(52,63).

Metodología del Marcaje. Estudios no randomizados

Estudios multivariante Estudios randomizados Metanálisis

La ET se incrementa con la utilización combinada de colorante e isótopo (19,28,70,74)

La inyección del colorante en el plexo subareolar es un método óptimo para el marcaje del GC (8,49) El masaje postinyección incrementa la ET (23) La combinación de colorante e isótopo incrementa de forma significativa la ET (52,72)

LA inyección intradérmica (contraste o colorante) y la linfogammagrafía positiva incrementan significativamente la ET (71)

La combinación de colorante e isótopo no incrementa la ET(46)

Los grupos que utilizan el método combinado obtienen una ET mayor (93%) que aquellos que aplican un método simple (69)

Características Clínicas de la enferma

Estudios no randomizados

Biopsia previa: Afecta a la ET de la BSGC y no debe realizarse en este grupo de enfermas (33) No afecta a la ET de la BSGC y permite su realización (34,44)

Estudios multivariantes: no afecta a la ET de la BSGC y permite su realización (46,47,52,63)

Tamaño tumoral: Incrementa la probabilidad de afectación en otros ganglios no centinelas (47) Los tumores no palpables presentan una ET menor que los palpables (72)

Localización tumoral: Los tumores en CSE tienen 4,3 mayor probabilidad de hallazgo del GC (46) Estudios multivariantes: los tumores asentados en el CII presentan un mayor fracaso en la identificación del GC (73)

Indice de masa corporal: Existe un descenso en la ET en pacientes con elevado índice de masa corporal (46)

Edad: La edad superior a 50 años disminuye la ET (52,56,63,72)

Estudio multivariante: la edad menor de 60 años incrementa la ET (71)

Bloqueo axilar metastásico: Existe un descenso de la ET en enfermas con afectación metastásica del GC (141)

b. Variables relacionadas con la incidencia de falsos negativos - Criterios en la identificación del GC. Para Cady y Chung (75) la seguridad de la

BSGC se incrementaría mediante la palpación cuidadosa de la axila durante el acto quirúrgico y la extirpación simultánea de todos aquellos ganglios, centinelas o no, sospechosos de estar metastatizados ya que en la experiencia de estos autores la causa de la mayoría de los falsos negativos fue la existencia de otros ganglios patológicos que bloqueaban o alteraban el flujo linfático. Algunos autores (76) han detectado un descenso en la incidencia de FN cuando en los criterios de definición

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se incluyen aquellos GC que, aunque no presentan tinción o carga isotópica, son palpables en la exploración quirúrgica o presentan características sospechosas de infiltración.

- Número de GC resecados. El estudio multicéntrico de Wong et al. (77) pone de

manifiesto el impacto del número de GC resecados en la presencia de FN. En su análisis la incidencia de FN en las pacientes con un solo GC identificado fue mayor (14%) que en aquellas en donde fueron aislados más de un GC (4%).

- Tipo de marcaje. Varios artículos han relacionado la metodología del marcaje con la

aparición de FN. El artículo de McMasters et al. (56) refiere una menor incidencia de FN en las enfermas con marcaje combinado (5,8%) respecto al marcaje simple con isótopo (7,2%) o colorante (11,8%). El estudio multicéntrico de Wong et al. (77) identificó como variables de riesgo para la presencia de FN el marcaje aislado con colorante frente al marcaje combinado, diferencias que fueron significativas en el análisis multivariante. Por su parte, Sachdev et al. (140) analizan los predictores para la afectación de ganglios no centinelas y en su estudio observan un descenso significativo en la incidencia de FN cuando utilizan sólo colorante (7,6%) respecto a la utilización combinada de isótopo y colorante (3,3%).

- Localización tumoral. El estudio univariante de Tafra et al. (63) encontró que los

tumores de cuadrantes internos tienen una mayor incidencia de FN, pero estos resultados no fueron confirmados por el análisis multivariante. El estudio de McMasters y Col (72) demostró en su análisis univariante que los tumores localizados en el cuadrante superoexterno incrementaban la frecuencia de FN, aunque no se llevó cabo el estudio multivariante. Un estudio posterior de Chao et al. (78), en donde se analizó la influencia de la localización tumoral en el drenaje linfático, demostró que los tumores localizados en cuadrantes centrales tenían una incidencia menor de FN (1,5%) respecto a los asentados en localizaciones laterales (10,1%) y mediales (8,5%). Estas diferencias, estadísticamente significativas en el estudio univariante, no se mantuvieron en el análisis multivariante.

- Biopsia previa. Como ya se comentó con anterioridad, la mayoría de los estudios no

han evidenciado un incremento en la incidencia de FN en enfermas con biopsia mamaria previa a excepción del estudio de Feldman et al. (33).

- Histología tumoral. Bergkvist et al. (79) identificaron dos variables relacionadas con

la histología tumoral como factores de riesgo para la presencia de FN. En su estudio la presencia de múltiples focos tumorales y un incremento en la fase S identificó en el estudio multivariante a un grupo de enfermas con mayor riesgo de FN durante la BSGC.

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Tabla IV: Influencia de diferentes variables en la incidencia de falsos negativos de la BSGC. Variable Tipo de Estudio Conclusiones

Criterios de identificación del GC.

Opinión de expertos Estudios univariantes

La extracción de otros ganglios sospechosos, no coloreados ni con carga isotópica, disminuye la probabilidad de un FN(76)

La identificación de varios GC disminuye la incidencia de FN respecto a aquellos casos con un solo GC aislado(77).

Metodología del Marcaje. Estudios multivariante

La utilización de la técnica combinada en el marcaje disminuye el riesgo de un FN durante la BSGC (56,72,77)

Características clínicas y biológicas del tumor.

Estudios univariantes Estudios multivariantes

La biopsia previa incrementa la incidencia de FN (33) La biopsia previa no incrementa la incidencia de FN (32,33) Los tumores localizados en el cuadrante superoexterno tienen mayor riesgo de FN (72)

Los tumores localizados en los cuadrantes centrales tienen una proporción menor de FN respecto a los asentados en cuadrantes laterales y mediales (78) . Los tumores localizados en cuadrantes internos tienen mayor probabilidad de FN (63) La presencia de focos tumorales múltiples y una fracción S elevada incrementan el riesgo de un FN en la BSGC(79).

3. Seguridad La complicación principal de la BSGC es la presencia de un FN. Este hecho condiciona un control regional inadecuado de la enfermedad y repercute en la valoración del tratamiento adyuvante. A pesar de esta complicación, la BSGC es una técnica diagnóstica más precisa que la LA en la estadificación del cáncer de mama ya que la existencia de un GC constituye un material histológico limitado que permite un estudio patológico más exhaustivo que el análisis individual de cada uno de los ganglios procedentes de una LA. Este incremento en el rendimiento diagnóstico no se debe únicamente a un mayor aprovechamiento cuantitativo (seriado completo de todo el GC frente a cortes convencionales en un ganglio procedente de una LA) sino, fundamentalmente, a una mejora cualitativa del estudio patológico gracias a la utilización de la inmunohistoquímica (IHQ). Así, la incidencia de FN en la BSGC se sitúa en el 3-5%, inferior a la registrada en la LA que puede alcanzar el 30% (Tabla V). Los estudios histológicos en GC llevados a cabo por Gabor Cserni (80,81) han demostrado que el análisis rutinario mediante un corte central único con hematoxilina-eosina conduciría a una incidencia de falsos negativos elevada y que en su experiencia se sitúa en el 31%. Esta paradoja se debe a que la invasión ganglionar comienza en la vecindad de la desembocadura de los conductos linfáticos aferentes, en el extremo ganglionar, y por lo tanto un único corte central puede no desvelar la presencia de células neoplásicas. Este inconveniente se solventa cuando se talla todo el ganglio linfático y se realiza un estudio inmunohistoquímico para la detección de micrometástasis, como demuestra la experiencia de Giuliano et al. (11) quienes en 1995 publicaron su experiencia en 162 pacientes con BSGC seguida de LA y las compararon con otro grupo de 134 pacientes en las que sólo se realizó una LA rutinaria. En el primer grupo se emplearon técnicas de hematoxilina-eosina (HE) y de IHQ para el estudio histológico ganglionar, mientras que en el segundo grupo de enfermas sólo se empleó la HE para el análisis patológico. El resultado final mostró una mayor incidencia de metástasis ganglionares en las enfermas sometidas a BSGC seguida de LA (42%) respecto al grupo sometido a LA rutinaria (28%), diferencias que fueron atribuidas a una mayor detección de micrometástasis en el primer grupo por la utilización de la IHQ. Estos resultados han impulsado el empleo de la IHQ en el estudio patológico del GC ya

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que incrementa la seguridad de la técnica haciéndola más fiable que el estudio rutinario de una linfadenectomía convencional con HE. Tabla V: comparación de la BSGC y LA en el control del cáncer de mama (modificado de Tafra et al.82)

BSGC LA Falsos negativos (tasas superiores) 3-5% 10-29% Falsos negativos (tasas inferiores) 0% 2-3% (no disección del nivel III) Impacto de metástasis ocultas y recurrencia axilar 2-5% 2-3% (no disección del nivel III) Morbilidad 1-2% 10-90% (desde linfedema a disestesias) Supervivencia ¿? ¿?

La segunda cuestión es el cálculo real en la incidencia de FN. Tradicionalmente este cálculo se ha realizado mediante el cociente entre el número de casos con metástasis en otros ganglios no centinelas dividido por el número de pacientes en el que se identificó el GC, un método utilizado por la mayoría de los autores. Sin embargo, Sachdev et al. (77) destacan que la verdadera incidencia de FN debe referirse al grupo de enfermas con afectación ganglionar axilar lo que incrementa significativamente los porcentajes de FN (de 6,3% a 18,0% en su experiencia). Por lo tanto, la incidencia de FN debe ser calculada como el cociente entre el número de FN (GC negativo en presencia de afectación neoplásica en otros ganglios) dividido por la suma de verdaderos positivos y falsos negativos (totalidad de casos con afectación ganglionar). Así, en las series con una alta prevalencia de afectación ganglionar la presencia de uno o dos FN provocará una baja incidencia de FN, mientras que aquellas otras con baja incidencia de invasión axilar registrarán un mayor porcentaje de FN.

A pesar de estas consideraciones, la posibilidad de un FN durante la BSGC obligará a un estudio exhaustivo encaminado a determinar los dos factores de control en la seguridad de la BSGC: el índice de recidivas locoregionales y la supervivencia.

La primera cuestión, el control regional del proceso, puede ser analizada a través del seguimiento llevado a cabo en las enfermas que ya han sido tratadas con esta técnica. Existen dos estudios que deben ser destacados como referencia en la LA selectiva tras BSGC. El primero lo constituye un estudio prospectivo no randomizado en 125 pacientes con cáncer de mama en donde se realiza una LA sólo cuando el GC está infiltrado por la neoplasia. El estudio está firmado por Giuliano et al. (83) y en el mismo se recoge un seguimiento medio de las enfermas de 39 meses (rango: 24-51 meses), no observándose recidivas axilares durante el período a estudio. También se analizaron las complicaciones registradas en las enfermas sometidas a LA y en las que sólo precisaron BSGC, siendo claramente mayores en las primeras (35%) que en las segundas (3%). La conclusión de los autores es que la ausencia de recidivas axilares sugiere que la BSGC es una alternativa diagnóstica válida a la LA convencional y ésta puede suprimirse en las enfermas con GC libre de enfermedad. La ausencia de aleatorización hacia un grupo de LA convencional no permite comparar en este estudio el índice de recaída axilar y supervivencia. La segunda publicación la constituye un estudio prospectivo aleatorizado en enfermas con cáncer de mama sometidas a LA selectiva según el resultado de la BSGC con el objeto de analizar la recaída axilar y la supervivencia en cada grupo. Así, el estudio de Zurrida et al. (84) nos presenta dos grupos aleatorizados a LA convencional y a LA selectiva en función del resultado histológico del GC aunque no aporta los datos referidos al seguimiento, únicamente aquellos relacionados con la eficacia técnica de la

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BSGC. Aunque el planteamiento de este estudio constituye el artículo con mayor evidencia, la ausencia de resultados no permite extraer conclusiones sobre la influencia de la BSGC en la recidiva axilar y supervivencia. En cuanto a la segunda cuestión, el análisis de la supervivencia a medio y largo plazo, sólo puede valorarse a través de un estudio prospectivo y aleatorizado, es decir, a través de un ensayo clínico. Actualmente, existen varios ensayos clínicos en curso y sus características serán descriras en el capítulo III. Para algunos autores, como Nano et al. (163), el impacto real de estos FN en la toma de deciones es escasa ya que en la mayoría de las ocasiones los hallazgos línicos y las características biológicas del tumor constituyen elementos suficientes para la indicación del tratamiento adyuvante. En su experiencia, el comité de tumores de su hospital hubiera indicado tratamiento quimioterápico en seis de los ocho FN registrados en su serie, basándose en las características clínicas e histológicas, y sólo 2 FN, de 285 mujeres (0,7%), hubieran recibido un tratamiento inadecuado a su estadificación verdadera. 4. Acreditación

Básicamente existen cuatro métodos para el abandono de la LA y la instauración de la BSGC: - Validación estadística a partir de un registro consecutivo de casos. En el mismo se

realiza la BSGC seguida de la LA y se examinan los datos concernientes a la identificación del GC, la sensibilidad, la especificidad, los falsos negativos y los valores predictivos. Esta metodología, empleada por la casi totalidad de los grupos nacionales y extranjeros, permite una disponibilidad inmediata (meses) de los resultados y con ello la instauración de la técnica tras acreditar unos parámetros aceptables en la misma.

- Estudio prospectivo aleatorizado. A diferencia del anterior método, los variables a estudio no son aquellas relacionadas directamente con los resultados de la técnica, sino que se centran en la evolución de la enferma, es decir, los períodos libres de enfermedad y la supervivencia global. La principal ventaja de este método es que centra su atención en los FN y evalúa de forma objetiva el impacto de la BSGC en la evolución del cáncer de mama. Su principal desventaja es que requiere la metodología básica del ensayo clínico y que los datos estarán disponibles a medio-largo plazo (años).

- Utilización de la técnica en grupos de enfermas seleccionadas. Con objeto de obviar el perjuicio ocasionado por el FN, solo se empleará la técnica en aquellas pacientes cuyas características clínicas e histológicas determinen el tratamiento adyuvante independientemente de la afectación ganglionar.

- Utilización tutelada. Se trata de la realización de la técnica bajo la tutela de la administración sanitaria. Para ello, se solicita a la Administración Sanitaria la utilización controlada de la técnica en los centros que se consideren acreditados para la misma. Aunque en el contexto norteamericano se ha concretado la responsabilidad de la acreditación en el propio hospital, en un sistema público de salud parece más adecuado que sea la propia Administración Sanitaria la que acredite de forma homogénea a los diferentes hospitales de su red asistencial, especialmente si se tiene en cuenta el artículo 110 de la Ley General de Sanidad en donde se recuerda que “corresponde a la Administración Sanitaria del Estado

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valorar la seguridad, eficacia y eficiencia de las tecnologías relevantes para la salud y la asistencia sanitaria”. En la misma línea se sitúan los comentarios recogidos en la Disposición Adicional Primera del Real Decreto 63/1995 sobre Ordenación de Prestaciones Sanitarias del Sistema Nacional de Salud “la incorporación de nuevas técnicas o procedimientos diagnósticos o terapéuticos, en el ámbito de las prestaciones a que se refiere este Real Decreto, deberá ser valorada, en cuanto a su seguridad, eficacia y eficiencia, por la Administración sanitaria del Estado”.

Los criterios para la acreditación de un nuevo procedimiento quirúrgico son siempre complejos y la BSGC no es una excepción. Las cuestiones que deben ser analizadas para acreditar a los cirujanos pueden resumirse en tres puntos: - el porcentaje de identificación del GC. - la incidencia de falsos negativos. - el número de procedimientos que el cirujano debe realizar para adquirir un adecuado

nivel de experiencia.

La dificultad para seleccionar estos criterios de acreditación en la BSGC ha obligado a la adopción de consensos en reuniones patrocinadas por diferentes asociaciones científicas. El 1 de septiembre de 2000, la American Society of Breast Surgeons publicó sus recomendaciones para la acreditación quirúrgica en la BSGC y que pueden resumirse en la realización por cada cirujano de 20 casos de BSGC, seguida de LA, con una identificación superior al 85% y una incidencia de FN inferior al 5% (82). Por su parte, la Reunión de Consenso patrocinada por la Asociación Española de Cirujanos, la Sociedad Española de Medicina Nuclear y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (85,86) define la acreditación del grupo en su punto 23 mediante el siguiente criterio: “Cada grupo de trabajo antes de abandonar la linfadenectomía axilar sistemática debe validar la técnica mediante unos resultados mayores de un 90% de localización y menores o iguales al 5% de falsos negativos, en un número de 50 casos. En caso de tutoría este número se puede rebajar a 30 casos” (Anexo 4). La Figura 10 resume las líneas básicas de la acreditación en BSGC por esta sociedad científica y la Tabla VI los criterios de acreditación en la BSGC.

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Acreditación para la BSGC segúnMamaria de la Asociación Española

¿Contraindicaciones

para BSGC?

SI

SI

NO

NO

Acreditación del Cirujano

Realización de 50 casos de BSGC seguida de LA

con una identicación > 90% y una incidencia de falsos negativos < 5%

Cirujano acreditado

No realizar LALA de niveles I y II

¿Ganglio Centinela Positivo?

¿Contraindicaciones

para BSGC?

SI

SI

NO

NO

Acreditación del Cirujano

Realización de 50 casos de BSGC seguida de LA

con una identicación > 90% y una incidencia de falsos negativos < 5%

Cirujano acreditado

No realizar LALA de niveles I y II

¿Ganglio Centinela Positivo?

Tabla VI. Criterios de acreditación para la BSGC

SOCIEDAD CIENTIFICA AÑO Nº CAmerican Society o Breast Surgeons 1999 2Canadian Medical Association 2001 3Asociación Española de Cirujanos 2001 30

Finalmente existen otras recomendac

en las siguientes líneas:

- Creación de un registro multidisciplBSGC.

- Elaboración de un protocolo hospital- Elegir un cirujano con experiencia e

revisión de la documentación científen el grupo hospitalario.

- Formar, bajo tutela, cirujanos acredit- Evaluar el impacto de la técnica

intervenidas con objeto de conocsupervivencia.

Figura 10 los criterios de la Sección de Patología de Cirujanos.

según diferentes asociaciones científicas.

ASOS ÉXITO EN EL MARCAJE FN 0 >85% <5% 0 >85% <5% -50 >90% <5%

iones ligadas a la validación y que se resumen

inario con especial interés en el control de la

ario para la técnica y su validación. n la BSGC y con buenos conocimientos en la ica, para analizar los resultados de esta técnica

arlos en la técnica. mediante el seguimiento de las pacientes er la incidencia de recidivas axilares y la

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Recientemente la Canadian Medical Asociation (CMA) ha publicado en su guía de práctica clínica para el cuidado y tratamiento del cáncer de mama el capítulo dedicado a la BSGC (87). En dicho capítulo se realiza una revisión sistemática de la literatura científica entre enero de 1991 y diciembre de 2000 para evaluar la BSGC a través de los criterios de la medicina basada en la evidencia. Las recomendaciones de dicha revisión quedan reflejadas en la Tabla VII. Debido a la ausencia de ensayos clínicos randomizados para la comparación entre BSGC y LA, las recomendaciones finales se basaron en un consenso alcanzado tras una extensa discusión. El anexo 5 resume la guía de información a la enferma propuesta por la CMA. Tabla VII: Recomendaciones de la Canadian Medical Asociation para la BSGC(87) (Modificado). - La LA es el estándar para la estadificación del cáncer de mama operable. - Si una paciente solicita o se le ofrece la BSGC deberá ser informada de los beneficios, riesgos y el

conocimiento actual sobre el procedimiento. - Las pacientes deben ser informadas del número de BSGC realizadas por el cirujano, el éxito en el

hallazgo del GC y ls frecuencia de falsos negativos. - Antes de que los cirujanos sustituyan la LA por la BSGC como procedimiento para la estadificación

en su institución, deben (a) familiarizarse a través de la literatura científica con las técnicas necesarias para llevar a cabo la técnica, (b) seguir un protocolo definido para los tres aspectos técnicos del procedimiento (medicina nuclear, cirugía, anatomía patológica), (c) realizar la LA hasta alcanzar unos valores aceptables en la BSGC (determinados por el éxito en la identificación del GC y la tasa de falsos negativos).

- Un cirujano que no realiza de forma rutinaria cirugía de cáncer de mama no debe realizar BSGC. - Un GC positivo o el fallo en la identificación del GC obliga a una LA. - La BSGC está contraindicada en mujeres con adenopatías axilares palpables, cánceres de mama

localmente avanzados, tumores multifocales, cirugía mamaria previa o radioterapia previa de la mama.

- La tinción con hematoxilina y eosina, y no el análisis inmunohistoquímico con citoqueratinas, determinará la terapia adyuvante.

- Se recomienda la participación en ensayos clínicos randomizados.

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CAPITULO III CONTROVERSIAS ACTUALES EN TORNO A LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA 1. ¿Influye la BSGC en la supervivencia y en los períodos libres de enfermedad?a La totalidad de los estudios publicados entre 1998 y 2002 han demostrado que la BSGC es una técnica diagnóstica alternativa a la LA para la estadificación del cáncer de mama. Sin embargo, la mayoría de estas experiencias clínicas no incluyen en su metodología una aleatorización de la población lo que impide obtener una evidencia aceptable respecto al impacto de esta técnica diagnóstica en los períodos libres de enfermedad y en la superviencia total. Por ello, un gran número de autores concluyen en sus publicaciones la necesidad de estudios prospectivos randomizados que respalden definitivamente esta técnica en la práctica quirúrgica. Con esta problemática de fondo se han iniciado diferentes ensayos clínicos encaminados a un mejor conocimiento de la BSGC en diferentes áreas de la práctica quirúrgica que incluyen la morbilidad postoperatoria, la supervivencia a medio plazo o los costes relacionados con su implantación. Actualmente, el promotor más importante en esta materia es el National Cancer Institute (NCI) quien patrocina dos ensayos clínicos en Estados Unidos para la comparación de la BSGC frente a la LA (88). El primero de ellos se realizará a través del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), un grupo cooperativo con más de 40 años de historia que ha diseñado y realizado diferentes ensayos clínicos relacionados con el cáncer de mama y entre los que destacan la validación de la cirugía conservadora y el impacto de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama. El NSABP llevará a cabo un ensayo clínico (NSABP 32) cuya hipótesis es demostrar que la BSGC proporciona la misma información, el mismo control locoregional y la misma supervivencia que la LA (89). En este estudio se aleatorizarán a dos brazos 4000 enfermas con cáncer de mama sin afectación clínica axilar (Figura 11): el grupo 1 se someterá a BSGC seguida de LA mientras que en el grupo 2 se llevará a cabo la BSGC y sólo una LA cuando el GC se encuentre afectado (90,91). Los objetivos del estudio son: - analizar si la exéresis aislada del GC es equivalente a la biopsia del GC seguida de

LA convencional en lo referente al control regional de la enfermedad a largo plazo. - analizar si la exéresis aislada del GC es equivalente a la biopsia del GC seguida de

LA convencional en lo referente a la supervivencia total y los períodos libres de enfermedad.

- Conocer si la morbilidad asociada con la exéresis aislada del GC es significativamente menor que la asociada a la registrada en la BSGC seguida de una LA convencional.

a La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

45

Metodología de

(*) Las pacientes en las que no se identifiqueel ganglio centinela se someterán a Linfadenectomía axilar

GANGLIOS AXILARES CLINICAMENTE NEGATIVOS

-

ESTRATIFICACION

-EDAD

-TAMAÑO TUMORAL CLINICO

TIPO DE CIRUGIA

RANDOMIZACION

GRUPO 1

RESECCION DEL GC * SEGUIDO DE LINFADENECTOMIA AXILAR

GRUPO 2

RESECCION DEL GC *

GC POSITIVOEN LA HISTOLOGIA

GC NEGATIVOEN LA HISTOLOGIA

LINFADENECTOMIA AXILAR NO LINFADENECTOMIA AXILAR

(*) Las pacientes en las que no se identifiqueel ganglio centinela se someterán a Linfadenectomía axilar

GANGLIOS AXILARES CLINICAMENTE NEGATIVOS

-

ESTRATIFICACION

-EDAD

-TAMAÑO TUMORAL CLINICO

TIPO DE CIRUGIA

RANDOMIZACION

GRUPO 1

RESECCION DEL GC * SEGUIDO DE LINFADENECTOMIA AXILAR

GRUPO 2

RESECCION DEL GC *

GC POSITIVOEN LA HISTOLOGIA

GC NEGATIVOEN LA HISTOLOGIA

LINFADENECTOMIA AXILAR NO LINFADENECTOMIA AXILAR

El segundo estudio randomizadoAmerican College of Surgenos-Oncolomás numerosa del mundo quien en 1998diferentes ensayos clínicos. El ensayo estudios y su metodología será difereclínicos: el ACOSOG Z0010 y el ACOSenfermas con tumores T1-T2, sin afectatécnica quirúrgica conservadora. El úmarcaje dependerá de la institución o gcon HE aunque algunas secciones de ungrupo de pacientes con GC sin afectacellas recibirán radioterapia de la mamaafectación del GC en el estudio de objetivos del ensayo Z0010 son demostafectación del GC será bajo, y constituiZ0011. por su parte, el ensayo Z0011,con afectación del GC, se realizará una durante el acto quirúrgico (si se dintraoperatorio), o bien durante el posconvenientemente su inclusión o no enZ0011 será comprobar la supervivencconservadora y afectación del GC,supervivencia libre de enfermedad a ensayo clínico es una oportunidad únicontrol regional y la supervivencia de mmama tempranos que han sido estadi

Figura 11 l ensayo clínico NSABP32.

patrocinado por el NCI lo llevará a cabo el y Group (ACOS-OG), la asociación quirúrgica creó un grupo oncológico para la realización de clínico sobre la BSGC es uno de sus primeros nte al NSABP 32. Se realizarán dos ensayos OG Z0011. El primero de ellos (Z0010) incluye ción clínica axilar y que sean tributarias de una

nico procedimiento axilar será la BSGC cuyo rupo quirúrgico. El estudio del GC se realizará GC negativo serán evaluados por IHQ. En este ión metastásica no se realizará LA pero todas

y terapia sistémica adyuvante. Las mujeres con con HEse incluirán en el ensayo Z0011. Los ar que el fallo axilar en el grupo de enfermas sin r una provisión para dotar de enfermas al ensayo constituido exclusivamente por estas enfermas aleatorización a observación axilar o a LA, bien emuestra afectación del GC en el estudio toperatorio para que la enferma pueda discutir este ensayo. El objetivo principal del ensayo ia a largo plazo de las enfermas con cirugía

y como objetivos secundarios analizar la distancia y la morbilidad postoperatoria. Este ca para comprobar el impacto de la LA en el ujeres pre o postmenopausicas con cánceres de

ficadas a partir de una BSGC. Si no existen

46

diferencias entre los dos brazos del estudio, se deberá ofrecer el método diagnóstico con menos morbilidad, la BSGC. La principal diferencia metodológica con el ensayo NSABP-32 reside en que las pacientes del ACOSOG Z0011 recibirán radioterapia postoperatoria para complementar el tratamiento quirúrgico conservador. Con esta terapia se garantiza un campo de radiación tangencial en el nivel I axilar que permite un efecto terapéutico local y, al mismo tiempo, garantiza los contenidos éticos en el grupo 2 con afectación del GC y sin tratamiento quirúrgico axilar.

ACOSOG Z0010

ACOSOG Z0011

T1-T2

Axila negativaT1-T2

Axila negativa

BSGC+

Aspiración médula ósea

BSGC+

Aspiración médula ósea

HE +HE +HE -HE -

IHQIHQ

++

LALA

--

No LANo LANo LANo LA

ObservaciónObservación

Figura 12 Metodología de los ensayos clínicos ACOSOG Z0010 y Z0011.

Un estudio similar al Z0011 es el promovido desde la European Organisation for Research on Treatment of Cancer (EORTC). Se trata de un estudio europeo multicéntrico iniciado en Febrero de 2001 cuyo objetivo es incluir casi 3500 mujeres y en el que participan, principalmente, centros holandeses. Al igual que el estudio Z0011, la aleatorización se realiza en mujeres con GC afectado hacia dos brazos: disección axilar y radioterapia axilar. La hipótesis del ensayo es probar que ambas modalidades terapéuticas proporcionan el mismo control regional y supervivencia (164). Si los resultados de este estudio demuestran que no existen diferencias, las pacientes con invasión del GC serán tratadas más frecuentemente con radioterapia que con LA, especialmente cuando las micrometástasis en el GC son inadvertidas en el examen intraoperatorio. Aunque el ensayo Z0011 se evalúa indirectamente el efecto de la radioterapia en las enfermas sometidas a cirugía conservadora, el ensayo AMAROS es una oportunidad para conocer el verdadero efecto de la radioterapia en el control regional de mujeres con afectación del GC, incluyendo también a las pacientes sometidas a mastectomía. En el Reino Unido, el Medical Research Council patrocina un ensayo clínico que se coordinará desde la University of Wales College of Medicine y se denominará Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearance (ALMANAC). Se trata de un estudio randomizado multicéntrico en 15 unidades de mama que constará de dos fases (93). En la primera fase se realizará la validación de la técnica en los centros

47

participantes mediante la inclusión de 40 enfermas con una frecuencia de hallazgo superior al 90% y una incidencia de falsos negativos inferior al 5%. Una vez alcanzada la validación del grupo se iniciará la segunda fase del estudio en donde se aleatorizarán las enfermas a dos grupos: en el grupo 1 se realizará el tratamiento estándar del centro (tumorectomía/mastectomía y LA), mientras que en el grupo 2 se llevará a cabo la BSGC y sólo en caso de estar infiltrado se procederá a la LA. Las variables a estudio serán la morbilidad axilar, los costes económicos, la calidad de vida de las enfermas y la recurrencia axilar. El ensayo clínico durará 3 años y en el mismo se espera la inclusión de 1300 pacientes. Tabla VIII. Principales ensayos clínicos en la BSGC. Promotor Investigador Siglas del

estudio Nº Grupos a estudio Variables a estudio

National Cancer Institute

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

NAABP 32 4000 -Grupo 1: Tumorectomía/mastectomía + LA. -Grupo 2: Tumorectomía/mastectomía +

BSGC

-Morbilidad axilar. -Recurrecnia local. -Supervivencia.

National Cancer Institute

American College of Surgenos-Oncoloy Group

ACOSOG Z0011

1900 -Grupo 1: LA en enfermas con cirugía conservadora y afectación del GC.

-Grupo 2: Observación en enfermas con cirugía conservadora y afectación del GC.

-Supervivencia a largo plazo.

-Supervivencia libre de enfermedad.

-Morbilidad quirúrgica

Medical Research Council

University of Wales College of Medicine

ALMANAC 1300 -Grupo 1: Tumorectomía/mastectomía + LA. -Grupo 2: Tumorectomía/mastectomía +

BSGC.

-Morbilidad axilar. -Costes económicos. -Calidad de vida. -Recurrencia axilar.

EORTC EORTC Breast Cancer Group

AMAROS 3485 -Grupo 1: Tumorectomía/mastectomía + LA. -Grupo 2: Tumorectomía/mastectomía +

radioterapia axilar.

- Recurrencia axilar. - Supervivencia.

Durante los próximos años se publicarán los resultados de los estudios antes descritos si bien el ACOS-OG ha estimado que durante los años 2003-2004 podrá dar a conocer los primeros resultados del ensayo Z0011. 2. Ganglio centinela en la cadena mamaria interna ¿Es necesaria su biopsia?b

Los vasos linfáticos de la porcion media de la mama, especialmente aquellos

localizados en su profundidad, desembocan en la cadena MI. Estos linfáticos corren a través del músculo pectoral mayor para finalmente atravesar el músculo intercostal. Generalmente existen de cuatro a seis ganglios mamarios internos y su distribución es variable entre los espacios intercostales. En el primer y segundo espacio los ganglios son mediales a los vasos mientras que en los inferiores suelen localizarse lateralmente. Una de las cuestiones pendientes en la validación de la BSGC es el valor clínico y pronóstico de un GC en la cadena MI. La introducción de la BSGC con marcaje isotópico ha demostrado su presencia de GC en esta localización anatómica, planteando al cirujano diversas incógnitas sobre la indicación de su biopsia. Aunque la mayoría de los grupos no realizan de forma sistemática la biopsia de un GC en la MI, diversos estudios prospectivos no aleatorizados han analizado la relevancia de estos GC con objeto de seleccionar aquellas enfermas que se beneficiarían de su estudio. La aparición de un GC en la MI se ha relacionado, fundamentalmente, con la técnica de marcaje utilizada. En este sentido el valor del marcaje con colorante es

b La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

48

limitado para la identificación del GC en esta localización al igual que la inyección subdérmica o intradérmica del isótopo que nunca marcará la MI porque la piel de la mama no drena a esta cadena ganglionar. En la revisión realizada por Cserni (94) la detección media del GC en MI fue del 23% demostrándose infiltración en el 5% de los ganglios de esta localización anatómica.

En 1999, Jansen et al. (95) realizaron un estudio multicéntrico en 113 pacientes

con objeto de conocer la relevancia clínica de los GC en localización extraxilar. En 21 enfermas (19%) el GC se identificó en una localización ajena a la axila, la mayoría de ellos (17) en la MI, siendo menos frecuente su localización intramamaria (3), infraclavicular (2) e interpectoral (2). La extirpación de estos ganglios fue siempre más dificultosa, tanto por el pequeño tamaño del GC como por las dificultades inherentes a su localización anatómica. Sólo una paciente presentó metástasis en un ganglio de la mamaria interna en ausencia de afectación axilar lo que supone un error en el 5,8% de los ganglios visualizados en esta localización. La conclusión de los autores es que el impacto de estos GC en el tratamiento adyuvante es pequeño debido a la baja incidencia de metástasis fuera de la axila y porque en la mayoría de los casos las características del tumor van a determinar la indicación de la adyuvancia. Para estos autores, la indicación de la biopsia de un GC en localización extraxilar debería reservarse para pequeños tumores en donde su afectación modificaría la indicación del tratamiento adyuvante. Posteriormente, en el año 2000, dos estudios prospectivos no aleatorizados han analizado específicamente la incidencia y valor clínico de los GC en MI. En la experiencia de Noguchi et al. (96) el 12% de las pacientes presentaron un GC en esta localización sin que en ningún caso existiese afectación del mismo. Sin embargo, lo más relevante de este estudio ha sido la realización de biopsia ganglionar de MI en otras 14 enfermas sin GC a dicho nivel, demostrándose afectación neoplásica en dos de ellas. Esta discrepancia hace que los autores concluyan que la BSGC es imprecisa para la identificación de metástasis en MI. En otro artículo, Johnson et al. (97) identifican el GC en MI en el 12% de los casos, siempre en presencia de otro GC axilar, y fue idéntica (12%) para los tumores situados en los cuadrantes centromediales y los asentados en cuadrantes externos. Las tres enfermas que presentaron metástasis en el GC de MI también presentaron afectación del GC axilar. La principal complicación de esta técnica, el neumotórax, se presentó en una paciente.

Finalmente, en la experiencia de Zurrida et al. (84), un estudio prospectivo randomizado en 217 enfermas, se realizó biopsia del GC en MI observándose, al igual que en los dos estudios anteriores, una concordancia total entre el estado histológico del GC axilar y mamario interno. Tabla IX. Principales experiencias en BSGC en mamaria interna.

Autor Nº total

Nº MI (%)

Éxito marcaje

MI+ MI- MI+Ax+ MI+Ax- MI-Ax+ Discrepancia MI+Ax-

Morbilidad Nivel evidencia

Johnson (97)

80 10 (12,5%)

10/10 (100%)

3 7 3 0 0 0 1/10 (10%)

II.3

Noguchi (96)

41 5 (12,1%)

- 0 5 - - - - 0 II.3

Dupont (98) 1470 36 (2,41)

36/36 (100%)

5 31 2 3 - 2/1470 (0,001%)

0 II.3

Van der Ent (99)

256 65 (25,3%)

41/65 (63,0%)

11 30 8 3 - 3/256 (1,1%)

3/41 (7,3%)

II.3

Zurrida (84) 217 15 (6,9%)

- 1 14 1 0 - 0 - I

49

Estos resultados no son concluyentes para justificar la biopsia sistemática del GC en MI. La principal argumentación para suprimirla es que, a excepción de una enferma en la experiencia de Jansen et al. (95) y otra publicada por Rull et al. (100), siempre existe una concordancia entre el estatus histológico axilar y el mamario interno que haría innecesaria la biopsia en esta última localización. Por el contrario, el principal argumento que justifica la BSGC en MI es que la afectación en esta localización modifica la estadificación de la paciente y el tratamiento quimioradioterápico adyuvante a la cirugía. Así, si el GC en axila no presenta afectación, la invasión del GC en MI modificaría la estadificación de un estadio I a estadio II. Por lo tanto, ante una linfoescitigrafía con visualización de un GC en MI y ausencia de marcaje en la axila es recomendable la realización de una BSGC en MI. Cuando en ambas localizaciones se detecta la presencia de un GC será la experiencia del grupo y, especialmente, el balance riesgo/beneficio el que permita tomar la decisión de una BSGC en MI.

Marcaje ganglionar

¿GC en mamaria interna?

BSGC mamaria interna

BSGC axilar+

¿BSGC mamaria interna?

¿GC axilar?¿GC axilar?

Linfadenectomía axilar

BSGC axilar

SI

SI SI

NO

NO NO

Figura 13.

Algoritmo de decisión ante un GC en mamaria interna. 3. Ganglio centinela infiltrado. ¿Es necesaria la LA de rescate?c El análisis exhaustivo del GC, mediante la inclusión de la totalidad del ganglio y estudio inmunohistoquímico del mismo, es el origen de una nueva paradoja clínica: aunque la BSGC se ha planteado como una técnica diagnóstica para evitar la LA, su gran sesibilidad en la detección de micrometástasis ha incrementado el número de enfermas con afectación del GC, y por lo tanto la necesidad de una LA. Ante este nuevo hecho, diferentes autores han planteado la hipótesis de que no todas las enfermas con afectación metastásica del GC presentarán enfermedad en el resto de ganglios axilares,

c ión de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal
La clasificac
50

como se expone en el Anexo 1.

especialmente aquellas con mínima carga tumoral en el GC (micrometástasis), y por ello no se beneficiarán de una LA de rescate. A pesar de estas consideraciones, existe un número importante de pacientes con afectación exclusiva del GC, tal como refleja la Tabla X, y que en la práctica clínica varía entre el 32 y el 68%, siendo la afectación media del 55%. Por término medio, una de cada dos enfermas con GC afectado no presentará afectación de otros ganglios axilares y constituyen un grupo en donde se puede proponer la observación clínica sin cirugía de rescate axilar. Con esta problemática de fondo, algunos autores se han planteado identificar los parámetros histológicos del tumor y GC que pueden predecir la presencia de metástasis en otros ganglios no centinelas. La metodología de la mayoría de los estudios ha consistido en un modelo matemático para el cálculo de la probablidad de afectación ganglionar a partir de distintas variables histológicas. El estudio se inicia con una análisis univariante en donde se seleccionan las variables con relación estadísticamente significativa para, posteriormente, realizar un estudio multivariante, la mayoría de las veces mediante una regresión logística, en donde se identifican las variables con peso específico en la afectación de ganglios no centinelas. La mayoría de ellos son experiencias prospectivas no aleatorizadas con bajo nivel de evidencia y que en ningún caso supera el nivel II.3. Los estudios han identificado variables predictoras relacionadas con las características histológicas del tumor primario y del GC. El tamaño del tumor primario y la presencia de infiltración linfovascular han sido dos variables que incrementan el riesgo de afectación de ganglios no centinelas en cinco estudios multivariantes. Así, en el estudio de Wong et al. (101) la afectación de otros ganglios axilares se asoció al incremento del tamaño tumoral, siendo del 8% para los T1a, del 15% para los T1b, del 27% para los T1c, del 50% para los T2 y del 74% para los T3. El punto de corte que establece la mayor probabilidad en la afectación ganglionar ha oscilado entre uno y dos centímetros. En todo caso, tumores menores de un centímetro presentarán excepcionalmente afectación de más de un ganglio axilar. Respecto a los factores histológicos del GC han sido identificados cuatro factores de riesgo: el tamaño de la metástasis en el GC, su afectación extracapsular, su afectación parenquimatosa y la invasión simultánea de varios GC. De todas ellas, el tamaño de la metástasis en GC ha sido la más estudiada por los autores debido, especialmente, al papel de la micrometástasis como indicador para la LA de rescate. Sin embargo en este punto de máximo interés para la práctica quirúrgica nos encontramos con una variabilidad metodológica que impide un análisis uniforme de los datos y que se relaciona con la disparidad de criterios en la definición de micrometástasis ganglionar. Efectivamente, la clasificación TNM de la UICC define como micrometástasis ganglionar (pN1a) aquella con un tamaño igual o menor a 2 mm, definición que han seguido cinco estudios. Por el contrario, tres grupos han rebajado el tamaño de la invasión hasta 1 mm en un intento de seleccionar aún más un subgrupo de enfermas con micrometástasis que no precisen LA. Tradicionalmente se ha considerado que la micrometástasis constituye una baja carga tumoral en la paciente con cáncer de mama y, por ello, también es bajo el riesgo de afectación de otros ganglios no centinelas. Sin embargo, Viale et al. (102) llaman la atención sobre la elevada proporción de enfermas con micrometástasis en GC y afectación concomitante de otros ganglios axilares, sospecha que queda ratificada en la presente revisión ya que la incidencia de enfermedad residual axilar en enfermas con micormetástasis ha oscilado

51

entre el 18 y el 42%, con una media del 22%. Por tanto, una de cada cinco enferma con micrometástasis en GC tendrá afectación de otros ganglios axialres. El estudio de Viale et al. (102) es el único que analiza específicamente el papel predictor del tamaño de la micrometástasis y así, en su serie de 109 enfermas con micrometástasis en GC (< 2mm), 24 (21%) tuvieron afectación de otros ganglios axilares. De estas 24 enfermas, en 6 se demostró afectación micrometastásica de otros ganglios no centinelas mientras que en las 18 restantes se demostraron macrometástasis. En su estudio multivariante, el tamaño de la micrometástasis (0,3-0,7; 0,7-1; 1-1,3; 1,3-2) fue la única variable relacionada con la afectación en otros ganglios no centinelas. Se identificó un punto de corte, situado en 1 mm, a partir del cual la probabilidad de afectación en otros ganglios era similar a la registrada en metástasis mayores de 2 mm (36% para micrometástasis > 1mm; 44% para metástasis > 2mm). La conclusión de los autores es que se requiere una redefinición de micrometástasis debido a la alta incidencia de afectación por encima de 1 mm y proponen el término micrometástasis para afectaciones menores de 1 mm ya que la incidencia de afectación en otros ganglios disminuye al 15%. Basándonos en los estudios antes comentados debemos responder a la pregunta inicial, ¿Es necesaria la LA en enfermas con ganglio centinela afectado?. Existen dos grupos de opinión para contestar esta cuestión. Por un lado se encuentran los que opinan que la LA es siempre necesaria en estas enfermas ya que, como menciona Sandra Morrow (103) en su artículo, los beneficios que aporta la LA en este grupo son múltiples y se resumen en el valor pronóstico del número de ganglios afectados, las variaciones en el tratamiento adyuvante dependiendo de su afectación numérica y la mejora en el control local de la enfermedad. Por el contrario, otros autores, como Grube (92), no encuentran un beneficio claro en la LA de rescate argumentando que el GC es el único ganglio infiltrado en la mayoría de estas pacientes, que la indicación de tratamiento adyuvante se basa en protocolos que valoran en mayor medida el tamaño y las características biológicas tumorales, que la radiación postoperatoria tras una cirugía conservadora permite campos tangenciales en el nivel I axilar con posible efecto terapéutico, que las metástasis ganglionares son predictores pero no determinantes de la enfermedad sistémica y que no existen diferencias significativas en la supervivencia tras la LA inmediata o diferida en pacientes con axilas clínicamente negativas.Algunos estudios comienzan a apoyar algunas de las teorías de Grube, como el publicado recientemente por Chung et al. (144) para determinar si las dosis tangenciales realizadas en la mama cubrían adecuadamente la región del GC. Tras colocar un clip metálico en el lecho quirúrgico del GC realizaron la simulación para analizar si el clip quedaba incluido en los campos tangenciales durante el tratamiento radioterápico. En este estudio se demuestra que el 94% de los clips quedan incluidos en los campos tangenciales y en más del 50% de los casos la dosis de radiación fue mayor de 4400 cGy. Al margen de estas posturas irreconciliables, un análisis de los resultados permite identificar dos grupos de enfermas en donde se puede adoptar una decisión racional basada en la evidencia disponible (Tabla XI). El primero de ellos se refiere a las enfermas con tumores pequeños (preferiblemente menores de 1 cm), sin invasión linfovascular, con un foco único de micrometástasis en GC (preferentemente menores de 1 mm). Las enfermas con este perfil constituyen el grupo de menor probabilidad de afectación en ganglios no centinelas y en el mismo podría omitirse la LA sistemática, tal como refiere Kamath (104) en su artículo. Por el contrario existe un grupo de pacientes con elevado riesgo de afectación simultánea en otros ganglios axilares y que se

52

caracterizan por tumores de mayor tamaño (mayores de 2 cm) con invasión linfovascular y metástasis múltiples en el ganglio centinela con afectación extracapsular del mismo. En estas enfermas la LA es obligada para el control local del proceso. Desgraciadamente, entre estos dos grupos se sitúan la mayoría de las enfermas en donde es difícil, sino imposible, establecer el riesgo individual en cada caso lo que obliga a la LA salvo en aquellas circunstancias en donde la enferma acepte su inclusión en un ensayo clínico. Esta recomendación se fundamenta en la ausencia de estudios aleatorizados que no permite en la actualidad establecer el efecto de la supresión de la LA en la supervivencia total y libre de enfermedad. Por ello es imprescindible la información de dos ensayos clínicos que actualmente se están llevando a cabo para dirimir esta cuestión. El primero de ellos es el ya comentado ACOSOG Z0011, un ensayo de colegio americano de cirujanos en donde se aleatorizarán enfermas sometidas a cirugía conservadora por cáncer de mama y con afectación del GC hacia hacia dos grupos, uno para observación y otro para LA. El segundo ensayo clínico es una iniciativa nacional promovida por la Unidad de Patología Mamaria del Hospital Germans Trias y Pujol, el estudio multicéntrico AATM048/13/2000, en donde se aleatorizarán enfermas con micrometástasis en el GC (< 2 mm) hacia observación y LA en un período de tiempo comprendido entre abril de 2001 y Marzo de 2003. La evidencia reportada por estos estudios orientará la indicación de la LA en este grupo de enfermas. Tabla X. Principales estudios sobre factores de riesgo para la afectación ganglionar.

Autor (año)

Nº GC+

(n)

GC+ GnC-

(n)

GC+ GnC+

(n)

GnC+/ GC+ (%)

GCmic

(n)

GCmic GnC+

Tipo de estudio

Variables relacionadas con el incremento de afectación de los

GnC

Nivel

Turner105

(2000) 514 214 70

(32%) 207 67,2 93(*) 24

(25,8%) Multiva. -Presencia de invasión

linfovascular. -Presencia de infiltración extraganglionar en el GC. -Metástasis > 2 mm en GC

II.3

Cserni106

(2001) 111 69 38

(55%) 31 44,9 17 - Multiva. -Tamaño tumoral > 1,8 cm

-Localización parenquimatosa de la metástasis en el GC.

II.3

Weiser107

(2001) 1000 206 140

(68%) 66 32,0 93(*) 17

(18,2%) Multiva. -Tamaño tumoral > 1 cm.

-Presencia de invasión linfovascular. -Metástasis > 2 mm en GC.

II.3

Abdessalam108

(2001)

442 100 60 (60%)

40 40,0 30(*) 6 (20,0%)

Multiva. -Presencia de invasión linfovascular. -Presencia de infiltración extraganglionar en el GC. -Metástasis > 2 mm en GC.

II.3

Chua109

(2001) 140 51 27

(53%) 24 47,0 7(#) 3

(42,8%) Univa. -Tamaño tumoral > 2 cm. II.3

Wong101

(2001) 1268 389 245

(63%) 144 37,0 28(*) 3

(10,7) Multiva. -Tamaño tumoral > 2 cm.

-Afectación de más de un GC. II.3

Kamath104

(2001) - 101 41

(41%) 60 59,4 26(*) 7

(26,9%) Univa. -Tamaño tumoral.

-Metástasis > 2 mm en GC. II.3

Rahusen110

(2001) 255 93 47

(50%) 46 49,4 30(#) 8

(26,6%) Univa. -Metástasis > 1 mm en GC.

-Afectación de más de un GC. II.3

Sachdev77

(2002) 190 55 34

(62%) 21 38,1 18(#) - Multiva. -Tamaño tumoral > 2 cm.

-Presencia de invasión linfovascular. -Metástasis > 1 mm en GC. -Marcaje con isótopo.

II.3

Total 1278 702 (55%)

639 50,0 307($) 68($) (22,1%)

GC: ganglio centinela. GnC: ganglio(s) no centinela(s). GC+: ganglio centinela con metástasis. GC-: ganglio centinela sin metástasis. GnC+: ganglio(s) no centinela(s) con metástasis. GnC-: ganglio(s) no centinela(s) sin metástasis. GnC+/GC+: incidencia de enfermedad residual axilar en GC+.

53

GCmic: ganglio centinela con micrometástasis. (*): se definió la micrometástasis como < 2mm. (#): se definió la micrometástasis como < 1 mm. Multiva.: estudio multivariante. Univa.: estudio univariante. ($): no se han sumado los estudios en donde no se identifica la afectación de otros GnC. Tabla XI. Variables implicadas en la afectación del ganglio centinela en enfermas con cáncer de mama.

Variable Autores Tumor - Tamaño Tumoral.

- > 1 cm (107)

- > 1,8 cm (106) - > 2 cm (77,101,107)

- Infiltración linfovascular (77,105,107,108) Ganglio centinela - Tamaño de la metástasis.

- > 1 mm (77,110)

- > 2 mm (104,105,107,108)

- Invasión extraganglionar (105,108)

- Afectación múltiple intraganglionar (106)

- Afectación de varios GC (110) 4. Adenopatía axilar tras BSGC. ¿Recaída local o progresión de la enfermedad?d La aparición de una adenopatía axilar tras la BSGC es la complicación más importante durante la fase terapéutica y es consecuencia de una inadecuada estadificación axilar. Todos los grupos que realizan BSGC en fase terapéutica deben asumir que existirán falsos negativos durante dicha fase en una proporción similar o inferior a la acontecida durante el período de validación. Para conocer el número de FN esperados durante esta fase, Veronesi et al. (111) proponen su cálculo mediante el cociente entre el número de pacientes con FN y el número de pacientes con axila mestastásica, ambos durante la fase de validación. Aunque este cociente nos proporcione el número de casos esperados en donde existirá enfermedad metastásica oculta en uno o varios ganglios axilares, no debemos esperar que todos ellos evolucionen hacia su manifestación clínica como adeopatía. Efectivamente, un grupo importante de estas pacientes con enfemedad residual axilar recibirán radioterapia postoperatoria tras una cirugía conservadora lo que posibilitará que varios haces tangenciales incidan en los niveles más externos de la axila (principalmente nivel I) destruyendo cualquier resto de enfermedad a este nivel. Cabe esperar, asi mismo, que aquella enfemas en donde se realice tratamiento adyuvante mantendrán un control de la enfermedad axilar sin que exista progresión en la mayoría de los casos. Por tanto, sólo una pequeña proporción de enfermas con un FN tras la BSGC presentará enfermedad residual en uno o más ganglios axlares, siempre de forma subclínica. ¿Cuál será la evolución de estos restos neoplásicos ganglionares?. Algunos autores, como Veronesi, opinan que al no realizar LA el tejido linfático local puede remover estos restos de enfemedad local y garantizar la ausencia de nidos neoplásicos axilares. Si esto no acontece, será el propio equilibrio huesped-tumor quien determine el crecimiento local, una circunstancia que no sólo se produce en la axila sino también a nivel sistémico. Este concepto es importante ya que, siguiendo esta argumentación, la aparición de una adenopatía axila tras realizar una BSGC no reflejaría una recidiva local (no recurre algo extirpado, sino que persiste algo que siempre existió), al contrario, revelaría un desequilibrio entre el huésped-tumor que conduce a la progresión de la enfermedad y, lo d La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

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más importante, este fenómeno no es exclusivamente local sino que puede acontecer a nivel sistémico con la progresión de metástasis a distancia. De esta forma, la aparición de una adenopatía axilar, lejos de constituir un problema local, incrementaría la probabilidad de afectación sistémica y obligaría, al menos, a un estudio de extensión, a la re-estadificación de la enferma y a la adopción de medidas terapéuticas encaminadas al control sistémico. Para constatar esta teoría sería necesario el estudio de un grupo significativo de enfermas con adenopatía axilar tras BSGC, pero desafortunadamente la literatura actual no reconoce la existencia de esta complicación, bien porque la mayoría de las experiencias son estudios observacionales con períodos cortos de seguimiento, bien porque existe un sesgo en la publicación de las mejores experiencias en esta técnica. La experiencia de Roumen et al. (112) reconoce la existencia de un fracaso axilar, una mujer de 46 años intervenida de un tumor de 8 mm que un año después de la operación presentó dolor axilar y una lesión palpable a dicho nivel. La enferma no había recibido quimioterapia ni radioterapia postoperatoria. Tras realizar una LA se demostró la afectación de diez ganglios y se trató con radioterapia locoregional, tamoxifeno y oofarectomía. A los dos meses desarrolló metástasis pulmonares y óseas para, finalmente, fallecer con metástasis cerebrales. En este caso destacan dos hechos: la evolución agresiva de un tumor de 8 mm y la existencia de 10 ganglios afectados con un GC sin enfemedad. Cheng et al. (142) han publicado recientemente su experiencia en el seguimiento de una serie de 206 enfermas intervenidas de un cáncer de mama en las que no se realizó LA al no existir afectación del GC. Durante el seguimiento se detectaron tres recaidas axilares lo que supone una incidencia de falsos negativos del 1,4%. Dos de las enfermas fallecieron por progresión de la enfemedad (una de forma sincrónica a la recaida y otra metacrónica a los once meses), mientras que la tercera permanece libre sin enfermedad. Los autores defienden la utilización de la BSGC ya que ofrece una tasa de recaidas similar a la LA o radioterapia axilar, recomendando la LA de rescate en estas enfermas. Tabla XII. Principales experiencias en lalinfadenectomía selectiva tras BSGC.

Complicaciones Evolución Tratamiento

Autor

Año

N

Tiempo Medio

Seroma Absceso Celulitis RecidivaAxilar

Exitus Qtp

Tmx

Rtp

Nivel Rahusen (114)

2000 69 - - - - - - - - - II.3

Giuliano (83)

2000 67 39 1 0 1 0 1 10 23 66 II.2

Schrenk (113)

2001 83 22 1 1 0 0 0 - - 66 II.3

Roumen (112)

2001 100 24 0 0 0 1 2 52 - - II.3

Veronesi (111)

2001 285 - - - - 0 0 - - - II.3

Cheng (142) 2002 206 26 - - - 3 - - - - II.3 Qtp: quimioterapia. Tmx: tamoxifeno. Rtp: radioterapia.

En resumen, la aparición de una denopatía axilar tras BSGC debe plantear al cirujano dos cuestiones primordiales. Por un lado el control local de la enfermedad mediante de una LA de niveles I-II-III para proporcionar mayor seguridad regional y obtener información sobre el estado actual del proceso. En segundo lugar, un estudio de extensión para descartar la progresión de la enfemedad a distancia y, en función de esta información, planificar el tratamiento adyuvante (radioterápico, quimioterápico, hormonoterápico) atendiendo a las características individuales de cada paciente.

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5. ¿Es segura la BSGC tras quimioterapia neoadyuvante?e La quimioterpia preoperatoria ha sido utilizada en enfermas con cáncer de mama localmente avanzado con objeto de incrementar el control loco-regional de la enfermedad y mejorar la supervivencia. Así mismo, ha sido empleada en mujeres con neoplasias en estadio I-II para la disminución del tamaño tumoral e incrementar la probabilidad de un tratamiento quirúrgico conservador. Las ventajas de la quimioterpia neoadyuvante se fundamenta en la posibilidad de evaluar in vivo la respuesta del tumor primario a los agentes quimioterápicos y disminuir la agresividad quirúrgica debido a la disminución en el estadiaje tras el tratamiento. Tradicionalmente, las enfermas sometidas a un tratamiento quimioterápico neoadyuvante han sido consideradas una contraindicación para la BSGC ya que la existencia de adenopatías axilares sospechosas hacían inecesaria la estadificación axilar, o bien porque el tamaño del tumor primario incrementaba la probabilidad de drenajes linfáticos múltiples. Además, el efecto citostático provoca cambios fibróticos en los ganglios y vasos linfáticos que conduce a la obstrucción del flujo imposibilitanto el marcaje del GC o desviando el trazador o colorante a otros niveles ganglionares. Sin embargo, algunos autores han planteado la realización de la BSGC en este grupo de enfermas ya que en algunos casos existe una clara respuesta terapéutica al tratamiento quimioterápico que posibilita la desparición clínica de la enfermedad en pacientes con metástasis axilares demostradas histológicamente. En estas enfermas la axila puede mostrarse clínica e histológicamente negativa tras el tratamiento neoadyuvante lo que, teóricamente, haría innecesaria la LA. En esta misma situación se encuentran aquellas enfermas en donde el tramiento quimioterápico preoperatorio tiene como objeto la disminución del tamaño tumoral para la realización de una cirugía conservadora. La experiencia acumulada en esta materia queda expuesta en la Tabla XIII y en la misma se incluyen los cuatro artículos que hasta el momento han sido publicados para tratar esta cuestión. Se trata de estudios prospectivos no aleatorizados en donde existe una hetrogeneidad metodológica en los criterios de inclusión de las enfermas y en la pauta quimioterápica llevada a cabo, que no permite obtener un adecuado nivel de evidencia. Todos ellos han realizado el marcaje del GC mediante una técnica combinada de isótopo y colorante. A pesar de esta disparidad, el éxito en el marcaje del GC se sitúa por encima del 85% con escasas difrencias entre autores. Por el contrario, existen discordancias en la seguridad de la técnica que oscila entre una elevada inciencia de falsos negativos en la experiencia de Nason et al. (115), hasta la ausencia de los mismos en dos de los estudios analizados. Esta disparidad refleja las diferencias en los criterios de inclusión que a juzgar por los tamaños medios (2 cm mayor en la experiencia de Nason) podrían justificar una mayor incidencia de falsos negativos en tumores de gran tamaño y/o con importante afectación ganglionar axilar. Esta sospecha queda confirmada en el estudio de Nason et al. (115) ya que al evaluar los factores relacionados con la aparición de falsos negativos, las dos variables que mostraron diferencias estadísticamente significativas fueron la existencia de quimioterapia neoadyuvante y un tamaño tumoral mayor de 5 cm. Estos autores desaconsejan la realización de la BSGC en este grupo de enfermas por su elevado índice de falsos negativos. e La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

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En el año 2001 han sido publicados tres artículos que mejoran la perspectiva de la BSGC en enfermas con tratamiento quimioterápico preoperatorio. En las experiencias de Julian (116) y Haid (117) se destaca la ausencia de falsos negativos lo que posibilita un VPN del 100%, posiblemente debido a la inclusión en su estudio de tumores menos avanzados (tamaño medio de 3,3 cm en la experiencia de Haid). Para estos autores la BSGC es una técnica segura cuando se realiza una adecuada selección de la enferma sometida a quimioterapia neoadyuvante, existiendo dos subgrupos que se beneficiarían de la técnica. El primero de ellos se centra en las pacientes sometidas a tratamiento neoadyuvante con intención de permitir la cirugía conservadora tras reducir el tamaño tumoral con el tratamiento quimioterápico. En este grupo también se incluyen tumores menores de 2 cm ya que la imposibilidad inicial de realizar una cirugía conservadora puede depender más de las dimensiones mamarias que del propio tamaño tumoral. El segundo grupo se correspondería con enfermas portadoras de tumores T2-3 sin evidencia de adenopatías axilares antes del tratamiento quimioterápico. De esta forma quedarían excluidas las enfermas que debutasen con adenopatías axilares sospechosas de afectación neoplásica ya que el tratamiento quimioterápico puede inducir en el ganglio alteraciones de tipo fibrótico o xantomatoso. Es por ello que en esta última situación sea freceunte el fracaso del marcaje ganglionar por obstrucción del flujo linfático. Un tercer artículo, firmado por Fernández y Col (), del Hospital de Bellvitge, muestra una incidencia alta de FN (22%) posiblemente relacionada con la inclusión de un número importante de tumores localmente avanzados (T3-T4). En esta experiencia tres de las cuatro enfermas con FN sufrieron un descenso importante del tamaño tumoral tras el tratamiento quimioterápico lo cual puede relacionarse con cambios fibrosos a nivel axilar que justifiquen alteraciones del flujo linfático a dicho nivel. Tabla XIII. Principales experiencias en BSGC en enfermas con quimioterapia neoadyuvante. Año Autor Criterio

Inclusión Tamaño tumoral medio

Nº pacientes

GC identificado

VP VN FN Éxito del

marcaje

VPN Nivel evidencia

2000 Breslin (119)

T1N1M0 T2-3N0-1M0

5,0 (1-13)

51 43 22 18 3 84,3 85,7 II.3

2000 Nason (115)

T3 T2N0

4,9 (2,7-10)

15 13 6 4 3 86,6 57,1 II.3

2001 Julian (116)

T1-2-3N0-1 -- 31 29 11 18 0 93,5 100 II.3

2001 Haid (117) T1-2-3 3,3 (1,2-7,0)

33 29 18 11 0 87,8 100 II.3

2001 Fernández (118)

T1-2-3-4N0-1 -- 40 36(*) 12 18 4 90,0 81,8 II.3

TOTAL 170 150 69 69 10 88,2 87,3 (*): el estudio histológico se realizó en 34 enfermas.

Como conclusión, la seguridad de la BSGC en enfermas tratadas con quimioterapia neoadyuvante dependerá principalmente de las carácterísticas clínicas de la paciente. La técnica se ha mostrado poco segura en aquellos tumores localmente avanzados en donde su elevado tamaño predispone a un drenaje linfático múltiple y en los que el tratamiento quimioterápico puede inducir una intensa fibrosis ganglionar que dificulte o altere el flujo linfático. Por el contrario, las mujeres con tumores de menos de 3 cm que se someten a una pauta neoadyuvante para la obtención de una mejor relacción mama-tumor, e incrementar así las posibilidades de una cirugía conservadora, constituyen un grupo óptimo para la BSGC y para el inicio de estudios aleatorizados que proporcionen la evidencia suficiente para la aplicación rutinaria de la técnica.

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6. Valoración de la estadificación axilar con PET ¿Es superior a la BSGC?f La tomografía por emisión de positrones (PET) constituye en la actualidad un nuevo método diagnóstico en la estadificación del cáncer de mama, especialmente en la investigación de la afectación sistémica. Algunos autores la han propuesto como técnica diagnóstica para la detección de la invasión ganglionar con objeto de, al igual que la BSGC, evitar una LA innecesaria en mujeres sin afectación axilar. Diversos estudios han valorado prospectivamente los hallazgos de imagen de la PET con los hallazgos histológicos de la LA en un grupo de pacientes con cáncer de mama confirmado histológicamente, sin adenopatías axilares y sin evidencia de enfermedad a distancia. La evidencia aportada es baja y no permite el abandono de la LA sistemática en aquellas mujeres sin afectación aparente axilar en la imagen de la PET (Tabla XIV). Pero además de esta baja evidencia, como consecuencia de la falta de estudios propectivos aleatorizados, existe una divergencia en los resultados que diferentes grupos han publicado respecto a la sensibilidad (50 a 100%) y especificidad (66 a 100%) de la técnica sin que existan razones aparentes para justificar dicha variabilidad. Tabla XIV: resultados de la PET en la estadificación axilar en el cáncer de mama (modificado de Van der Hoeven).

Autor Nº Pacientes

pT1 pN1 Cirugía Axilar

Estudio Patológico

Sensibilidad Especificidad Evidencia

Avril (145) 52 44 46 LA No IHQ 79 100 II.3 Adler (146) 52 62 39 LA HE 95 66 II.3 Utech (147) 124 67 36 LA No IHQ 100 75 II.3 Smith (148) 50 20 42 LA HE e IHQ 91 97 II.3 Yutani (149) 38 53 40 LA No mencionado 50 100 II.3 Greco (150) 167 59 43 LA HE 94 86 II.3 Van der Hoeven (151)

70 37 32 LA y BSGC HE e IHQ 25 97 II.3

Recientemente se han publicado las primeras experiencias que comparan la PET con la BSGC ante la insistencia de algunos autores (150) para la supresión de la LA en enfermas sin afectación axilar en la PET. El estudio de Van der Hoever demostró una baja sensibilidad de la PET (25%) en comparación a los resultados histológicos de la BSGC debido a la incapacidad de esta técnica por imagen en detectar las micrometástasis observadas en el estudio inmunohistoquímico del GC. La explicación a estas diferencias en la sensibilidad del PET respecto a los estudios comparativos con la BSGC se debe a su limitación en la detección de lesiones menores de 5 mm, independientemente de la avidez del tumor por el trazador (Figura 14). Así, en los estudios comparativos en donde se ha realizado una LA existen dos diferencias metodológicas respecto a esta experiencia con BSGC: mujeres con tumores más avanzados (mayor afectación macroscópica ganglionar) y un estudio histológico limitado (estudio rutinario con HE y ausencia de estudio con IHQ). Por ello, los grupos que presentan una alta incidencia de micrometástasis en el estudio del GC durante el análisis IHQ y/o molecular, incrementan su sensibilidad respecto a la PET.

f La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

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Mujer con síndrome demuestra hipercaptay ausencia de captaci

A pesar de estas diferenccreen que existen indicacionsiguientes casos: - selección de un grupo de

con enfermedad macroscóp- establecer la indicación d

tras la administración del f- establecer la indicación de

Figura 14 paraneoplásico neurológico y primario desconocido. La PETción en CSI de mama izquierda (carcinoma ductal infiltrante)ón axilar. La BSGC demostró afectación del GC.

ias en la sensibilidad entre PET y BSGC, algunos autores es para su realización conjunta especialmente en los

mujeres de alto riesgo para el FN en el GC en pacientes ica manifiesta en el drenaje linfático.

e la BSGC en mujeres con quimioterapia neoadyuvante ármaco. una LA de rescate ante un GC positivo.

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CAPITULO IV ESTIMACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR EN ESPAÑA Y OTROS PAISES 1. Estudios españoles que analizan la linfadenectomía axilar selectiva tras biopsia

del ganglio centinela El grupo español de Vendrell et al. (119) publicaron en 1971 su experiencia en el estudio del drenaje fisiológico de la mama a través del marcaje isotópico con Au198. Esta experiencia se realizó en mujeres no afectadas por un cáncer de mama ya que el objetivo del estudio era determinar la incidencia del drenaje linfático mamario hacia la cadena mamaria interna. La primera publicación española sobre la BSGC en enfermas con cáncer de mama proviene del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona (120) quienes en 1998 publicaron su experiencia en 30 enfermas. Posteriormente, otras publicaciones de este grupo (58,100,121) han recogido su experiencia hasta el momento actual y constituyen la mayor serie nacional en esta técnica quirúrgica. En 1999 el grupo de Hospitalet de Llobegrat (122) ha publicado su experiencia en la BSGC, aunque con una serie limitada a 10 pacientes. Durante el XXIII Congreso Nacional de Cirugía, celebrado en Madrid en Noviembre de 2000, fueron presentadas las experiencias del Hospital Juan Canalejo (123) (31 casos) y el Instituto Valenciano de Oncología (124) (76 casos) cuyos resúmenes han sido publicados en la revista Cirugía Española. Finalmente, durante el año 2002 la revista Cirugía Española ha publicado tres artículos en donde se recoge la fase de validación del Hospital Juan Canalejo (61), una revisión bibliográfica de la técnica (125) y una actualización sobre las implicaciones éticas y legales de la BSGC (126). Finalmente, en Noviembre de 2002 y durante el XXIV Congreso Nacional de Cirugía de la Asociación Española de Cirujanos, se celebró una mesa de comunicaciones que abordó de forma monográfica la BSGC y en la cual se analizaron las fases de validación de algunos grupos nacionales, los resultados en fase terapéutica de otros ya acreditados, nuevos modelos organizativos a partir de la BSGC en enfermas con cáncer de mama o el estudio de nuevas problemáticas relativas a esta técnica. 2. Estudios extranjeros que analizan la linfadenectomía axilar selectiva tras biopsia

del ganglio centinela Durante los años 1999-2000 han sido publicados, al menos, seis artículos que recogen la experiencia en la LA selectiva tras BSGC. La metodología utilizada ha sido heterogénea y en ninguna de las publicaciones se mencionan los criterios de validación de la técnica ni la selección de enfermas. En algunos artículos, como las experiencias de Winchester (20) y Bass (22), el abandono de la LA sistemática en el tratamiento del cáncer de mama surge tras la superación de la curva de aprendizaje sin que en ningún momento se identifiquen los períodos de seguimiento ni las curvas actuariales de recidiva regional o supervivencia. En otras ocasiones, como la aportación de Liberman et al. (36), se publican los resultados referidos a situaciones clínicas especiales en donde se ha utilizado la BSGC como tratamiento estándar axilar, en este caso tumores no palpables, pero sin aportar la evolución de este grupo de enfermas. La experiencia de Rahusen et al. (114) se sitúa en esta misma línea aunque destaca un hecho metodológico que puede ser importante para los equipos quirúrgicos: la inclusión de todos los

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ganglios radioactivos y adenopatías visibles como método para incrementar la eficacia de la BSGC. 3. Estado de la BSGC en España. Encuesta Nacional de la Asociación Española de Cirujanos. El 5 de Octubre de 2001 se celebró en Salamanca la primera Reunión de Consenso de Cáncer de Mama y Ganglio Centinela, patrocinada por la Asociación Española de Cirujanos, la Sociedad Española de Medicina Nuclear y la Sociedad Española de Anatomía Patológica. Los objetivos fundamentales de esta reunión fueron tres: exponer la experiencia en BSGC de diferentes grupos nacionales, presentar la experiencia nacional a través de los datos recogidos en una encuesta en la que participaron la mayoría de los servicios quirúrgicos que practicaban esta técnica, y, finalmente, alcanzar un consenso sobre diferentes aspectos referentes a la BSGC en mujeres con cáncer de mama. Un total de 14 hospitales participaron en esta encuesta nacional reuniendo 1608 pacientes con BSGC (Tabla XV). En ese momento seis instituciones habían finalizado su fase de validación agrupando un total de 380 enfermas. Tabla XV: Hospitales participantes en la reunión de consenso de Salamanca.

HOSPITAL Nº Casos Nº casos Validación

Nº casos Terapéuticos

Ciutat Sanitaria de Bellvitge. Barcelona. 350 250 100 Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. 270 132 138 Hospital Clinic de Barcelona. 175 105 70 Instituto Oncológico de Guipúzcoa. 140 100 40 Hospital Universitario de Salamanca. 120 98 22 Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña. 78 73 5 Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. 178 - - Clínica Nuestra Señora de la Concepción. Madrid. 80 - - Hospital Virgen de Arrixaca. Murcia. 50 - - Hospital Universitario San Cecilio. Granada. 42 - - Hospital Universitario de Zaragoza. 36 - - Complejo Hospitalario de Ciudad Real. 34 - - Hospital de Navarra. 30 - - Hospital Ramón y Cajal. Madrid. 20 - -

Total 1608 1228 380 En lo referente a la indicación de la BSGC la mayoría de los grupos la realizaban ante una exploración clínica axilar negativa y con tumores menores de 5 cm, aunque tres hospitales sólo requerían que la neoplasia fuese operable, independientemente de su tamaño (Tabla XVI). Respecto a otras indicaciones de la BSGC, la mayoría de los grupos incluyeron a los tunores in situ como una indicación adecuada para la técnica y con una menor aceptación las enfermas sometidas a quimioterapia neoadyuvante o ancianas.

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Tabla XVI: Resultado de la encuesta nacional referente a la indicación de la BSGC.

Indicación Nº Hospitales

Indicación hospitalaria actual. 1-2 0

Criterio

T N Tis-1-2N T1-3N0

Operable T1N0

7 2 1 3 1

Posibles indicaciones ante una axila negativa. T< 5 cm T< 3 cm T< 2 cm

7 6 1

Otras posibles indicaciones. In situ Quioterapia neoadyuvante

Ancianas

11 2 1

¿Qué hacer ante un nódulo caliente en mamaria interna? BSGC mamaria interna Radioterapia mamaria interna

Nada No sabe

9 3 1 1

0

El marcaje isotópico fue utilizado en todos los hospitales participantes en la encuesta si bien seis grupos asociaban el colorante (Tabla XVII). Seis grupos realizaban el estudio patológico intraoperatorio del GC mediante técnicas de congelación y/o impronta citológica mientras que en el estudio diferido la mayoría aplicaba de forma rutinaria la IHQ. Tabla XVII: Resultado de la encuesta nacional referente a la metodología del marcaje y estudio patológico ganglionar.

Criterio Método Nº Hospitales Metodología del marcaje ganglionar. Isótopo

Isótopo+colorante Gammagrafía preoperatoria

8 6

12 Metodología del estudio patológico intraoperatorio. No se realiza

Congelación+Impronta Impronta

8 4 2

Metodología del estudio patológico diferido. HE+IHQ HE+IMQ ocasional

12 2

La encuesta demostró que la media en la identificación del GC era del 90% con una incidencia media de detección en la mamaria interna del 8,5% (Tabla XVIII). La incidencia de falsos negativos, calculada sobre el total de enfermas con afectación neoplásica de la axila, se situó en el 9,3% con una incidencia media de micrometástasis del 8%. En la mitad de los casos el GC infiltrado era el único afectado tras la LA. Tabla XVIII: Resultado de la encuesta nacional referente a la experiencia nacional en BSGC.

Variable Media Nacional Rangos Nacionales Localización del GC. 90,3% 81-96% GC en mamaria interna. 8,5% 0-21% Número de GC. 1,6 ganglios 1,1-3 ganglios Falsos negativos (sobre axilas invadidas). 9,3% 0-25% Incidencia de Micrometástasis. 8% 0-19% GC como único ganglio invadido. 49,4% 27-64% En la mayoría de los hospitales encuestados (12 de 14) la BSGC era practicada por más d eun cirujano si bien sólo en cuatro de ellos existían dos o tres cirujanos con una

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experiencia personal superior a 50 casos (Tabla XIX). En la encuesta se acrodó que cada cirujano debe realizar entre 30 y 50 casos de BSGC para su acreditación . En el anexo 4 se exponen el documento final con los puntos de consenso alcanzados durante esta reunión. Tabla XIX: Resultado de la encuesta nacional referente a la experiencia de los cirujanos.

Criterio Indicación Nº Hospitales Número de cirujanos del hospital que han iniciado la validación en BSGC. 1 cirujano

2 cirujanos 3 cirujanos

2 6 6

Número de cirujanos del hospital con más de 50 experiencias en BSGC Ninguno 1 cirujano 2 cirujanos 3 cirujanos

5 5 2 2

Número de casos por cirujano que deben exigirse para la validación y acreditación en la BSGC.

30 casos 40 casos 45 casos 50 casos

6 2 1 5

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CAPITULO V REPERCUSIONES DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA 1. Repercusión sobre la salud de la población. La presentación clínica del cáncer de mama ha experimentado variaciones en las últimas décadas como consecuencia de la generalización de la mamografía para el diagnóstico temprano de la enfermedad. De esta forma, hemos asistido a una transformación paulatina desde el cáncer de mama palpable hacia presentaciones asintomáticas de la enfermedad, un cambio que permite a un gran número de mujeres ser diagnosticadas en un período temprano de la enfermedad con una mínima probabilidad de afectación ganglionar axilar (127,128). Así, en la mayoría de estas enfermas, la LA constituye una técnica innecesaria al no precisarse un control oncológico en esta localización, pero contribuye a la aparición de efectos secundarios indeseables como consecuencia de la ablación ganglionar. Por ello, desde principios de la década de los noventa se han ensayado diferentes técnicas encaminadas a seleccionar aquellas enfermas sin afectación ganglionar axilar en las cuales se pueda omitir la LA, reservando la misma sólo para aquellas en donde se demuestre invasión a este nivel. La BSGC constituye la técnica quirúrgica más estudiada durante este período de tiempo y los resultados alcanzados por diversos grupos americanos, europeos y nacionales permiten establecer que la misma constituye un elemento útil para la selección de un grupo de enfermas en donde la LA podría ser omitida. Las ventajas de esta técnica son diversas; la fundamental se centra en la propia enferma al desaparecer las principales complicaciones vinculadas a la LA (seromas, síndrome doloroso axilar, limitaciones en la movilidad del hombro, linfedema), pero al mismo tiempo, y al constituir una técnica mínimamente invasiva, posibilita el tratamiento ambulatorio de estas enfermas, con un mínimo disturbio en su medio familiar y laboral, y disminuye las cargas asistenciales al requerir mínimos cuidados postoperatorios. El principal inconveniente de la BSGC es la presencia de un FN. Para la mayoría de los autores se trata de una complicación propia de la curva de aprendizaje cuya incidencia es mínima una vez que el equipo ha adquirido la experiencia suficiente en el manejo de esta técnica. Las consecuencias de un FN se resumen en dos hechos: un control axilar defectuoso y una inadecuada estadificación de la enfermedad. El primero puede traducirse en la aparición de una recaida axilar mientras que el segundo conduciría a una incorrecta valoración del tratamiento adyuvante. 2. Repercusión sobre la clasificación TNM Durante el año 2002 se ha procedido a la revisión del manual TNM de la American Joint Committee a partir del grupo de trabajo sobre cáncer de mama (143). Los cambios realizados en la sexta edición son una consecuencia del desarrollo en diferentes campos del diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, especialmente en lo referente al análisis de depósitos tumorales en el GC tras el estudio con técnicas IHQ y/o moleculares. De esta forma, lesiones que no podrían ser detectadas hace diez años constituyen en la actualidad el punto de inicio para tomar de decisiones trascendentes en el procerso terapéutico.

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La utilización de la IHQ y técnicas moleculares en el GC han permitido la detección de lesiones microscópicas hasta niveles tan bajos como la identificación de células tumorales aisladas. Esta nueva realidad ha generado una nueva problemática clínica que puede resumirse en tres cuestiones: identificar el límite que separa la micrometástasis de la célula tumoral aislada; conocer el verdadero significado clínico de estos depósitos tumorales; y consensuar una nomenclatura para aquellas lesiones identificadas mediante IHQ o técnicas moleculares pero no por la HE. Ante la falta de conocimiento científico sobre estas cuestiones, es necesaria una nueva clasificación de las enfermas con cáncer de mama basada en los nuevos hallazgos del estudio histológico del GC para ordenarlas en grupos homogéneos de enfermas con características histológicas similares, una metodología imprescindible para el inicio de ensayos clínicos que den respuesta a estas interrogantes (Tabla XX). Tabla XX. Nuevos descriptores en la sexta edición del manual TNM.

Descriptor Descripción [sn] Estadificación basada en el estudio exclusivo del GC sin LA. Mi Micrometástasis mayor de 0,2 mm y menor de 2 mm. (I) Estudio del ganglio con técnicas inmunohistoquímicas.

(mol) Estudio del ganglio con técnicas moleculares. La sexta edición del manual TNM elabora una nueva clasificación basada en en los hallazgos histológicos del estudio ganglionar diferenciando el tipo de téncica utilizada, el tipo de lesión identificada y tipo de biopsia ganglionar. De esta forma nos encontramos con los siguientes criterios en el estudio patológico: - Tipo de Técnicas. Existe un consenso entre patólogos en considerar al tamaño de la lesión ganglionar como el mejor criterio para el potencial metastásico, independiemtemente de la técnica histológica empleada (HE, IHQ, técnicas moleculares). A pesar de ello la sexta edición identifica con el descriptor “(i)” aquellos casos que son negativos para la HE y se han utilizado técnicas de IHQ. Así, la designación pN0(i+) indicaría un caso que es negativo al estudio con HE pero cuyo estudio IHQ ha detectado células aisladas cuyo diámetro es inferior a 0,2 mm. Por su parte la designación pN1mi(i+) indicaría un caso negativo al estudio con HE pero en el que se identifican micrometástasis mayores de 0,2 y menores de 2 mm en el estudio IHQ. La utilización de técnicas moleculares posee un descriptor propio mediante el término adicional “mol” (molecular) para aquelos casos en donde el GC fue negativo para el estudio con HE pero quepresenta positividad para células tumorales con estas técnicas. Todos estos casos se consideran N0 y por ello se identifican con la nomenclatura pN0(mol+). - Tipo de Lesión. Se definen dos lesiones microscópicas:

- Micrometástasis. Se define como una lesión metastásica mayor de 0,2 mm y menor de 2 mm en su diámetro mayor. Estas lesiones deben tener una evidencia histológica de malignidad (proliferación, reacción estromal, etc) aunque no constituye un criterio absoluto. Se clasifica como “N1mi”.

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- Células tumorales aisladas. Se definen como depósitos celulares que no superan los 0,2 mm en su diámetro mayor. Pueden o no mostrar evidencias histológica de malignidad. Las células tumorales aisladas se clasifican como “N0” porque se desconoce el significado real de su presencia.

- Tipo de biopsia ganglionar. Aunque la clasificación de la sexta edición se fundamenta en la disección de los ganglios axilares, cuando la estadificación se realiza sólo con el estudio del ganglio centinela, sin LA posterior, se designa con el término “sn” (sentinel node). La segunda novedad en esta edición se refiere a la valoración del resultado histológico en los ganglios de la mamaria interna. Cuando el cirujano realiza una BSGC en la mamaria interna y se detectan metástasis en el GC pero no en los estudios de imagen se clasifica como pN1b, en ausencia de afectación de ganglios axilares; pNn1c, cuando existe afectación entre uno y tres ganglios axilares; y pN3b en presencia de cuatro o más ganglios axilares afectados. La afectación clínica o por imagen del ganglio en mamaria interna se clasifica como pN2b en ausencia de enfermedad axilar, y como pN3b en presencia de enfermedad axilar. La Tabla XXI resume la nueva descripción del estudio ganglionar en el cáncer de mama. Tabla XXI. Estadificación ganglionar para el cáncer de mama según la sexta edición del manual TNM.

N Descripción pNx Los ganglios axilares regionales no pueden ser valorados (previamente extirpados o

no disecados durante el estudio). pN0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. No estudio adicional para

células tumorales aisladas. pN0(I-) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. IHQ negativa. pN0(I+) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. IHQ positiva, no existen

acúmulos > 0,2 mm. pN0(mol-) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. Estudios moleculares

negativos. pN0(mol+) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. Estudios moleculares

positivos. pN1 Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares y/o ganglio mamario interno con enfermedad

microscópica detectada en la BSGC pero no aparentemente clínica. pN1mi Micrometástasis (mayor de 0,2 mm y menor de 2 mm).

pN1a Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares. pN1b Metástasis en ganglio de la mamaria interna con enfermedad microscópica detectable

por BSGC pero no aparentemente clínica. pN1c Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares y ganglio mamario interno con enfermedad

microscópica detectada en la BSGC pero no aparentemente clínica. pN2 Metástasis en 4-9 ganglios axilares, o afectación clínica aparente de los ganglios de la

mamaria interna en ausencia de metástasis ganglionares axilares. pN2a Metástasis en 4-9 ganglios axilares. pN2b Afectación clínica aparente de los ganglios de la mamaria interna en ausencia de

metástasis ganglionares axilares. pN3 Metástasis en 10 o más ganglios axilares, o en un ganglio infraclavicular, o en un

ganglio de la mamaria interna clínicamente aparente en presencia de uno o más ganglios axilares afectados; o afectación de más de 3 ganglios axilares con metástasis microscópicas y clinicalmente negativas en mamaria interna; afectación ipsilateral de ganglios supraclaviculares.

pN3a Metástasis en 10 o más ganglios axilares, o en un ganglio infraclavicular. pN3b Metástasis en un ganglio de la mamaria interna clínicamente aparente en presencia de

uno o más ganglios axilares afectados, o afectación de más de 3 ganglios axilares con metástasis microscópicas y clinicamente negativas en mamaria interna

pN3c Afectación ipsilateral de ganglios supraclaviculares.

67

4. Repercusión sobre la organización del sistema sanitario.

- Cambios en el flujo de las pacientes con cáncer de mama. La realización de la

BSGC exige de la participación de diferentes especialidades que obliga a un manejo multidisciplinario de la enferma con cáncer de mama. Aunque en líneas generales se mantiene una participación similar de los especialistas (radiólogo, anatomopatólogo y cirujano), la necesidad de un marcaje isotópico obliga a introducir en el circuito al especialista encargado de dicha técnica, bien el día anterior o el mismo día de la intervención quirúrgica. La coordinación de la enferma le corresponde al cirujano responsable de la misma quien deberá garantizar las siguientes cuestiones: - Estimación clínica y radiológica de la lesión tumoral con objeto de valorar si la

paciente cumple los criterios de inclusión para la BSGC. - Obtención del material histológico que demuestre la malignidad del proceso. - Obtención del consentimiento de la enferma para la realización de la BSGC tras

un adecuado proceso de información. - Programación quirúrgica de la enferma y coordinación del marcaje isotópico

previo a la intervención.

La figura 15 resume el circuito de la enferma antes de la realización de la BSGC.

CONSULTACIRUGIA

MEDICINANUCLEAR

QUIROFANO

PACIENTE CON SOSPECHA DE CANCER DE MAMA

CONSULTACIRUGIA

(INFORMACION)

¿BIOPSIA DE MALIGNIDAD?

¿ACEPTA BSGC?

BIOPSIA (CONSULTA, QUIROFANO, RADIOLOGIA)

NO

NOSI

SI

Figura 15

Circuito de la paciente para la realización de la BSGC. - Incremento del tratamiento ambulatorio de las enfermas con cáncer de mama. En la

actualidad, las enfermas intervenidas por un cáncer de mama son atendidas bien en un régimen de estancia ordinaria, hasta la retirada de los drenajes en el centro hospitalario, o bien en un programa de Corta Estancia quirúrgica con un ingreso de 48-72 horas. La introducción de la BSGC modifica el manejo hospitalario actual de

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estas pacientes posibilitando una menor estancia hospitalaria o su manejo ambulatorio. Existen dos grupos de enfermas cuyo manejo se ve favorecido por esta técnica: - Las pacientes subsidiarias de una cirugía conservadora, principales beneficiarias de la BSGC, al permitir la realización de la tumorectomía y la BSGC en una Unidad de Cirugía Mayor Ambulatoria (UCMA). Posteriormente, si el estudio patológico demuestra infiltración tumoral ganglionar, la enferma precisará un ingreso hospitalario de 24-48 horas para la realización de una LA; en caso contrario no necesitará nuevos actos quirúrgicos. Actualmente este grupo de enfermas constituye un volumen importante de la carga asistencial, aproximadamente un 65% de las pacientes intervenidas en los servicios de Cirugía General. - Enfermas subsidiarias de mastectomía. Es posible el manejo ambulatorio en este grupo de enfermas, especialmente aquellas en donde el pequeño tamaño mamario permita una cirugía mínimamente invasiva que posibilite el alta a las pocas horas de la intervención. Al igual que el grupo anterior, el estudio histológico del ganglio centinela indicará si es necesario o no un ingreso posterior para la realización de una LA de rescate. Algunos grupos practican la impresión citológica intraoperatoria del GC para conocer su estado histológico durante el acto quirúrgico, si bien la incidencia de falsos negativos varía desde el 0,8% (129) hasta el 17% (51) aunque la mayoría de los grupos la sitúan en torno al 5-10-% (130,131,132). La existencia de falsos negativos en la valoración intraoperatoria condiciona la reintervención de la enferma para la realización de una LA.

El manejo final de estos dos grupos de enfermas se ilustra en la figura 16.

Linfadenectomía Axilar

¿Subsidiaria deCirugía

Conservadora?

Mastectomía +BSGC(Anestesia General)

Tumorectomía + BSGC(Anestesia Local o general)

Tratamiento Adyuvante

Enferma que acepta la BSGC

¿GC afectado?

SI NO

SINO

Con ingresoSin ingreso

Figura 16 Manejo hospitalario de la mujer con cáncer de mama y BSGC.

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- Disminución de la morbilidad secundaria a la linfadenectomía.

- Seroma. Constituye la complicación más frecuente tras LA y precisa múltiples revisiones en consulta externa para su control y tratamiento. La realización de una BSGC disminuye significativamente la aparición de esta complicación y la sobrecarga en el área de consulta externa debido a la baja morbilidad de la técnica (56). - Linfedema. Se trata de la complicación más importante tras la linfadenectomía y constituye la principal causa de absentismo laboral e invalidez tras la cirugía del cáncer de mama. El linfedema es excepcional tras la realización de una BSGC. - Síndrome doloroso axilar. Constituye una sintomatología frecuente tras la sección del nervio intercostobraquial durante la LA. Se caracteriza por dolor en la región axilar acompañado de hipoestesias, hiperestesias o quemazón local.

- Mejora de la calidad asistencial. La realización de la BSGC supone un beneficio

asistencial a la enferma con cáncer de mama ya que: - permite la integración precoz a su entorno familiar y social. - exige un proceso informativo continuado. - precisa de un grupo multidisciplinario con la participación de diferentes

especialistas en patología mamaria. 4. Repercusiones éticas y legales.

Las implicaciones éticas en la introducción de un nuevo procedimiento quirúrgico son habitualmente olvidadas por el cirujano. La principal razón que justifica este hecho es confundir la fase de validación como un proceso asistencial, cuando realmente se trata de investigación en humanos. Efectivamente, al igual que otros programas de investigación, la fase de validación en la BSGC se caracteriza por la adquisición de conocimientos relacionados con distintas problemáticas en esta técnica y cuyos resultados proporcionarán las bases para la toma de decisiones en futuras pacientes. Además en el campo de la experimentación terapéutica, como es el caso de la BSGC, la relación médico-enferma es más vulnerable al generarse un conflicto de intereses en el cirujano ya que, en el contexto clínico, deberá procurar lo mejor para su enferma (interés primario), pero al mismo tiempo, en el contexto investigador, deseará lo mejor para la adquisición de conocimientos (interés secundario). La vulneración de las obligaciones éticas se produce cuando estos intereses secundarios prevalecen sobre los intereses de la paciente y que en ocasiones no están sólo vinculados al afán de conocimiento sino a la presión comercial, al prestigio personal o al reconocimiento y promoción académica. Este conflicto de valores es típico de los médicos que trabajan al mismo tiempo como cirujanos e investigadores (167).

El abandono de la LA como estándar para la estadificación del cáncer de mama y la

instauración de la BSGC en la práctica quirúrgica supone una responsabilidad profesional, ética y legal que en todo momento debe cumplir los cánones de la buena práctica médica, el respeto a la dignidad de la persona y su derecho a la toma de decisión y, por supuesto, enmarcarse en el contexto de la legalidad. Para ello es necesario discutir todos los aspectos involucrados en la validación de esta nueva técnica diagnóstica para garantizar la seguridad de la BSGC en la enferma y el cumplimiento de las obligaciones éticas y jurídicas del profesional que la realiza.

70

Durante la fase de validación de la BSGC es importante garantizar los contenidos éticos y legales a través de un proceso informativo adecuado que permita a la enferma recibir la información necesaria para el consentimiento de la técnica. Aunque la Ley General de Sanidad (133) constituye desde 1986 el marco jurídico en el cual se enmarcan los derechos del paciente y las obligaciones de los profesionales en el ámbito sanitario, durante los últimos años han sido aprobadas las leyes del consentimiento informado por los parlamentos catalán (134), gallego (135), extremeño (136) y navarro (137) que tratan de forma específica esta problemática. Actualmente se ha aprobado en el Parlamento Español la Ley Básica reguladora de la Autonomía del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Información y Documnetación Clínica que constituye la referencia jurídica en esta materia para todo el estado (138) y cuyos puntos fundamentales quedn expuestos en el anexo 6.

- Principio de autonomía e información. La información a la enferma constituye la piedra angular en la práctica de la BSGC y debe situarse en el nuevo contexto de la relación médico-enferma. El reconocimiento explícito de este principio le confiere a la paciente el derecho a la información y, al mismo tiempo, le permite ser titular de todas aquellas decisiones relativas a su cuerpo. En este contexto ético y legal se debe entender el consentimiento informado para la BSGC como un derecho de la enferma a obtener información y explicación adecuada sobre la naturaleza y objetivos de esta técnica así como de los riesgos potenciales y beneficios que con la misma se pretenden, para, finalmente, obtener su aprobación para participar en el estudio. - Documentos éticos y jurídicos. Para fundamentar esta discusión, el anexo 6 recoge los principales textos éticos y jurídicos relativos a la práctica de la BSGC en el contexto asistencial e investigador. - Características del Consentimiento Informado durante la fase de validación de la BSGC. Esta primera fase se caracteriza por la realización simultánea de la BSGC y la LA completa con objeto de conocer el grado de concordancia entre ambas. El consentimiento informado durante esta fase debe reunir las siguientes características:

- La enferma debe ser informada de forma comprensible sobre las características de la técnica y los objetivos que con la misma se pretenden. - Debe asegurarse la continuidad en la información, es decir, posibilitar la existencia de diferentes actos informativos en donde puedan ser discutidas las posibles dudas de la enferma sobre la técnica, evitando en lo posible una información y consentimiento puntual en el tiempo. Es importante la presencia de un médico responsable que permita coordinar toda la información disponible sobre el proceso (resultados radiológicos, histológicos, etc) y con el cual se discutan las alternativas terapéuticas en diferentes entrevistas. - El paso final de este proceso informativo debe ser siempre la aprobación por escrito del procedimiento a través de un documento de consentimiento informado (Ley Básica Reguladora de la Autonomía del Paciente, artículo 8 punto 1). Este documento deberá ser específico para la BSGC.

71

- Existe la obligación legal de advertir a la enferma sobre la naturaleza investigadora de la técnica (Ley Básica Reguladora de la Autonomía del Paciente, artículo 8 punto 4). - Desde la vertiente ética, es importante valorar como criterio de exclusión para el estudio del ganglio centinela aquellas mujeres con cáncer de mama que puedan considerarse débiles y vulnerables desde el punto de vista biológico, social y jurídico (134). En este grupo de enfermas el equipo médico no debe aprovechar dicha vulnerabilidad para incluir más casos en el estudio.

- Características del Consentimiento Informado en la Fase Terapéutica de la BSGC. A diferencia de la anterior fase, la enferma con cáncer de mama no será sometida a LA si el GC no presenta afectación por la enfermedad. Por ello, en esta fase se acentúan las exigencias éticas y jurídicas encaminadas a garantizar un correcto proceso informativo en la enferma que le permita decidir libre y conscientemente entre las dos alternativas terapéuticas: la LA convencional o la BSGC. Para ello deberán asegurarse los siguientes apartados:

- Acreditación técnica del equipo médico. En dicha acreditación se harán constar los diferentes parámetros relativos a la validez de la BSGC respecto al estándar terapéutico, la LA. Son de especial importancia los valores referentes a la ET, el VPN y el número de FN, los cuales deberán ser referidos de forma individualizada a cada cirujano ya que se entiende que la validación de esta técnica es personal, nunca de forma generalizada para el equipo quirúrgico. Es deseable que el equipo quirúrgico aporte una revisión sistemática actualizada de la técnica con objeto de presentar la evidencia científica disponible en ese momento. Se cumplen así las exigencias del Real Decreto sobre Ordenaciones de Prestaciones Sanitarias del Sistema Nacional de Salud (139) en donde la BSGC quedaría incluida como prestación de dicho sistema sanitario tras acreditar la suficiente evidencia científica sobre su seguridad, eficacia y contribución al tratamiento del cáncer de mama. Al mismo tiempo, y dentro del contexto ético, el profesional ejerce su obligación moral de utilizar técnicas correctamente validadas por la literatura científica y la experiencia personal (Código Deontológico, capítulo IX punto 6). - Información a la enferma. Constituye el elemento decisivo durante esta segunda fase y debe caracterizarse por una explicación completa y continuada sobre la técnica en donde se incluya la valoración de otras técnicas alternativas a la BSGC, que en este caso se limita a la LA. Es de especial importancia explicar a la enferma la principal complicación de la BSGC, la posibilidad de un falso negativo en el estudio histológico de ganglio centinela, y sus repercusiones sobre el control local de la enfermedad y en las indicaciones del tratamiento adyuvante.

- Documento de consentimiento informado. Debe exigirse la elaboración de un documento informado oficial que sea específico para la BSGC.

La tabla XXII refleja cada uno de los contenidos del documento de consentimieto

informado durante las fases de validación y terapéutica.

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Tabla XXII. Características del documento de consentimiento informado en las fases de validación y terapéutica de la BSGC. Fase de Validación Fase Terapéutica

Identificación y descripción de la técnica.

Definición del GC Descripción del marcaje e

identificación del GC. Se realizará LA en todos los casos.

Definición del GC Descripción del marcaje e

identificación del GC. Se realizará LA sólo si el GC está

afectado por la enfermedad. Objetivo de la BSGC. Investigador. Supresión de la LA. Beneficios que se esperan alcanzar con la BSGC.

Evaluación diagnóstica de la BSGC.

Supresión de la LA.

Alternativa razonable a la BSGC. LA. LA. Consecuencias previsibles de la realización de la BSGC.

Evaluación diagnóstica de la BSGC.

Supresión de la LA.

Consecuencias de la no realización de la BSGC.

Ninguna.

LA y su morbilidad.

Riesgos graves y frecuentes. Ninguno. Ninguno. Riesgos graves poco frecuentes. Reacción. anafiláctica al colorante.

Falso negativo Reacción anafiláctica al colorante.

Riesgos poco graves y frecuentes. Irritación y tinción cutánea por el colorante.

Hematoma y/o seroma.

Irritación y tinción cutánea por el colorante.

Hematoma y/o seroma. Riesgos poco graves y poco frecuentes.

No identificación del GC. Cicatriz hipertrófica de la herida.

No identificación del GC. Cicatriz hipertrófica de la herida.

Riesgos personalizados Según características de la enferma. Según características de la enferma.

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CAPITULO VI CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 1. Conclusionesg - Los resultados de estos trabajos, desde el punto de vista de la evidencia científica,

consideran la biopsia selectiva del ganglio centinela una alternativa válida a la

linfadenectomía axilar en enfermas con cáncer de mama atendiendo a su eficacia

técnica y concordancia histológica (nivel de evidencia II.3). Se consideran como

indicación para esta técnica aquellas mujeres con carcinomas menores de 5 cm (T1-

T2), preferentemente menores de 3 cm, y sin afectación clínica axilar (N0).

- La experiencia del equipo y su curva de aprendizaje constituyen las variables más

importantes en la eficacia técnica y la concordancia del ganglio centinela axilar en

enfermas con cáncer de mama (nivel de evidencia II.3)

- La curva de aprendizaje en la fase de validación de la biopsia selectiva del ganglio

centinela requiere la realización de 30 a 50 casos con linfadenectomía simultánea

(nivel de evidencia II.3).

- La utilización combinada de isótopo y colorante para el marcaje del ganglio

centinela incrementa de forma significativa la eficacia técnica y la concordancia del

ganglio centinela axilar en enfermas con cáncer de mama (nivel de evidencia II.3).

- El abandono de la linfadenectomía axilar sistemática en enfermas con cáncer de

mama, y la instauración de la biopsia selectiva de ganglio centinela, exige una

detección igual o superior al 90% con una incidencia de falsos negativos igual o

inferior al 5% (nivel de evidencia III).

- Las complicaciones postoperatorias de la biopsia selectiva del ganglio centinela

axilar son menores que las registradas en pacientes con cáncer de mama sometidas a

linfadenectomía axilar (nivel de evidencia II.2).

g La clasificación de la evidencia y recomendaciones ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

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- Actualmente no existen ensayos clínicos que evalúen la influencia de la biopsia

selectiva de ganglio centinela axilar en los períodos libres de enfermedad y la

supervivencia global en enfermas con cáncer de mama.

2. Recomendaciones - La validación de la biopsia del ganglio centinela exige la realización de 30 a 50

casos con linfadenectomía simultánea en donde se demuestre una detección igual o

superior al 90% y una incidencia de falsos negativos igual o inferior al 5%

(Recomendación tipo C).

- Se aconseja la utilización combinada de isótopo y colorante para el marcaje del

ganglio centinela porque incrementa su eficacia técnica y disminuye la incidencia de

falsos negativos (Recomendación tipo C).

- Existe la obligación ética y legal de un adecuado proceso informativo en las

enfermas sometidas a biopsia selectiva de ganglio centinela, especialmente en su

fase terapéutica, y se exige la creación de un documento de consentimiento

informado específico para este procedimiento.

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151. Van der Hoeven J, Hoekstra O, Comans E, Pijpers R, et al. Determinants of diagnostic perfomance of [F-18] fluorodeoxyglucose positron emission tomography for axillary staging in breast cancer. Ann Surg 2002; 236: 619-624. 152. Guía para la elaboración de informes de evaluación de tecnologías sanitarias. 2ª Edición. Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia de Evaluación de Tecnología Sanitarias. Onstituto de Salud Carlos III. Madrid 1999. 153. McMasters K, Wong S, Tutlle T, et al. Preoperative lymphoscintigraphy for breast cancer does not improve the ability to identify axillary sentinel lymp nodes. Ann Surg 2000; 724-731. 154. Tuthill L, Reynolds H, Goulet R. Biopsy of sentinel lymph nodes guiaded by lumphoscintigraphic mapping in patients with breast cancer. AJR 2001; 176: 407-411. 155. Bale A, Gardner B, Shende M, et al. Can interpectoral nodes be sentinel nodes?. Am J Surg 1999; 178: 360-361. 156. Noguchi M. Sentinel lymph node biopsy and breast cancer. B J Surg 2002; 89: 21-34. 157. Sacchini V, Borgen P, Galimberri V, et al. Surgical approach of internal mammary lymph node biopsy. J Am Coll Surg 2001; 193: 709-713. 158. Hill A, Mann B, Borgen P, et al. Sentinel lymphatic mapping in breast cancer. J Am Coll Surg 1999; 188: 545-549. 159. Hsueh E, Turner R, Glass E. Sentinel node biopsy in breast cancer. J Am Coll Surg 1999; 189: 207-213. 160. Miltenburg D, Miller C, Karamlou T, et al. Meta-analysis of sentinel lymph nod biopsy in breast cancer. J Surg Res 1999; 84: 138-142. 161. Crowe P, Temple W. Management of the axilla in early breast cacer: is it time to change tack?. Aust N Z J Surg 2000; 70: 288-296. 162. Urban C, Lima R, Schunemann E, et al. Ethics in sentinel node biopsy in breast cancer: an open question. Breast J 2002; 8: 253-257. 163. Nano M, Kollias J, Farshid G, et al. Clinical impact of false-negative sentinel node biopsy in primary breast cancer. B J Surg 2002; 89: 1430-1434. 164. EORTC protocol 10981- AMAROS. www.eortc.be/protoc/Details.asp?Protocol=10981.

85

http://www.eortc.be/protoc/Details.asp?Protocol=10981

CAPITULO VII ANEXOS ANEXO 1: Protocolo de revisión sistemática 1. Objetivo Establecer el estado de conocimiento actual acerca de la eficacia técnica y concordancia entre la BSGC y la LA en enfermas con cáncer de mama. 2. Metodología - Búsqueda de la información La estrategia para la localización de los estudios disponibles se ha llevado a cabo a partir de una búsqueda en las siguientes bases de datos: HTA (Health Technology Assessment), MEDLINE, Indice Médico Español. La estrategia de la búsqueda ha sido la siguiente:

“Lymph nodes” [MESH] AND “Breast Neoplasms” [MESH]

Limits: Publication Date from 1999 to 2002, Human.

También se ha realizado un búsqueda de literatura gris a través de la consulta de páginas web, documentos de asociaciones científicas y reuniones de especialistas. - Selección de estudios Se han utlizado los siguientes criterios de inclusión:

- Metanálisis, ensayos clínicos, estudio de cohortes, estudios de casos y controles, y series de casos.

- Guías de práctica clínica e informes de evaluación realizados mediante revisión sistemática.

- Estudios de revisión no sistemática. - Estudios de casos clínicos que evalúan situaciones particulares en la práctica

asistencial de la BSGC. Los criterios de exclusión utilizados han sido los siguientes:

- Artículos monográficos sobre aspectos anatomopatológicos del GC. - Artículos monográficos de medicina nuclear en el manejo diagnóstico del GC. - Artículos de opinión. - Artículos mal referenciados. - Artículos de difícil localización tras varios intentos.

87

2. Evaluación de la evidencia científica La calidad de la evidencia ha sido realizada a partir de dos escalas:

- Canadian Task Force o the Periodic Health Examination y adaptada posteriormente por la US Preventive Task Force (Tablas XXIV y XXV).

- Criterios de clasificación de estudios que evalúan pruebas diagnósticas por imagen (Clasificación de Flynn) (Tabla XXVI).

Tabla XXIV: Clasificación de la evidencia científica según los criterios de la US Preventive Task Force (152). Nivel de evidencia Descripción

I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada.

II.1 Evidencia obtenida de ensayos controlados bien diseñados, sin aleatorización. II.2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados,

realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación. II.3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin

intervención. III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de

comités de expertos. Tabla XXV: Relación entre niveles de calidad de la evidencia científica y el grado de recomendación (152).

Nivel de Calidad Grado de Recomendación I. Ensayos aleatorizados con una muestra grande y

resultados bien definidos (y un riesgo de error estadístico tipo α y β)

A. Adecuada evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología.

E. Adecuada evidencia para recomendar la no adopción.

II. Ensayos aleatorizados con una muestra pequeña (y un riesgo moderado o alto de error estadístico tipo α y β).

A. Cierta evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología.

D. Cierta evidencia para recomendar la no adopción.

III. Estudios no aleatorizados, cohortes concurrentes en el tiempo.

C. Insuficiente evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios.

IV. Estudios no aleatorizados, cohortes históricas. C. V. Estudios no controlados, series clínicas. C.

88

Tabla XXVI: Criterios de clasificación de estudios que evalúan pruebas diagnósticas por imagen. Modificado de Flynn (152). Grado Criterio Fundamental Requisitos

I Estudios con resultados generalizablesa una amplia variedad de enfermos y que no presentan defectos metodológicos significativos.

- >35 enfermos y >35 sujetos sin la enfermedad analizada. - Pacientes escogidos de una muestra clínica representativa

(no filtrados para incluir sólo casos graves) cuyos síntomas sean completamente descritos.

- Los diagnósticos han de ser definidos por un estándar de referencia apropiado.

- Los resultados deben ser de alta calidad técnica y evaluados independientemente del diagnóstico de referencia.

II Estudios con un espectro más estrecho de generalización, y con pocos defectos metodológicos que están bien descritos (su impacto en los resultados puede ser evaluado).

- >35 enfermos con o sin patología. - Espectro más limitado de pacientes, presencia de sesgo de

selección. - Libre de otros defectos metodológicos que promuevan

interacción entre los resultados de la prueba y el diagnóstico de la enfermedad.

- Estudios propspectivos. III Estudios con varios defectos

metodológicos. - Muestras pequeñas. - Información incompleta. - Estudios de exactitud diagnóstica retrospectivos.

IV Estudios con múltiples defectos metodológicos.

- No existe un estándar de referencia fiable para el diagnóstico.

- Dependencia entre los resultados de la prueba estudiada y la determinación del diagnóstico final.

- No se pudo determinar la fuente de la cohorte de pacientes o estaba obviamente infuenciada por los resultados de la prueba (sesgo de verificación).

- Opiniones no basadas en los datos.

89

ANEXO 2: Tablas de evidencia científica 1. Artículos que evalúan la BSGC como prueba diagnósticah.

Autores Título NºCasos

Diseño Resultados Conclusiones Grado (Flynn)

Nivel (Task Force)

Cserni G. (51) W J Surg 2000; 24: 341-344.

Value of axillary Sentinel nodal status in breast cancer.

70 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC.

-Marcaje: colorante. -Pacientes estudiadas: 70. -Pacientes con hallazgo de GC: 58. -Verdaderos positivos: 33. -Verdaderos negativos: 22. -Falsos negativos: 3. -Media de GC: 1,3. -Tamaño tumoral medio: 2,3.

La BSGC con colorante presenta limitaciones técnicas que deben ser evaluadas y consideradas cuidaosamente

II II.3

Fraile M. (120) Med Clin (Barc) 1999; 113: 52-53.

Biopsia selectiva del ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama. Primeros resultados.


-Marcaje: Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 35. -Pacientes con hallazgo de GC: 34. -Verdaderos positivos: 13. -Verdaderos negativos: 20. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: 2,6. -Tamaño tumoral medio: 2,3.

La BSGC constituye una alternativa válida a la LA convencional.

II II.3

Krag D. (41) N Engl J Med 1998; 339: 941-946.

The sentinel node in breast cancer.

443 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC.


-La BSGC puede predecir la presencia-ausencia de metástasis axilares. -La ET y los FN se encuentran relacionados con la experiencia del cirujano.

II II.3

h La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

91

Bass S. (22) J Am Col Surg 1999; 189: 183-194.

The role of sentinel lymph node biopsy in breast cancer.

186 Estudio propspectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC. Incluye, además, una serie de 514 enfermas con LA según los hallazgos del GC.

-Marcaje: Tc albúmina+colorante. -Pacientes estudiadas: 173. -Pacientes con hallazgo de GC: 173. -Verdaderos positivos: 53. -Verdaderos negativos: 119. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La curva de aprendizaje precisa de una media de 23 pacientes por cirujano para lograr una ET del 90% ±4,5% y 53 pacientes para lograr el 95%±2,3%.

II II.3

Borgstein P. (39) J Am Coll Surg 1998; 186: 275-283.

Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gammprobe detection.


-Marcaje: Tc albúmina. -Pacientes estudiadas: 130. -Pacientes con hallazgo de GC: 122. -Verdaderos positivos: 19. -Verdaderos negativos: 84. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: 1,5. -Tamaño tumoral medio: 2,1.

BSGC constituye un método mínimamente invasivo que puede permitir la supresión de una LA innecesaria en muchas pacientes.

II II.3

Burak W. (38) Am J Surg 1999; 177: 445-449.

Routine preoperative lymhoscintigraphy not necessary prior to sentinel node biopsy for breast cancer.

50 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y conocer el impacto de la gammagrafía preoperatoria en la ET y FN en dos grupos no randomizados.

-Marcaje: colorante sólo , Tc sulfurado sólo y Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 50. -Pacientes con hallazgo de GC: 45. -Verdaderos positivos: 14. -Verdaderos negativos: 31. -Falsos negativos: 0. -Media de GC: 1,7. -Tamaño tumoral medio: 1,7.

La linfografía preoperatoria añade poca información adicional y su rutina no está justificada. No existió drenaje a la mamaria interna.

II II.3

Cox C. (28) Ann Surg 1998; 227: 645-653.

Guidelines for sentinel node biopsy and lymphatic mapping of patients with breast cancer.


-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 466. -Pacientes con hallazgo de GC: 440. -Media de GC: 1,9. -El 4,6% de las enfermas con Cdis tuvieron un GC con metástasis.

-La asociación de isótopo y colorante mejora la eficacia de la técnica. -Las pacientes con carcinoma in situ y tumores de muy pequeño tamaño pueden beneficiarse de la linfadenectomía selectiva mediante BSGC.

II II.3

Linehan D. (19) J Am Coll Surg 1999; 188: 377-381.

Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: unfiltered radioisotope is superior to filtered.

134 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que analiza la influencia en la ET de la filtración del isótopo.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 134. -Pacientes con hallazgo de GC: 126. -ET del Isótopo filtrado: 73%. -ET del isótopo sin filtrar: 88%.

Se aconseja la utilización combinada de isótopo sin filtrar y colorante para incrementar la ET.

II II.3

92

Winchester D. (20) J Am Coll Surg 1999; 188: 597-603.

Sentinel lymphadenectomy for breast cancer: experience with 180 consecutive patients: efficacy of filtered technetium 99m sulphur colloid with overnight migration time.

180 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que analiza la influencia en la ET de la filtración del isótopo. No se realizó LA a partir de la paciente nº 72.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 180. -Pacientes con hallazgo de GC: 162. -Es imposible identificar otros datos del estudio por la mala descripción.

La BSGC puede ser una técnica apropiada para la supresión de la LA en algunas mujeres con cáncer de mama.

II II.3

Feldman S. (33) J Am Coll Surg 1999; 188: 248-254.

Limitation in gamma probe localization of the sentinel node in breast cancer patients with large excisional biopsy.

75 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC


-La ET y el VPN se encuentran limitados cuando existe una biopsia excisional previa y por ello los autores la desaconsejan ya que en su experiencia los 4 FN presentaban este antecedente.

II II.3

Nwariaku F. (42) Am J Surg 1998; 176: 529-531.

Sentinel lymph node biopsy, an alternative to elective axillary dissection for breast cancer

119 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 119. -Pacientes con hallazgo de GC: 96. -Verdaderos positivos: 29. -Verdaderos negativos: 66. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: 1,8. -Tamaño tumoral medio: 2,1.

La técnica es posible en la mayoría de las pacientes y ofrece un buen valor predictivo positivo y negativo.

II II.3

Rubio I. (43) Am J Surg 1998; 176: 532-537.

Sentinel lymph node biopsy for staging breast cancer.

55 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC


La técnica tiene un elevado porcentaje de éxito con mínima morbilidad.

II II.3

Doting E. (4) Cancer 2000; 88: 2546-2552.

Lymphatic mapping with intralesional tracer administration in breast carcinoma patients.

136 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC tras la inyección intratumoral del isótopo.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 136. -Pacientes con hallazgo de GC: 126. -Verdaderos positivos: 56. -Verdaderos negativos: 67. -Falsos negativos: 3. -Media de GC: 1,7. -Tamaño tumoral medio: 1,9.

La BSGC permite realizar una linfadenectomía selectiva en aquellas pacientes con afectación del GC.

II II.3

93

Hill A. (34) Ann Surg 1999; 229: 528-525.

Lessons leared from 500 cases of lymphatic mapping for breast cancer.

492 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y análisis de las variables relacionadas con la ET.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 492, en 104 se realizó LA. -Pacientes con hallazgo de GC: 458. -Verdaderos positivos: 47. -Verdaderos negativos: 52. -Falsos negativos: 5. -Media de GC: 2,1. -Tamaño tumoral medio: NR. -La ET fue mayor cuando se asoció el colorante y el isótopo (93%) que la utilización aislada de colorante (80%) o isótopo (85%). -No existió relación significativa entre la ET y las variables estudiadas (realización de biopsia previa y caracterísiticas histológicas)

La ET no se relacionó con diferentes variables clínicas y patológicas. El procedimiento está más indicado en enfermas de bajo riesgo de metástasis axilares. Se recomienda la asociación de Tc+Ázul

II II.3

Reynolds C. (47) J Clin Oncol 1999; 17: 1720-1726

Sentinel lymph node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer?

225 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y análisis de las variables relacionadas con la afectación metastásica en ganglios no centinelas.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 225. -Pacientes con hallazgo de GC: 220. -Verdaderos positivos: 60. -Verdaderos negativos: 155. -Falsos negativos: 5. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR. -El estudio multivariable demostró que la afectación en ganglios no centinelas era significativamente mayor en tumores de más de 2 cm y en presencia de macrometástasis ganglionares.

El tamaño tumoral mayor de 2 cm y la existencia de macrometástasis (> 2mm) en el GC predicen la afectación en otros ganglios no centinelas. La LA no es necesaria en enfermas con tumores menores de 2cm y micrometástasis en el GC.

II II.3

94

Morrow M. (46) Surgery 1999; 126: 714-722.

Learning sentinel node biopsy: results of prospective randomised trial of two techniques

119 Estudio prospectivo randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y análisis de las variables relacionadas con la ET.

-Marcaje: dos grupos randomizados para colorante (50) y Tc sulfurado + colorante (42) así como un grupo de lesiones no palpables (47) marcadas con colorante. -Pacientes estudiadas: 119. -Pacientes con hallazgo de GC: 44 en el grupo del colorante, 36 en el grupo de colorante+isótopo, 30 en el grupo de lesiones no palpables. -Verdaderos positivos: 28 para el total. -Verdaderos negativos: 78 para el total. -Falsos negativos: 4 para el total. -Media de GC: 1,8. -Tamaño tumoral medio: 1,7. -La regresión logística identificó relacionó una mayor ET de la BSGC en enfermas con tumores en el cuadrante superoexterno, tumores palpables, mujeres con índice de masa corporal pequeño y la experiencia del cirujano.

No existen diferencias en la identificación del GC con la utilización de colorante o TC sulfuro coloidal La localización tumoral (CSE), la necesidad de localización con aguja, la experiencia del cirujano y el índice de masa corporal son las variables relacionadas con la ET. Las pacientes con tumores en el CSE tienen 4,3 veces más de probabilidad para localizar el ganglio centinela.

II I

Kern K. (8) J Am Coll Surg 1999; 189: 539-545.

Sentinell lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye.

40 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC mediante el marcaje con colorante inyectado en el plexo subareolar.


La inyección de colorante en el plexo subareolar es un método óptimo para el marcaje del ganglio centinela.

II II.3

Martín R. (55) Surgery 2000; 128: 139-144.

Practical guidelines for optimal gamma probe detection of sentinell lymph nodes in breast cancer: result of multi-institutional study.

758 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que determina si la extracción de todos los ganglios marcados con isótopo o colorante disminuye la tasa de falsos negativos.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 758. -Pacientes con hallazgo de GC: 672. -Verdaderos positivos: 130. -Verdaderos negativos: 530. -Falsos negativos: 12. -Media de GC: 1,9. -Tamaño tumoral medio: 1,8. -La tasa de falsos negativos disminuyo del 13% al 5,8% cuando se extrajeron todos los ganglios coloreados y todos aquellos marcados con isótopo.

Deben extraerse todos los ganglios con más del 10% de actividad isotópica sobre el fondo y todos aquellos que se encuentren coloreados ya que se reduce significativamente la incidencia de los falsos negativos.

II II.3

95

Kühn T. (53) Surg Endosc 2000; 14: 573-577.

Axilloscopy and endoscopic sentinel node detection in breast cancer patients.

35 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC realizada mediante técnica axiloscópica.

-Marcaje: colorante. -Pacientes estudiadas: 35. -Pacientes con hallazgo de GC: 30. -Verdaderos positivos: 8. -Verdaderos negativos: 21. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: 1,4. -Tamaño tumoral medio: NR.

La endoscopia axilar puede ser utilizada para la realización de la BGCA y la LA.

II II.3

Borgstein P. (49) Ann Surg 2000; 232: 81-89.

Functional Lymphatic anatomy for sentinel node biopsy in breast cancer.

212 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC para determinar el grado de concordancia entre la inyección isotópica peritumoral y la inyección con colorante periareolar.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 212. -Pacientes con hallazgo de GC: 200. -Verdaderos positivos: 86. -Verdaderos negativos: 110. -Falsos negativos: 4. -Media de GC: 1,2. -Tamaño tumoral medio: 1,9. -Existió concordancia en la localización del GC entre la inyección isotópica peritumoral y la periareolar con colorante.

La inyección periareolar con colorante identifica la ruta más importante de metástasis axilares aunque no identifica vías accesorias y por ello es aconsejable combinarla con la inyección peritumoral de Tc.

II II.3

McMasters K. (153) Ann Surg 2000; 724-731

Preoperative lymphoscintigraphy for breast cancer does not improve the ability to identify axillary sentinel lymp nodes.

588 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que determina la influencia de la gammagrafía preoperatoria en la ET.

-Marcaje: Tc sulfurado o colorante según el médico responsable. -Pacientes estudiadas: 588. -Pacientes con hallazgo de GC: 531. -Falsos negativos: 30. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR. -La ET de los grupos con y sin gammagrafía preoperatoria fue del 89% y 92%, respectivamente.

La gammagafía preoperatoria no incrementa la habilidad para identificar el GC durante la cirugía y no disminuye el número de falsos negativos y, por ello, no es necesaria de rutina.

II II.3

96

Mc Masters K. (56) J Clin Oncol 2000; 18: 2560-2566.

Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: a suitable alternative to routine axillary dissection in multi-institutional practice when optimal technique is used.

806 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que determina la influencia en la ET de la técnica de marcaje (colorante, isótopo, colorante+isótopo).

-Marcaje: Tc sulfurado, colorante o ambos según el médico responsable. -Pacientes estudiadas: 806, 244 con marcaje simple y 562 con marcaje combinado. -Pacientes con hallazgo de GC: 716 88%), 210 (86%) con marcaje simple y 506 (90%) con marcaje combinado. -Falsos negativos: 54 (7,2%), 25 (11,8%) en el grupo de marcaje simple y 29 (5,8%) en el grupo de marcaje combinado. -El marcaje combinado presentó una mayor ET y una menor tasa de FN respecto al marcaje simple. -La ET disminuyó significativamente en mujeres mayores de 50 años. -El CSE presentó una mayor tasa de FN respecto a otras localizaciones.

La utilización de Tc+Azul proporciona mayor seguridad en la técnica al disminuir los falsos negativos. Una edad mayor de 50 años disminuye la ET La localización en CSE incrementa los FN.

II II.3

Miner T. (44) Am Surg 1999; 65: 493-499.

Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: the role of previous biopsy on patient eligibility.

82 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que determina la influencia en la ET de diferentes variables clínicas.

-Marcaje: Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 82, pero sólo 57 tiene LA para comparar. -Pacientes con hallazgo de GC: 80 para el grupo general, 57 para el grupo con LA. -Verdaderos positivos: 13 -Verdaderos negativos: 43 -Falsos negativos: 1 -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: 2,0. -No existieron diferencias significativas entre la ET y las variables clínicas estudiadas.

La biopsia excisional previa no afecta a la ET.

II II.3

Haigh P. (35) Ann Surg Oncol 2000; 7: 21-27.

Biopsy method and excision volume do not affect success rate of subsequent sentinel lymph node dissection in breast cancer.

284 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y para el análisis de las variables relacionadas con la ET y FN.

-Marcaje: colorante. -Pacientes estudiadas: 284. -Pacientes con hallazgo de GC: 230. -Verdaderos positivos: 93. -Verdaderos negativos: 134. -Falsos negativos: 3. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: 2,0.

La eficacia técnica no se ve afectada por la existencia de una biopsia previa. Las pacientes diagnosticadas previamente por una biopsia pueden ser candidatas a una BSGC.

II II.3

97

De Cicco C. (40) Semin Surg Oncol 1998; 15: 268-271.

Intraoperative localization of the sentinel node in breast cancer; clinical aspects of lymphoscintigraphic methods.

382 Estudio propspectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC mediante la administración no randomizada de tres isótopos diferentes.

-Marcaje: isotópico (tres isótopos diferentes no randomizado). -Pacientes estudiadas: 382. -Pacientes con hallazgo de GC: 377. -Verdaderos positivos: 168. -Verdaderos negativos: 197. -Falsos negativos: 12. -Media de GC: 1,4. -Tamaño tumoral medio: NR.

La BSGC ofrece una buena ET especialmente cuando son utilizados isótopos con coloides de gran tamaño.

II II.3

Morgan A. (45) J Surg Oncol 1999; 72: 24-31.

Initial experience in a community hospital with sentinel lymph node mapping and biopsy for evaluation of axillary lymph node status in palpable invasive breast cancer.

44 Estudio propspectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC.


La BSGC es un método adecuado en tumores palpables de mama (T1-T2).

II II.3

Lauridsen M. (54) Acta Oncol 2000; 39: 421-422.

Sentinel lymph node biopsy in breast cancer.

80 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC según el protocolo DBCG 89 del grupo danés de cáncer de mama(criterios de exclusión ámplios).

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante -Pacientes estudiadas: 80. -Pacientes con hallazgo de GC: 78. -Verdaderos positivos: 43. -Verdaderos negativos: 35. -Falsos negativos: 0. -Media de GC: 2,0. -Tamaño tumoral medio: NR.

El marcaje combinado ofrece la máxima ET y debe ser ofrecido a la mayoría de las mujeres con cáncer de mama.

II II.3

Imoto S. (13) J Surg Oncol 2000; 73: 130-133.

Pilot study on sentinel biopsy in breast cancer.

59 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC mediante un colorante nuevo (Indigo carmine)

-Marcaje: Tc albúmina+colorante. -Pacientes estudiadas: 59. -Pacientes con hallazgo de GC: 55. -Verdaderos positivos: 25. -Verdaderos negativos: 28. -Falsos negativos: 2. -Media de GC: 2,5. -Tamaño tumoral medio: NR.

La asociación de colorante e isótopo mejora la ET.

II II.3

Llum L. (6) Acta Oncol 2000; 39: 423-428.

Sentinel node localization in breast cancer patients using intradermal dye injection.


-Marcaje: colorante. -Pacientes estudiadas: 161. -Pacientes con GC encontrado: 97. -Verdaderos positivos: 42. -Verdaderos negativos: 48. -Falsos negativos: 7. -Media de GC: 2,5. -Tamaño tumoral medio: 1,7.

La ET se ve influenciada significativamente por la curva de aprendizaje. El patólogo descubrió el GC en la grasa axilar en 16 (25%) de 64 enfermas sin GC durante la operación. La utilización única de colorante permite una técnica más económica y rápida.

II II.3

98

Canavese G. (50) J Surg Oncol 2000; 74: 61-68.

Sentinel lymph node mapping in early-stage breast cancer: technical issues and results with vital lue dye mapping and radiouided surgery.

55

Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC mediante la utilización de dos técnicas de marcaje no randomizadas. (Grupo A: marcaje con colorante).

-Marcaje: colorante -Pacientes estudiadas: 55. -Pacientes con hallazgo de GC: 36. -Verdaderos positivos: 9. -Verdaderos negativos: 25. -Falsos negativos: 2. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La BSGC ofrece una mejor ET cuando se combina el marcaje del colorante con el isótopo.

II II.3

Canavese G. (50) J Surg Oncol 2000; 74: 61-68.

Sentinel lymph node mapping in early-stage breast cancer: technical issues and results with vital lue dye mapping and radiouided surgery.

49 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC mediante la utilización de dos técnicas de marcaje no randomizadas. (Grupo B: marcaje con colorante y Tc sulfurado o albúmina).

-Marcaje: colorante+Tc sulfurado o albúmina) -Pacientes estudiadas: 49 -Pacientes con hallazgo de GC: 45 -Verdaderos positivos: -Verdaderos negativos: -Falsos negativos: 1. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La BSGC ofrece una mejor ET cuando se combina el marcaje del colorante con el isótopo.

II II.3

Kollias J. (52) Aus N Z J Surg 2000; 70: 485-489.

Clinical and histological factors associated with sentinel node identification in breast cancer.

169 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y análisis de las variables relacionadas con la ET.

-Marcaje: colorante+Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 169. -Pacientes con hallazgo de GC: 142. -Verdaderos positivos: 53. -Verdaderos negativos: 84. -Falsos negativos: 5. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La ET se incrementó significativamente en pacientes menores de 50 años, con tumores palpables, con la positividad en la gammagrafía previa, con la experiencia del cirujano y con la sociación de azul+Tc. El estudio multivariante seleccionó la positividad en gammagrafía, la experiencia del cirujano y el uso combinado de azul+Tc como las variables más implicadas en la ET.

II II.3

Molland J. (57) Aust N Z J Surg 2000; 70: 98-102.

Sentnel node biopsy in breast cancer: results of 103 cases.


-Marcaje: colorante+Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 103. -Pacientes con hallazgo de GC: 87. -Verdaderos positivos: 42. -Verdaderos negativos: 43. -Falsos negativos: 2. -Media de GC: 1,5. -Tamaño tumoral medio: NR.

-La exclusión de los tumores T3 permite una correlación del 100% sin FN.

II II.3

99

Bass S. (29) Am Surg 1999; 65: 857-861.

Lymphatic mapping with sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancers < 1 centimeter (T1a-T1b).

700 Estudio prospectivo norandomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 700. -Pacientes con hallazgo de GC: 665. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: 2.

La utilización de la BSGC en tumores menores de 1 cm permite una mejor estadificación de la enfermedad ya que provee de poco material para un estudio exhaustivo. La incidencia de metástasis en tumores <1 cm fue del 20%. La incidencia de metástasis ganglionar en tumores in situ fue del 7,6%.

II II.3

Tafra L. (63) Ann Surg 2001; 233; 51-59.

Multicenter trial of sentinel node biopsy for breast cancer using both technetium sulfur colloid and isosulfan blue dye.

529 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC y análisis de las variables relacionadas con la ET y FN.

-Marcaje: colorante+Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 529. -Pacientes con hallazgo de GC: 466. -Verdaderos positivos: 122. -Verdaderos negativos: 326. -Falsos negativos: 18. -Media de GC: 2,2. -Tamaño tumoral medio: NR.

-El estudio multivariante demostró una disminució significativa en la ET con pacientes mayores de 50 años y una experiencia quirúrgica menor de 10 casos. -El estudio univariante demostró una mayor incidencia de FN en los tumores localizados en los cuadrantes internos.

II II.3

Klimberg S. (7) Ann Surg 1999; 229: 860-865.

Subareolar versus peritumoral injection for location of the sentinel lymph node.

69 Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que analiza la influencia en la ET de la inyección peritumoral de colorante y la subareolar con isótopo.

-Marcaje: colorante+Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 69. -Pacientes marcadas con colorante peritumoral con hallazgo de GC: 62. -Pacientes marcadas con isótopo subareolar con hallazgo de GC: 65.

La inyección subareolar de isótopo es tan eficaz como la inyección peritumoral de colorante. La inyección subareolar con isótopoes más sencilla que la peritumoral, especialmente en lesiones no palpables, y no presenta superposición de imágenes cuando el tumor asiente en el cuadrante superoexterno o cola de Spencer.

II II.3

Rull M. (58) Rev Senol Patol Mam 2000; 13: 16-22.

Resultados de la biopsia del ganglio centinela axilar en 100 pacientes con cáncer de mama.


-Marcaje: Tc sulfurado. -Pacientes estudiadas: 100. -Pacientes con hallazgo de GC: 97. -Verdaderos positivos: 35. -Verdaderos negativos: 60. -Falsos negativos: 2. -Media de GC: 2,0. -Tamaño tumoral medio: NR.

La BSGC es un método diagnóstico apropiado para indicar la LA selectiva en acientes con GC afectado.

II II.3

100

Acea B. (123) Cir Esp 2000; 68 (suppl 1): 35.

Biopsia selectiva del ganglio centinela axilar en pacientes con cáncer de mama. Resultados preliminares.



La BSGC puede predecir la presencia o ausencia de metástasis ganglionares con un alto valor predictivo negativo.

II II.3

Jiménez J. (124) Cir Esp 2000; 68 (suppl 1): 34-35.

Ganglio centinela en cáncer de mama. Experiencia en el Instituto Valenciano de Oncología.


-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 76. -Pacientes con hallazgo de GC: 70. -Verdaderos positivos: 23. -Verdaderos negativos: 44. -Falsos negativos: 3. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La localización y biopsia del GC es una técnica de escasa morbilidad que puede predecir con una precisión del 95,7% la afectación de ganglios axilares.

II II.3

Chao C. (78) Am J Surg 2001; 307-311.

Reliable lymphatic drainage to axillary sentinel lymph nodes regardless of tumor location within the breast.

2525 Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado para evaluar la relación entre localización tumoral y la afectación ganglionar axilar en enfermas sometidas a BSGC por un cáncer de mama.

-Identificación del GC axilar en tumores centrales (95%), laterales (97%) y mediales (99%). -Incidencia de FN en tumores centrales (1,8%), laterales (10,7%) y mediales (9,4%).

Los cánceres de mama drenan a la axila independientemente de su localización mamaria.

II II.3

Cody H (71). Ann Surg Oncol 2001; 8: 13-19.

Complementarity of blue dye and isotope in sentinel lymph node localization for breast cancer: univariate and multivariate analysis of 966 procedures.

966 Estudio prospectivo no randomizado para evaluar las variables clínicas relacionadas con la ET en enfermas sometidas a BSGC por un cáncer de mama.

-Estudio multivariante: la ET tras marcaje con colorante sólo se asoció con tumores en cuadrantes externos. La ET tras marcaje isotópico se asoció sólo a la inyección intradérmica. La ET en el marcaje combinado se asoció con la linfogammagrafía positiva, la edad< 60 años y la inyección intradérmica del isótopo.

El marcaje con colorante e isótopo se complementan. Los factores predictivos de ET en el marcaje con colorante e isótopo se superponen pero no son idénticos.

II II.3

McMasters K (72). Ann Surg 2001; 234: 292-300.

Defining the optimal surgeon Experience for breast cancer sentinel lymph node biopsy: a model for implementation of new surgical techniques.

2148 Estudio multicéntricomultivariante para la selección de las variables relacionadas con la ET y FN en la BSGC.

-Estudio multivariante: La ET en la BSGC es mayor en mujeres menores de 50 años, portadoras de tumores palpables y marcadas con colorante e isótipo. -Los FN se incrementan significativamente en tunores localizados en el cuadrante superoextrerno.

Los cirujanos deberían realizar al menos 20 casos con resultados aceptables antes de abandonar la LA.

II II.3

101

Liberman L (59). AJR 2001; 177: 887-891.

Percutaneous biopsy and sentinel lymphadenectomy: minimally invasive diagnosis and treatment of nonpalpable breast cancer.

200 Estudio prospectivo norandomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC en fase terapéutica en tunores no palpables de mama.

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 200. -Pacientes con hallazgo de GC: 200. -Media de GC: 2. -Tamaño tumoral medio: 1,1.

La biopsia percutánea guiada por ecografía y la BSGC constituyen un método mínimamente invasivo para el diagnóstico y tratamiento de tumores no palpables de mama.

II II.3

Donahue E (60). Am J Surg 2001; 182: 426-428.

Sentinel node imaging and biopsy in breast cancer patientes.

42 Estudio prospectivo norandomizado para evaluación diagnóstica de BSGCcomparando el marcaje isotópico intraparenquimatoso con elsubareolar con colorante.

-Marcaje: Tc sulfurado intraparenquimatoso+colorante subareolar.

-Pacientes con hallazgo de GC: 42 con el colorante y 41 con el isótopo.

-Pacientes estudiadas: 42.

-Verdaderos positivos: 12. -Verdaderos negativos: 29. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La inyección subareolar de colorante identifica una vía de marcaje ganglionar con elevada tasa de éxito.

II II.3

Tuthill L (154). AJR 2001; 176: 407-411.

Biopsy of sentinel lymph nodes guiaded by lumphoscintigraphic mapping in patients with breast cancer.

104 Estudio prospectivo norandomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC en fase terapéutica.

-Marcaje: Tc sulfurado +colorante. -Pacientes estudiadas: 104. -Pacientes con hallazgo de GC: 99.

La BSGC es una alternativa eficaz a la LA en pacientes con cáncer de mama.

II II.3

Liberman L. (36) Radiology 1999; 211: 835-844

Sentinel lymph node biopsy after percutaneus diagnosis of nonpalpable breast cancer.

33 Estudio prospectivo norandomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC en enfermas con cáncer de mama no palpable

-Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 33. -Pacientes con hallazgo de GC: 30. -Media de GC: 1,6. -Tamaño tumoral medio: 1,1.

La BSGC puede ser realizada en enfermas con cánceres de mama no palpables. LA ssociación Tc+Azul incrementa la ET.

II II.3

Cox C (64). J Am Coll Surg 2001; 193: 5932-6000.

Learning curves for breast cancer sentinel lymph node mapping based on surgical volume analysis.

2255 Estudio prospectivo norandomizado que analiza las curvas de aprendizaje de diferentes cirujanos en la realización de la BSGC.

-Se precisan una media de 22 casos para alcanzar una detección del 90% y 63 casos para conseguir el 95%. -Los cirujanos que realizan menos de 3 BSGC al mes tienen una detección menor (86%) que los que realizan entre 3-6 o más de 6 casos mensulaes (88% y 97 %, respectivamente).

-El incremento en el volumen de casos por cirujano mejora significativamente el éxito en la detrección del GC.

II II.3

Derossis A (70). J Am Coll Surg 2001; 193: 473-478.

A trend analysis of the relative value of blue dye and isotope localization in 2000 consecutive cases of sentinel node biopsy for breast cancer.

2000 Estudio prospectivo no randomizado que analiza la influencia del marcaje combinado en la ET de la BSGC

-El incremento en la detección isotópica mejora la ET en la BSGC del 86% al 94% y disminuye la incidencia de FN del 9% al 3%.

-El incremento de la ET de la BSGC se consigue gracias a la mejora en la identificación del isótopo.

II II.3

102

Bergkvist L (79). Br J Surg 2001; 88: 1644-1648.

Multicentre study of detection and false-negative rates in sentinel node biopsy for breast cancer.

450 Estudio multicéntrico prospectivo no randomizado para la identificación de las variables relacionadas con la presencia de FN en la BSGC.

-El estudio multivariante identificó a la presencia de múltiples focos tumorales y una fase S elevada con un incremento significativo de los FN. -La experiencia del cirujano no mostró una relación significativa con la incidencia de FN aunque están incrementados durante la primera fase de la curva de aprendizaje.

-La presencia de FN durante la BSGC se relacionan con las características biológicas del tumor y en menor medida con la experiencia del cirujano.

II II.3

Wong S (77). J Am Coll Surg 2001; 192: 684-691.

Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: impact of the number of sentinel nodes removed on the fase-negative rate.

1436 Estudio prospectivo no randomizado para el estudio de al influencia del número de GC resecados en la incidencia de FN.

-La incidencia de FN fue mayor en las pacientes con un solo GC aislado (14%) que en aquellas con más de un GC identificado (4%). -El estudio multivariante demostró que la utilización del método combinado es la variable que mejor predice la identificación de varios GC.

La posibilidad de identificar varios GC, cuando éstos existen, mejora la capacidad de estadificación de la BSGC y disminuye la presencia de FN.

II II.3

103

2. Artículos que analizan la BSGC en localizaciones extra-axilaresi.

Autores Título Diseño NºCasos

Resultados Conclusiones Nivel(Task Force)

Noguchi M. (96) J Surg Oncol 2000; 73: 75-80.

Internal mammary chain sentinel lymph nodeidentification in breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado que evalúa la incidencia de ganglios centinelas en la cadena mamaria interna durante el marcaje isotopico.

41 -En 5 enfermas (12%) se identificó un GC en la cadena mamaria interna sin que ninguno presentara afectación metastásica. -Se realizo biopsia de la mamaria interna en otras 14 enfermas sin GC a este nivel y al afectación metstásica estuvo presete en dos casos.

La BSGC es imprecisa para la identificación de metástasis en la mamaria interna.

II.3

Johnson N. (97) Am J Surg 2000; 179; 386-388

Sentinel node biopsy and internal mammarylymphatic mapping in breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado que evalúa la incidencia de ganglios centinelas en la cadena mamaria interna durante el marcaje isotopico.

80 -En 10 enfermas (12%) se identificó un GC en la cadena mamaria interna, siempre en presencia de otro GC axilar. -Esta incidencia fue igual para los tumores centromediales (12%) y los asentados en cuadrantes externos (12%). -Tres enfermas presentaron metástasis ganglionar en el GC de mamaria interna y entodas ellas también existió afectación axilar. -Una enferma presentó neumotórax.

El marcaje y detección del GC debe realizarse independientemente de la localización tumoral.

II.3

Jansen L. (95) Br J Surg 1999; 87: 920-925.

Clinical relevance ofsentinel lymph nodesoutside the axila in patients with breast cancer.

Estudio prospectivo multicéntrico no randomizado que evalúa la incidencia de ganglios centinelas fuera de la axila.

113 -Se encontraron GC fuera de la axila en 21 pacientes (19%) distribuidos en mamaria interna (17), en ganglios intramamarios (3), fosa infraclavicular (2) y fosa interpectoral (2). -Los GC extraxilares fueron más pequeños y con mayor dificultad técnica para la extirpación. -Sólo una paciente presentó metástasis en mamaria interna en ausencia de afectación axilar (5,8% de los GC visualizados en mamaria interna, 5,2% de los GC extraxilares).

-El impacto clínico de los GC extraxilares es mínimo. -El impacto en el tratamiento adyuvante es pequeño por la baja incidencia de metástasis aisladas fuera de la axila y porque las características del tu or determinan en sí mismas la indicación. -La biopsia de un GC fuera de la axila debería reservarse para pequeños tumores en la afectación metastásica ganglionar modifique la indicación del tratamiento adyuvante. -El valor del GC en mamaria interna para la indicación de radioterapia local debería ser investigado.

II.3

Bale A. (155) Am J Surg 1999;

Can interpectoral nodes be sentinel nodes?.

Estudio prospectivo no randomizado para evalua si los

35 -En 7 pacientes (21%) se identificaron los ganglios interpectorales.

En cánceres de cuadrantes superiores y profundos los ganglios

II.3

i La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

104

178: 360-361. ganglios interpectorales pueden ser GC.

-Existió afectación metatásica en 4 de las siete enfermas con hallazgo de ganglio interpectoral y en 3 de ellas la afectación ganglionar interpectoral fue la única metástasis linfática.

interpectorales pueden ser el lugar más próximo de metástasis. Este hecho puede contribuir a falsos negativos en la BSGC.

Noguchi M (156). B J Surg 2002; 89: 21-34

Sentinel lymph node biopsy and breast cancer.

Artículo de revisión bibliográfica no sistemática que analiza la eficacia técnica de la BSGC.

Las metástasis en la cadena mamaria interna ocurren en un 7-15% de las pacientes axila negativas y en un 30-50% de las axilas positivas.

La LA puede ser suprimida en la práctica quirúrgica rutinaria. La identificación del GC en la cadena mamaria interna se encuentra todavía en período de investigación.

III

Dupont E (98). Am J Surg 2001; 182: 321-324.

Clinical relevance ofinternal mammary node mapping as a guide to radiation therapy.

Estudio prospective no randomizado que analiza la concordancia histológica entre el GC de mamaria interna y la linfadenectomía axilar.

1470 -Se identificacron 36 (2,4%) GC en mamaria interna de los cuales 5 (14%) se encontraban metastatizados. -Dos enfermas con afectación metastásica del GC en mamaria interna no tuvieron afectación metastásica sin afectación ganglionar axilar.

La detección de un GC en mamaria interna precisa de su biopsia para descartar su afectación neoplásica y evitar la radioterapia regional.

II.3

Van der Ent F (99). Ann Surg 2001; 234: 79-84.

Halsted revisited: internal mammary sentinel lymph node biopsy in breast cancer.

Estudio prospective no randomizado para evaluación de la BSGC en la afectación de la cadena mamaria interna.

256 -Se identificaron 65 (25,3%) GC en mamaria interna de los cuales 11 se encontraban metastatizados. -Tres enfermas con afectación metastásica del GC en mamria interna no tuvieron afectación ganglionar axilar. -Existieron 3 (8%) neumotórax como complicación postoperatoria.

LA BSGC en mamaria interna es posible sin complicaciones serias adicionales. Esta técnica mejora la estadificación ganglionar en pacientes con cáncer de mama e identifica subgrupos de alto riesgo.

II.3

Sacchini V (157). J Am Coll Surg 2001; 193: 709-713.

Surgical approach ofinternal mammary lymph node biopsy.

Estudio retrospectivo que analiza las complicaciones postoperatorias de la BSGC en mamaria interna en pacientes con tumores en cuadrantes internos o GC visible en mamaria interna.

142 -Se realizaron 142 BSGC en mamaria interna sin que se registraran complicaciones “mayores”. -En tres pacientes existió lesión pleural sin evidencia de neumotórax. -En un caso se ligó la vena mamaria interna por un sangrado traumático.

La BSGC en mamaria interna puede llevarse a cabo como parte de la técnica quirúrgica estándar sin un incremento de las complicaciones postoperatorias.

III

105

3. Artículos que analizan la BSGC en enfermas con tumores localmente avanzados y/o tratados con quimioterpia neoadyuvantej.



Bedrosian I. (48) Cancer 2000; 88: 2540-2545.

Accuracy of sentinel lymph node biopsy in patients with large primary breast tumors.

Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC en enfermas con cáncer de mama tratadas con quimioterapia neoadyuvante.

104 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 104. -Pacientes con hallazgo de GC: 103. -Verdaderos positivos: 61. -Verdaderos negativos: 42. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: 2,1.

La BSGC se justifica en enfermas con cánceres de mama mayores de 2 cm por por la elevada ET de la técnica en este grupo y porque en un 50% de estas enfermas no existe afectación ganglionar.

II.3

Chung M (31). Ann Surg Oncol 2001; 8: 687.

Role of sentinel lymph node dissection in themanagement of large (> or = 5 cm) invasive breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC en enfermas con cáncer de mama de gran tamaño (T3).

41 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 41. -Pacientes con hallazgo de GC: 41. -Verdaderos positivos: 30. -Verdaderos negativos: 10. -Falsos negativos: 1. -Tamaño tumoral medio: 7,12.

La BSGC es posible y segura en pacientes con tumores de gran tamaño y ausencia de afectación clínica axilar.

II.3

Cohen L. (37) Am J Surg Pathol 2000; 24: 1266-1272.

Identification and evaluation of axillary sentinel lymph nodes in patients with breast carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy.


38 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 38. -Pacientes con hallazgo de GC: 31. -Verdaderos positivos: 11. -Verdaderos negativos: 16. -Falsos negativos: 4. -Media de GC: 2. -Tamaño tumoral medio: 4,5.

El GC en enfermas con neoadyuvancia puede identificarse y éste predice el estado ganglionar en un número importante de casos.

II.3

Breslin T (119). J Clin Oncol 2000; 18: 3480-3486

Sentinel lymph node biopsy is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.


51 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 51. -Pacientes con hallazgo de GC: 43. -Verdaderos positivos: 22. -Verdaderos negativos: 18. -Falsos negativos: 3. -Tamaño tumoral medio: 5.

La BSGC es un método viable para guiar el tratamiento axilar en pacientes sin adnopatías axilares tras la quimioterapia neoadyuvante.

II.3

Nason K (115). Cancer 2000; 89: 2187-2194.

Increased false negative sentinel node biopsy rates after preoperativechemotherapy for invasive breast carcinoma.



La quimioterapia preoperatoria se asocia a un alta incidencia de falsos negativos en la BSGC.

II.3

Julian T (116). Sentinel lymph node biopsy Estudio prospectivo no 31 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. El éxito en el hallazgo del GC y la II.3

j La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

106

Am J Surg 2001; 182: 407-410.

after neoadjuvantchemotherapy for breast cancer.

randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC en enfermas con cáncer de mama tratadas con quimioterapia neoadyuvante.

-Pacientes estudiadas: 31. -Pacientes con hallazgo de GC: 29. -Verdaderos positivos: 11. -Verdaderos negativos: 18. -Falsos negativos: 0.

incidencia de falsos negativos es similar a las mujeres que no reciben quimioterapia neoadyuvante

Haid A (117). Cancer 2001; 92: 1080-1084.

Is sentinel lymph node biopsy reliable andindicated after preoperative chemotherapy in patients with breast carcinoma?



La BSGC se muestra como un método adecuado para la estadificación de la axila en enfermas con cáncer de mama sometidas a quimioterapia neoadyuvante. La palpación de adenopatías antes de la quomioterapia se asocia a la no identificación del GC en la gammagrafía preoperatoria.

II.3

107

4. Artículos que analizan la necesidad de LA en enfermas con afectación del GCk.



Cserni G (106). Eur J Surg Oncol 2001; 27: 532-538.

Sentinel lymph-nodebiopsy-based prediction of further breast cancermetastases in the axila.

Estudio retrospectivo no randomizado que analiza las variables predictoras de afectación neoplásica en ganglios no centinela.

111 - El estudio multivariante identificó como factores predictores de afectación axilar el tamaño tumoral > 1,8 cm, presencia de afectación múltiple en el GC y afectación parenquimatosa del GC.

LA LA continúa siendo el estándar terapéutico en las mujeres con afectación del GC.

II.3

Weiser M (107). Ann Surg Oncol 2001; 8: 145-149.

Lymphovascular invasion enhances the prediction of non-sentinel nodemetastases in breast cancer patients with positivesentinel nodes.

Estudio prospectivo no randomizado que analiza las variables predictoras de afectación neoplásica en ganglios no centinela.

1000 -La incidencia de metástasis en ganglios no centinela se relacionó en el estudio multivariante con un tamaño tumoral > 1 cm, la presencia de invasión linfovascular y metástasis > 2 mm en el GC.

Los pacientes con tumores pequeños (< 1 cm), con ausencia de invasión linfovascular y micrometastasis en el GC pueden no precisar una LA de rescate.

II.3

Turner R (105). Cancer 2000; 89: 574-581.

Pathologic featuresassociated with nonsentinel lymph node metastases in patients with metastatic breast carcinoma in sentinel lymph node.

Estudio retrospectivo no randomizado que analiza las variables predictoras de afectación neoplásica en ganglios no centinela.

514 - El estudio multivariante identificó como factores predictores de afectación axilar la infiltración linfovascular, el tamaño de la metástasis en el GC y la invasión extracapsular del GC.

Un estudio patológico exhaustivo del tumor primario y el GC puede incrementar la recisión en la selección de pacientes para la LA de rescate.

II.3

Abdessalam S (108). Am J Surg 2001; 182: 316-320.

Predictors of positiveaxillary lymph node biopsy in breast cancer.


442 - El estudio multivariante identificó como factores predictores de afectación axilar la infiltración linfovascular, la infiltración extracapsular del GC y una metástasis > 2 mm en el GC.

Las pacientes con un GC invadido, infiltración linfovascular, infiltración extracapsular y metástasis > de 2 mm sufren un incremento significativo en la frecuencia de afectación de otros ganglios axilares.

II.3

Chua B (109). Cancer 2001; 92: 1769-1774.

Treatment implications of a positive sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast carcinoma.


140 - El estudio univariante identificó como factores predictores de afectación axilar un tamaño tumoral mayor de 2 cm.

-El estudio no identifica un subgrupo de pacientes con baja probabilidad de afectación de otros ganglios axilares. -La LA debería ser llevada a acabo en todas las enfermas con afectación del GC.

II.3

Wong S (101). Arch Surg 2001; 136: 563-568.

Predicting status of the nonsentinel axillary nodes. A multicenter study.

Estudio prospectivo multicémtrico no randomizado que analiza las variables predictoras de afectación neoplásica en ganglios no centinela.

1286 - El estudio multivariante identificó como factores predictores de afectación axilar un tamaño tumoral mayor de 2 cm y la afectación neoplásica de más de un GC.

-La afectación de ganglios no centinelas se incrementa en pacientes con tumores mayores de 2 cm y cuando existe más de un GC afectado. -Pacientes con tumores de pequeño tamaño tambien presentan riesgo de

II.3

k La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

108

afectación de otros ganglikos axilares.

Kamath V (104). Arch Surg 2001; 136: 688-692.

Characteristics of thesentinel lymph node in breast cancer predict further involvement of higher-echelon nodes in te axilla.


101 - El estudio univariante identificó como factores predictores de afectación axilar el tamaño tumoral y metástasis mayores de 2 mm en el GC.

-Las pacientes con micrometástasis en el GC presentan un bajo riesgo de afectación de otros ganglios axilares. -La LA puede no ser necesaria en enfermas con micrometástasis en el GC.

II.3

Rahusen F (110). Arch Surg 2001; 136: 1059-1063.

Predictive factors formetastatic involvement of nonsentinel nodes inpatients with breast cancer.


255 - El estudio univariante identificó como factores predictores de afectación axilar el número de GC afectados y metástasis mayores de 1 mm en el GC.

-La incidencia en la afectación de otros granglios axilares se relaciona con el número de GC afectados y con micrometástasis mayores de 1 mm.

II.3

Sachdev U (140). Am J Surg 2002; 183: 213-217.

Predictors of nonsentinel node metastasis in breast cancer patients.


190 -El estudio multivariante identificó como factores predictores de afectación axilar un tamaño tumoral mayor de 2 cm, la presencia de invasión linfovascular, la presencia de macrometástasis en el GC y el marcaje con trazador isotópico.

-Existen predictores para la afectación de los gangliso no centinelas y pueden ser útiles para seleccionar aquellas enfermas en donde la BSGC sóla es inadecuada.

II.3

Viale G (102). Cancer 2001; 92: 1378-1384.

Histologic detection and clinical implications of micrometastases in axillary sentinel lymph nodes for patients with breastcarcinoma.

Estudio prospectivo no randomizado que analiza las variables predictoras de afectación neoplásica en ganglios no centinela en enfermas con afectación micometastásica del GC.

109 -El estudio multivariante identificó como factores predictores de afectación axilar la presencia de macrometástasis en el GC.

-Las enfermas con micrometástasis en el GC deben ser sometidas a LA para una correcta estadificación a pesar de que existe baja incidencia de afectación de otros ganglios en presencia de micrometástasis menores de 1 mm.

II.3

109

5. Artículos de revisión sobre la BSGCl

Autores Título Diseño Resultados Conclusiones Nivel(Task Force)

Hill A. (158) J Am Coll Surg 1999; 188: 545-549.

Sentinel lymphatic mapping in breast cancer.

Estudio de revisión bibliográfica no sistemática sobre la ET de la BSGC. -Período de estudio: 1993-1998. -Nº artículos revisados: 20.

-ET: oscila entre el 40% (Folscher 1997) y el 100% (Borgstein 1997).

La BSGC puede ser una alternativa segura a la LA. Antes de su implantación debe ser corroborado por estudios multicéntrico prospectivos.

III

Hsueh E. (159) J Am Coll Surg 1999; 189: 207-213.

Sentinel nodebiopsy in breast cancer.

Estudio de revisión bibliográfica no sistemática sobre las características técnicas e histológicas de la BSGC. -Período de estudio: 1993-1998. -Nº artículos revisados: 18.

-ET: oscila entre el 67% (Dale 1998) y el 98% (Veronesi 1997). -Media de GC: oscila entre 1 (Barnwell 1998) y 2,9 (miner 1998). -Metástasis única en GC: oscila entre el 27% (Koller 1998) y el 67% (Albertini 1996). -Incidencia de FN: oscila entre el 0% (Krag 1993) y el 15% (O´Hea 1998).

Los cirujanos no deberían ofrecer esta técnica a sus enfermas hasta que acrediten una ET y FN aceptables.

III

Sandrucci S. (69) Tumori 1999; 85: 425-434.

Sentinel lymphnode mapping and biopy for breast cancer. A review of the literaturerelative to 4791 procedures.

Estudio de revisión bibliográfica no sistemática sobre las características técnicas e histológicas de la BSGC.

-Nº artículos revisados: 98. -Período de estudio: 1993-1999.

-ET: oscila entre el 65% (Giuliano 1994) y el 98,7% (Veronesi 1999). -Drenaje linfático a mamaria interna: oscila entre el 0% (DeCicco 1998) y el 35% (Uren 1998). -Drenaje exclusivo a mamaria interna: oscila entre 1,5% (Borgstein 1998) y el 5,9% (Uren 1995). -Metástasis única en GC: oscila entre el 41,3% (DeCicco 1998) y el 73,8% (Giuliano 1997).

-ET con azul ha oscilado entre el 65-93% con una media del 80%. -ET con trazador isotópico ha oscilado entre 82-98% con una media del 91%. -ET con azul+trazador tiene de media un 93%. -ET se incrementa con la curva de aprendizaje. -La inyección suele ser peritumoral o subdérmica.

III

Miltenburg D (160). J Surg Res 1999; 84: 138-142.

Meta-analysis ofsentinel lymph nod biopsy in breast cancer.


-ET: la ET media de los estudios revisados fue del 83,6%, pero se incrementó al 97% cuando se utilizó albúmina radiocoloide y al 94% cuando se combinó el radiocoloide con el colorante. -Metástasis única en GC: 19%. -Incidencia de FN: 5,1%

-La técnica que proporciona la mayor ET es el marcaje con albúmina radiocoloide o al combinación de radiocoloide y colorante. -La identificación del GC se simplifica cuando se realiza antes de la excisión tumoral.

III

Von Smitten K. (65) Acta Oncol 1999; 38 (suppl 13):33-36.

Sentinel nodebiopsy in breast cancer.


-ET: oscila entre el 66% (Giuliano 1994) y el 100% (Borgstein 1997). -Incidencia de FN: oscila entre el 0% (Krag 1993) y el 12% (Giuliano 1994).

-Antes de la generalización de la técnica debe realizarse un consenso sobre la incidencia de FN en la BSGC. -Desde el punto de vista teórico puede aceptarse una incidencia de FN entre el 2-3%.

III

l La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

110

Crowe P. (161) Aust N Z J Surg 2000; 70: 288-296.

Management of the axilla in early breast cacer: is it time to change tack?.


-ET: oscila entre el 66-94% con colorante, 69-98% con isótopo y 90-100% con el método combinado. -Incidencia de FN: oscila entre el 8% con colorante, el 4% con isótopo y el 4% con el método combinado.

-Se precisan estudios randomizados para poder recomendar la BSGC como un procedimiento estándar.

III

Sakorafas G. (3) Am Surg 2000; 66: 667-674.

Sentinel lymphnode biopsy in breast cancer.


-ET: oscila entre el 66% (Giuliano 1994) y el 98% (Veronesi 1997). -Incidencia de FN: oscila entre el 0% (Krag 1993) y el 5% (O´Hea 1998).

Hasta la obtención de datos a largo plazo, esta técnica debería ser considerada experimental y realizada por cirujanos con experiencia.

III

Giuliano A. (67) Arch Surg 1999; 134: 195-199.

Mapping a pathway for axillary staging.


-ET: oscila entre el 66% (Giuliano 1994) y el 98% (Veronesi 1997). -Metástasis única en GC: oscila entre el 27% (Koller 1998) y el 67% (Giuliano 1997). -Predicción del estatus ganglionar: oscila entre el 95% (O´Hea 1998) y el 100% (Giuliano 1997).

No hay duda de que la BSGC puede predecir el estado ganglionar de las enfermas con cáncer de mama. Los equipos que hayan realizado un número suficiente de BSGC con una buena predicción del estatus ganglionar pueden abandonar la LA rutinaria.

III

Simmons R (62). J Am Coll Surg 2001; 193: 206-209.

Review of sentinel lymph nodecredentialing: how many cases are enough?.

Estudio de revisión bibliográfica no sistemática sobre los criterios de acreditación en la BSGC. -Período de estudio: 1994-2000.

Las curvas de aprendizaje en la BSGC muestran una identificación del GC e n el 85% y na ncidencia de FN del 5% tras la realización de 10-20 casos.

Para la acrediatción de un cirujano es necesaria la realización de 10-20 casos de BSGC seguida de LA cn una dentificación del 85% y una incidencia de FN inferior al 5%.

III

111

6. Estudios que analizan la linfadenctomía axilar selectiva tras BSGCm


Validez Estudio Conclusiones Nivel (Task Force)

Giuliano AE. (83) J Clin Oncol 2000; 18: 2553-2559.

Prospective observacional Study of Sentynel lymphadenectomy without further axillary disecction in patients with sentinel node-negative breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado en enfemas con cáncer de mama sometidas a LA selectiva según el resultado de la BSGC.

125 -Técnica de marcaje: colorante. -Pacientes estudiadas: 133. -Pacientes con hallazgo de GC: 132. -Pacientes con afectación del GC: 57. -Pacientes sin afectación del GC: 67 (en este grupo sólo se realizó BSGC). -Complicaciones de la LA: 20 pacientes (35%). -Complicaciones de la BSGC: 2 pacientes (3%). -Recidivas: no hubo recidivas axilares e un seguimiento medio de 39 meses.

Las complicaciones postoperatarias de la BSGC son significativamente menores a las de la LA convencional. La ausencia de recidivas axilares sugirere que la BSGC es una alternativa diagnóstica válida a la LA convencional y ésta puede ser suprimida en las enfermas con GC negativo.

II.2

Rahusen F. (114) Surgery 2000; 128: 6-12.

The implementation of the sentinel node biopsy as a routine procedure for patients with breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado en enfemas con cáncer de mama sometidas a LA selectiva según el resultado de la BSGC.

115 -Técnica de marcaje: Tc albúmina+colorante. -Pacientes estudiadas: 115. -Pacientes con hallazgo de GC: 105. -Pacientes con afectación del GC: 37. -Pacientes sin afectación del GC: 68 (en este grupo sólo se realizó BSGC).

La biopsia de todos los ganglios radioactivos y las adenopatías palpables proporciona una mayor fiabilidad en la BSGC.

II.2

Winchester D. (20) J Am Coll Surg 1999; 188: 597-603.

Sentinel lymphadenectomy forbreast cancer: experience with 180 consecutive patients: efficacy of filtered technetium 99m sulphur colloid with overnight migration time.

Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC que analiza la influencia en la ET de la filtración del isótopo. No se realizó LA a partir de la paciente nº 72.

180 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. -Pacientes estudiadas: 180. -Pacientes con hallazgo de GC: 162. -Es imposible identificar otros datos del estudio por la mala descripción.

La BSGC puede ser una técnica apropiada para la supresión de la LA en algunas mujeres con cáncer de mama.

III

Bass S. (22) J Am Col Surg 1999; 189: 183-194.

The role of sentinel lymph node biopsy in breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado para evaluación diagnóstica de la BSGC. Incluye, además, una serie de 514 enfermas con LA según los hallazgos del GC.

514 -Marcaje: Tc albúmina+colorante. -Pacientes estudiadas: 173. -Pacientes con hallazgo de GC: 173. -Verdaderos positivos: 53. -Verdaderos negativos: 119. -Falsos negativos: 1. -Media de GC: NR. -Tamaño tumoral medio: NR.

La curva de aprendizaje precisa de una media de 23 pacientes por cirujano para lograr una ET del 90% ±4,5% y 53 pacientes para lograr el 95%±2,3%.

III

Veronesi U (111). Eur J Cancer 2001; 37: 454-458.

Sentinel lymp node biopsy as an indicator for axillary dissection in early breast cancer.

Estudio prospectivo no randomizado en enfemas con cáncer de mama sometidas a BSGC sin LA.

285 -Técnica de marcaje: Tecnecio. -Pacientes estudiadas: 379. -Pacientes con afectación del GC: 94. -Pacientes sin afectación del GC: 285 (en este grupo sólo se realizó BSGC).

En pacientes con tumores de pequeño tamaño y sin afectación clínica axilar la BSGC es el procedimiento de elección para la esatdificación axilar.

II.3

m La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.

112

-Complicaciones de la BSGC: no mencionadas. -Recidivas: no hubo recidivas axilares.

Roumen R (112). Br J Surg 2001; 88: 139-1643.

Treatment of 100 patients with sentinel node-negative breast cancer without further axillary dissection.


100 -Técnica de marcaje: tecnecio+colorante. -Pacientes estudiadas: 100. -Pacientes sin afectación del GC: 100 (en este grupo sólo se realizó BSGC). -Complicaciones de la LA: ninguna. -Recidivas: 1 recidiva axilar en un seguimiento medio de 24 meses.

Cuando se adoptan los criterios estrictos para la BSGC, esta técnica es un procedimiento seguro para la estadificación axilar.

II.3

Schrenk P (113). J Surg Oncol 2001; 77: 165-170.

Follow-up of sentinel node biopsy negative breast cancer patients without axillary lymph node dissection.


247 -Técnica de marcaje: tecnecio+colorante. -Pacientes estudiadas: 247. -Pacientes con hallazgo de GC: 227. -Pacientes con afectación del GC: 82. -Pacientes sin afectación del GC: 145 (en este grupo sólo se realizó BSGC). -Complicaciones de la BSGC: 2 pacientes (1,3%). -Recidivas: no hubo recidivas axilares e un seguimiento medio de 22 meses.

La BSGC puede evaluar la estadificación axilar en un grupo seleccionado de enfermas.

II.3

113

ANEXO 3: Artículos excluidos

Autores Descripción Fuente Bibliográfica N Causa Exclusión Anderson TJ Histopathology 1999; 35(1): 82-4 Estudio AP de GC Bianchi C Clin Nucl Med 1999; 24(7): 501-3 1 No estudio de BSGC Cserni G J Clin Pathol 1999; 52(12): 922-4 58 Estudio AP de GC Cserni G Pathol Oncol Res 1999; 5(2): 129-33 Estudio AP de GC Kamm BL Radiol Technol 1999; 70(4): 323-33 No estudio de BSGC Britten AJ Eur J Nucl Med 1999; 78-63 Estudio de medicina nuclear Kelley SW Arch Pathol Lab Med 1999; 123(6): 533-5 28 Estudio AP de GC Miner TJ Ann Surg Oncol 1999; 6(1): 75-82 Estudio de medicina nuclear Howard-Alpe G Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999; 11(2): 111-7 Artículo de opinión Ku NN Surg Oncol Clin N Am 1999; 8(3): 469-79 Estudio AP de GC Czerniecki BJ Cancer 1999; 85(5): 1098-103 44 Estudio AP de GC Koops HS Radiother Oncol 1999; 51(1): 1-7 No estudio de BSGC McCready DR Can J Surg 1999; 42(6): 406-7 Artículo de opinión Muñoz A Rev Esp Med Nucl 1999; 18(1): 37-42 10 Estudio de medicina nuclear Pendas S Ann Surg 1999; 65(6): 500-5 478 Estudio AP de GC Rehman S Md Med 1999; 48(3): 105-10 24 Estudio de difícil localización Nieweg OE Eur J Nucl Med 1999; 26(4 suppl): S11-6 Artículo de opinión Ratanawichitrasin A Br J Surg 1999; 86(10): 1346-8 55 Estudio AP de GC Keshtgar MRS Eur J Nucl Med 1999; 26(1): 57-67 Estudio de medicina nuclear Dowlasthahi K Cancer 1999; 86(6): 990-6 52 Estudio AP de GC Bobin JY Eur J Cancer 1999; 35(4): 569-573 83 Estudio AP de GC Giuliano AE Arch Surg 1999; 134(2): 195-9 Artículo de opinión Turner RR Am J Surg Pathol 1999; 23(3): 263-7 42 No estudio de BSGC Valdés Olmos RA Rev Esp Med Nucl 1999; 18(2): 111-121 Artículo de opinión Van der Ent FW Eur J Surg Oncol 1999; 25(1): 24-9 70 Estudio de medicina nuclear Van Diest PJ Histopathology 1999; 35(1): 14-8 74 Estudio AP de GC Veronesi U Br J Surg 1999; 86(1): 1-2 Artículo de opinión Roumen RM Eur J Surg Oncol 1999; 25(4): 347-51 99 Estudio de medicina nuclear Tsang WY Adv Anat Pathol 1999; 6(2): 92-6 Estudio AP de GC Turner RR Am J Clin Pathol 1999; 112(5): 627-34 278 Estudio AP de GC Dunnwald LK J Nucl Med Technol 1999; 27(2): 106-11 93 Estudio de medicina nuclear Cox CE Surg Oncol Clin N Am 1999; 8(3): 447-68, vii Artículo de opinión Bigio IJ J Biomed Opt 2000;5(2): 221-8 72 No estudio de BSGC Bostick PJ Semin Nucl Med 2000; 30(1): 18-24 Estudio de medicina nuclear Canavese G J Surg Oncol 2000; 74(1): 69-74 30 Estudio fisiológico del drenaje linfático Cox C Annu Rev Med 2000; 51: 525-42 Estudio de difícil localización Cserni G Am J Clin Pathol 2000; 113(3): 351-4 36 Estudio AP de GC Guenther JM Arch Surg 2000; 135(9): 1101-5 32 Artículo mal referenciado Krag D Cancer J Sci Am 2000; Suppl 2: S121-4 Estudio de difícil localización Moffat FL In Vivo 2000; 14(1): 255-64 Artículo de opinión Motomura K Br J Surg 2000; 87(5): 597-601 101 Estudio AP de GC Nahrig J Anticancer Res 2000; 20(3B): 2209-12 40 Estudio AP de GC Parker SH Radiol Clin North Am 2000; 38(4): 809-23 Capítulo de libro Screiber RH Ann Surg Oncol 1999; 6(1): 95-101 210 Estudio AP de GC Smith PA Mod Pathol 1999; 12(8): 781-5 22 Estudio AP de GC Suggs SL Ann Surg Oncol 2000; 7(3): 188-92 286 No estudio de BSGC Turner RR Cancer 2000; 89(3): 574-81 Estudio AP de GC Weaver DL Cancer 2000; 88(5): 1099-107 431 Estudio AP de GC Chao C. Am J Surg 2001; 182: 609-615 203 Estudio AP de GC Sato K. Breast J 2001; 7: 388-391 75 Estudio de medicina nuclear Chirikos T. Int J Technol Asses Health Care 2001; 17: 626-631 555 Estudio de costes. Zervos E. Am J Surg 2001; 182: 372-376 509 Estudio AP de GC. Wong Sl. Am J Surg 2001; 182: 330-334. 973 Estudio AP de GC. Wascher R. Br J Cancer 2001; 85: 1340-6. 77 Estudio AP de GC. Feggi L. Eur J Nucl Med 2001; 1589-1596 Estudio de medicina nuclear. Kim R. Int J Oncol 2001; 19: 991-996. 23 Estudio de medicina nuclear. Turner R. Ann Surg Oncol 2001; 8: 56S-59S. Estudio AP de GC. Giuliano A Ann Surg Oncol 2001; 8: 52S-55S. Artículo de opinión. Cochran A. Ann Surg Oncol 2001; 8: 13S-17S. Artículo de opinión. Alazraki N. Radiol Clin North Am 2001; 39: 947-956. Estudio de medicina nuclear. Dowlatshahi K. Ann Surg Oncol 2001; 8: 675-681. 51 Estudio AP de GC. Xabier N. Nucl Med Commun 2001; 22: 1109-1117. 56 Estudio de medicina nuclear. Pierini A. Clin Nucl Med 2001; 26: 823-825. 23 Estudio de medicina nuclear. Van Diest P. Semin Surg Oncol 2001; 20: 238-245. Estudio AP de GC. Heiser T. Breast Cancer Res Treat 2001; 67: 125-132. 150 Estudio Ap de GC. Kellar S. AORN J 2001; 74: 197-201. Artículo de opinión.

115

Mariani G. J Nucl Med 2001; 42: 1198-1215. Estudio de medicina nuclear. Sabel M. J Surg Oncol 2001; 77: 243-246. 42 Estudio AP de GC. Bembenek A. Eur Radiol 2001; 11: 1191-1194. Estudio de medicina nuclear. Allen B. N Z Med J 2001; 114: 233-236. 36 Estudio de medicina nuclear. Hsueh E. World J Surg 2001; 25: 794-797. Estudio de medicina nuclear. Torrenga H. J Clin Pathol 2001; 54: 550-552. 86 Estudio AP de GC. Birdwell R. Radiology 2001; 220: 47-53. 136 Estudio de medicina nuclear. Gulec S. Am Surg 2001; 67: 529-532. 157 Estudio AP de GC. Canavese G. J Surg Oncol 2001; 77: 81-87. 212 Estudio AP de GC. Valdes R. Nucl Med Commun 2001; 22: 579-586. 151 Estudio de medicina nuclear. Krag D. World J Surg 2001; 25: 823-828. 145 Estudio de medicina nuclear. Veronesi U. World J Surg 2001; 25: 806-808. 295 Estudio AP de GC. Turner R. World J Surg 2001; 25: 798-805. Artículo de opinión. Nieweg O. World J Surg 2001; 25: 780-788. Artículo de opinión. McMasters K. Ann Surg 2001; 233: 676-687. 2206 Estudio de medicina nuclear. Wong J. Clin Nucl Med 2001; 26: 502-505. 1 Caso clínico en Medicina nuclear. Kane J. Ann Surg Oncol 2001; 8: 361-367. 150 Estudio AP de GC. Watanabe T. Br J Surg 2001; 88: 704-707. 87 Estudio de medicina nuclear. Rink T. Clin Nucl Med 2001; 26: 293-298. 123 Estudio de medicina nuclear. Motomura K. Eur J Surg Oncol 2001; 27: 141-145. 60 Estudio de medicina nuclear. Hodgson N. Ann Surg Oncol 2001; 8: 133-137. 47 Estudio de medicina nuclear. Rampaul R. Breast Cancer Res 2001; 3: 113-116. Estudio de medicina nuclear. Tanis P. Breast Cancer Res 2001; 3: 109-112. Estudio de revisión histórica. Cody H. Breast Cancer Res 2001; 3: 104-108. Artículo de opinión. Weaver D. Adv Anat Pathol 2001; 8: 65-73. Estudio AP de GC. Krausz Y. Nucl Med Commun 2001; 22: 25-32. 74 Estudio de medicina nuclear. Singletary S. J Am Coll Surg 2001; 192: 220-230. Artículo de opinión. Cserni G. Am Surg 2001; 67: 86-91. 60 Estudio AP de GC.

116

ANEXO 4: Consenso de la Asociación Española de Cirujanos sobre Biopsia del Ganglio Centinela en Cáncer de Mama

Reunión de Consenso de la Sección de Patología Mamaria de la Asociación Española de Cirujanos

Salamanca 5 de Octubre de 2001

Cuestiones consensuadas

1. La utilización única de radiotrazador es suficiente para la localización del ganglio centinela

axilar. 2. La técnica combinada de radiotrazador más colorante puede mejorar la detección del ganglio

centinela y el aprendizaje de la técnica. 3. La gammagrafía preoperatoria mejora los resultados de la detección del ganglio centinela. 4. La gammagrafía preoperatoria negativa no supone la imposibilidad de localización

intraoperatoria, pero se aconseja la utilización de colorantes para la localización. 5. Los radiotrazadores recomendados son: albúmina nanocoloide, sulfuro de renio y albúmina

microcoloide.

6. La actividad total administrada variará entre 1 a 3 mCi. 7. Tras la dilución en suero fisiológico el volumen total variará entre 1 a 4 ml para inyección

peritumoral y menor de 0,5 ml en la intratumoral. 8. La inyección de radiotrazador será peritumoral o intratumoral.

9. El tiempo transcurrido desde la inyección del radiotrazador hasta la localización intraoperatoria

estará comprendido entre 2 y 24 horas. 10. Aunque se pueden utilizar otros colorantes linfáticos, el más utilizado es el azul patente tipo

Linfazurín (isosulfán). 11. La inyección de colorante se aconseja peritumoral. 12. El colorante se inyectará entre 10 y 20 minutos antes de la intervención quirúrgica. 13. La biopsia del ganglio centinela cuando ha existido cirugía previa en la mama se debe

contemplar dentro de grupos de estudios prospectivos. 14. Se considera ganglio(s) centinela(s) a todo ganglio donde la gammasonda detecte más

radioactividad y/o apareciera teñido de azul, o al que fluya un conducto linfático azulado. 15. La gammagrafía positiva en mamaria interna sugiere la realización de biopsia de los ganglios de

la mamaria interna. 16. La biopsia positiva de ganglio de mamaria interna aconseja radioterapia en la cadena mamaria

interna. 17. La biopsia del ganglio centinela se puede realizar:

- con anestesia local cuando se realice en dos tiempos. - con anestesia general cuando se realice en un tiempo. - cualquiera de las dos.

117

18. Es obligatorio un consentimiento informado específico y detallado para realizar biopsia de

ganglio centinela en el cáncer de mama. 19. Las micrometástasis en ganglio centinela obligan a quimioterapia adyuvante. 20. Ante micrometástasis en el ganglio centinela axilar se debe practicar linfadenectomía axilar

salvo que se participe en un estudio clínico prospectivo. 21. La acreditación para realizar biopsia del ganglio centinela debe ser personal y de grupo.

22. La acreditación para la práctica de esta técnica afectará a cirujanos, médicos nucleares y

patólogos. 23. Cada grupo de trabajo antes de abandonar la linfadenectomía axilar sistemática debe validar la

técnica mediante unos resultados mayores de un 90% de localización y menores o iguales al 5% de falsos negativos, en un número de 50 casos. En caso de tutoría este número se puede rebajar a 30 casos.

24. Las indicaciones de la biopsia de ganglio centinela son:

- T1-2 N0 menores de 3 cm. - Tis (extenso o de alto grado) N0.

25. El estudio patológico intraoperatorio, cuando se haga tratamiento quirúrgico en un tiempo, se

puede realizar con: - improntas múltiples para HE (cada 2 mm en ganglios centinelas mayores de 5 mm, o

con bisección si es menor). - estudio inmunohistoquímico con técnica rápida. - cortes por congelación.

26. Estudio patológico postoperatorio: cortes seriados del ganglio, o de todo el ganglio si es de

pequeño tamaño, para tinciones con HE y reservar cortes para estudios e inmunohistoquímica con citoqueratinas si los previos con HE son negativos.

27. Cuando el diagnóstico es de micrometástasis ocultas (colonias de 10-20 células tumorales en

región subcapsular, o de 1-10 células aisladas) se debería clasificar: - pN0i+, cuando se utiliza inmunohistoquímica. - PN0mol+, cuando se utiliza PCR o citometría de flujo.

Expertos que toman parte del Consenso

Dr. Pablo Fernández Muñiz. Hospital Valle del Nalón. Asturias. Dr. Juan Blasco Ballester Apiña. Hospital de la Rivera de Alzira. Valencia. Dr. Vicente García. Hospital Dr. Peset. Valencia. Dr. Luís Montsech. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. Dr. Andrés Armelles Flors. Hospital Provincial de Castellón. Castellón. Dr. Alejandro Fernández León. Hospital de Bellvitge. Barcelona. Dr. Fraile López-Amos. Dr. Miguel Rull Llunch. Hospital Trias y Pujol. Badalona. Barcelona. Dr. Dr. Díaz Rolán. Hospital Universitario Valme. Sevilla. Dr. Carlos Vázquez Albadalejo. Fundación Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. Dr. Sergio Vidal Sicard. Hospital Clínico de Barcelona. Barcelona. Dr. José Antonio Alberro Aduriz. Dr. Eduardo Ayestaran Eguiguren. Instituto Oncológico de Guipúzcoa. San Sebastián. Dr. Manuel Ramos Boyero. Dr. José Ramón García Talavera. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Dr. Juan Manuel San Román Terán. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Dr. Benigno Acea Nebril. Hospital Juan Canalejo. La Coruña. Dr. Julián Illana Moreno. Hospital Virgen de la Arriexaca. Murcia. Dr. Pablo Torne Poyatos. Hospital Clínico San Cecilio. Granada. Dr. Antonio Güemes Sánchez. Hospital Clínico de Zaragoza. Zaragoza. Dr. Ricardo Pardo. Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real. Dr. Francisco Vicente García. Hospital de Navarra. Pamplona. Dr. Luís Cabañas Navarro. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

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ANEXO 5: Guía informativa sobre la BSGC para las enfermas con cáncer de mama (Modificado de la Guía de Práctica Clínica de la CMA) Estoy pendiente de ser tratada de mi tumor mamario ¿Qué procedimientos se utilizan para saber si el tumor se ha diseminado a mis ganglios linfáticos? El método más utilizado para conocer la extensión o “estadio” de un tumor mamario es la “linfadenectomía axilar”, una operación quirúrgica que extirpa y examina los ganglios situados en la axila. La “biopsia del ganglio centinela” es un método nuevo que sólo extirpará uno o dos ganglios considerados los más importantes en el área en donde ha sido descubierto el tumor. ¿Por qué se extirpan los ganglios linfáticos? Los ganglios linfáticos forman parte de un sistema que conduce un líquido, denominado linfa, a través de todos el organismo. Cuando un tumor de mama se disemina, sus células se trasladan hacia los ganglios linfáticos situados en la axila. Mediante la extirpación de estos ganglios linfáticos de la axila y su estudio bajo un microscopio, los médicos pueden obtener información sobre la extensión del tumor en ese momento. Descubrir si los ganglios son “positivos” (contienen células tumorales) o “negativos” (no contienen células tumorales) ayudará a determinar el mejor tratamiento para usted después de la intervención quirúrgica. La extirpación de los ganglios linfáticos de la axila también reduce el riesgo que su tumor surga de nuevo en la axila. ¿Qué es la Biopsia del Ganglio Centinela? Durante la biopsia del ganglio centinela se inyecta un líquido radioactivo y un colorante alrededor del tumor mamario que serán transportados hacia los ganglios de la axila. El primer ganglio al cual llegan estos marcadores se define como ganglio centinela y será extraido por el cirujano para ser analizado. Si el ganglio centinela es positivo (contiene células tumorales) es posible que otros ganglios de la axila también presenten afectación por la enfermedad. Si el ganglio centinela es negativo (no contiene células tumorales) es probable que otros ganglios de la axila tampoco se encuentren afectados. De esta forma el ganglio centinela nos informa de la afectación o no del resto de ganglios de la axila. ¿Cuáles son los beneficios de la Biopsia del Ganglio Centinela? Si usted realiza la biopsia del ganglio centinela podrá prevenir los efectos secundarios de la linfadenectomía axilar. Estos efectos secundarios son la limitación en el movimiento del hombro, el dolor, la falta de sensibilidad en la axila y parte interna del brazo, y el linfedema (hinchazón del brazo). ¿Cuáles son las desventajas de la Biopsia del Ganglio Centinela? Cuando se realiza la biopsia del ganglio centinela hay un pequeño riesgo, generalmente menor del 5%, de no encontrar células tumorales en su interior pero sí presentes en otros ganglios de la axila. Este evento se define como “falso negativo” ya que la técnica falla en la identificación del verdadero estado ganglionar. La trascendencia del falso negativo es que puede afectar a la decisión en el tratamiento o incrementar el riesgo de recaida de la enfermedad. ¿Qué debería hacer si el ganglio centinela es negativo para células tumorales? Si el ganglio centinela no contiene células tumorales no se requieren más intervenciones quirúrgicas para la estadificación de su enfermedad. ¿Qué debería hacer si el ganglio centinela es positivo para células tumorales? Si el ganglio centinela contiene células tumorales es posible que otros ganglios de la axila también se encuentren afectados por la enfermedad y por ello es aconsejable realizar una linfadenectomía axilar. ¿Cuándo no debería realizarse la Biopsia del Ganglio Centinela?

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Si usted ha sido sometida a radioterapia en la mama no debería someterse a la biopsia del ganglio centinela. Tampoco debería realizar esta técnica si usted tiene ganglios axilares palpables, tumores de mama de gran tamaño o tumores con más de una localización en la mama, o bien si ha realizado una reducción mamaria en el pasado. ¿Qué cuestiones debo preguntar a mi cirujano sobre la biopsia del ganglio centinela? La biopsia del ganglio centinela es un nuevo procedimiento quirúrgico que necesita una experiencia acreditada por parte del cirujano. El aprendizaje de esta técnica precisa de la realización de un número suficiente de intervenciones que permita al cirujano adquirir la experiencia necesaria en la identificación del ganglio centinela y su correlación con el estado ganglionar axilar. Cuando un cirujano inicia su experiencia en la biopsia del ganglio centinela también realiza simultáneamente una linfadenectomía axilar en todas las enfermas. Se ha sugerido que un cirujano debe realizar, al menos, 30 intervenciones quirúrgicas con una identificación del ganglio centinela del 85% y una incidencia de falsos negativos igual o inferior al 5%. Usted debería preguntar a su cirujano las siguientes cuestiones: - ¿Con qué frecuencia realiza intervenciones quirúrgicas de cáncer de mama? Un cirujano que no

realiza frecuentemente intervenciones de cáncer de mama no debería realizar la biopsia de ganglio centinela.

- ¿Cuántas biopsias de ganglio centinela ha realizado y cuál es su eficacia técnica

con este procedimiento? Los cirujanos que ofrecen esta técnica deben informar a sus pacientes sobre la frecuencia de hallazgo del ganglio centinela y el número de veces que han identificado correctamente el ganglio centinela.

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ANEXO 6: Documentos jurídicos y éticos DOCUMENTOS JURIDICOS Ley 14/1986, de 25 de Abril, General de Sanidadn. Artículo 10. Punto 4.

A ser advertido de si los procedimientos pronósticos, diagnósticos y terapéuticos que se le apliquen, pueden ser utilizados en función de un proyecto docente o de investigación que, en ningún caso podrá comportar peligro para su salud, En todo caso será imprescindible la previa autorización y por escrito y la aceptación por parte del médico y de la Dirección del correspondiente Centro Sanitario. Artículo 10. Punto 5.

A que se le dé en términos comprensibles, a él y a sus familiares allegados, información completa y continuada, verbal y escrita sobre su proceso, incluyendo diagnóstico y alternativas de tratamiento. Título III. De los Ensayos Clínicos. Artículo 59. Definición. A los efectos de esta Ley se entiende por ensayo clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada hacia algunos de los siguientes fines: a)Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excrección en el organismo humano. b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada. c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad. Artículo 60. 2. Los ensayos clínicos deberán realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos que afecten a la investigación biomédica en la que resultan afectados seres humanos, siguiéndose a estos efectos los contenidos en la declaración de Helsinki y sucesivas declaraciones que actualicen los referidos postulados. 5. En el caso de ensayos clínicos sin interés terapéutico particular para el sujeto de la experimentación, el consentimiento costará siempre por escrito. Artículo 110. Corresponde a la Administración Sanitaria del Estado valorar la seguridad, eficacia y eficiencia de las tecnologías relevantes para la salud y la asistencia sanitaria. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de Ensayos Clínicos con Medicamentoso. Artículo 1. Ámbito de aplicación. Este Real Decreto se refiere a todos los ensayos clínicos con medicamentos o productos en fase de investigación clínica que se realicen en España, incluyendo radiofármacos, hemoderivados, alergenos, plantas medicinales y todas aquellas sustancias consideradas como medicamentos en el artículo 8 de la Ley 25/1990 del Medicamento. Real Decreto 63/1995, de 20 de Enero, sobre Ordenación de Prestaciones Sanitarias del Sistema Nacional de Saludp. Artículo 2. Punto 3. En todo caso, no se consideran incluidas en las prestaciones sanitarias aquellas atenciones, actividades o servicios en la que concurra alguna de las siguientes circunstancias:

n B.O.E. nº 102 de 29 de abril de 1986. o B.O.E. nº 114 de 13 de Mayo de 1993. p Las Prestaciones Sanitarias del Sistema Nacional de salud. Normativa Reguladora. 2ª Edición. Ministerio de Sanidad y Consumo. Centro de Publicaciones. Madrid 1999.

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a) Que no exista suficiente evidencia científica sobre su seguridad y eficacia clínicas o que hayan quedado manifiestamente superadas por otras disponibles.

b) Que no esté suficientemente probada su contribución eficaz a la prevención, tratamiento o curación de las enfermedades, conservación o mejora de la esperanza de vida, autovalimiento y eliminación o disminución del dolor y el sufrimiento.

Disposición adicional primera. 1. La incorporación de nuevas técnicas o procedimientos diagnósticos o terapéuticos, en el ámbito de

las prestaciones a que se refiere este Real Decreto, deberá ser valorada, en cuanto a su seguridad, eficacia y eficiencia, por la Administración sanitaria del Estado, conforme a lo previsto en el artículo 110 de la Ley General de Sanidad.

2. El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá autorizar, por propia iniciativa o a propuesta de los correspondientes servicios de salud y con carácter previo a su utilización generalizada en el Sistema, la utilización de determinadas técnicas o procedimientos por un plazo limitado y en la forma y con las garantías que considere oportunas.

Disposición adicional segunda La incorporación de nuevas prestaciones sanitarias del Sistema Nacional de Salud, con cargo a la Seguridad Social o fondos estatales adscritos a la sanidad, se realizará mediante Real Decreto, previo informe del Consejo Interterritorial del Sistema de Salud y dictamen del Consejo de Estado y se tendrá en cuenta su eficacia, eficiencia, seguridad y utilidad terapéuticas, las ventajas y alternativas asistenciales, el cuidado de grupos menos protegidos o de riesgo y las necesidades sociales. Decreto 32/1996, do 25 de Xaneiro, polo que se regula a realización de ensaios clínicos na Comunidade Autónoma de Galicia. (D.O.G. número 26, do 6 de Febreiro de 1996)q. 1. Obxeto

O presente decreto ten por obxeto a regulación dos ensaios clínicos que se realicen no ámbito da Comunidade Autónoma de Galicia, sen prexuízo do establecido no R.D. 561/1993, do 16 de Abril polo que se establecen os requisitos para a realización de ensaios clínicos con medicamentos, e demais disposicións que sexan de aplicación.

2. Conceptos básicos Considérase ensaio clínico toda avaliación experimental dun producto, substancia, medicamento, técnica diagnóstica ou terapéutica que a través da súa aplicación a seres humanos pretenda varola-la súa eficacia e seguridade.

Ley Gallega reguladora del Consentimiento Informado y de la Historia Clínica de los Pacientes Titulo II Del consentimiento informado Artículo 3. Definición 1. A los efectos de esta ley, se entiende por consentimiento informado la conformidad expresada por el paciente, manifestada por escrito, y tras la obtención de una información adecuada, para la realización de un procedimiento diagnóstico o terapéutico que afecte a su persona y que comporte riesgos importantes, notorios o considerables.

La prestación del consentimiento informado es un derecho del paciente y su obtención es un deber del médico. 2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado anterior, todo paciente tiene derecho a la información general que se establece en el artículo 10.5 de la Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad. Artículo 4. Prestación del consentimiento

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q Normativa Sanitaria Galega. Xunta de GaliciaSecretaría Xeralda Consellería de sanidade e servicios Sociais. Santiago 1999.

El consentimiento lo deberá solicitar el médico designado por el centro sanitario para la atención al paciente o el que practique la intervención diagnóstica o terapéutica.

El paciente tendrá también derecho a que se tome en consideración su voluntad, expresada con anticipación ante el personal facultativo del centro sanitario, cuando no se encuentre en situación de manifestarla en el momento de la intervención y conste por escrito debidamente firmada. Artículo 5. Características de la información previa al consentimiento 1. La información será habitualmente verbal y constará además por escrito en aquellos actos diagnósticos y terapéuticos que entrañen un riesgo considerable para el paciente. 2. La información será comprensible, continuada, razonable y suficiente. 3. La información se facilitará con antelación suficiente para que el paciente pueda reflexionar y decidir libremente. 4. La información será objetiva, específica y adecuada al procedimiento, evitando los aspectos alarmistas que puedan incidir negativamente en el paciente. 5. La información deberá incluir: - Identificación y descripción del procedimiento. - Objetivo de éste. - Beneficios que se espera alcanzar. - Alternativas razonables a dicho procedimiento. - Consecuencias previsibles de su realización. - Consecuencias de la no realización del procedimiento. - Riesgos frecuentes. - Riesgos poco frecuentes, cuando sean de especial gravedad y estén asociados al procedimiento de

acuerdo con el estado de la ciencia. - Riesgos personalizados de acuerdo con la situación clínica del paciente. Artículo 6. Responsabilidad de información previa o consentimiento

La obligación de informar incumbe al médico designado por el centro sanitario para la atención del paciente, sin perjuicio de que le corresponda a todos los profesionales dentro del ámbito de su intervención. Ley 21/2000, de Cataluña, sobre los derechos de información relativos a la salud, la autonomía del paciente y la documentación clínica. (Aprobada por el Parlamento catalán el 21 de diciembre de 2000. Entró en vigor el 12 de enero de 2001)

CAPITULO 4 Respeto al derecho a la autonomía del paciente

Artículo 6. Del consentimiento informado 1. Toda intervención en el ámbito de la salud requiere que la persona afectada haya dado su consentimiento específico y libre y que haya sido informada previamente, de acuerdo con lo que establece el artículo 2. 2. El consentimiento ha de hacerse por escrito en el caso de intervenciones quirúrgicas, procedimientos diagnósticos invasivos y, en general, cuando se trate de procedimientos que comporten riesgos e inconvenientes notorios y previsibles, susceptibles de percutir en la salud del paciente. 3. El documento de consentimiento ha de ser específico para cada supuesto, sin perjuicio que se puedan adjuntar hojas y otros medios informativos de carácter general. Ha de contener información suficiente sobre el procedimiento de que se trata y sobre sus riesgos. 4. En cualquier momento la persona afectada podrá revocar libremente su consentimiento.

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Ley 41/2002, de 14 de Noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Artículo 2. Principios básicos.

1. La dignidad de la persona humana, el respeto a la autonomía de su voluntad y a su intimidad orientarán toda la actividad encaminada a obtener, utilizar, archivar, custodiar y transmitir la información y la documentación clínica.

2. Toda actuación en el ámbito de la sanidad requiere, con carácter general, el previo consentimiento de los pacientes o usuarios. El consentimiento, que debe obtenerse después de que el paciente reciba una información adecuada, se hará por escrito en los supuestos previstos en la Ley.

3. El paciente o usuario tiene derecho a decidir libre mente, después de recibir la información adecuada, entre las opciones clínicas disponibles.

4. Todo paciente o usuario tiene derecho a negarse al tratamiento, excepto en los casos determinados en la Ley. Su negativa al tratamiento constará por escrito.

5. Los pacientes o usuarios tienen el deber de facilitar los datos sobre su estado físico o sobre su salud de manera leal y verdadera, así como el de colaborar en su obtención, especialmente cuando sean necesarios por razones de interés público o con motivo de la asistencia sanitaria.

6. Todo profesional que interviene en la actividad asistencial está obligado no sólo a la correcta prestación de sus técnicas, sino al cumplimiento de los deberes de información y de documentación clínica, y al respeto de las decisiones adoptadas libre y voluntariamente por el paciente.

7. La persona que elabore o tenga acceso a la información y la documentación clínica está obligada a guardar la reserva debida.

Artículo 3. Definiciones. Usuario: la persona que utiliza los servicios sanitarios de educación y promoción de la salud, de prevención de enfermedades y de información sanitaria. Paciente: la persona que requiere asistencia sanitaria y está sometida a cuidados profesionales para el mantenimiento o recuperación de su salud. Médico responsable: el profesional que tiene a su cargo coordinar la información y la asistencia sanitaria del paciente o del usuario, con el carácter de interlocutor principal del mismo en todo lo referente a su atención e información durante el proceso asisitencial, sin perjuicio de otros profesionales que participan en las actuaciones asistenciales. Libre elección: la facultad del paciente o usuario de optar, libre y voluntariamente, entre dos o más alternativas asistenciales, entre varios facultativos o entre centros asistenciales, en los términos y condiciones que establezcan los servicios de salud competentes, en cada caso. Consentimiento informado: la conformidad libre, voluntaria y consciente de un paciente, manifestada en el pleno uso de sus facultades después de recibir la información adecuada para que tenga lugar una actuación que afecta a la salud.

Artículo 4. Derecho a la información asistencial

1. Los pacientes tienen derecho a conocer, con motivo de cualquier actuación en el ámbito de su salud, toda la información disponible sobre la misma, salvando los supuestos exceptuados por la Ley. Además, toda persona tiene derecho a que se respete su voluntad de no ser informada. La información, que como regla general se proporcionará verbalmente dejando constancia en la historia clínica, comprende, como mínimo, la finalidad y la naturaleza de cada intervención, sus riesgos y sus consecuencias.

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2. La información clínica forma parte de todas las actuaciones asistenciales, será verdadera, se comunicará al paciente de forma comprensible y adecuada a sus necesidades y le ayudará a tomar decisiones de acuerdo con su propia y libre voluntad.

3. El médico responsable del paciente le garantiza el cumplimiento de su derecho a la información. Los profesionales que le atiendan durante el proceso asistencial o le apliquen una técnica o un procedimiento concreto también serán responsables de informarle.

Artículo 5. Titular del derecho a la información asistencial.

1. El titular del derecho a la información es el paciente. También serán informadas las personas vinculadas a él, por razones familiares o de hecho, en la medida que el paciente lo permita de manera expresa o tácita.

2. El paciente será informado, incluso en caso de incapacidad, de modo adecuado a sus posibilidades de comprensión, cumpliendo con el deber de informar también a su representante legal.

3. Cuando el paciente, según el criterio del médico que le asiste, carezca de capacidad para entender la información a causa de su estado físico o psíquico, la información se pondrá en conocimiento de las personas vinculadas a él por razones familiares o de hecho.

4. El derecho a la información sanitaria de los pacientes puede limitarse por la existencia acreditada de un estado de necesidad terapéutica. Se entenderá por necesidad terapéutica la facultad del médico para actuar profesionalmente sin informar antes al paciente, cuando por razones objetivas el conocimiento de su propia situación pueda perjudicar su salud de manera grave. Llegado este caso, el médico dejará constancia razonada de las circunstancias en la historia clínica y comunicará su decisión a las personas vinculadas al paciente por razones familiares o de hecho.

Artículo 8. Consentimiento informado.

1. Toda actuación en el ámbito de la salud de un paciente necesita el consentimiento libre y voluntario del afectado, una vez que, recibida la información prevista en el artículo 4, haya valorado las opciones propias del caso.

2. El consentimiento será verbal por regla general. Sin embargo, se prestará por escrito en los casos siguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente.

3. El consentimiento escrito del paciente será necesario para cada una de las actuaciones especificadas en el punto anterior de este artículo, dejando a salvo la posibilidad de incorporar anejos y otros datos de carácter general, y tendrá información suficiente sobre el procedimiento de aplicación y sobre sus riesgos.

4. Todo paciente o usuario tiene derecho a ser advertido sobre la posibilidad de utilizar los procedimientos de pronóstico, diagnóstico y terapéuticos que se le apliquen en un proyecto docente o de investigación, que en ningún caso podrá comportar riesgo adicional para su salud.

5. El paciente puede revocar libremente por escrito su consentimiento en cualquier momento.

Artículo 9. Límites del consentimiento informado y con sentimiento por representación.

1. La renuncia del paciente a recibir información está limitada por el interés de la salud del propio paciente, de terceros, de la colectividad y por las exigencias terapéuticas del caso. Cuando el paciente manifieste expresamente su deseo de no ser informado, se res petará su voluntad haciendo constar su renuncia documentalmente, sin perjuicio de la obtención de su con sentimiento previo para la intervención.

2. Los facultativos podrán llevar a cabo las intervenciones clínicas indispensables en favor de la salud del paciente, sin necesidad de contar con su consentimiento, en los siguientes casos:

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http://civil.udg.es/normacivil/estatal/persona/PF/

a) Cuando existe riesgo para la salud pública a causa de razones sanitarias establecidas por la Ley. En todo caso, una vez adoptadas las medidas pertinentes, de conformidad con lo establecido en la Ley Orgánica 3/1986, se comunicarán a la autoridad judicial en el plazo máximo de 24 horas siempre que dispongan el internamiento obligatorio de personas.

b) Cuando existe riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del enfermo y no es posible con seguir su autorización, consultando, cuando las circunstancias lo permitan, a sus familiares o a las personas vinculadas de hecho a él.

3. Se otorgará el consentimiento por representación en los siguientes supuestos:

a) Cuando el paciente no sea capaz de tomar decisiones, a criterio del médico responsable de la asistencia, o su estado físico o psíquico no le permita hacerse cargo de su situación. Si el paciente carece de representante legal, el consentimiento lo prestarán las personas vinculadas a él por razones familiares o de hecho.

b) Cuando el paciente esté incapacitado legalmente.

c) Cuando el paciente menor de edad no sea capaz intelectual ni emocionalmente de comprender el alcance de la intervención. En este caso, el consentimiento lo dará el representante legal del menor después de haber escuchado su opinión si tiene doce años cumplidos. Cuando se trate de menores no incapaces ni incapacitados, pero emancipados o con dieciséis años cumplidos, no cabe prestar el consentimiento por representación. Sin embargo, en caso de actuación de grave riesgo, según el criterio del facultativo, los padres serán informados y su opinión será tenida en cuenta para la toma de la decisión correspondiente.

4. La interrupción voluntaria del embarazo, la práctica de ensayos clínicos y la práctica de técnicas de reproducción humana asistida se rigen por lo establecido con carácter general sobre la mayoría de edad y por las disposiciones especiales de aplicación.

5. La prestación del consentimiento por representación será adecuada a las circunstancias y proporcionada a las necesidades que haya que atender, siempre en favor del paciente y con respeto a su dignidad personal. El paciente participará en la medida de lo posible en la toma de decisiones a lo largo del proceso sanitario.

Artículo 10. Condiciones de la información y consentimiento por escrito.

1. El facultativo proporcionará al paciente, antes de recabar su consentimiento escrito, la información básica siguiente:

a) Las consecuencias relevantes o de importancia que la intervención origina con seguridad.

b) Los riesgos relacionados con las circunstancias personales o profesionales del paciente.

c) Los riesgos probables en condiciones normales, conforme a la experiencia y al estado de la ciencia o directamente relacionados con el tipo de intervención.

d) Las contraindicaciones.

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DOCUMENTOS ETICOS Convenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la biología y la medicina (Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina). Oviedo 4 de Abril de 1997r. Capítulo II. Consentimiento. Artículo 5.

Una intervención en el ámbito de la sanidad sólo podrá efectuarse después de que la persona afectada haya dado su libre e inequívoco consentimiento. Dicha persona deberá recibir previamente una información adecuada acerca de la finalidad y naturaleza de la intervención, así como sus riesgos y consecuencias. En cualquier momento la persona afectada podrá retirar libremente su consentimiento. Artículo 6.

Protección de personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento. Artículo 7.

Protección de las personas que sufran trastornos mentales. Artículo 8.

Situaciones de urgencia. Artículo 9.

Deseos expresados anteriormente. Capítulo V. Experimentación científica. Artículo 15.

Regla General. La experimentación científica en el ámbito de la Biología y la Medicina se efectuará libremente, a reserva en lo dispuesto en el presente convenio y en otras disposiciones jurídicas que garanticen la protección del ser humano. Artículo 16.

Protección de las personas que se someten al experimento. No podrá hacerse ningún experimento con ninguna persona, a menos que se den las siguientes condiciones: I) Que no exista un método alternativo al experimento con seres humanos de eficacia comparable. II) Que los riesgos en que pueda incurrir la persona no sean desproporcionados respecto a los

beneficios potenciales del experimento. III) Que el proyecto haya sido aprobado por la autoridad competente después de haber efectuado un

estudio independiente acerca de su pertinencia científica, comprendida una evaluación de la importancia del objetivo del experimento, así como un estudio multidisciplinar de su aceptabilidad en el plano ético.

IV) Que la persona que se preste a un experimento esté informada de sus derechos y las garantías que la ley prevé para su protección.

V) Que el consentimiento a que se refiere el artículo 5 se haya otorgado libre y explícitamente y esté asignado por escrito. Este consentimiento podrá ser libremente retirado en cualquier momento.

Artículo 17.

Protección de las personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento a un experimento. Declaraciones de la Asamblea Médica Mundial. Adoptadas por la Asamblea Médica en distintas sedes y fechass. Investigación biomédica con sujetos humanos. Recomendaciones para orientar a los médicos en los trabajos de investigación biomédica con sujetos humanos. Adoptada por la 18ª Asamblea Médico Mundial (Helsinki, Finlandia, Junio de 1964), revisada por la 29ª Asamblea Médica Mundial (Tokio, Japón, Octubre de 1975), por la 35ª Asamblea Médica Mundial (Venecia, Italia, Octubre de 1983), y por la 41ª Asamblea Médica Mundial (Hong-Kong 1989).

r Entra en vigor en España el 1 de Enero de 2000 (B.O.E. nº 251 de 2-10-99 y B.O.E. nº 270 de 11-11-99). s Este documento carece de fuerza jurídica vinculante.

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Informe Belmont. Principios éticos y recomendaciones para la protección de las personas objeto de la experimentaciónt. Adoptado por la Comisión Nacional para la protección de las personas objeto de la experimentación médica y de la conducta (Estados Unidos, 1987). Código de Ética y Deontología. Aprobado por la Organización Médica Colegial, 1999u. Capítulo IX. Experimentación Médica sobre la Persona. Artículo 29

1. La investigación médica en seres humanos cumplirá las garantías exigidas al respecto con las declaraciones de la Asociación Médica Mundial. Requieren una particular protección en este asunto aquellos seres humanos biológica, social o jurídicamente débiles o vulnerables.

2. Deberá recogerse el consentimiento libre y explícito del individuo sujeto de experimentación o de quien tenga el deber de cuidarlo en caso de que sea menor o incapacitado. Previamente se le habrá informado de forma adecuada de los objetivos, métodos y beneficios previstos del experimento, así como de los riesgos y molestias potenciales. También se le indicará su derecho a no participar en la experimentación y a retirarse en cualquier momento, sin que por ello resulte perjudicado.

El médico está obligado a utilizar prácticas validadas. No es deontológico usar procedimientos no autorizados, a no ser que formen parte de un proyecto de investigación debidamente formalizado.

t Bioética Práctica. Legislación y Jurisprudencia. Colex. Madrid 2000. Página 146. u Aprobado en la Asamblea General de la OMC el 25 de Septiembre de 1999.

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ANEXO 7: Documentos de Consentimiento Informado.

CONSENTIMIENTO INFORMADO Art. 10 de la Ley General de Sanidad (25-4-1986)

D/Dña. …………………………………………………. Mayor de edad, con DNI: Vecino/a de …………………………….. calle ……………………………….. nº… Teléfono ………………, historia clínica nº …………………… MANIFIESTO: Que he sido informado/a por el Dr./a. ……………………………………… En fecha ……………. (y que me ha sido entregada copia de la información) sobre la naturaleza y propósitos de la LINFOGAMMAGRAFIA PARA LA DETECCION DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR, procedimientos, beneficios, riesgos y alternativas, habiendo tenido ocasión de aclarar las dudas que me han surgido. CONSIENTO: A los facultativos del Servicio de ………………………………………………. A que me practiquen el procedimiento referido (descrito en el anverso) y las pruebas complementarias necesarias. Soy conocedor/a de que en caso de urgencia o por causas imprevistas podrán realizarse las actuaciones médicas necesarias para mantenerme con vida o evitarme un daño. Sé que en cualquier momento puedo revocar mi consentimiento. Por incapacidad o renuncia a la toma de decisión: Nombre de la persona que autoriza (tutor legal o familiar) ……………………………… ……………………………………………………………………………………………. D.N.I. …………………………. En calidad de ………………………………………… Firmo dos ejemplares en: ……………………….. a … de ………………… de ……….. Firma paciente o persona autorizada: Firma facultativo:

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LINFOGAMMAGRAFIA PARA LA DETECCION DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR

El ganglio centinela es aquel ganglio situado en la axila que recibe en primera instancia el drenaje linfático proveniente de la mama y por ello, en mujeres diagnosticadas de neoplasias mamarias, puede predecir la afectación de los ganglios axilares.

Esta prueba se realiza con fines de validación (investigación), y no evitará la realización de la linfadenectomía axilar. La información suministrada por este estudio establecerá si esta técnica puede ser utilizada como alternativa a la linfadenectomía axilar. Permite, además, establecer con mayor seguridad la ausencia de enfermedad en pacientes sin afectación ganglionar aparente con técnicas convencionales. La técnica está contraindicada en mujeres embarazadas o en lactancia.

La identificación del ganglio centinela por linfogammagrafía se realiza en quirófano y precisa de un marcaje antes de la intervención quirúrgica, por lo que será necesario realizar: a) Inoculación de una sustancia radioactiva en la zona de la lesión mamaria, o bien en la cicatriz de la biopsia cuando ésta se ha realizado, seguida de una gammagrafía para la localización exacta del ganglio centinela. b) Administración de un colorante al lado de la areola para teñir el ganglio centinela de coloración azul.

Durante la intervención, el cirujano utiliza una sonda especial que detecta la radioactividad y permite identificar el ganglio con colorante; seguidamente procederá a la extirpación del resto de ganglios situados en la axila.

A pesar de una adecuada indicación y realización de la técnica, pueden presentarse efectos indeseables, tanto los comunes derivados de toda intervención y que pueden afectar a todos los órganos y sistemas, como otros específicos del procedimiento y entre los que destacan los siguientes: Graves y poco frecuentes: - El 1% de las pacientes presentan algún tipo de alergia al colorante. Excepcionalmente se produce una reacción alérgica grave (anafilaxis) que precisará de un manejo especial en el quirófano. Poco graves y frecuentes: - La utilización del colorante puede provocar una irritación local en la piel que se hace intensa durante las primeras 24-48 horas y que desaparece progresivamente durante las 2-3 primeras semanas. - Hematoma (acumulación de sangre) y seroma (acumulación de linfa) en la herida quirúrgica. - Durante las primeras 24 horas eliminará el colorante por la orina y ésta se teñirá de color azul o verde. Poco graves y poco frecuentes: - Cicatriz hipertrófica en la herida. - Tatuaje en la zona de inoculación del colorante. Si usted, o algún familiar, desea mayor información, no dude en consultar a cualquiera de los médicos del servicio que le atienden. RIESGOS PERSONALIZADOS ……………………………………………………………………………………………................................................................................................................................................................

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BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA EN NEOPLASIA MAMARIA

Esta intervención se realiza ante una lesión mamaria con riesgo de afectación en los ganglios linfáticos. Consiste en la extirpación de uno o más ganglios en la axila o en la cadena de la mamaria interna (al lado del esternón) para saber si están afectados por la enfermedad. Se precisa marcar el ganglio centinela antes de la operación para que el cirujano pueda identificarlo en quirófano, por lo que será necesario realizar: a. Inoculación de una sustancia radioactiva en la zona de la lesión mamaria, o bien en la cicatriz de la

biopsia cuando ésta se ha realizado, seguida de una gammagrafía para la localización exacta del ganglio centinela.

b. Administración de un colorante al lado de la areola para teñir el ganglio centinela de coloración azul. Durante la operación, el cirujano busca el ganglio centinela con una sonda especial que detecta la

radioactividad y puede identificarlo visualmente con el colorante. Si este ganglio no presenta afectación no precisará más intervención quirúrgica en la axila, en caso contrario se le aconsejará la realización de una linfadenectomía. Si la intervención se practica bajo anestesia local puede realizarse de forma ambulatoria y sólo precisará cuidados locales de la herida y revisión en consulta externa. Si precisa anestesia general podrá ser necesario su ingreso durante 24-48 horas.

La alternativa a la biopsia del ganglio centinela es la linfadenectomía axilar (extirpación completa de los ganglios de la axila), que al ser más agresiva conlleva mayor incidencia de complicaciones y/o secuelas.

A pesar de una adecuada indicación y realización de la técnica, pueden presentarse efectos indeseables, tanto los comunes derivados de toda intervención y que pueden afectar a todos los órganos y sistemas, como otros específicos del procedimiento y entre los que destacan los siguientes: a) Graves y poco frecuentes:

- Falso negativo: hallazgo de un ganglio centinela sin enfermedad en presencia de otros ganglios axilares afectados. Puede ocurrir error de la técnica, que se sitúa por debajo del 2-3% y significa que aunque existe la enfermedad en los ganglios con esta técnica no ha podido ser detectada.

- El 1% de las pacientes presentan algún tipo de alergia al colorante. Excepcionalmente se produce una reacción alérgica grave (anafilaxis) que precisará de un manejo especial en el quirófano.

b) Poco graves y frecuentes: - La utilización del colorante puede provocar una irritación local en la piel que se hace intensa

durante las primeras 24-48 horas y que desaparece progresivamente durante las 2-3 primeras semanas.

- Hematoma (acumulación de sangre) y seroma (acumulación de linfa) en la herida quirúrgica. - Durante las primeras 24 horas eliminará el colorante por la orina y ésta se teñirá de color azul o

verde. c) Poco graves y poco frecuentes:

- A pesar de un correcto marcaje y una cuidadosa disección, en algunos casos no se identifica el ganglio centinela y por ello, al no poder aplicarse la técnica, se valorará la realización de una linfadenectomía axilar. La ausencia de ganglio centinela tras el marcaje acontece en menos del 5% de los casos.

- Cicatriz hipertrófica en la herida. - Tatuaje en la zona de inoculación del colorante. - Linfedema leve (hinchazón) del miembro superior. Algunas de estas complicaciones pueden llegar a requerir una reintervención, generalmente de

urgencia, que incluye un riesgo de gravedad. Si usted, o algún familiar, desea mayor información, no dude en consultar a cualquiera de los médicos del Servicio que le atienden. RIESGOS PERSONALIZADOS: .........................................................................................................................................................

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biopsia del ganglio centinela en enfermas con cancer de mama · la biopsia del ganglio centinela...

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