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Bioquímica y Patología Clínica Asociación Bioquímica Argentina [email protected] ISSN (Versión impresa): 1515-6761 ARGENTINA 2005 Osvaldo D. López Gastón / Alberto R. Villagra / Estela S. Meyer POLIURIA: UN DESAFÍO A LA INTERPRETACIÓN Y AL MANEJO TERAPÉUTICO Bioquímica y Patología Clínica, año/vol. 69, número 002 Asociación Bioquímica Argentina Buenos Aires, Argentina pp. 38-50 Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal Universidad Autónoma del Estado de México

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Page 1: Bioquímica y Patología Clínica Asociación Bioquímica ... · Etimológicamente significa “mucha diuresis”, pero, todavía, ... nervio a nivel de la hipófisis posterior

Bioquímica y Patología ClínicaAsociación Bioquímica [email protected] ISSN (Versión impresa): 1515-6761ARGENTINA

2005 Osvaldo D. López Gastón / Alberto R. Villagra / Estela S. Meyer

POLIURIA: UN DESAFÍO A LA INTERPRETACIÓN Y AL MANEJO TERAPÉUTICO Bioquímica y Patología Clínica, año/vol. 69, número 002

Asociación Bioquímica Argentina Buenos Aires, Argentina

pp. 38-50

Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal

Universidad Autónoma del Estado de México

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INTRODUCCION

Sabemos que en medicina no existen definiciones absolutas, pero en el caso de la poliuria, no hemos podido encontrar una definición que contemple todas las situaciones capaces de generarla. Etimológicamente significa “mucha diuresis”, pero, todavía, no hay consenso sobre el punto de corte (> 2.5 - 3 l/día), Halperin la define como “diuresis mayor que la esperable”. Si hacemos un parangón con el concepto de “antidiuresis” para oliguria, podemos independizarnos del dato cuantitativo y expresar la poliuria como un volumen urinario inapropiadamente alto para el balance de un paciente, que puede o no, revertirse con deprivación hidrosalina. El metabolismo del agua y el sodio, si bien poseen mecanismos diferentes de regulación, tienen en el riñón un efector común (Figura 1).La sed ajusta los ingresos del agua y el riñón regula su excreción a través del mecanismo concentración/dilución, mediado por el sistema de contracorriente y la vasopresina (HAD). La homeostasis del sodio es más compleja, no se ha demostrado en el humano el apetito por la sal; su excreción está regulada por el riñón mediante mecanismos neuro-hormonales e intrarrenales. La poliuria es consecuencia de la alteración de uno o de ambos metabolismos.

HERRAMIENTAS PARA LA INTERPRETACIÓN

La poliuria es la resultante de la combinación de mecanismos (multifactoriales) de los que merece jeraquizarse: • Alteración del mecanismo contracorriente (MC) • Expansión del volumen arterial efectivo (VAE)

• Alteración del MC

El proceso de concentración/dilución de la orina se realiza a través de un sistema multiplicador en contracorriente. Se diferencian tres “niveles”, que pueden alterarse en forma independiente pero, dada la interrelación de estos mecanismos, lo que afecte a uno de ellos, afectará a todos(Figura 2):

1.- Generación de gradiente osmótico túbulo - intersticial: sector diluyente, circulación de la urea. 2 .- Mantenimiento del gradiente: flujo sanguíneo de los vasos rectos. 3 .- Utilización del gradiente: acción de la HAD. 1.- Generación de gradiente osmótico túbulo - iontersticial:

Participan tres procesos:a) Magnitud del fluido derivado del túbulo contorneado proximal (TCP) : En el TCP se reabsorbe isoosmóticamente el 70-75 % del agua y el sodio filtrados. La presencia de un soluto osmótico (manitol, glicerol, glucosa, urea) o el manejo alterado del sodio (acetazolamida, acidosis tubular renal tipo II), produce una mayor derivación de líquido endotubular a los sectores distales siendo ésta una de las causas generadora de poliuria.

Dr. López Gastón Osvaldo D.1

Dr. Villagra Alberto R.2

Dra Meyer Estela S.2

1 Médico, Hospital Español Buenos Aires.2 Bioquímicos, Laboratorio de Terapia Intensiva y Urgencias del Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Enviar Correspondencia a:Dr. López Gastón O.Email: [email protected]

Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

Revista ByPC. Incorporada al Latindex. ISSN 1515-6761 Código Bibliográfico: RByPCTrabajo Recibido: 17-10-05 Aceptado: 28-10-04

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b) Separación agua-soluto (segmento diluyente): En el asa ascendente de Henle se reabsorbe el 20-25 % del sodio filtrado, el gradiente osmótico intersticio-tubular se genera en la porción gruesa por resorción activa (con gasto de energía). La inhibición de este mecanismo (diuréticos de asa, nefropatías intersticiales, síndrome de Bartter), produce una derivación de altas concentraciones de ClNa a los sectores distales, y consecuentemente una caída en la osmolaridad intersticial (OSMi) alterando el mecanismo de concentración urinaria.

c) Cinética de la urea: El fluido del túbulo contorneado distal siempre es hipotónico (100-150 mOsm), al llegar al final del tubo colector cortical se eleva a 300 mOsm (isotónico). Una reducción del 2/3 del volumen del líquido endotubular, impide que se supere la limitada capacidad de resorción del tubo colector medular, a éste nivel se concentra la urea por su impermeabilidad. Una de las causas de poliuria es justamente la alteración de uno o ambos segmentos (diuréticos tiazídicos, síndrome de Gitelman, menor secreción o resistencia a la Aldosterona). En el tubo colector medular/papilar, la orina consigue su osmolaridad máxima (1200 mOsm) o mínima (50 mOsm) de acuerdo a la OSMi y al nivel de ADH La urea concentrada difunde por gradiente al intersticio, proceso hormona facilitado y recircula por el asa de Henle. En situación estable, la urea representa el 50% de la OSMi, una alteración en su cinética por menor llegada (malnutrición proteica) o baja concentración endotubular por alto flujo urinario (polidipsia - alteración de la resorción de H2O/ClNa en sectores más proximales) es causa o cofactor de poliuria.

2.- Mantenimiento del gradiente

La OSMi es mantenida por los vasos rectos (VR), que tienen una disposición anatómica en asa y un proceso contracorriente similar al de los túbulos, variaciones del flujo sanguíneo modifican su valor. En antidiuresis máxima el flujo por los VR es menor al 10 % del flujo renal total y en diuresis acuosa máxima (polidipsia, falta de acción de la ADH) se incrementa significativamente, produciendo el “wash-out” o “lavado” del intersticio medular renal con caída de la OSMi. Estos mecanismos están en plena revisión, los VR no parecen ser simples “difusores” de agua y solutos, hay diferencias de manejo y estructura entre las porciones ascendentes y descendentes y se han localizado transportadores específicos de urea y canales de agua.

3.- Utilización del gradiente La ADH es sintetizada en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Su precursor es un polipéptido inactivo, compuesto por la molécula de ADH ligada a una proteína (neurofisina II) y un glicopéptido, que luego es desdoblado, transportado en el axón y almacenado en la parte terminal del nervio a nivel de la hipófisis posterior. Alteraciones en alguno de estos pasos generan poliuria (diabetes insípida central).

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La ADH ingresa a la circulación general vía seno cavernoso - vena cava superior, su vida media en sangre es corta (15 min.), hay situaciones donde se reduce rápidamente por acción degradadora de una vasopresinasa (diabetes insípida del embarazo). En el riñón, la ADH se une a los receptores V2 en la membrana basolateral de las células principales del colector activando los canales de agua, vía AMPc. Éstos receptores, proteínas sintetizadas en el retículo endoplásmico, son llamados aquaporinas (AQP) (Figura 3), de las que, hasta hoy, se han descripto nueve subtipos en diferentes órganos. Se identificaron en el riñón las AQP 1-2-3 y 4, no todas son ADH dependientes (Tabla 1). La AQP2 es el target principal de la hormona, es responsable de la regulación del ingreso de agua a la célula, el 3 al 6% es excretada en orina donde puede ser cuantificada, las AQP 3 y 4 están relacionadas con la salida de agua en la membrana basolateral. La HAD ejerce doble regulación, una rápida (acelera el transporte de la AQP2 hacia su sitio de acción en la membrana luminal) y otra de efecto sostenido (aumenta la síntesis de AQP). Alteraciones en alguno de éstos pasos es, también, causa de poliuria (diabetes insípida nefrogénica).

• Expansión del VAE

Los principales aferentes de la regulación del volumen extracelular se encuentran en el sector arterial, censan las variaciones del VAE. La expansión, genera respuestas que aumentan la excreción de agua y sal, el riñón pone en marcha mecanismos contrarreguladores para evitar una excreción “exagerada” de sodio (Figura 4). El fenómeno presión - natriuresis, cuya señal no está aclarada, es una de las respuestas intrarrenales más importantes, con participación del sistema kininas-kalicreína y sus efectores (óxido nítrico y prostaglandinas) (Figura 5). La expansión también afecta en forma específica la resorción de agua, claramente demostrado en el síndrome de secreción inapropiada de HAD (SIHAD), denominado escape vasopresínico (Figura 6). La expansión exógena o endógena, del VAE, es causa de poliuria.

La poliuria se divide en dos grupos (Tabla 2):

• Osmótica: por aumento de la excreción de solutos • No osmótica: por mayor eliminación de agua libre.

La repercusión sobre los volúmenes corporales es diferente (Figura 7); en la depleción de agua libre o excreción de solutos no electrolitos, la disminución del VAE es menor que en la pérdida renal de sodio, por que permite la transferencia de agua intracelular, secundaria al aumento de la Osm extracelular. Esto explica que la repercusión hemodinámica tenga diferente intensidad según el tipo de poliuria y el soluto eliminado.

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Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

• Poliuria Osmótica La característica saliente es la osmolaridad urinaria (Osm(U)) que se acerca o supera la plasmática, a diferencia de las no osmóticas que cursan con orinas hipotónicas. Se clasifican de acuerdo al soluto excretado.

Solutos no electrolitos

Involucra la eliminación de solutos fácilmente filtrados pero de difícil resorción (poco o nada permeables) o de aquellos solutos cuya concentración en la orina superan el transporte tubular máximo (Tm). En el túbulo proximal, la presencia de este soluto disminuye la resorción de agua y sodio (por caída de su concentración endoluminal) produciendo una mayor llegada de fluido al colector medular que impide la concentración de urea. Ambos factores disminuyen la OSM i, de manera que aún en presencia de ADH el gradiente para la resorción distal de agua es limitado. Éstas acciones son las que explican el uso terapéutico del manitol y el glicerol. La glucosa es reabsorbida en el túbulo contorneado proximal, el Tm en sujetos normovolémicos es 375 mg/min, manifestándose glucosuria cuando las glucemias superan los 180 mg/dl. En la diabetes descompensada, la glucosuria juega un rol importante en los niveles de hiperglucemia ya que minimiza significativamente su elevación. Cuando está comprometido el filtrado glomerular (FG) disminuye la filtración de glucosa y este complemento no funciona adecuadamente observándose una hiperglucemia comparativamente mayor. En condiciones normales se elimina 50-60 % de la urea filtrada, pero puede ser causa o co-factor de poliuria en situaciones donde la relación síntesis/eliminación está elevada. Esto ocurre en la etapa de resolución de la insuficiencia renal aguda (IRA) o en la insuficiencia renal crónica (IRC) donde cada nefrona, en una población disminuida, se ve sometida a una alta carga de urea. Puede haber aumento de producción de urea, secundaria al catabolismo de sangre retenida en el aparato digestivo (1L de sangre aporta un “extra” de 188 gr de proteínas = 1000 mmol de urea) y en situaciones de gran catabolismo muscular (1 Kg de músculo = 200 gr de proteína). La pérdida de agua es, proporcionalmente, mayor a la del sodio, esto genera hipernatremia que se manifiesta cuando el soluto osmótico disminuye (glucemia) o desaparece del plasma (manitol). Solutos electrolitos

Las causas son complejas, el mecanismo multifactorial y la repercusión hemodinámica frecuente. El soluto puede ser cloruro o bicarbonato de sodio y en ambos casos hay tres grupos bien definidos:

.- exceso de aporte

.- administración de diuréticos

.- alteraciones del manejo renal

1) Cloruro de Sodio:

- Exceso de aporteSi la homeostasis del sodio está conservada, el riñón ajusta la excreción al ingreso y todo exceso será eliminado. El orígen del ClNa puede ser:Exógeno: se observa con dietas de alto contenido en sodio y en pacientes internados donde el médico selecciona el aporte. Es frecuente durante el tratamiento de pacientes con enfermedad neurológica, con el objetivo de obtener una adecuada presión de perfusión cerebral. Endógeno: se observa en: .- postoperatorios de cirugía abdominal, superada la etapa del íleo, o en los actos quirúrgicos con exceso de aporte intraoperatorio luego de la etapa de antidiuresis “fisiológica”. .- edema cuya causa se resolvió, por ej. TVP, traumatismos de partes blandas, etc. .- fase poliúrica de la IRA, con exceso de aporte en la fase oligúrica o en la IRA no oligúrica.

-Administración de diuréticosLa poliuria es uno de los efectos buscados, pero es importante el exceso de dosis, cuyo signo de alarma depende de la droga utilizada. Furosemida: es un diurético del asa, produce una disminución del gradiente osmótico intersticio - tubular, por alteración del mecanismo concentración / dilución de la orina. Su acción sobre el sector diluyente de la nefrona produce un gran incremento de solutos hacia los sectores distales que éstos no pueden compensar. Los signos de alarma son la hipovolemia arterial efectiva y la hipokalemia.Tiazídicos: actúan en el túbulo contorneado distal sin alterar el mecanismo de concentración urinaria. Pueden generar hipovolemia con estimulación apropiada de HAD y aumento de la resorción de agua en el colector medular. Los signos de alarma son la hiponatremia y la hipokalemia.Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en el túbulo colector. La poliuria y/o hipovolemia son infrecuentes porque los sectores proximales de la nefrona compensan aumentando la resorción de sodio. El signo de alarma es la hiperkalemia con moderada acidosis metabólica.

-Alteración del manejo renal Puede corresponder a causas intrínsecas o extrínsecas.

Causas intrínsecas: Insuficiencia renal: en la IRC, frente a los cambios abruptos del ingreso de sodio, el riñón tiene un comportamiento similar al normal, pero le lleva 2 semanas alcanzar la situación de equilibrio y hay mayor expansión del volumen extracelular. La fracción excretada de sodio (Fex Na) se mantiene hasta que el FG desciende a menos de 20 ml/min, para luego elevarse en forma significativa.

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En la poliuria participan: la diuresis osmótica (urea), la alteración del manejo del sodio por daño estructural y/o menor población de nefronas, factores hormonales (elevación de los péptidos natriuréticos, disminución-resistencia a la aldosterona) y factores intrarrenales (kininas, prostaglandinas)Un aumento de la Fex Na puede ocurrir en las formas no oligúricas de la IRA y especialmente en la fase de recuperación de las oligúricas. En esta última, se postuló que los mecanismos de resorción tubular no están suficientemente recuperados en relación al FG que se está elevando (disbalance glomérulo-túbulo), sin embargo la eliminación del exceso administrado durante la fase oligúrica parece tener jerarquía, no pudiéndose descartar la participación de los péptidos natriuréticos.

Post obstructiva: la nefropatía obstructiva involucra alteraciones en el manejo del agua (diabetes insípida nefrogénica), del sodio (pérdida de sal) y del estado ácido-base (acidosis metabólica) porque el daño se produce preferencialmente en la nefrona distal. Se ha demostrado una regulación negativa de la Na-K-ATPasa de la membrana basolateral a lo largo de la nefrona y del transportador 2Cl-Na-K de la membrana luminal del asa gruesa ascendente de Henle. Es llamativo que no se observen alteraciones en el manejo del sodio, o que sean poco evidentes, en la obstrucción unilateral, postulándose que factores sistémicos, como los péptidos natriuréticos, tienen también participación de la pérdida salina en las formas bilaterales. La diuresis, luego de liberarse la obstrucción urinaria, puede exceder los 500 - 1000 ml/h, y a los efectos referidos, se suma la diuresis osmótica por retención nitrogenada y la expansión de volumen en la fase oligúrica.

Nefropatías perdedoras de sal: en 1944, Thorn y col. acuñaron el término “nefritis perdedora de sal”, en base a dos pacientes que semejaban una insuficiencia suprarrenal. Casos similares fueron referidos en dos situaciones: .- enfermedad quística medular (nefronoptisis). .- daño túbulo-intersticial: por nefrocalcinosis, donde, si es secundaria a un síndrome lácteo- alcalino también participa la bicarbonaturia y nefropatías tóxicas por abuso de analgésicos o administración de cisplatino. El punto de corte para considerar éste síndrome no se estableció, pero en los casos reportados la Fex Na es > 15 % y puede llegar al 40 %. Hay otras situaciones con pérdida renal de sal como el síndrome de Bartter, Gitelman, etc., pero la poliuria no es un signo manifiesto.

Causas extrínsecas:

Insuficiencia suprarrenal: la disminución de los glucocorticoides genera caída del FG (contracción de la arteriola aferente), del volúmen minuto cardíaco y de la resistencia vascular periférica. Si se combina con deficiencia de mineralocorticoides, hay pérdida renal de sal, alteraciones del potasio (hiperkalemia) y del estado ácido-base (acidosis metabólica). Ambas situaciones pueden cursar con hiponatremia.

Las crisis suprarrenales son eventos graves y el shock es el signo preponderante.Hipoaldosteronismo selectivo: la expresión clínica de la deficiencia aislada de glucocorticoides es menos manifiesta que la de aldosterona porque el axis renina - angiotensina -aldosterona (R-A-A) está conservado. El hipoaldosteronismo selectivo por causas hereditarias/congénitas es secundario a defectos enzimáticos o de los receptores de la hormona y se observa al nacimiento o primeros años de vida. Hay formas adquiridas, que se engloban en tres categorías (Figura 8): .- utilización de drogas que actúan a nivel del axis R-A-A .- resistencia a la aldosterona (seudohipoaldosteronismo tipo III): reúne todas las manifestaciones clínicas del déficit de aldosterona, pero con altos niveles plasmáticos de la hormona. Se observa en los procesos inflamatorios del intersticio renal, de carácter transitorio y mecanismo no establecido..- menor síntesis de aldosterona, que de acuerdo al nivel de renina se los ha subdividido en hiper e hiporeninémicos. Estos últimos son las formas más frecuentes y se presentan en el contexto de insuficiencia renal moderada (FG > 20 ml/dl), 50% son pacientes diabéticos y la constante es una importante inflamación/fibrosis túbulo- intersticial. Si bien se atribuyó la patogenia a la destrucción del aparato YG, parece haber una alteración intrínseca en la suprarrenal por la respuesta alterada a la infusión de AII y a la hiperkalemia, que son potentes estímulos de la aldosterona. En estos cuadros el signo de alarma más frecuente es la hiperkalemia con acidosis metabólica hiperclorémica, la pérdida de sodio es manifiesta si el paciente es sometido a un bajo ingreso de sal. Exceso de péptidos natriuréticos: se observa en las taquicardias supraventriculares, la poliuria es transitoria y generada por elevación del péptido atrial. El “derrame de sal de causa cerebral” es considerado la causa más frecuente de hiponatremia en la hemorragia subaracnoidea, atribuido a un exceso de secreción de péptidos natriuréticos (tipo B), aunque no se ha definido claramente la patogenia, incidencia y tratamiento.

2) Bicarbonato de Sodio:

- Exceso de aporte Exógeno: El mejor conocimiento de las acidosis metabólicas y los efectos secundarios del bicarbonato, han restringido su uso y la dosis a administrar. El exceso puede ocurrir en situaciones de reanimación cardiopulmonar, tratamiento de la acidosis láctica de muy difícil reversión o en los aportes por vía oral de análogos del bicarbonato en enfermedades del aparato digestivo. Endógeno: puede observarse en tres circunstancias:.- alcalosis metabólica: en la fase inicial de la alcalosis gástrica hasta que aumenta la resorción de bicarbonato y en su etapa de resolución. .- en la etapa de resolución de una acidosis respiratoria sostenida: cuando se elimina el bicarbonato retenido en la respuesta compensatoria.

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Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

.- en la etapa de resolución de una acidosis láctica o diabética. Es la alcalosis “rebote”, suma de la metabolización del lactato o cetoácidos y el bicarbonato aportado en exceso durante la fase aguda.

- Administración de diuréticos Acetazolamida: es un diurético proximal, inhibe la anhidrasa carbónica produciendo una menor resorción de bicarbonato. Los sectores distales no están capacitados para manejarlo y hay bicarbonaturia que arrastra sodio y potasio. Los signos de alarma son: hipovolemia, hipokalemia y acidosis metabólica.

- Alteracion del manejo renal Acidosis tubular renal tipo II (ART II): también llamada ART proximal, es un defecto congénito/adquirido de la bomba H-Na y/o generación de ATP, cuya consecuencia es una menor resorción de bicarbonato. Cursa con anión gap normal y pH urinario < 5.5 (cuando la bicarbonaturia se autolimita). Los signos de alarma son la acidosis metabólica hiperclorémica y la hipokalemia.

• Poliuria no Osmótica

La eliminación de agua libre está francamente aumentada por falta de acción de la HAD. En las formas crónicas la poliuria “per se” reduce la capacidad de concentración máxima urinaria, esta reducción es proporcional al grado de severidad y es resultado del “washout” medular y de la inhibición en la síntesis de AQP2. Si la poliuria se detiene, el mecanismo tarda en recuperarse 24-72 hs, lo que debe tenerse en cuenta al momento de interpretar la prueba de deprivación de agua en el diagnóstico diferencial de la polidipsia y la DI.

1) Polidipsia primaria:

Se excluye la polidipsia secundaria y los bebedores “sociales”. Implica un ingreso excesivo de líquidos que resulta en un incremento del agua corporal del orden de 1-2 %, caída de la Osm plasmática (Osm p) en igual proporción y supresión secundaria de la ADH, que restablece el equilibrio con la eliminación de agua. Esto permite mantener la homeostasis salvo que se anexe una droga, enfermedad o estímulo no osmótico de la HAD, que reduzca la excreción de agua libre generando hiponatremia. Puede dividirse, de acuerdo a la causa subyacente:.- dipsogénica: sed anormal.- psicogénica: desórden compulsivo - obsesivo

Polidipsia dipsogénica: la forma idiopática es de presentación excepcional y se atribuye a un “reseteo” del centro de la sed, que regula en un punto inferior al normal. La administración de vasopresina es útil, disminuye la ingesta acuosa al costo de una menor Osm p. Se refirieron formas adquiridas en injurias del SNC como la meningitis tuberculosa, trauma encefálico y esclerosis múltiple. La hipokalemia, hipercalcemia y el litio, son estímulos del centro de la sed

y enfermedades que cursan con elevación del axis R-A-A (estenosis de la arteria renal, etc ) también pueden cursar con polidipsia, atribuida al efecto dipsógeno de la AII.

Polidipsia psicogénica: Se observa en poblaciones psiquiátricas, con una prevalencia de 6-17 %. La causa no se conoce y si bien se postuló un mecanismo similar a la polidipsia primaria idiopática, la administración de vasopresina desencadena rápidamente una intoxicación hídrica. Una hipótesis es el aumento de la actividad dopaminérgica en el SNC, avalada por el rol de la dopamina en el mecanismo de la sed y el exceso de angiotensina cerebral. El 3-55% de pacientes con esquizofrenia crónica son hiponatrémicos y con frecuencia las crisis psicóticas coinciden con intoxicación hídrica. En un trabajo en humanos, en los que se indujo exacerbación psicótica transitoria por administración de metilfenidato, se observó un incremento significativo de los niveles de ADH durante la crisis sólo en el subgrupo hiponatrémico. Los autores concluyen que, independientemente de las drogas neurolépticas (que inducen un aumento de sensibilidad a la dopamina en el SNC y a la HAD en el riñón), el gatillo de la liberación de HAD es la crisis psicótica y está relacionado a la gravedad del compromiso psiquiátrico.

2) Diabetes insípida:

La alteración de la concentración urinaria puede resultar de: .- deficiencia primaria de la secreción de HAD, referida como DI central, pituitaria o neurogénica (DIC) (Tabla 3) .- deficiente respuesta antidiurética con niveles normales o altos de HAD, referida como DI nefrogénica (DIN) (Tabla 4). .- incremento de la degradación de la hormona por una vasopresinasa producida en la placenta, referida como DI gestacional. - Diabetes insípida centralLa severidad de la deficiencia de HAD es variable y se necesita el compromiso de más del 80-90 % de las neuronas productoras para que tenga expresión clínica. Una destrucción aislada de la hipófisis posterior no necesariamente termina en DIC, superada la injuria inicial, las neuronas reorganizan su porción terminal y trasladan la función almacenamiento/liberación a un sector más alto que el original. De tal manera que el daño permanente sólo ocurre si la lesión en el tallo hipofisario se produce a un nivel capaz de producir degeneración retrógrada de las células productoras. La alteración de la concentración urinaria produce un aumento de la diuresis, disminución del agua corporal en 1-2 % con elevación de la Osm p (natremia) en igual proporción y el estímulo compensatorio de la sed. Esto permite mantener el balance hídrico dentro de límites normales, siempre que el mecanismo de la sed esté intacto. Las formas familiares son infrecuentes y los estudios de genética molecular han identificado mutaciones en el gen HAD-neurofisina II, con alteración en el transporte axonal de la hormona, acumulación intracelular y destrucción de la célula.

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Las formas adquiridas involucran procesos que comprometen el hipotálamo y/o la hipófisis, mayoritariamente secundarios a traumatismo, tumores o cirugía. Luego de la injuria se puede observar el patrón “trifásico”, con una fase inicial de poliuria (alteración de la liberación de HAD), una intermedia de caída del volumen urinario (liberación de la hormona almacenada) que dura 4-5 días, y la fase final con poliuria (degeneración de las células productoras).

- Diabetes insípida nefrogénica Se han referido formas familiares y en el 90 % de los casos se detectan mutaciones en los genes de la AVPR2 (ligados a un desorden resecivo del cromosoma X) y 10 % a nivel de los canales de agua (AQP2) de carácter autosómico recesivo. Las formas adquiridas son más frecuentes y responden a diferentes mecanismos (Tabla 5):

Litio: utilizado en los desórdenes bipolares, produce DIN en el 30% de los pacientes, aún en rangos terapéuticos. Si bien el efecto es reversible al suspender la droga, puede persistir hasta un año y en algunos casos el daño es permanente. La droga entra por canales amiloride-sensibles del tubo colector y se concentra en la médula renal, lo que es aprovechado para el uso terapéutico del amiloride, aunque no es efectivo cuando el daño está instalado.

Hipokalemia: el mecanismo es multifactorial y poco conocido. La hipokalemia (K+ < 3 mEq/L) debe ser sostenida (déficit de KCT > 200 mEq), generalmente tiene menos manifestaciones que la hipercalcemia. En la poliuria, de mecanismo multifactorial, participan: un mayor flujo urinario por incremento de la sed, una disminución del transporte de ClNa en el asa gruesa ascendente de Henle y alteraciones en las AQP. En animales, se demostró que los efectos son reversibles dentro de los 7 días de la administración de potasio.

Hipercalcemia: si bien la hipercalcemia aguda y crónica producen calcificación y daño histológico en el intersticio y túbulos renales, las mejoras observadas en el mecanismo de concentración cuando desciende la calcemia, sugieren la presencia de elementos funcionales agregados. Cualquier causa de hipercalcemia puede generarla y se evidencia cuando los niveles de calcio superan los 11 mg/dl. La hipercalcemia disminuye el transporte de ClNa en el asa ascendente de Henle (caída de la Osm i) alterando la permeabilidad al agua en el túbulo colector por su acción sobre la AQP2. Las vesículas donde se almacenan contienen receptores sensibles al calcio y se ha sugerido que la hipercalcemia altera su transporte a la membrana luminal. La deshidratación por diuresis acuosa exagera la hipercalcemia alterando el mecanismo voluntario de la sed (síndrome de hiperviscosidad), este círculo vicioso sólo puede ser interrumpido con una terapéutica agresiva.

Postobstructiva: la liberación de una obstrucción urinaria bilateral completa produce un incremento en la excreción de agua por alteración de la AQP2 en el túbulo colector, atribuida a una regulación negativa de su expresión.

Malnutrición / restricción proteica: disminuye la capacidad de concentración máxima, aunque sería cofactor y no la causa de poliuria. Sands y col. .demostraron en ratas una disminución de la AQP2 en la parte terminal del colector medular.

En síntesis, diferentes causas alteran la respuesta tubular a la ADH ya sea por disminución de la Osm i y/o por menor acción de las AQP.

- Di gestacionalDurante el embarazo normal, el agua corporal total se incrementa 30 - 50% y la Osm p disminuye 10 mOsmol/kg (5 mEq/L [Na]). Se sugirió como mecanismo el “reseteo del osmoreceptor” a un nivel inferior al normal, aunque otros postulan la estimulación no osmótica de la ADH por la vasodilatación arterial secundaria al shunt placentario o incremento de la ON-sintetasa endotelial en los vasos mesentéricos. Trabajos experimentales en ratas preñadas, demostraron una regulación positiva (“up-regulation”) de la AQP2 durante el primer trimestre, que se mantiene durante el resto de la gestación, asociado con la hipoosmolaridad. Sin embargo, la administración de antagonistas de los receptores V2 de la HAD, disminuyen la expresión de las AQP2, sin modificar la hipoosmolaridad, esto indicaría que hay otros mecanismos en juego. Hay un subgrupo de pacientes en el que se observó un clearance metabólico de HAD aumentado, coincidente con el incremento de masa trofoblástica y niveles altos de vasopresinasa placentaria. El cuadro se denominó DI gestacional, es resistente a la administración de ADH y responde al desmopresín, que no es degradado por la enzima por sus diferencias en la estructura química con la hormona nativa.

EVALUACION DE LA POLIURIA

Es conveniente considerar algunas pautas para evitar estudios/pruebas innecesarias:

.- circunstancias de aparición: el interrogatorio es una herramienta prioritaria, en especial si la poliuria se inicia fuera del hospital..- balance hidrosalino: debe confeccionarse teniendo en cuenta los datos de los días previos y no del que corresponde al momento de detección de la poliuria. .- repercusión: valorar el estado de los volúmenes corporales: pliegue cutáneo, relleno venoso, taquicardia, hipotensión arterial, parámetros de función renal y hemoconcentración (hto, proteínas), etc. .- natremia: en el contexto de la poliuria es orientadora: .- hipernatremia con orina hipotónica: orienta a DI con trastorno asociado al mecanismo de la sed (en ausencia de alteración del sensorio).

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Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

.- hiponatremia con orina hipotónica: orienta a polidipsia asociada a trastornos del mecanismo de concentración urinaria. .- kalemia: la hiperkalemia orienta a una alteración de la aldosterona. .- estado ácido-base: la presencia de alcalosis/acidosis asociada con la kalemia es de gran utililidad en las poliurias osmóticas por electrolitos.La composición de la orina permite caracterizar si la poliuria es osmótica o hídrica en base a la Osm, es conveniente no realizar especulaciones con muestras aisladas (“spot”), debe analizarse una muestra representativa de varias horas a fin de confeccionar un plan prospectivo de reposición. • Poliuria no Osmótica

El desafío es diferenciar la polidipsia primaria de la DI central y nefrogéncia en sus formas parcial y completa. Si la natremia es normal o baja, se realiza el test de deprivación de agua seguido de la administración de vasopresina, si está elevada se hace directamente esta última, ya que la polidpisia queda descartada y la restricción de agua no sólo es innecesaria sino peligrosa (Tabla 6). Los resultados pueden superponerse, situación en la que debe realizarse el dosaje de vasopresina en plasma como única vía de diagnóstico diferencial, aunque no está al alcance de la mayoría de los laboratorios (Tabla 7). El valor obtenido se correlaciona con la Osm urinaria, para lo cual hay nomogramas confeccionados. El desarrollo de técnicas para dosar AQP2 en orina, abre un nuevo panorama para el diagnóstico diferencial, por ejemplo, en la polidipsia se refirió un valor superior al encontrado en la DIC, no obstante en ambos casos hay un descenso de la HAD. El dato es curioso, y una de las explicaciones es que en el paciente con polidípsia, mientras duerme, se eleva el nivel de HAD con síntesis de AQP2. El algorritmo de la poliuria no osmótica se resume en la Figura 9. Como parámetro de seguimiento se estima el agua libre de solutos: es el agua anexada (orina hipotónica) al clearance osmolar (orina isotónica). Se calcula por la fórmula:ClH2O libre = Vol ur - ClOsm

• Poliuria Osmótica

Se deben cuantificar los solutos eliminados y la participación de cada uno de los medibles. Si se cuenta con osmómetro: Sol eliminado. = Osm ur x Vol.ur En condiciones normales, se eliminan 600-900 mOsm/día, que corresponden mayoritariamente a la urea. Los solutos medibles son: urea, Na y K, se puede estimar la contribución de cada uno en la Osm total:Electrolitos = ( [Na] + [K] ) x 2 Urea = [urea mg/dl] / 5.6.

La bicarbonaturia se sospecha cuando el pH urinario es francamente alcalino y puede dosarce en orina recogida en condiciones anaeróbicas (evita la disipación del CO2) con un aparato de medición de gases en sangre. La estimación de urea, sodio y bicarbonato en orina de 24 hs, se complementa con el cálculo de sus fracciones excretadas, en base a la fórmula:U/P del soluto x P/U de creatinina U= orina P=plasma La medida del gap osmolar en plasma, permite detectar solutos no considerados en la estimación de la Osm.:Gap osmolar = Osm medida - Osm calculada

El valor normal es < 10 mOsm y es útil cuando se sospechan cuadros de intoxicación por ácidos o alcoholes. En las poliurias osmóticas, como parámetro de seguimiento se utiliza el Cl Osm, que siempre está elevado: ClOsm = Osm ur x Vol ur / Osm pl

Cuantifica el volumen urinario necesario para eliminar los solutos a la misma osmolaridad que la plasmática. Como en muchos servicios no se cuenta con osmómetro, puede hacerse una valoración aproximada a través de la densidad urinaria (DU):Osm urinaria (mOsm/Kg H2O) = últimos dos dígitos de la DU x 35

A diferencia de las poliurias por agua, en las formas osmóticas no hay algorritmos definidos una vez identificado el soluto. Todos tienen limitaciones y es necesario integrar datos del estado ácido-base (Figura 10). En los dos tipos de poliuria, se puede evaluar la incidencia de la excreción agua/solutos sobre la natremia, calculando el clearance de agua libre de electrolitos, que no considera a la urea en su fórmula dado que es libremente permeable en la membrana celular y por lo tanto no genera movimientos de agua entre los distintos compartimientos):

ClH2O(e) = Vol ur - ([Na] + [K] en orina) x Vol ur [Na] plasma Otra forma, es confeccionar lo que Halperín denominó, “ balance de la tonicidad”:

Natremia esperable = [Na]p Agua corporal + (balance de Na + balance de K) Agua corporal + balance de agua El agua corporal se estima: 50 % del peso corporal en mujeres y 60 % en hombres.

- AbreviaturasClH2O: clearance de agua libre Uosm: osmolaridad urinariaClH2O(e): clearance de agua libre de electrolitos Osm pl: osmolaridad plasmáticaClOsm: clearance osmolar Vol ur: volúmen urinario

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TRATAMIENTO

Considerando que la poliuria es un síndrome con múltiples causas, escapa a este manuscrito el tratamiento específico de cada situación, por lo que sólo cabe hacer consideraciones generales.

• Poliuria no Osmótica

El elemento central es valorar la integridad del mecanismo de la sed. El mejor indicador de cuánto aporte líquido se necesita es el propio paciente, lo que permite realizar las terapias sustitutivas (vasopresina o análogos) sin riesgo de intoxicación hídrica. Hay circunstancias en las que no se cuenta con este valioso colaborador, como en los trastornos del sensorio por enfermedad de base. Una hipernatremia, en un adulto con acceso voluntario al agua, implica alteración asociada del centro de la sed. En cualquier circunstancia, para poder ajustar los ingresos de agua libre, es necesario un estricto monitoreo del balance, natremia, glucemia (si se utilizan soluciones parenterales) y parámetros hemodinámicos. Los errores de tratamiento surgen exclusivamente de un monitoreo insuficiente, el cual al inicio debe realizarse no menos de tres veces al día. Para el tratamiento sustitutivo se utiliza una solución acuosa de vasopresina por vía subcutánea en las formas agudas y análogos sintéticos como el desmopresín por vía intranasal para las crónicas. La frecuencia de administración depende de la respuesta individual, por lo que debe monitoriarce permanentemente el volumen urinario. En las formas parciales, también puede utilizarse la clorpropamida o carbamazepina. Si hay hipernatremia, una forma de manejo es dividir el aporte hídrico en dos vías con objetivos distintos:.- por aparato digestivo (oral o sonda): el agua necesaria para corregir la natremia. La vía digestiva es ideal, permite administrar “agua de la canilla”, evitando la hiperglucemia de las soluciones dextrosadas. Una forma simple:

1.- calcular el % de desvío de la natremia sobre el valor normal de 140 mEq/LEj: natremia del paciente: 150 mEq/L, la diferencia es 10 mEq/L, que representa 7 % de 140.

2.- estimar el agua corporal total del paciente: hombre: 60 % del peso, mujer: 50 % Ej: hombre de 70 Kg, su agua corporal será: 42 L

3.- considerar el % de déficit de agua igual al % de desvío de la natremia Ej: déficit de agua: 7 % de 42 L = 2.9 L

Se planifica la administración del déficit estimado teniendo en cuenta que los niveles de descenso de la natremia no deben superar los 12-15 mEq en las primeras 24 hs.

.- por vía e.v: es la parte variable del aporte de agua (dextrosa al 5%). Se va ajustando de acuerdo a la respuesta diurética con la administración de vasopresina o sus análogos. El manejo de la DIN es más complejo, porque no hay respuesta a la administración de vasopresina. El objetivo es corregir la causa subyacente. Como tratamiento de sostén se aconseja disminuir el aporte de sodio y utilizar diuréticos tiazídicos, el aumento de la resorción proximal de agua y sal por hipovolemia, produce una menor llegada de fluido a los sectores distales sin alterar el mecanismo de concentración urinaria. Con resultado variable, se utilizó indometacina u otros AINE (ibuprofeno) para disminuir la síntesis de prostaglandinas (antagonista natural de la ADH), que tendrían efecto directo sobre la Osm i (aumento del gradiente osmótico por reducción del flujo sanguíneo medular).

• Poliuria Osmótica

El objetivo es identificar el soluto responsable y eliminar la causa, esto es bastante sencillo en las formas no electrolíticas. Si se sospecha un exceso de aporte de sodio, sea exógeno o endógeno, el monitoreo hemodinámico y la evolución de la función renal son los parámetros que determinan la restricción del aporte, que debe acompañarse de balance negativo, para evitar el error de “correr” la diuresis que perpetúa la poliuria. En las pérdidas “obligadas”, el plan hidrosalino se estima en base al ionograma urinario. La idea directriz es considerar al organismo como un todo, con una puerta de ingresos y otra de salida, lo que ocurra adentro es el resultado del balance (Figura 11). Ésta concepción tiene sus límites: los intercambios entre el compartimento intra y extracelular y el fenómeno de activación / inactivación osmótica de los solutos intracelulares, todavía es un tema no bien clarificado, pero alerta sobre una concepción básica en la terapéutica de los desórdenes del medio interno: Las fórmulas de reposición sólo son útiles para iniciar el tratamiento. La ausencia de un monitoreo periódico del balance y de parámetros bioquímicos, lo transforman en un arma peligrosa.En cuadros de insuficiencia suprarrenal, el aporte de sal es prioritario junto a la administración de hidrocortisona. Puede ser necesario un mineralocorticoide más potente como la fludrocortisona. En el hipoaldosteronismo selectivo se inicia el manejo sin reemplazo hormonal, con aporte de sodio y medidas dirigidas a la hiperkalemia. El verdadero desafío se presenta en las nefritis perdedoras de sal, que requieren generosos aportes de ClNa donde la dosis, que transita una estrecha franja entre la insuficiencia renal prerrenal y la exacerbación de la poliuria por exceso de aporte, es fijada por el paciente.

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Figura 3Acción de la HAD.

Figura 4Respuesta a la expansión del VAE.

Figura 5Fenómeno de presión-natriuresis.

Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

CONCLUSIÓN Si bien en las Unidades de Terapia Intensiva es más frecuente observar situaciones de oliguria, la poliuria constituye un desafío de interpretación y manejo terapéutico. En la práctica, excluyendo la hiperglucemia, la insuficiencia renal y el uso de diuréticos, la causa más frecuente de poliuria es la expansión generada durante su internación. Persiste la creencia de que el aporte hidrosalino es una herramienta hemodinámica que puede utilizarse en forma independiente del concepto de balance y de la fisiopatología de los volúmenes corporales.

FIGURAS

Figura 1Metabolismo del agua y sodio.

Figura 2Concentración urinaria.

C: corteza renal. ME: medular externa. MI: medular interna. AQP: aquaporina. UT2: transportador de urea.

Parte gruesa del asa ascendente de Henle: segmento diluyente, resorción activa de ClNa. Reciclado de la urea: vuelve al intersticio en el colector medular interno/papilar, único sector donde es permeable y facilitado por la HAD.En números: Osm en diferentes niveles de la nefrona.

AVP: vasopresinaNP: neurofisinaGP: glicopéptido

MB: membrana basolateralML: membrana luminal

PKA: protein-kinasaAQP: aquaporina.

G-T: glomérulo-tubular (a través de las fuerzas de Starling peritubulares)T-G: túbulo-glomerular (mácula densa).TCP: tubo contorneado proximal.

Y-G: aparato yuxtaglomerular ar. af.: arteriola aferente.R-A: renina-angiotensina.

El mecanismo se dá a dos niveles: en las microvellosidades de la membrana luminal, las unidades NEH3 (intercambiador Na-H) se desplazan a la base de las mismas y luego a endosomas (“internalización”) y en la basolateral se inactivan unidades NaK-ATPasa.

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Figura 6Respuesta a la expansión del VAE.

Figura 7Repercusión sobre los volúmenes corporales.

Figura 8Deficiencia aislada de aldosterona.

Figura 9Algorritmo de la poliuria - poliuria no osmótica.

Figura 10Algorritmo de la poliuria osmótica

Figura 10Relación ingresos-egresos

Las AQP-2 migran a las vesículas endoplásmaticas (internalización) no obstante las cifras plasmáticas de HAD permanecen altas.

VIC: vol intracelular VEC: vol extracelular VAE: volemia arterial efectiva.

El punto de corte de la Osm ur varía según los autores (200 ó 300 mOsm).

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Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

TABLAS

Tabla 1Aquaporinas: distribución en el riñón.

Tabla 2Causas de la Poliura Osmótica.

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Tabla 3Causas de DIC.

Tabla 4Causas de DIN.

Tabla 5DIN mecanismos

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Poliuria : un desafío a la interpretación y al manejo terapéutico

Tabla 6DD de la diuresis acuosa.

Tabla 7Dosaje de vasopresina luego de la deprivación de agua.

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