biosíntesis del colesterol
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Metabolismo de colesterol.Derivado del Isopreno2-metil-1,3-butadieno Todos los tejidos Localización: Citosol y Reticulo Endoplásmico Síntesis de colesterol1. 2. 3. Fuente de C: acetil-CoA Poder reductor: NADPH Energía: ATPDestinos del colesterol 1-Forma parte de las membranas celulares 2-Almacenamiento en la célula en forma de ésteres de colesterolFormación de ésteres de colesterolColesterolAcil-CoA-colesterol acil transferasa (ACAT) Acil graso-CoAEster de colesterol3-el colesteTRANSCRIPT
Metabolismo de colesterol.
Síntesis de colesterol
1. Fuente de C: acetil-CoA2. Poder reductor: NADPH3. Energía: ATP
2-metil-1,3-butadieno
Derivado del Isopreno
Todos los tejidosLocalización: Citosol y Reticulo Endoplásmico
Colesterol
Ester de colesterol
Acil graso-CoA
Formación de ésteres de colesterol
Acil-CoA-colesterol acil transferasa
(ACAT)
Destinos del colesterol
1-Forma parte de las membranas celulares
2-Almacenamiento en la célula en forma de ésteres de colesterol
3-el colesterol es precursor de los ácidos biliares (hígado)
4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol
Pregnenolona: intermediario en la ruta de síntesis de hormonas esteroideas
4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol
Colesterol
Progesterona
Estradiol
Corticosterona(mineralocorticoide)
TestosteronaCortisol(glucocorticoide)
Aldosterona(mineralocorticoide)
Regula la reabsorción de Na+, Cl-, HCO3
- en el riñón.
Afecta el metabolismo de carbohidratos y proteínas; suprime la respuesta inmune, inflamación y repuestas alérgicas.
Pregnenolona
Hormonas sexuales. Influye en las características sexuales secundarias; regula el ciclo reproductor de las hembras.
Conceptos Importantes
Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco con el colesterol de la dieta)
Síntesis EndógenaTodas las células sintetizan colesterol
Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación
Eliminación: En forma de Sales Biliares o Colesterol libreEliminado de forma fecal
Síntesis de colesterol1. Conversión de fragmentos C2 (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide C6
(Mevalonato)2. Conversión de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C)3. Síntesis de escualeno (30C) Condensación de 6 isopreno activo4. Ciclación del escualeno y modificaciones posteriores a colesterol (27C)
Mevalonato
Acetato
Escualeno
Escualeno
Colesterol
Isopreno activado
Acetil-CoA
β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA(HMG-CoA)
Mevalonato
HMG-CoA reductasa
HMG-CoAsintasa
Tiolasa
Acetoacetil-CoA
Citosol: síntesis de colesterol.Isoenzimas
Mitocondrias: síntesis cuerpos cetónicos.
Intrínseca de membrana de ret endoplásmico.
Es el paso limitante de la ruta.
Al fosforilarse disminuye la actividad.
El aumento de la [colesterol] aumenta la fosforilación
Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)
Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)
HMG-CoAsintasa
Citosólica
Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)
Isoenzimas:
-Citosólica- Síntesis Colesterol
-Mitocondrial- Cuerpos Cetónicos
HMG-CoAReductasa
HMG-CoA reductasa1. Proteína integral de la membrana ER
2. Cataliza una reacción irreversible
3. Principal punto de regulación de la síntesis: Control Alostérico; Fosforilación; Transcripcional y Vélocidad de Degradación
4. Diana Estatinas
Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)
Síntesis de colesterol. 2. Conversión de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C)
2-metil-1,3-butadieno
Síntesis de colesterol. 3. Síntesis de escualeno (30C).
Δ3-isopentil pirofosfatodimetilalil pirofosfato
Geranil pirofosfato (10C)
Prenil transferasa
Prenil transferasa Δ3-isopentil pirofosfato
Farnesil pirofosfato (15C)
Farnesil pirofosfato
Escualeno sintasa
Escualeno (30C)
CondensaciónCabeza-cola
CondensaciónCabeza-cabeza
Escualeno
Escualeno 2,3-epóxido
Ergosterol
Lanosterol
Estigmasterol
Muchas reacciones
Muchas reacciones(hongos)
Muchas reacciones
(plantas) ciclasa(animales)
ciclasa
Escualenomonooxigenasa
Síntesis de colesterol. 4. Ciclación del escualeno
Colesterol
Resumen del metabolismo del colesterol
Regulación de la HMG-CoA reductasa
Regulación del Metabolismo del Colesterol
Colesterol: Inhibión alostéricaControl Síntesis (también LDL-R)
Regulación de la trascripción:
• Una familia de factores trascripcionales, llamados SREBP(Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol. SREBP-2 principalmente regula la sintesis de colesterol. (SREBP-1c mainly regulates fatty acid synthesis)
• SREBP-2 responde a los niveles celulares de esteroles. SREBP-2 activa la trascripción de los genes de la HMG-CoAReductasa y del Receptor de LDL.
El dominio N-terminal SREBP, citosólico, constituye un factor trascripcional . El dominio C-terminal, también citosolico, interacciona con el dominio citosolico de otra proteína de membrana del ER, SCAP (SREBP Cleavage-Activating Protein).SCAP 8 dominios transmembranales
SREBP esta embebida en la membrana del retículo endoplasmico (ER) via dos α-hélices.
N C
membrane
cytosol
ER lumen
SREBP domain
SCAP binding domain
-Concentraciones altas de esteroles, el Dominio Sensible a Esteroles permanece en el ER (unido a otra proteína residente del ER, Insig). -Niveles bajos de esteroles, SCAP e Insig no interaccionan. -SCAP-SREBP se transloca desde el ER al Golgi .
SCAP posee un dominio transmembrana sensible a los esteroles.
PreSREBP-SCAP/sterol-Insig
sterol PreSREBP-SCAP-Insig
Insig PreSREBP-SCAP
(translocates to golgi)
(in ER)
Sterol Regulatory Element Binding Protein
SREBP Cleavage-Activating Protein
Sterol sensor
ColesterolAlto----ER
Colesterol bajoGolgi
En Golgi. 1-Proteasa S1P (site one protease), proteína integral de la membrana, corta SREBP en el dominio lumenal.
N C
membrane
cytosol
golgilumen
S2P cleavagereleasing SREBP
SCAP-activated S1P cleavage
Sólo el producto del corte de S1P es sustrato para S2P. La liberación del N-terminal de SREBP entra en el núcleo, actuando de factor trascripcional.
2- S2P cataliza el corte en el primer segmento transmembrana. Liberando al N-terminal de SREBP al citosol.
N C
membrane
cytosol
golgi lumen
S2P cleavage releasing SREBP
SCAP-activated S1P cleavage
Sterol Regulatory Element Binding Protein
SREBP Cleavage-Activating Protein
Sterol sensor
ColesterolAlto----ER
Colesterol bajoGolgi
LA regulación de la Síntesis de Colesterol afecta a otros procesos