biosynthese pathophysiologie der...
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Häm
BiosynthesePathophysiologie der
Biosynthese
Häm = Porphyrin
farbige Verbindung, konjugiertes Ringsystem4 Pyrrolringeubiquitär in Tier- und Pflanzenreich prosthetische Gruppe von Hämoproteinen
Mensch
8 enzymatische Schritteaufgebaut aus Glycin und Succinyl CoA
Erythroblasten des KnochenmarksHämoglobin-Synthese
ErythrocytenTräger des Hämoglobins
HepatocytenCytochrom P 450
vollständiges Fehlen der an der Hämbiosynthese beteiligeten Enzyme
Tod
partielle Defekte neuroviscerale, neuropsychatrische
Störungen
Biosynthese von Häm findet in allen Zellen unter Beteiligung von Isoenzymen statt
HauptsyntheseorteKnochenmark (85%)Leber
Synthese partiell in Mitochondrium, partiell im Cytosol
1. Schritt (Mitochondrium)
Succinyl CoA + Glycin *�-Amino-β-Ketoadipatδ-Aminolävulinat
benötigt Pyridoxalphosphat(cave! Vit B6 Mangel)
* geschwindigkeitsbestimmenderSchritt
Aminolävulinatsynthase
-CO2
δ-Aminolävulinatsynthase
≙ δ-ALA-S1 Chromosom 3 ubiquitär≙ δ-ALA-S2 X-Chromosom Erythrocyt
AS-Sequenz des Proenzyms bindet Häm (Endprodukt)Translokation des Proenzyms vom Cytosol ins
Mitochondrium wird gehemmtLeber: Hemmung der Aktivität von δ-ALA-S1 durch Häm+ zusätzliche Hemmung durch Glucose
2.Schritt (Cytosol)
2 x δ-AminolävulinatPorphobilinogen (Pyrrolvorstufe)
Porphobilinogensynthase ≙δ-Aminolävulinatdehydratase2 Isoforme a) alle Gewebe
b) nur Erythroblasten
Porphobilinogensynthase
3.Schritt (Cytosol)
Kondensation von 4 Molekülen Porphobilinogen (- 4x NH4)
Hydroxymethylbilan/ Uroporphyrinogen I
2 Isoforme durch unterschiedliches Spleißena) alle Gewebeb) Erythroblasten
PBG-Desaminase
4. Schritt (Cytosol)
Austausch der Propionat- und Acetatseitenkette an Ring D
asymmetrische Reihenfolge der Substituenten
Uroporphyrinogen III (geringe Mengen I)
PBG-Isomerase
5. Schritt (Cytosol)
alle 4 Acetatgruppen werden zu Methylgruppen
Koproporphyrinogen IIIUroporphyrinogen-Decarboxylase
6. Schritt (Mitochondrium)
die Propionatseitenketten von Ring A und B werden zu Vinylseitenketten dehydriert und decarboxyliert
Protoporphyrinogen IX
O2 fungiert dabei als Wasserstoffakzeptor
Koproporphyrinogen(III)oxidase
7. Schritt (Mitochondrium)
Protoporphyrinogen IX wird dehydriertProtoporphyrin IX
es entsteht ein konjugiertes (farbiges) System mit 11 Doppelbindungen
Protoporphyrinogenoxidase
8. Schritt (Mitochondrium)
Einbau von 2-wertigem EisenHämFerrochelatase
MultienzymkomplexKoproporphyrinogen(III)oxidaseProtoporphyrinogenoxidaseFerrochelatase
sind als Multienzymkomplex in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert
Bilanz
8 Moleküle SuccinylCoA8 Moleküle Glycin1 O21 Fe 2+ Atom- 4 NH4- 14 CO2 - 8 CoA- 10 H2O- 8 H 1 Häm
Ausscheidung von Porphyrinen und Vorstufen
δ-Aminolävulinat 1.SchrittPorphobilinogen 2. Schritt
BlutplasmaUrin
Ausscheidung von Porphyrinen und Vorstufen
Uroporphyrinogen 4.SchrittKoproporphyrinogen 5.Schritt
Blutplasma Urinals Uroporphyrin und Koproporphyrin (keine
Vorstufen den Hämsynthese); entstehen durch Oxidation durch Luftsauerstoff
Koproporphyrin(ogen) auch im Stuhl, da weniger Carboxylgruppen (4)
Ausscheidung von Porphyrinen und Vorstufen
Protoporphyrin 7. SchrittGalle
da nur noch 2 Carboxylgruppen
Energiebedarf
nur der 1. Schritt ist energieabhängig:Spaltung des Thio-Esters in SuccinylCoA
ev. Energiebedarf bei Transport Mitochondrium Cytosol ist noch ungeklärt
Regulation
negative Rückkopplung von freiem Häm auf die δ-ALA-Synthase (=Produkthemmung)Repression der EnzymneusyntheseBeeinflussung Transport von Proenzymvom Cytosol in das Mitochondriumallosterische Enzymhemmung
Derepression
durch Derepresssion kann eine Steigerung der Biosyntheserate von δ-ALA-Synthase um das 50 fache erreicht werden
Konzentration von freiem Häm
abhängig vonBiosyntheserateEinbau in HämoproteineAbbau durch Hämoxigenase
z.B.: Barbiturate Cytochrom P450- Synthese steigt
Häm sinktδ-ALA-Synthase steigt
Erythroblasten
die Aktivität der δ-ALA-Synthase 2 ist zusätzlich abhängig vonBiosynthese der α- und β- GlobinkettenVerfügbarkeit von EisenStimulation auch durch Erythropoetin