Blödning koagulationsrubbn & trombocytopeni

Ulf Tedgård

Barnsjukvården, Skånes Universitetssjukhus,

Malmö, Lund

Von Willebrands sjukdom

Hemofili

Trombocytopeni

Von Willebrands sjukdom

Hemofili

Trombocytopeni

Normal hemostas

• Blodkärl – snabb kärlkontraktion

• Primär hemostas – trombocytplugg

• Koagulation (sekundär hemostas) – skapar ett nätverk av fibrin

• Antikoagulation – förhindrar att koaglet blir för stort

• Fibrinolysis – löser upp fibrinet och återställer blodkärlet

Defekt i primär hemostas

Hematom i hudens plan Petekier

t ex ITP

Små blödningar i

”hudnivå”

Vaskulit

Henoch-Schönlein purpura 6

Stora upphöjda

hudblödningar

Långsam sårläkning

Breddökade tunna ärr Ehlers-Danlos syndrom

Defekt i koagulationen (”sekundära hemostasen”)

Hematom som ”liten mjuk/hård

tumor”

Mjuka initialt sedan tilltagande

hårda, fibrösa

“Sena blödningar” efter 1-2 tim

Vilken typ av blödning?

• Diffus blödning i mjukdelar - hemofili

• Slemhinneblödningar – vWD eller

trombocytdefekter

• Unilateral epistaxis - lokal orsak

• Navel stump blödning - FXIII-brist, FX,

fibrinogen brist

• Diffus blödning efter provtagning - vit K

brist

11

Debutålder?

Blödningsanamnes?

Hereditet? (hemofili ofta sporadisk!)

Medicinering? (OTC och naturläkemedel!)

Barnmisshandel?

Ökad blödningsbenägenhet – enkel screening

• Trombocyttal (trombocytopeni?)

• APT-tid – test av faktorerna XII, XI, IX, VIII, X, V, II (protrombin) och I (fibrinogen), prekallikrein, högmolekylärt kininogen(HMWK)

• PK (INR) testar FVII, FX, FII

• I enstaka fall fibrinogen, D-Dimer, AT

• Koag lab: riktad analys tex FVIII, FIX, vWF mm

13

Ökad blödningsbenägenhet – hur fortsätta efter enkel screening?

screen normal – trombocytdysfuntion? (blödningstid??, ”Multiplate”/”PFA 100”?? Trombocytaggregation? Gp-analys flödescytometri….?)

mild vWD? (GpIb, FVIII, vWFAg…..MS, RIPA…DNA)

APTT förlängd, Tromb + PK normala – hemofili A/B/C (FVIII/IX/XI), vWD (vWF), FXII, HMWK, prekallekrein deficiency (ej klin relevanta)

PK + APTT förlängd, Tromb normal – FII,V,VII brist, avancerad lever sjukdom, fibrinogen (kvant/kval)

CAVE – provtagningsfel (heparin), ”lupus antikoagulans”

14

Ökad blödningsbenägenhet – hur fortsätta efter enkel screening?

PK förlängd, Tromb + APTT normala – FVII brist, FII, VII, X brist, dikumarol överdos, leversjukdom)

Tromb låga, APTT + PK normala - bristande produktion (amegakaryotisk trc peni, XLT, benmärgsaplasi) eller ökad destruktion (ITP)

Tromb låga; APTT + PT abnorma – DIC?

Fall 1 - pojke född maj 05

• 2/2 syskon

• Svensk familj, faderns släkt från Argentina

• Inlagd Inf klin jan 2006 pga vattenkoppor, hög feber och hängig, meningitmisstanke

• Trc 17-15

• Hb 106, Lpk, diff ua

• Blött lite i kopporna. Geavir-beh

• Efter 1 v: Trc 398, Hb 111, retic 134

Fall 1 - Fortsatt förlopp 1

• Mars 06 GE. Trc 6, Hb 88, reticulocytos 297

– Neurologkons pga påtagligt slö, ”försvunnit bort”

– BM 28/3 Cellrik benmärg med normoblastisk erythroid

hyperplasi. Troligen ökat antal megakaryocyter

– Inga hållp för blödning

– Recidiv. ITP vid inf + möjl samtidig hemolytisk sjukdom?

• Hb-elfores lätt förhöjt HbA2 hos pat och fadern

• Band3 protein sänkt – sfärocytos?

– Blodbild normaliserad spontant 28/3 trc 398, Hb 98

Fall 1 - Fortsatt förlopp 2

• April 06 Förkyld trc 52, Hb 110

• Aug 06 Förkyld trc 93, Hb 110

• Dec 06 Inskoln dagis. Feber Trc 14, Hb 121-104, retic 40

• Nyår 06/07 Förkyld trc 28, Hb 84, retic 150

• Febr/mars 07 Trc 14, Hb 114-104, retic 47

• April 07 Trc 31, Hb 108

• Nov 07 Trc 8, Hb 96, Retic 62

Fall 1 - jan 08 - feber, halsont

• CRP 109, trc 11, Hb 83-66, retic 24-314

• Genomgång av journal, provsvar– ofta hemoglobinuri i samb med anemi/-trc-peni

Kompletterad utredning för att utesluta:

• HUS– Kreatinin, cystatin C normalt

• PNH (Paroxysmal Nocturn hemoglobinuri)– Normlat uttryck av CD55 (Decay Accelarting Factor)

och CD59 (HRF)

• TTP– ADAMTS13 inte mätbar nivå

TTP Trombotisk Trombocytopen Purpura

• Kan sättas igång av infektioner

• Neurologiska symtom ingår i den kliniska bilden

– kramper, nedsatt sensibilitet, förvirring, huvudvärk,

synrubbningar, sänkt medvetandegrad till koma

• Förloppet är oftast inte så akut

• Njurpåverkan vanligt med hematuri och

proteinuri

– Vissa utvecklar njursvikt

Behandling

• Vid kongenital TTP behandlas vid skov

med enstaka infusioner av färsk frusen

plasma utan plasmabyte

• Profylax mot recidiv med regelbundna

infusioner av FFP, alternativt Octaplas

(virusinaktiverad plasmapool), var 3-6 v

• ADAMTS13 koncentrat utvecklas

TTP Prognos

• TTP är en systemisk sjukdom som kan

drabba flera organ

• Prognosen beror på vilka organ som

drabbas

– epileptisk aktivitet

– påverkan i andra organ – njurar

• Mortaliteten har minskat till < 10 %

Fall 2 - pojke, 5 år

• Tidigare väs frisk, förstoppningsbesvär

• inga allergier

• maj 2011: hematom kring äldre skada,

flertal petekier + hematom nytillkomna

under dagen

• status i övrigt u a

• Lab HB 116, LPK, 6.2, TPK < 1, diff u a

från Hartmut Vogt, Linköping

Fall 2 - ITP, dag 2

• Echymoser, stora blodblåsor i munnen,

näsblod

• TPK < 0.1

• IVIG behandling påbörjas

Fall 2 - ITP, dag 3

• Huvudvärk, kräkningar

• TPK < 0.1

• Biverkning av IVIG?

• IVIG behandlingen avbröts i förtid

Fall 2 - ITP, dag 4

• TPK 1

• näsblod

• kortison behandling påbörjas

• lite svårt att komma till ro och sova,

mycket uppspelt på kvällen

Fall 2 - ITP, dag 5

• TPK 1

• Näsblod, blöder lite till och från ffa nattetid

• pågående kortison behandling

• mycket upprörd under dagen, gråter,

skriker, svår att lugna (kortison? reaktion

på situationen?)

Fall 2 - ITP, dag 5

• plötsligt insättande hv

• svaghet hö ben

• dysfasi

• akut CT

• akut trombocyt transfusion

Fall 2 - Behandling

• trombocyt transfusion x flera

• cyklokapron (tranexamsyra)

• smärtlindring – morfin

• kontakt med kollegor i Malmö x flera

• vid ev op: Faktor konc (Haemate +

NovoSeven; finns ”alltid” på IVA)

Fall 2 - Behandling

• Metylprednisolon 30 mg/kg/d i 3 dgr

• IVIG infusion 1-2/kg (ev uppdelad på flera

dagar)

• Smärtbehandling

• TPK följs

• CT ktr efter ca 1 vecka oförändrat

Fall 2 - Uppföljning

• TPK ktr 1-2 ggr/vecka initialt

• kontakt med habilitering

• MRT huvud

Uppföljning

• motoriskt nästan helt återställd

• diskret spasticitet i hö foten kvar

• Fortfarande oklart: kärlmissbildning?

Fall 3 – ung kvinna 13 år

• Coeliaki, håller ej strikt diet. I övr frisk

• Mars 2014 rodnad hö lår – Heracillin via

VC utan effekt. Incideras.

• April ortopedakuten pga ömmande,

handflatestort rodnat, indurerat område hö

lår insida. Ingen feber

– CRP 69, Hb 94, Trc 50 Lkp 1.8 Neutrofila 0.3

Fall 3 – forts

• Inlagd barnonkologen – U-ljud – diffus

infiltration i vävnaden

– Hb 97, Retik 29, Trc 32, Lkp 1.5 Neutrofila

0.2, Lymf 0.6, MMC<0.1, LD 2.3

– efter 2d Hb 78, Trc <5, Lkp 1.2 Neutrofila 0.1

• BM-us + biopsi: hyperplastisk BM utan

övertygande tecken på malignitet

• Växt av Staph aureus – Meronem

Fall 3 – forts

• DAT test pos, Neutrofilspecika ak

påvisade. ANA neg. Inga hållp för ALPS

• Svarar på IvIG med Trc-stegring

• Diagnos?

• Evans syndrom

• Upprepade recidiv trots långvarig

steroidbeh + Azatioprin

• Mabtherabehandlad – recidiv efter ett år

Fall 4 – pojke 3 mån

• 3/3 syskon, tvilling 2. Fam från Serbien

• 3 mån svullnad hö kind, vill inte äta, inlagd

• Hb 107, Trc 460, PK(INR) 1,2, APTT 114

• FVIII <1% Besök koag mott– Inversion i intron 22, pat + moder

• Började profylax med FVIII vid 1 års ålder

• 1 mån efter start en glutealblödning– Antikropp mot FVIII (som högst 7 BE)

• Daglig behandling med FVIII

• Problem att sticka –PaC

• Ak borta efter 6 mån behandling

Hemofili A och B

• Brist på

koagulationsfaktor

FVIII eller FIX

• Klinisk bild identisk

Hemofili – symtom

• Svår form (<1% av faktor VIII/IX)

– Återkommande ledblödningar ffa anklar, knä, armbågar => arthropathi

– Muskelblödningar – risk för compartment syndrom

– Spontana blödningar i vävnad

– Intrakraniell blödning

• Moderat (1-5%)

– Blödnings symtom varierar mellan mild till svår

• Mild (5-30%)

– Vanligen inga symptom i det dagliga livet; svåra blödningar efter moderat trauma eller vid operation

Svår hemofili innan modern behandling

Hemofili – symtom

• Led och muskelblödningar då barnet

börjar gå

• Neonatal perioden ~20%

– i.m., PKU, subgalealt hematom efter VE

– mjukdelsblödning

– blodprovstagning, injektion eller op

– blödning i munhålan

Tidigare frisk pojke

Ingen känd koagulationsrubbning

Insjuknar i varicella

6 dagar efter varicelladebuten

blåskimrande förändringar på låren,

vaderna

Fall 5 – pojke 2,5 år

Under timmar utvecklas det till

Stora spridda välavgränsade echymosliknande

förändringar med nekrotiskt blodfyllt centrum på

nedre extremiteter, höger fot, glutealt

Söker på länslasarett

Hematuri

Fall 5 – pojke 2,5 år

Labvärdena försämrasSänkt PT

Ökad APT

Låga TPK – som lägst 43

Sänkt fibrinogen

Höga D-Dimer-värden

Behandlas med:Cyklokapron 100 mg/ml 3ml 1 x 3

Färskfrusen plasma 150 ml/ dag

Blodtransfusion

Zinacef

Fall 5 – pojke 2,5 år

Fall 5 – pojke 2,5 år

Purpura fulminans

• Akut tillstånd

• DIC

• Snabbt progredierande purpura lesioner

• Kan ge stora områden med hudnekroser

• Perifera gangrän

Histopatologi

• Trombos i dermala kapillärer och venulae

• Hemorragisk infarkt i omgivande vävnad

Etiologi

• Hereditärt vid homozygot brist på protein C eller S

• I samband med fulminant sepsis, ffa meningokocksepsis (protein-C brist)– Allmän konsumtion

• Autoimmun, ofta postinfektiös– Varicella (30%)

– ibland efter steptokockinf

– Autoimmun med Ak mot Protein-S

Behandling

• Återställa balansen i koagulationen:

– Färskfrusen plasma

– Protein C infusion (Ceprotin®) 60-80 IE/kg

– Klexane® 1 mg/kg x2 sc / Fragmin® 200IE/kg x1

– erytrocytkoncentrat

• Hämma den immunologiska processen

– IVIG 0,8-1g/kg/dag i 2 dagar

– Prednisolon 2 mg/kg/d

52

Diffus Alveolär Lungblödning (DAH)

• DAH kan uppträda efter HSCT, kemoterapi,

sepsis, DIC och autoimmune sjukdomar

• Mortalitet över 75% hos patienter med akut

makroskopisk blödning

• Behandling av underliggande sjukdom –

högdos steroider för att minska

inflammatorisk reaktion på blödning, svullnad,

trombotisk mikroangiopati

53

DAH – beh med inhalation av rFVIIa

• Bronkoalveolärt lavage med rFVIIa 50 µg/kg

blandat i 25-50 ml koksalt

• rFVIIa binder till tissue faktor i alveolen

Park et al, Pediatrics 2015

Några frågor?