blood pressure, bp (mmhg)...

1

ยาทีใ่ช้ในระบบไหลเวยีนโลหติ

อ.ภก. ธวชัชยั เหลืองโสภาพรรณ

ภาควิชาบริบาลเภสัชกรรม

คณะเภสชัศาสตร ์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

ระบบการควบคุมความดันโลหติในร่างกาย

BP = (SV x HR) x TPR

Blood pressure, BP (mmHg)

Stroke volume, SV

Heart Rate, HR (beat/min)

Total Peripheral Resistance, TPR

ความดันโลหิตของร่างกายจะถูกควบคุมโดย

Sympathetic adrenergic nervous system (Neural component)

baroreflex / baroreceptor --> inhibitory

carotid / aortic arc

ความเครียด, ตื�นเตน้ตกใจ และการเปลี�ยนแปลงอารมณ์อย่างรุนแรง

Hormonal abnormalities

Renin - Angiotensin - Aldosterone system (RAAS)

Natriuretic peptide ตอบสนองต่อปริมาณนํ�าในหลอดเลือด - เพิ�มการขับออก

Vascular endothelial mechanism (Prostacyclin, bradykinin, NO)



Renin - Angiotensin - Aldosterone system

afferent arterioles

renin / angiotensinogen / angiotensin I / II / aldosterone


2

Heart Rate-Parasympathetics-Sym, Cathecolamines

Contraction-Sym, Cathecolamines

Renal Retention- Aldosterone (Na)- ADH, Sympathetic

Thirsty (CNS)

Blood Volume Venous Tone- Sympathetic- Cathecolamines

Venous Return

Stroke Volume

Cardiac Output

Circulating regulation- Angiotensin II- Cathecolamines

Direct Innervate- Alpha 1 receptor- Beta 2 receptor

Local regulation- PGs, EDRF, Adenosine, Acidosis- Oxygen, Endothelin

Blood viscousity- Hematocrit (Hct)

Peripheral Resistance

Blood Pressureอุบัติการณ์และสาเหตุของโรค

อุบัติการณ์และสาเหตุของโรคความดนัโลหิตสูงชนิดไม่ทราบสาเหตุ (Essential /

Primary hypertension) > 90%

กรรมพันธุ,์ ความอว้น, อารมณ์เครียด, การกินอาหารเค็มจดั และการสบูบุหรี�จัด

ความดนัโลหิตสูงชนิดมีสาเหตุ (Secondary hypertension)

อายุตํ �ากว่า 30 ปี หรือมากกว่า 55 ปี

มีสาเหตุชดัเจน : ยาบางประเภท, หลอดเลือดเลี� ยงไตตีบตัว, หลอดเลือดแดงใหญ่แข็งตัว, ภาวะผนังหลอดเลือดแข็งตัว (atherosclerosis)

อุบัติการณ์และสาเหตุของโรค

อาการของโรค

ระยะเริ�มแรก : ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ

อาจมีอาการปวดมึนทา้ยทอย ปวดตึงที�ตน้คอ วิงเวียน เหนื�อยง่าย มกัเป็นเวลาตื�นนอน

ตรวจไดโ้ดย การวดัความดนั > 2 ครั� ง ขึ�นไป

Complication จาก HT

หากมีภาวะความดนัโลหิตสูงนานๆ จะทาํให้หลอดเลือดแดงเกิดการอกัเสบและแข็งเปราะมากขึ�น เลือดจะไปเลี�ยงอวยัวะที�สาํคญัของร่างกายลดลง เกิดความเสียหายแก่อวยัวะที�สําคญั

ระบบหลอดเลือดและหวัใจ

ระบบประสาท

ระบบไต

ระบบตา

3

หลักการและแบบแผนการรักษาความเหมาะสมของ แต่ละบุคคล

การเพิ�มความรว่มมือในการรกัษาของผูป่้วย (Patient compliance)

การเฝ้าติดตามผลการรกัษา (Patient monitoring)

เป้าหมายของการรกัษา

SBP < 140 / DBP <90

Tough to Peak ratio (T:P ratio) = ใชป้ระเมินประสิทธิภาพยาลดความดนั (>ร้อยละ 50 (1/2) - 67 (2/3))

4

ยาที�ใช้รักษาภาวะความดันโลหิตสูง Classes of Antihypertensive Drugs

Diuretics (ยาขบัปัสสาวะ)

Adrenergic inhibitors - Beta-Blockers

Calcium antagonists

ACE inhibitors

Angiotensin II receptor blockers

กลุม่อืน่ๆ central sympatholytics (Alpha2-agonists), peripheral adrenergic neuron antagonists, direct vasodilators, serotonin antagonists etc.

Cortex

Medulla

ThiazidesInhibit active exchange of Cl-Na

in the cortical diluting segment of the

ascending loop of Henle

K-sparingInhibit reabsorption of Na in the

distal convoluted and collecting tubule

Loop diuretics Inhibit exchange of Cl-Na-K in

the thick segment of the ascending loop of Henle

Loop of Henle

Collecting tubule

DIURETICS

ยาขับปัสสาวะ (Diuretics) : 1

Thiazide และ thiazide-like diuretics :

ออกฤทธิ� ที� proximal tubule Excrete 5 - 10% filtered Na+

Elimination of K / Excretion of uric acid, Ca and Mg

Initial decreased volume --> Prolong vasodilate

No dose - effect relationship

Hydrochlorothiazide (HCTZ) 12.5 - 50 mg/d


Loop Diuretics

Excrete 15 - 20% of filtered Na+

Incr. Elimination of K+, Ca+ and Mg++

Decr. Resistance of afferent arterioles

Incr. Cortical flow and GFR

Release renal PGs

Fuorosemide ~ 40 mg/d


Potassium Sparing diuretics

Eliminate < 5% of filtered Na+

Inhibit exchange of Na+ for K+ or H+

Spironolactone = competitive antagonist for the aldosterone receptor

Amiloride and triamterene block Na+ channels controlled by aldosterone


ผลิตภัณฑ์ยาขับปัสสาวะสูตรผสม

Moduretic(R) (amiloride + hydrochlorothiazide)

Dyazide(R) (triamterene + hydrochlorothiazide)

5

ยาขับปัสสาวะ (Diuretics) : 4ยาขับปัสสาวะ (Diuretics)

ADR

Changes in electrolytes:

Decreased Volume

Decreased Na+, K+, Ca++, Mg++

metabolic alkalosis

Metabolic changes:

Incr. glycemia, uremia, gout

Incr. LDL-C and TG

Cutaneous allergic reactions

ขอ้ดี

เหมาะกบัคนสูงอาย,ุ กินอาหารเคม็, คนผิวดาํ (low renin)

ผูป่้วยโรคไตที�มี water retention

ราคาถูก

ลด mortality rate ได้ดี

Beta Blocker Beta Blocker

competitive antagonist ที� Beta1-receptor (Beta2 ? - non selective)

Inhibit sympathomimetic effect --> Decr. CO, HR, TPR, renin release.

1. Selective Beta1-adrenergic blocker : atenolol, metoprolol

2. Beta-adrenergic blocker with ISA : pindolol

3. Non-selective Beta-adrenergic blocker : propranolol, timolol

4. Alpha, Beta-(mixed) Adrenergic blocker : labetalol

Beta Blocker

พวกที�ไม่มี Intrinsic Sympatomimetics Agent (ISA) ลดความดนัโลหิตโดยลด cardiac output และลดอตัราการเตน้ของหัวใจ

พวกมี ISA ลด TPR (total peripheral resistance) เด่นชดั เกิดภาวะ หัวใจเตน้ช้า (bradycardia), หลอดลมตีบ (bronchoconstriction) น้อยกว่า

การออกฤธิ�

ที�หัวใจ : ลด HR (ลดCO, BP)

ที�หลอดเลือด : ลด plasma renin --> ลด NE --> ลด TPR (Vasoconstrict)

Beta Blocker

ADR

Bradycardia, bronchospasm, hypotension (rebound HT)

บดบงัอาการ Hypoglycemia, glucose intolerance, withdrawal angina

เพิ�ม TG, LDL และ ลด HDL

ขอ้ดี : เหมาะกบั

ผูป่้วยที�มีภาวะของโรคกล้ามเนื�อหวัใจขาดเลือดร่วมด้วย

มีภาวะวิตกกงัวล, ใจสั�น โดยเฉพาะในผูป่้วยที�มีอายนุ้อย (น้อยกว่า 40 ปี)

ไม่อว้น

ไม่เป็นคนเชื�อชาติผิวดาํ

ราคาถูก

6

Calcium antagonists Calcium antagonistsกลไกการออกฤทธิ� : ยับยั�ง smooth muscle contraction

Verapamil-like calcium antagonists : verapamil, diltiazem

prolongs AV nodal Conduction ทาํให้หวัใจเตน้ช้าลง

ฤทธิ� ขยายหลอดเลือดแดง

Nifedipine-like calcium antagonists (dihydropyridine derivatives)

ออกฤทธิ� จาํเพาะเจาะจงกบัหลอดเลือดมากกวา่ที�หวัใจ

nifidipine, nicardipine amlodipine, felodipine

ADR

ปวดหวั, วิงเวียน, Flushing, palpitation, edema

(กลุ่ม Verapamil) กด AV conduction มาก, ทอ้งผูก ไม่ควรใช้ในผูป่้วยความดนัโลหิตสูงที�มีภาวะของหัวใจลม้เหลว

ไม่ควรใช้ยา diltiazem และ verapamil ร่วมกบัยากลุ่ม Beta-blockers

ขอ้ดี

ไม่มีผลต่อขบวนการ metabolism ของไขมนัและคาร์โบไฮเดรต

มีประโยชน์ในการรักษาภาวะความดนัโลหิตสูงที�มีอาการของโรคหัวใจขาดเลือดร่วมดว้ย หรือมีความผิดปกติของหลอดเลือดส่วนปลาย

Calcium antagonistsAngiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs)

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs)

ตวัอยา่งยาไดแ้ก่

captopril, enalapril, lisinopril, quinapril และ ramipril

การออกฤทธิ�

ยบัย ั�งการเปลี�ยนแปลง angiotensin I (ทาํให้หลอดเลือดหดตวัได้น้อย) ไปเป็น angiotensin II (มีฤทธิ� ทาํให้หลอดเลือดหดตวัได้มาก) จึงสามารถลดแรงตา้นของหลอดเลือดลงได้

เมื�อมี angiotensin II ลดลง การกระตุน้ให้มีการหลั�ง aldosterone จากต่อมหมวกไตกล็ดลง ดงันั�นจึงทาํให้มีการขบันํ�าและเกลือโซเดียมออกทางปัสสาวะเพิ�มขึ�น ปริมาณเลือดที�ไหลกลบัเขา้หัวใจกล็ดลง จึงสามารถลดความดนัโลหิตลงได้

7

ANGIOTENSIN II INHIBITORS MECHANISM OF ACTION

RENIN

Angiotensinogen Angiotensin IACE

Other paths

Vasoconstriction Proliferative

Action

Vasodilatation Antiproliferative

Action

AT1 AT2

AT1 RECEPTOR BLOCKERS

RECEPTORS

ANGIOTENSIN IIACEI

ADR

ไอแห้งๆ

เสี�ยงต่อโปแตสเซียมในเลือดสูง

ส่วนใหญ่ยาถูกขบัออกจากร่างกายทางไตเป็นหลกั ไม่ควรใชย้านี� ในผูป่้วยโรคไตเสื�อม

ราคาแพง

ขอ้ดี : เหมาะกบั

มีโรคไตจากเบาหวาน (Diabetic nephropathy) เช่น มีโปรตีนรั�วในปัสสาวะ

มีกลา้มเนื�อหวัใจห้องล่างซ้ายโตผิดปกติ (CHF) มีโรคหัวใจลม้เหลว

ไม่รบกวน metabolism อื�น

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs)

Angiotensin II receptor antagonist (A II)

ตวัอยา่งยาไดแ้ก่ losartan

ออกฤทธิ� แยง่ angiotensin II ในการจบักบั AT1-receptors

ผลลดความดนัโลหิตพอๆกบัยากลุ่ม ACEI

ขอ้ดีเหนือ ACEI คือ ไม่เพิ�มระดบั kinins ทาํให้ไม่เกิดการไอ

Initial Drug Choices

1. Uncomplicated

2. Compelling Indications

– Start at low dose and titrate upward.– Low-dose combinations may be appropriate.

3. Specific Indications

Algorithm for Treatment of

Hypertension (continued)

Initial Drug Choices*

1. Uncomplicated• Diuretics• -blockers

*Based on randomized controlled trials



8

Initial Drug Choices*

2. Compelling Indications• Heart failure

– ACE inhibitors– Diuretics

• Myocardial infarction -blockers (non-ISA)– ACE inhibitors (with systolic dysfunction)

• Diabetes mellitus (type 1) with proteinuria– ACE inhibitors

• Isolated systolic hypertension (older persons)– Diuretics preferred– Long-acting dihydropyridine calcium antagonists

*Based on randomized controlled trials



Initial Drug Choices

3. Specific indications for the following drugs:

• ACE inhibitors

• Angiotensin II receptor blockers

• -blockers

• --blockers

• -blockers

• Calcium antagonists

• Diuretics


Hypertension (continued)Some antihypertensive drugs may have favorable effects on comorbid conditions:

Specific Drug Indications

Angina

Beta-blockers

Calcium antagonists

Atrial tachycardia and fibrillation

Beta-blockers

Nondihydropyridine

calcium antagonists

Heart failure

Carvedilol

Losartan

Myocardial infarction

Diltiazem

Verapamil

Some antihypertensive drugs may have favorable effects on comorbid conditions:

Specific Indications (continued)

Cyclosporine-induced hypertension

Calcium antagonists

Diabetes mellitus (1 and 2) with proteinuria

ACE inhibitors (preferred)

Calcium antagonists

Diabetes mellitus (type 2)

Low-dose diuretics

Dyslipidemia

Aplga-blockers

Prostatism (benign prostatic hyperplasia)

Alpha-blockers

Renal insufficiency (caution in renovascular hypertension and creatinine >3 mg/dL [ >265.2 mol/L])

ACE inhibitors

Some antihypertensive drugs may have favorable effects on comorbid conditions:

Specific Indications (continued)

Essential tremor

Noncardioselective B-blockers

Hyperthyroidism

Alpha-blockers

Migraine

Noncardioselective B-blockers

Nondihydropyridine calciumantagonists

Osteoporosis

Thiazides

Perioperative hypertension

-blockers

9

การใช้ยาลดความดนัโลหิตในผู้ป่วยบางประเภท

เด็ก : secondary hypertension พบบ่อย ส่วนใหญ่มาจากโรคไต

คนสูงอาย ุ: อาจสูงเฉพาะความดนัโลหิตขณะหัวใจบีบตวั แต่ความดนัโลหิตขณะโลหิตคลายตวัมีค่าปกติ (isolated systolic hypertension ,ISH) จาก baroreceptor ทาํงานไม่ค่อยดี มกัเริ�มใชย้าดว้ยยาขบัปัสสาวะ

คนผิวดํา : พบไดบ่้อยและมีความรุนแรงมากกวา่ยงัไม่ทราบสาเหตุที�แน่ชดั คาดวา่มีความแตกต่างในการรักษาภาวะสมดุลของอิเล็กโทรไลต์ การทาํงานของไต (คนผิวดาํมี renin activity ตํ�า) ยาที�ใชไ้ดผ้ลดีคือ ยาขบัปัสสาวะและยาตา้นแคลเซียม

การใช้ยาลดความดนัโลหิตในผู้ป่วยบางประเภท

คนอ้วน : คนอว้นมี sympathetic tone เพิ�มขึ�น renin และ aldosterone ในพลาสมาเพิ�มขึ�น ไวต่อปริมาณเกลือที�ร่างกายไดรั้บ ยาที�นาํมาใชไ้ดแ้ก่ ACE inhibitor, ยาตา้นแคลเซียม

คนสูบบุหรี� : เพิ�มความเสี�ยงต่อการเกิดอนัตรายต่อหัวใจและหลอดเลือดมากขึ�น โดยจะเพิ�มการหลั�ง catecholamine ทาํให้ vascular resistance เพิ�มขึ�น

Oral Anticoagulant Therapy

Principles & Practice

SIMPLIFIED CLINICIAN’S VIEW OF HEMOSTASIS

Platelet/coagulation factor activation

Lots of exciting biochemistry

CLOT

CLOT FORMATION

Fibrin

Red Blood Cell

Platelet

CLOT FORMATION

10

COMPONENTS OF HEMOSTASIS

Vasculature

Coagulation proteins

Platelets

Virchow’s Triad

Intrinsic Pathway

Final Common Pathway Fibrin Clot

Extrinsic Pathway

Fibrin Clot

Clotting Cascade

Coagulation Factors

I - Fibrinogen

II - Prothrombin

III - Thromboplastin

IV - Calcium

V - Labile f.

VI - Suture deficiency

VII - Stable f.

VIII - AHF-A

IX - AHF-B

X - Stuart-Prower f.

XI - AHF-C

XII - Hageman f.

XIII - Fibrin Stabilizing factor

Antithrombotic Agents: Mechanism of Action

1.Anticoagulants: ป้องกนัการแข็งตวัของเลือดรบกวน clotting mechanism

2.Antiplatelet drugs: ตา้นการเกาะกลุ่มของเกร็ดเลือด

3.Thrombolytic agents: สลายลิ�มเลือด

11

Antithrombotic Agents: 1) Anticoagulants

1) Factor Xa Inhibitors (Some II inhibition): ยากลุ่มที�มีการใชม้านาน

Unfractionated Heparin (UFH)(IV):

Indirect thrombin inhibitor -> Inhibit antithrombin III -> Inhibit activated Factor II, IX, X, XI, XII, and XIII

Monitor: aPTT

Low Molecular Weight Heparin (LMWHs) (Sc): Enoxaparin, Nadroparin, Tinzaparin

antithrombin III and inactivate Factor Xa


Heparin

จบักบั Plasma Protein 95%

ทําลายที�ตับโดย Heparinase

Monitor : clotting time (PTT)

ผลขา้งเคียง : Hemorrhage

Toxicity : Protamine Sulphate (Strong Basic)

+ Heparin cofactor (Antithrombin III) --> Thrombin cofactor IX, X, XI, XII

2) Direct Thrombin (II) Inhibitors (DTIs) (IV)

Bivalent DTIs (Rudin, Hirudin): binds to active site and exosite

Bivalirudin – Direct reversibly inhibit thrombin. For PCI adjunction

Desirudin - DVT prophylaxis, surgery

Antithrombin (recombinant) – Thromboembolism prophylaxis

Univalent DTIs: bind only to the active site

Melagatran (Pro drug Ximelagatran)

Argatroban - Direct inhibit thrombin For PCI adjunction

Dabigatran - VTE/ Stroke prophylaxis


3) Vitamin K antagonists (Inhibit Factors II, VII, IX, X)

Warfarin

Interferes with hepatic cyclic interconversion of vitamin K epoxide to active vitamin K by inhibiting vitamin K epoxide reductase and vitamin K reductase

Monitor: INR

Antidote: Vitamin K

Antithrombotic Agents: 1) AnticoagulantsWarfarin (Coumadin(R))

Vitamin K antagonists (Vitamin K dependent clotting factor)

Factor II, VII, IX, X

จบั Plasma protein 99%

ออกฤทธิ� ยบัย ั�งการแขง็ตวัของเลือด 24-36 hrs

ผลขา้งเคียง : Hemorrhage

Toxicity : Vit. K1

ห้ามใชใ้น : Vit. K malabsorption, โรคตบั, หญิงต ั�งครรภ,์ Hyperthyroid, Nephrotic syndrome.

12

Vitamin K

Synthesis of Functional

Coagulation Factors

VII

IX

X

II

Vitamin K-Dependent Clotting Factors

Vitamin K Mechanism of Action

Warfarin

Synthesis of Non Functional

Coagulation Factors

Antagonismof

Vitamin K

Warfarin Mechanism of Action

Vitamin K

VII

IX

X

II

Warfarin Mechanism of Action

Signs of Warfarin Overdosage

Any unusual bleeding:

มีเลือดในอุจจาระ หรือ ปัสสาวะ (Blood in stools or urine)

ประจาํเดือนมากผิดปรกติ (Excessive menstrual bleeding)

รอยเขียวชํ�า (Bruising)

เลือดกาํเดา / เลือดออกในช่องปากมากผิดปกติ (Excessive nose bleeds/bleeding gums)

ถา้มีแผลเลือดออก-หยดุยาก (Persistent oozing from superficial injuries)

Bleeding from tumor, ulcer, or other lesion

Antithrombotic Agents: 2) Antiplatelet

13

1. Aspirin

irreversible inhibition of cyclooxygenase

inhibition of thromboxane A2 (TXA2) and prostaglandin synthesis

minimize platelet activation and aggregation

2. ADP receptor (P2Y12 inhibitors)

Tienopyridine Gr: Clopidogrel, Prasugrel

Nucleotide / Nucleoside analogs: Ticagrelor


3. GPIIb/IIIa Receptor Inhibitors (IV) Inhibition of fibrinogen binding to GPIIb/IIIa receptor, thus preventing platelet aggregation

Tirofiban - synthetic non-peptide Indication for Acute Coronary Syndromes (ACS)

Eptifibatide – synt. cyclic heptapeptide Indication for ACS, Percutaneous Coronary Interventions (PCI)

Abciximab - monoclonal antibody Indication for PCI adjunct, UA refractory


Adhesion

GpIIb/IIIa.GpIIb/IIIa Aggregation

ADP

Adrenaline Platelet

Exposed CollagenEndothelium

vWF

COLLAGEN

.GpIIb/IIIa AggregationGpIIb/IIIa Aggregation

AdhesionAdhesion

ADP

Adrenaline

THROMBIN

Platelet Activation Pathways (1) Platelet Activation Pathways (2)

Platelet Aggregation

FibrinogenFibrinogen Binding Site

Thrombin

Platelet

Herbert. Exp Opin Invest Drugs 1994;3:449-455.

Antithrombotic Agents: 3) Thrombolytic agents

Interact with plasminogen and convert plassminogen to plasmin

Plasmin degrades fibrin in the thrombus and dissolve the clot

Classified into

Selective or fibrin-specific, Reteplase, Tenecteplase

Non-selective: Streptokinase (Streptase®), Anistreplase, Urokinase

Relative contraindications

h/o CVA, Active PUD, Known bleeding diasthesis, Significant liver dysfunction, h/o GI/GU surgery within 6 months

FibrinolysisPlasminogen

Plasmin

Fibrin, fibrinogen

ActivationExtrinsic: t-PA, urokinase

Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein

Exogenous: streptokinase

Fibrin, fibrinogendegradation products

blood pressure, bp (mmhg)...

Documents