Boala inflamatorie intestinalăEpidemiologie, Patogeneză,

Obiective şi decizie terapeuticăCorina Pop

ZIUA MEDICULUI INTERNISTTERAPIILE BIOLOGICE ÎN MEDICINA INTERNĂ

2014SRMI

Boala inflamatorie intestinală

•COLITA ULCERATIVĂ•BOALA CROHN

ZIUA MEDICULUI INTERNIST TERAPIILE BIOLOGICE ÎN MEDICINA INTERNĂ ED 3, 2014, SRMI

COLITA ULCERATIVĂ CUBOALA CROHN BC

Boli cronice intestinale•recidivante,•mediate imunologic•Determinate deun răspuns inflamator inadecvat

la microbiomul intestinalla o gazdă susceptibilă genetic

• inflamație și ulcerații la nivel intestinal

Boala inflamatorie intestinalăÎNCEPUTURI

• 1761 Morgagni- inflam intestinală• 1859 Sir Samuel Wilks Colită ulcerativă• 1909 Royal Society of Medicine-300cazuri• 1914 Weiner-afecțiune ileocecală tuberc-like• 1925 dr A Berg• 1932 dr Ginzburg, dr Oppenheimer, Dr Crohn Regional ileitis: a Pathologic and Clinical

Entity-Journal of the American Medical Association JAMA 1932

Boala inflamatorie intestinalăEPIDEMIOLOGIE

COLITA ULCERATIVĂ• incid 1,2-20,3• Preval 7,6- 246• M:F 1:1• Fumatul protejează• Apendicectomia protej• 25% chirurgie

BOALA CROHN• Incid 0,03-15,6• Preval 3,6-214• M:F 1:1,8• Fumatul factor de risc• 75% chirurgie

Boala inflamatorie intestinală

COLITA ULCERATIVĂAfectarea mucoasei i.gDe la rect la cecContinuuUlcerații liniare intinse

BOALA CROHN• Afectarea transmurală a

oricărui segm al t.d.• Ileo-cecală 50%, 30%ileon,

20% colon• Afectare discontinuă• Ulcere aftoase

COLITĂ NEDETERMINTĂ 10%

Boala inflamatorie intestinalăMANIFESTĂRI CLINICE

DIAGNOSTIC

COLITA ULCERATIVĂDiaree cu sânge și mucusScibaleTenesmeDureri abdominale

BOALA CROHNDiareeDureri abdominaleMalabsorbțieBoală perianalăOcluzie-stenozantăFistule-fistulizantă

Boala inflamatorie intestinalăAFECTAREA EXTRAINTESTINALĂ

Boala inflamatorie intestinalăETIOPATOGENEZĂ

Teorii etiologice ale BII

• Persistența unor infecțiispecifice

• Disbioza- rap aN între agmicrobieni comensuali beneficiși defavorabili

• Alterarea barierei mucosale

• Alterarea clearance-uluimicrobian• Imunoreglare aberantă

• Defect în apăr antibact CARD15-scăd α-defensinei

• GM-CSF remisiune 40%- stimul celdentritice,cel Pan, Mcf, PMN

• IL-10, TGFβ scăzute• proapoptotic vs antiapoptotic

R Balfour Sartor: Mechanism of Disease: Pathogenesis of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Nature Clinical Practice July 2006

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

SUSCEPTIBILITATEGENETICĂ

FACTORIAMBIENTALI

RĂSPUNSIMUN

ANTIGENE /ADJUVANTEMICROBIENE LUMINALE

BII

R Balfour Sartor: Mechanism of Disease: Pathogenesis of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Nature Clinical Practice July 2006

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

Susceptibilitatea genetică• 4 gene asoc BC- NOD2=CARD15• 1 genă asoc CU multirezistentă- MDR1

Genele reglează

scade contrareglarea NFkBla adjuvante bacterieneluminale

scade prod α-defensineiîn cel Paneth-

scade clearance-ul bacterian

bariera de mucusrăspunsul imun înnăscut funcția antibacteriană

Crește permeabla adjuv/agmicrobiene

Clara Abraham MD Inflammatory Bowel Disease N Engl J Med Nov 2009

CARD15-BC ileală, stricturizantă

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

stimularea luminală

• Bacterii cu rol în BII• M.avium paratuberc• E coli enteroaderent si invaziv

• E coli, Bacteroides,• Enteroc, Klebsiella• Lactobaillus, Bifidobacterium• Ipot Igienei excesive

• ANTIBIOTICELE• PROBIOTICELE• nu au un rol determinant în

tratamentul BII

S Hanauer MD Inflammatory Bowel disease Epidemiology, Pathogenesis and Therapeutic Oportunities Infla Bowel Disease 2006

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

stimularea luminală

MAPK NFkB

TRANSCRIPȚIA GENELOR PROINFLAM

TNFLIPOPEPTIDEPEPTIDOGLICANI

LIPOPOLIZAHARIDEFLAGELINĂ

TNFRTLR2 TLR5

TLR4

ADJUVANȚIMICROBIENI

RECEPTORI EXTRA/INTRA CELULARI

CALEA ACTIVĂRIIRASPUNSULUI IMUN

Clara Abraham MD Inflammatory Bowel Disease N Engl J Med Nov 2012

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

Răspunsul imun

Răspunsul imun înnăscut

• Neselectiv pt BII• Mcf• PMN

Răspunsul imun dobândit

• Activarea LfT și B• TNF• IL-12 p40

PIERDEREA TOLERANȚEI PT BACTERII COMENSUALE

Toleranța mediată de•Lf T reg,•Lf B,•Lf T NK,•Cel Dentritice secretă TGFβ, IFN α/β, IL-10, PGJ2

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

Răspunsul imun înnăscut

• Creșterea/activarea nr de Mcf și Cel Dentritice înlamina propria

• Producția de citokine și chemochine• Creșterea expresiei molec de adeziune• Crește migr PMN și monocite circulante în intestin

• Activarea NFkB de către receptorii celularispecializați în prezentarea antigenică

• NFkB stimulează expresia/ sinteza citokine, molecde adeziune- inhibiția căii NFkB atenuează colitaexperimentală

citokine BC CU

IL1β + +

TNF ++ +

IL-6 + +

IL-8 + +

IL12 + N

IL18 + +

IL23 + N

Boala inflamatorie intestinalăRăspunsul imun dobândit

Activarea Lf T

TH0

TH1 TH2TH3/TR1

IL 12IL 10

IL 4

IL 5

IL 13

IFNγ

IL 2

TNF

TGF β

IL 10

BOALA CROHNCOLITA ULCERATIVĂ TOLERANȚĂ

În contrast cu RII,profilul activării Lf Teste diferit în BC și CU

Boala inflamatorie intestinalăPATOGENEZĂ

factori ambientali

• Fumatul• Antibioticele• AINS• Infecții• Stress• Dieta-AL, Fe

Boala inflamatorie intestinalăCONSECINȚE TERAPEUTICE ALE PATOGENEZEI

TERAPIA PATOGENICĂ

J Pedersen,M Coskun Inflammatory pathways of importance for management of BII, World Journal of Gatsroenterology, Jan 2014

Boala inflamatorie intestinalăTRATAMENT

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

• Ameliorarea rapidă clinică-inducție• Menținerea remisiunii• Evit corticodepend /ef adv cortico• Scăd riscului ap CCR• Ameliorarea/ scăd riscului apariției

complicațiilor- fistule/ megacolon• Evită chirurgia• VINDECAREA MUCOSALĂ

Inducție/ remisiuneInducție Menținerea

remisiunii

5-ASA 5-ASA

CORTICOIZI -

- AZATIOPRINĂ

- METOTREXAT

Anti TNF Anti TNF

OBIECTIVELETRATAMENTULUISec XX vs sec XXI

Boala inflamatorie intestinalăTRATAMENT

Terapia medicală

• 5ASA-oral/local• Imunosupresiv-AZA/ MTX/

Ciclosporină• Corticoizi- oral/parent/local

• Terapia biologică• TNF alfa 1968-1984 Anti TNF 1991 Anti JAK/STAT 1998 AntiIntegrină Anti AdeziuneLeuc-endot

ChirurgiaS (Sidney) C. Truelove,

BC CU

•Proctocolectomiecu pouch ileoanal•Colectomiecu i-r anast

•Rezecție ileocecală•Rezecție segmantară•Proctocolectomie•Stricturoplastie

Boala inflamatorie intestinalăTERAPIA BIOLOGICĂ

• Infliximab• Adalimumab• Certolizumab• Natalimumab• Golimumab• Vedolizumab• Ustekinumab• Tofacetinib

WJ Sandborn et al Tofacetinib antiintegrină an oral Janus kinase Inhibitor in active UC N Engl J Med 2012

Boala inflamatorie intestinalăTRATAMENT

Măsuri terapeutice pt boala refractară

Nutritie parenterală totală

Hommes DW J Crohn’s Colitis 2011; O’KEEFE SJ Transplantation 2012

Boala inflamatorie intestinalăTRATAMENT

• Statusul nutritional• Chemoprofilaxia• Vaccinarea• Profilaxia trombembolismului venos• Statusul psihologic și social• Grupe speciale: copii, gravide, pac vârtsnici