boczán judit dekk neurológiai klinika · anti-lrp4 myasthenia gravis (2011) neuromuscularis...

Myasthenia gravis

Boczán Judit DEKK Neurológiai Klinika

Neurológia szintentartó tanfolyam

2017. február 9-11.

- Prevalencia: 2-10/100 000 Ritka betegség

Magyarország: kb. 1000 beteg

- Incidencia: 2-30 / millió / év

- Idősekben növekvő incidencia

(élettartam , jobb DG-ka)

Sanders, Massey: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 91

Neuromuscularis junctio

Autoimmun myasthenia

Congenitalis myasthenia

Diagnosztika

Therápia

Saját eset

A neuromuscularis junctio érése

Fetalis Felnőtt

- Strukturális érés: 4 éves korig

- AChR alegység váltás

A neuromuscularis junctio

Gomez et al., Autoimmunity, 2010; 43(5–6): 353–370NMJ: 3x biztonsági faktor (EPP AP-t generál)




Diagnosztika

Therápia

Saját eset

No. Antigén Prevalencia MG-ban Egyéb

betegségben

1 nAChR Kb. 85% -

2 MUSK 4-70% -

3 Lrp4 ? 1-7% -

4 Titin 30-75% Thymoma

5 Ryr 50-90% Thymoma,

myositis

6 DHPR 37% -

7 TRPC3 36% -

8 Tropomyosin 32% -

Egyéb antigének: pl. agrin, cortactin, actomyosin, rapsyn, AChE

Autoantigének MG-ban

anti-AChR antitest (IgG1 és 3, C’ fixálás): 85%

- Postsynapticus membrán desorganisatio

- NMJ-ban granulocyta infiltratio

- A synapticus boutonok a sarcolemmától eltávolodnak

- Chr. esetben a postsynapticus membrán egyszerűsödik

(mélyedések eltűnnek)

Pathophysiológia

Normál anti-AChR-MG

anti-AChR (IgG1 és 3, C’ fixálás, keresztkötés)

AChR száma

EPP ampl.

AP késik (Jitter ) vagy nincs (blokk) – SF-EMG

Repetitív ingerlés

Pathophysiológia

anti-MUSK antitest (IgG4): kb. 10% (4-70%)

- agrin/Lrp4/MuSK/rapsyn/AChR clustering útvonal

- MUSK funkció direkt gátlása, MUSK turnover növelése

- véglemez méret csökken (egér)

- betüremkedések, AChR denzitás:

norm., nincs C’ lerakódás

- arcizmok: jitter,

atrophia (nyelv is)

Pathophysiológia

- anti-Lrp4 (2011): IgG1 alosztály (1-7%?)

- Agrin-Lrp4 interakció gátlása

- C’ kötés

- AChR clusterek képződésének gátlása

- anti-Agrin (2014): AChR, MUSk és LRP4 antitesttel

együtt

szerepe kérdéses a gyengeség kialakításában

- anti-Cortactin (2014): egyedül vagy más AT-tel

Pathophysiológia – új AT-ek

- anti-AChR MG: 80-85%

- anti-MUSK MG: 4%

- anti-LRP4: anti-AChR és MUSK negatív akár 50%-

ában, de társulhat is az előbbiekkel


Alcsoportok

The Lancet Neurology 2015 14, 1023-1036DOI: (10.1016/S1474-4422(15)00145-3)

Copyright © 2015 Elsevier Ltd Terms and Conditions

http://www.elsevier.com/termsandconditions

Anti-AChR myasthenia gravis

- terhelésre fokozódó fáradtság, izomgyengeség

- ocularis, bulbaris, generalizált

- kezdet: gyermek, fiatal felnőtt és időskor

- RNS, SF-EMG

- kezdet: 20-60 év, átl. 40 év

- betegek 80%-a nő

- É-on ritka, D-en gyakori

- kezdet: acut, subacut

- bulbaris: gyors progresszió lehet

- krízis: gyakori (40%)

- facies myasthenica: 100%,

bulbaris: 100%, ocularis: 90%, végtag: 30%, LÉGZŐIZMOK!!

Anti-MUSK myasthenia gravis

- Variánsok:

hátsó nyakizmok gyengesége

oculo-bulbaris + facialis (immunTH-ra

gyakran rezisztens, RNS gyakran normális,

SF-EMG arcizomban pozitív )

Tisztán ocularis MG

- Permanens gyengeség: gyakori

- Arc- és nyelvatrophia

Anti-MUSK myasthenia gravis

- anti-AChR negatív esetekben: 3-50%

- anti-AChR pozitív esetekben: 0 %

- anti-MUSK pozitív esetekben: 10%

- Anti-AChR és anti-MUSK negatívokban: 2-27%

- IgG1 alosztály

- gátoltja az agrin – Lrp4 interakciót

- felnőttkori kezdet

- ocularis (20% csak ocularis) vagy generalizált

- ritka a légzészavar

- nincs thymoma

- tiszta forma: nyakizom gyengeség és légzészavar

Anti-LRP4 myasthenia gravis (2011)




Diagnosztika

Therápia

Saját eset

- AChR deficiencia

- MUSK

- Agrin

- Rapsyn deficiencia

- Dok-7 myasthenia

- Na csatorna myasthenia

- Plectin deficiencia

Congenitalis myastheniák

•Tisztán praesynapticus CMS (5,9%)

- Choline acetyltransferase (ChAT) (5,3%)

- Kevés synapticus vesicula (0,3%)

- Congenitalis LEMS (0,3%)

• Synapticus basalis lamina (13,7%)

- EP AChE deficientia (13,4%)

- 2-laminin deficientia (0,3%)

Congenitalis myastheniák (Mayo klinika)

Engel, Neuromusc Dis (2012) 22: 99-111

• Postsynapticus (68%)

- Primer AChR deficientia kinetikus abnormalitással vagy

anélkül (34%)

- Primer kinetikus abnormalitás AChR deficientiaval vagy

anélkül (18%)

- Rapsyn deficiencia (15%)

- Plectin deficiencia (0,6%)

- Na-csatorna myasthenia (0,3%)

• Véglemezke fejlődés és fenntartás defektusa (12,5%)

- Dok-7 myasthenia (9,7%)

- Glutamin-fruktóz-6-foszfát

transzamináz deficientia

(GFPT1) (2,5%)

- Centronuclearis myopathiával

asszociálódó myastheniás

synd. (0,3%)

- MUSK, Agrin, ALG2, ALG14,

DPAGT1

Congenitalis myastheniák (Mayo klinika)

Engel, Neuromusc Dis (2012) 22: 99-111 Do

k-7

Congenitalis myastheniák - AChR

- AR, AD, α alegység!

- kezdet: születés után, gyermekkorban

- ocularis, bulbaris, generalizált tünetek

- lehetnek fluktuációk

- Van genetikai diagnosztika Mo-on!

CMS – Dok-7

(Familial limb girdle myasthenia)

a. Dok-7 MGb. Normális NMJ

- 14p16.3, AR, >70 beteg

- kezdet: 0-2 (0-30) év (szegényes magzati mozgások)

- akár asymmetricus ptosis, de megkímélt extraocularis izmok

- facies myasthenica, lehet bulbaris

- végtaggyengeség: prox. túlsúly

- lehet légzészavar

- súlyosság: enyhe - súlyos

- lefolyás: lehet progresszív

- RNS: 3; SF-EMG: +

- TH: AChE gátlás: ronthatja, Ephedrin, Salbutamol

(9,7%)

Congenitalis myastheniás betegek

DOK7 mutációval

Klinikailag heterogén

Müller, Herczegfalvi et al, (2007) Brain

130(Pt 6):1497-506




Diagnosztika

Therápia

Saját eset

DIAGNÓZIS: Edrophonium-klorid teszt

2 mg iv, ha 1 perc múlva nincs MH

további 8 mg iv

Pozitív:

- Ocularis MG: 60-95%

- Generalizált MG: 72-95%

- DE: LEMS, motoneuron bet., agytörzsi laesio,

veseelégtelenség, egyéb myopathia

- Enyhe tünetek: negatív

- MH: nyáladzás, hányinger,

fasciculatiok, izzadás, (hypotensio, bradycardia)

- anti-MUSK MG: rosszabbodás, fasciculatiok lehetnek

DIAGNÓZIS: Jégkocka teszt

- ptosis esetén 2 perc hűtés jégkockával

ptosis csökken

- edrophonium negatív esetben is

- 6 tanulmány meta analízise:

Szenzitivitás: 89%

Specificitás: 100%

ELŐTTE UTÁNA

DIAGNÓZIS: Antitest meghatározás

- súlyossággal nem korrelál, követésre nem jó

DE:

- AT pozitivitás = Myasthenia

- Piacon elérhető kitek (AChR, MUSK)

- Egy beteg esetén 1x elég lenne

- Enyhe tünetek, diagnosztikus dilemma esetén

létfontosságú lenne!

- OEP NEM FINANSZÍROZZA!!

DIAGNÓZIS: Antitest meghatározás

- Immunológiai Intézet Pécs: AChR AT – 7000 Ft

- Synlab kft (Debrecen, Nyíregyháza, Hajdúdorog,

Hajdúnánás, Salgótarján, Szolnok):

- AChR AT – 15000 Ft

- MUSK AT – 4080 Ft

!!!!!!!

DIAGNÓZIS: Repetitív ingerlés

- Megelőző napon hagyja ki a Mestinont

- Axillaris – m. deltoideus

- Accessorius – m. trapezius

- Ulnaris – hypothenar

- Minél proximálisabban végezzük, annál kellemetlenebb,

de annál érzékenyebb!

Pozitív: - Ocularis MG: 50%

- Generalizált MG: 75%

- anti-MUSK MG: 57%

- 30 Hz ingerlés (n. ulnaris): LEMS differenciálás

Normális NMJ

Repetitív ingerlés: Lambert-Eaton sy.

- 3 Hz: decrement

- Aktiváció után: amplitudó növekedés

- 30 Hz ingerlés (n. ulnaris): minimum 100%-os amplitudó

növekedés

DIAGNÓZIS: SF-EMG

- Legérzékenyebb elektrofiziológiai teszt

- Klinikailag norm. izomban is gyakran +

- Ocularis MG: végtag izomban 60%, arc izom: 97% +

- Generalizált és ocularis MG > 95% szenzitivitás

DE: ALS, polymyositis, LEMS is lehet +

MELLKAS CT

- Mindig végezzünk!

- Thymus persistens, thymoma, thymus carcinoma

- Idősek: tumor kutatás részeként (akár tüdő cc.)

Figure 2



DIAGNOSZTIKUS ALGORITMUS

AChR és MUSK AT: elérhetőek





Diagnosztika

Therápia

Saját eset

Kolinészteráz gátlás

- gyorsan hat

- 0-6x60 mg pyridostigmine (Mestinon), Ambenonium

chlorid (Mytelase 10mg)

- Dózist az egyén szükségletéhez állítani

- Mellékhatás:

muscarinerg: nyáladzás, hamenés, hányás, bronchus secretio

nicotinerg: izomrángások, görcsök

MH-ra: Reasec (diphenoxylatium chloratum + atropin)

Loperamid (Imodium, Enterobene)

- Gyors felezési idő (3 h), éjjel ne vegye be!

- Ha Mestinon mellett is romlik:

immunszuppresszió

Ephedrine (Epherit)

- az Ach praesynapticus felszabadulását fokozza

- 3x25-50 mg

- MH: anaphylaxia, kamrai tachycardia, arrhythmia

anxietas, tremor, insomnia, fejfájás, izzadás

- Óvatosan: prostata hypertrophiás és DM-es betegnek.

- Idősnek NE (HT, ritmuszavar, szívelégtelenség)!

- TCA-val NE!

Thymectomia

- Persistens thymus, generatlizált MG, AChR AT +:

40-45-50 éves korig

- Thymoma - onkológiai szempontból eltávolítandó

- Műtéti módszerek:

transsternalis

transcervicalis és infraaxillaris VAT

“Robot-asszisztált” műtét

- Lehetőleg az első évben

Steroid

- Állapotrosszabbodás esetén

- kb. 16 mg-mal kezdeni (bulbaris esetén óvatosan!)

- másnaponta 4 mg-mal emelni

- max. 1 mg/kg-ig (! DM, MH-ok), 1-3 hónapon át

- 2 hetente 4 mg-mal csökkenteni, majd elhagyni

- paraneoplasiás: sokszor alacsony fenntartó dózis kell

- RR, glucose, GI panaszok, oedemák..

Azathioprin - Imuran

- Hatékony steroid spóroló szer MG-ban

- Class I evidencia

- 2,5 mg/kg dózisban, terhességben is!

- Vérkép, májfunctio kontroll!

- Magasabb a non-melanomas bőrrákok kockázata

dózis és kezelés időtartam függően

Eur J Neurol 21(3): 454-8;

- A bőr fényvédelme javasolt

Egyéb chr. immunsuppressansok

- cyclosporin

- mycophenolat-mofetil

- tacrolimus

- rituximab

- methotrexat

- cyclophosphamid

Myastheniás krízis

- Intubációt igénylő légzészavar

- 15-20%-ban

- Kiválthatja: infekció, gyógyszerek módosítása (pl.

steroid elhagyása, gyors bevezetése; egyéb

gyógyszerek)

- Mortalitás 4-6%

- Kezelés: PLEX, IVIG

ÚJ THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK

- Rituximab (anti-CD20)

- Etanercept (TNF suppressio)

- Complement inhibitorok

- AChR fragmentek oralis v. nasalis toleranciája (állatmodell)

- AChE expresszió modulációja (EN 101 antisence, ):

Fázis 1b vizsgálat – ígéretes

- Sejt TH (APS és antigén specifikus T sejtek)

- anti-AChR speciális eltávolítása

- Rapsyn expresszió fokozása

- Anti-AChR IgG4

Figure 4



THERAPIA - ALGORITMUS


THERAPIA REFRACTER MG

Nincs standard definíció, arányuk?? Generalizált akár 10%-a

1. Általánosan használt immunszuppresszánsokra nem reagál

2. Kezelés súlyos MH-ai

3. Túl nagy dózisú potenciálisan károsító gysz. (pl. steroid)

4. Olyan társbetegségek megléte, mely a szokásos Th-t KI-ja

5. Gyakori PLEX vagy IVIG igény

- Rituximab

- Cyclophosphamide

- Eculizumab (C5 kötés)

- Ismételt thymectomia (kiterjesztett)

- Csontvelő transzplantáció




Diagnosztika

Therápia

Saját eset

Therapia refracter laryngealis MG

• 48 éves nő

• primer antiphospholipid syndroma

• 2010. június: hirtelen dysphonia, F-O-G.. negatív

• 2010. december: általános gyengeség,

izomfájdalmak, izomgörcsök

• 2011. április: enyhe nyelészavar

• EMG (2011): myogen laesio, polymyositis lehetséges

• Izombiopsia (2011): norm.

• 2011. április: izom MRI: negatív -> Lehetséges

polymyositis

• 2012. október: Medrol, cyclosporine A -> javulás

• 2013. április: neurológiai vizsgálat: szemzárás ereje

kissé gyengült, dysphonia, nyelven enyhe atrophia,

nyaki flexorokban kp. fokú, csípőhajlítókban enyhe

paresis -> myasthenia?

• Repetitív ingerlés: negatív

• Edrophonium teszt: javulás

• SF-EMG: a NMJ enyhe működészavarának jelei

• AChR AT, MUSK AT: negatív

Dg: Myasthenia gravis

• Mestinon mellett dysphoniája megszűnik, enyhe

dysphagiat panaszol

• 2013. július - 2014. május: fenyegető myastheniás

krízis miatt 5 alkalommal PLEX (gravis anaemia

(trafo), hypoglycaemia, haemostasis kisiklás, prae-

shockos állapot -> PF szövődmény -> IVIG

Subcutan Immunglobulin (SCIG)

• 2014. július: hetente 6g Hizentra sc. beállítása,

azóta fokozatosan heti 14 g-ra emelés

• SCIG mellett:

- otthoni kezelés,

- 1x IVIG pótlás

- állapota kissé fluktuál,

- a Medrol dózisát fokozatosan

csökkenteni lehetett (64 -> 12 mg).

ÚTRAVALÓ

- Nézzünk antitestet!

- Használjuk az edrophonium-chlorid tesztet!

- Mindig kell mellkas CT!

- Éjjelre nem érdemes Mestinont adni!

- Időben kezdjük a steroidot, kp. súlyos bulbaris

tünetek vagy dyspnoe esetén inkább alacsonyabb

dózissal, intézetben!

- Paraneoplasiás esetben a steroid elhagyása nem

mindig sikerül – alacsony fenntartó dózis.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

Radnai havasok, 2013

boczán judit dekk neurológiai klinika · anti-lrp4 myasthenia gravis (2011) neuromuscularis...

Documents