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DOSAGGI ORMONALI: CRITICITA' DOSAGGI ORMONALI: CRITICITA'

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Page 1: Boemi Sergio.Esami di laboratorio tiroide

DOSAGGI ORMONALI: CRITICITA'DOSAGGI ORMONALI: CRITICITA'

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Variabili del campione ematico:Variabili del campione ematico:modalitmodalitàà di prelievo e conservazionedi prelievo e conservazionepresenza di HAMA o HAAA presenza di HAMA o HAAA

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche

Costante rapporto fra i lievelli sierici di TSH e di fT4:Costante rapporto fra i lievelli sierici di TSH e di fT4:

•• asse ipotalamo asse ipotalamo -- ipofisario ipofisario ““intattointatto””•• stato tiroideo stato tiroideo ““stabilestabile””

Maggiore sensibilità del TSH per svelare ipo o ipertiroidismo subclinico

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Ormoni tiroidei: considerazioni clinicheOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

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Ormoni tiroidei: considerazioni clinicheOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

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Ormoni tiroidei: considerazioni clinicheOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

Fisher DA, Nelson JC, Carlton Ei and Wilcox RB. Maturation of human hypothalamic-pituitarythyroidfunction and control. Thyroid 2000;10:229-34

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Ormoni tiroidei: considerazioni clinicheOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

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Ormoni tiroidei: considerazioni clinicheOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

Espansione del volume plasmaticoDiminuzione albuminaIncremento clearance renale dello iodioVariazione metabolismo periferico ormoni

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Ormoni tiroidei: considerazioni clinicheOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche

VariabilitVariabilitàà fisiologica:fisiologica:individualeindividualeetetààgravidanzagravidanza

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

NACB Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

1) Il dosaggio del TSH (in assenza di terapia con dopamina o glucocorticoidi) è il testpiù affidabile per lo studio dello stato funzionale della tiroide, in corso di NTI.

2) In generale, quando possibile, è meglio evitare lo studio routinario della tiroide nei pazienti ospedalizzati.

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Porfiria acuta intermittente, infezione da HIV, epatite acuta e cronica, cirrosi biliare, incremento congenito (aumentata concentrazione sierica delle proteine di trasporto degli ormoni tiroidei).

Sindrome nefrosica, malnutrizione, grave insufficienza epatica, acromegalia, deficit congenito (ridotta concentrazione sierica delle proteine di trasporto degli ormonitiroidei).

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Farmaci che riducono la secrezione del TSHTSH:

DopaminaGlicocorticoidiOctreotideMetformina (?)

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Farmaci che alterano la quantità di ormoni tiroidei ormoni tiroidei circolanti

- riducendone la secrezione:LitioIoduriAmiodaroneAminoglutatimide

- aumentandone la secrezione:IoduriAmiodarone

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Farmaci che alterano il trasporto sierico di T3 e T4T3 e T4:

- aumentando la concentrazione di TBG:EstrogeniTamoxifeneEroinaMetadoneMitotane5 fluorouracileCarbamazepinaFenotiazideClofibrato

aumento TT3 TT4

riduzione FT4 FT3

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Farmaci che alterano il trasporto sierico di T3 e T4T3 e T4:

- riducendo la concentrazione di TBG:AndrogeniSteroidi anabolizzantiGlicocorticoidiOrmoni tiroideiAsparaginaPropranololoFenitoina

riduzione TT3 TT4

aumento FT4 FT3

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Farmaci che alterano il trasporto sierico di T3 e T4T3 e T4:

- spiazzandoli dai siti di legame con la TBG:FurosemideDifenilidantoinaCarbamazepinaFenclofenacAcido mefenamicoSalicilati e FANSPenicillina

aumento FT4 FT3

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili patologiche:Variabili patologiche:patologie non tiroidee (NTI)patologie non tiroidee (NTI)effetti iatrogenieffetti iatrogeni

Farmaci che alterano il metabolismo di T3 e T4T3 e T4:

- aumentandone il metabolismo epatico:FenobarbitalRifampicinaDifenilidantoinaCarbamazepina

- riducendo l'attività 5'desiodasica sulla T4:PropiltiouracileAmiodaroneBeta bloccantiGlicocorticoidi

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Ridotta conversione di T4 in T3Ridotta conversione di T4 in T3

Condizioni fisiologiche (età avanzata, digiuno)

Condizioni patologiche (malattie sistemiche, insufficienza renale,malnutrizione,epatopatie,traumatismi)

Cause iatrogene (glucocorticoidi,amiodarone,propanololo,propiltiouracile,mezzi di contrasto iodati)

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Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche preOrmoni tiroidei: considerazioni cliniche pre--analiticheanalitiche

Variabili del campione ematico:Variabili del campione ematico:modalitmodalitàà di prelievo e conservazionedi prelievo e conservazionepresenza di HAMA o HAAA presenza di HAMA o HAAA

In corso di terapia sostituva con Levotiroxina:In corso di terapia sostituva con Levotiroxina:

TSH non è influenzato dall'orario di assunzione dellaterapia

FT4 sierico risulterà aumentato fino al 13% nelleprime 9 ore dopo l'assunzione della terapia

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Ormoni tiroidei: considerazioni analiticheOrmoni tiroidei: considerazioni analitiche

Tutta la Tiroxina circolante è prodotta dalla tiroide,mentre solo il 20% della Triiodotironina è di originetiroidea, essendo la rimanente quota prodotta pervia enzimatica nei tessuti periferici (5'-desiodasi).

T3 presenta maggiore attività biologica, mentre T4assolve maggiormente la funzione di pro-ormone.

Circa il 99,8% di T3 ed il 99,98% di T4 circolantisono legate alle proteine di trasporto (TBG; TBPAed Albumina).

Tiroxina - Triiodotironina

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Ormoni tiroidei: considerazioni analiticheOrmoni tiroidei: considerazioni analitiche

Le frazioni libere degli ormoni tiroidei costituiscono, per la tiroxina, circalo 0,02% del totale e per la triiodotironina circa lo 0,2% del totale

Le tecniche utilizzabili per separare queste minime quote di ormoni liberidalla predominante componente legata alle proteine di trasporto (dialisiattraverso membrane semipermeabili, ultrafiltrazione, gel filtrazione)sono laboriose e costose, tanto da renderne improponibile il loro utilizzoroutinario nella pratica clinica di laboratorio.

Le metodiche utilizzate routinariamente stimano la quota di ormoni liberiin presenza di ormoni legati alle proteine di trasporto, effettuando unasorta di “immunoestrazione” dell'analita da dosare.

Tiroxina - Triiodotironina

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Ormoni tiroidei: considerazioni analiticheOrmoni tiroidei: considerazioni analitiche

In generale diversi studi indicano che, nonostante le rassicurazionidei produttori, la maggior parte dei test routinariamente

utilizzatifornisce solamente una stima delle frazioni libere circolanti, che ècomunque influenzata dalle proteine di trasporto.

La dipendenza dalle proteine di trasporto influisce negativamentesull'accuratezza diagnostica delle metodiche per il dosaggio dellefrazioni libere.

Come regola generale, elevate concentrazioni di proteine causanouna sovrastima delle frazioni libere (soprattutto dell'FT4), mentre abasse concentrazioni le stesse vengono sottostimate.

La temperatura influenza l'accuratezza di queste metodiche: basse temperature, soprattutto in presenza di bassi livelli di TBG,

causano sovrastima delle frazioni libere.

Tiroxina – Triiodotironina: dosaggio delle frazioni libere

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Ormoni tiroideiOrmoni tiroidei

La frequenza di “artefatti” derivanti da tutte le precedenti considerazioni cliniche ed analitiche suggerisce che il dosaggio del solo TSH o del TSH rapportato a quello della FT4, siano i parametri più affidabili nella valutazione dello stato funzionale della tiroide

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Patologia autoimmune della tiroide.Patologia autoimmune della tiroide.

TPOAb; TgAb; TRAb.TPOAb; TgAb; TRAb.

Sono autoanticorpi diretti rispettivamente verso:

una Perossidasi presente nella membrana cellulare dei tireocitiverso la Tireoglobulina verso I recettori cellulari del TSH.

I test diagnostici disponibili per la loro rilevazione sierica sono alquanto eterogenei: la loro utilità clinica è talvolta limitata da una scarsa standardizzazione, che ne riduce la sensibilità e la specificità.

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Patologia autoimmune della tiroide.Patologia autoimmune della tiroide.

TPOAb e TgAbTPOAb e TgAb

Sono frequentemente (ma non sempre) presenti nel siero di individuiaffetti da patologie autoimmuni della tiroide.

La loro prevalenza è maggiore nei soggetti affetti da altre patologieautoimmuni.

La frequenza del loro riscontro aumenta con l'età.

Non è chiaro il significato della loro positività a basso titolo in assenza di patologia tiroidea.

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Patologia autoimmune della tiroide.Patologia autoimmune della tiroide.

TPOAb TPOAb

E' il test più sensibile per la diagnosi di patologia tiroidea autoimmune: la sua comparsa è il primo segno di evoluzione verso l'ipotiroidismo secondario a tiroidite di Hashimoto.

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Patologia autoimmune della tiroide.Patologia autoimmune della tiroide.

TgAbTgAb

Nel siero di circa il 3% della popolazione con normale apporto di iodio sono presenti TgAb, in assenza di TPOAb e con valori di TSH normali: il dosaggio dei TgAb non sembra pertanto essere un affidabile test diagnostico di patologia tiroidea autoimmune.

Nei carcinomi differenziati della tiroide, il dosaggio dei TgAb è invece cruciale, rivestendo un duplice ruolo nel follow-up di questa patologia:

1) la presenza di TgAb, anche in piccole concentrazioni, può interfe-

rire col dosaggio della Tg;2) la sua valutazione attraverso dosaggi seriati funge da marcatore di

neoplasia nei pazienti con positività dei TgAb (nei quali il dosag-gio di Tg è inaffidabile): con la guarigione si osserva la negativiz-

zazione dei TgAb in 1-4 anni, mentre con la persistenza o la ripre-sa di malattia i valori di TgAb non si riducono o si incrementano.

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Patologia autoimmune della tiroide.Patologia autoimmune della tiroide.

TRAbTRAb

Gli anticorpi anti recettore del TSH possono avere sia una funzione di blocco che di stimolo sul target.

I kit diagnostici disponibili si avvalgono di metodiche radioimmuno-metriche, che ne quantizzano la concentrazione sierica attraverso l'inibizione del legame di 125I-TSH al suo recettore specifico, porcino o, più recentemente, al recettore umano ricombinante.

L'utilizzo clinico del dosaggio dei TRAb rimane controverso nella diagnosi e nel follow-up della malattia di Graves.

C'è invece generale consenso sull'utilità del suo dosaggio durante la gravidanza (in caso di anamnesi positiva per morbo di Graves), per predire disfunzioni tiroidee del feto e del neonato.

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Patologia neoplastica della tiroide.Patologia neoplastica della tiroide.

TireoglobulinaTireoglobulina

I livelli sierici di Tireoglobulina dipendono essenzialmente da 3 fattori:

- la massa di tessuto tiroideo differenziato presente;

- eventuali traumi o condizioni infiammatorie della tiroide;

- l'entità della stimolazione dei recettori del TSH (TSH, hCG, TRAb)

Valori sierici elevati di Tg sono nella maggior parte dei casi dovuti a condizioni e patologie benigne, nelle quali l'utilità del suo dosaggio èlimitato a poche situazioni (sospetto di tireotossicosi factitia; etiologia di tireotossicosi neonatale; valutazione dell'attività della patologia infiammatoria tiroidea, carenza di iodio alimentare).

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Patologia neoplastica della tiroide.Patologia neoplastica della tiroide.

TireoglobulinaTireoglobulina

Nella patologia neoplastica della tiroide i livelli sierici di Tireoglobulina forniscono numerose informazioni sullo stato della malattia, essendo correlati a:

- la massa di tessuto differenziato (neoplasia o residuo) presente;

- FNA o chirurgia recente;

- l'entità della stimolazione dei TSH-r (endogeno o rhTSH).

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Patologia neoplastica della tiroide.Patologia neoplastica della tiroide.

TireoglobulinaTireoglobulina

Il dosaggio preoperatorio riflette la capacità di produrre Tg da parte della neoplasia e, valutato insieme alle dimensioni della neoplasia, fornisce informazioni circa l'affidabilità del dosaggio postoperatorio della Tg nel follow-up.

Nel postoperatorio ci si attende una rapida caduta della Tg sierica, con un'emivita di circa 2-4 giorni: se la terapia sostitutiva viene iniziata subito dopo tiroidectomia subtotale (circa 2 grammi di residuo), in assenza di localizzazioni secondarie, entro I primi due mesi ci si attende una concentrazione sierica di Tg < 2,0 ng/ml.

Dopo radicalizzazione con radioiodio, ci si aspetta che il paziente atireotico non abbia livelli dosabili di Tg sierica, anche in presenza di TSH elevato.

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Patologia neoplastica della tiroide.Patologia neoplastica della tiroide.

CalcitoninaCalcitonina

E' prodotta dalle cellule C parafollicolari della tiroide a partire da un precursore polipeptidico (preprocalcitonina) costituito da 141 aminoacidi.

E' un utile marcatore tumorale nei carcinomi midollari della tiroide, 25% dei quali sono ereditari e rientrano nel gruppo delle MEN di tipo 2A e 2B (mutazione genetica del Proto-oncogene RET)

Nonostante le metodiche più recenti (doppio anticorpo) riconoscano solo la forma matura di calcitonina costituita da 32 aminoacidi, permane una certa variabilità fra diversi kits, soprattutto in termini di sensibilità.

Test provocativi con Pentagastrina, Calcio ed Omeprazolo: conferma diagnosi di ca midollare in presenza di valori basali moderata-mente elevati (<100 pg/ml);diagnosi di iperplasia – neoplasia delle cellule C in mutazioni RET;monitoraggio prechirurgico in adolescenti RET positivi;follow-up postoperatorio.