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Nº 88/2016 - Volumen VII

Boletín de

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Enteropatía spruelike asociada a olmesartán

Estudio clínico y alergológico de las reacciones adversas por medios de contraste radiológicos en un hospital de referencia

Resultados del programa de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Año 2014

Resumen de notas de seguridad

de la Comunitat Valenciana nº 88Farmacovigilancia

Edita: Generalitat . Consellería de Sanitat Universal i Salut Pública

Maquetación: Alfatec SistemasTítulo abreviado: Bol. farmacovigil. Comunitat Valencia.

© de la presente edición: Generalitat, 2016

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ISSN: 1989-581X

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Enteropatía spruelike asociada a olmesartán | 88 / 2016 - Volumen VII

Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana3

Enteropatía spruelike asociada a olmesartánEsteban Sáez González, Adolfo del Val Antoñana, Francia Carolina Díaz Jaime, Pilar Nos Mateu1.

1 Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia.e-mail para correspondencia: [email protected] el 23/04/2015 y aceptado el 11/05/2015

Los autores declaran la no existencia de conflictos de interésPalabras clave: enteropatía, diarrea, olmesartán, esprúe

Resumen

Introducción: Olmesartán es uno de los diversos an-tagonistas de la angiotensina II utilizados en el trata-miento de la hipertensión arterial. En 2012 se describió por primera vez una enteropatía similar a la celiaquía (spruelike) relacionada con este antihipertensivo.Objetivo: Describir 8 casos que cumplen criterios clí-nicos, histopatológicos y evolutivos de la enteropatía spruelike asociada con olmesartán.Resultados: La edad media fue de 66,25±12,3 años, con una media de tratamiento de 27,88±12,02 meses. Todos los pacientes presentaron diarrea acuosa, pér-dida de peso e ingresaron en situación clínica grave. Los hallazgos de laboratorio más frecuentes fueron anemia e hipoalbuminemia con serología negativa para celiaquía. En las biopsias duodenales se detec-tó atrofia vellositaria (AV) severa en 2, AV leve en 6 y linfocitos intraepiteliales (LIE) en 5. Todos presentaron buena respuesta tras la retirada del fármaco y dieta sin gluten, aunque 2 pacientes (25%) precisaron trata-miento con corticoides. El 100% de los pacientes con biopsia de control tuvo una recuperación histológica en una media de 7,5±5,4 meses tras retirar el fármaco. Conclusión: Se debe tener presente a olmesartán como causa potencial de diarrea grave para realizar una identificación precoz de nuevos casos. La sus-pensión del medicamento conduce a una rápida me-joría clínica y a una lenta recuperación histológica.Palabras clave: enteropatía, diarrea, olmesartán, esprúe

Introducción

Existen diferentes entidades que causan atrofia vello-sitaria (AV) e incremento de linfocitos intraepiteliales (LIE) en el intestino delgado. La enfermedad celíaca es la causa más común de esta histopatología. Sin embargo, otros trastornos, como la enfermedad de Crohn, las infecciones entéricas, la esprúe colágena, esprúe tropical, inmunodeficiencia común variable, enteropatía autoinmune o las enfermedades malignas

hematológicas, son causa de AV y LIE en el intestino delgado1. Por otro lado, la AV y la malabsorción han sido descritas como reacciones adversas a fármacos inmunosupresores (particularmente, el metotrexato, la azatioprina, la neomicina y el micofenolato mofetilo)2.La enteropatía spruelike secundaria a olmesartán (ESLO, por sus siglas en inglés) es una entidad descri-ta recientemente, como una reacción adversa medi-camentosa que simula la apariencia de la enfermedad celiaca.El olmesartán medoxomilo es uno de los diversos an-tagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial. Actúa bloqueando selectivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II en el músculo liso vascular, con lo que inhibe los efectos vasoconstrictores. Fue apro-bado en el año 2002 en Estados Unidos, y en el año 2003 en la Unión Europea, para el tratamiento de la hipertensión arterial. En el ensayo ROADMAP, un en-sayo de fase 3 realizado en 4447 pacientes con diabe-tes mellitus, las tasas de diarrea y malestar abdominal en el grupo de olmesartán fueron similares a las del grupo placebo3, 4. Recientemente en un estudio de co-horte retrospectivo, realizado en 45185 pacientes dia-béticos, en el que se comparó olmesartán con otros fármacos no hubo asociación significativa entre el ol-mesartán y el desarrollo de patología gastrointestinal5. La ESLO fue descrita por primera vez en el año 2012 por Rubio-Tapia et al6. La enfermedad se caracteriza por: diarrea y pérdida de peso, anticuerpos antitrans-glutaminasa negativos, evidencia de enteropatía (AV con o sin colágeno y LIE), falta de respuesta clínica a dieta sin gluten, exclusión de otras causas de en-teropatía y, por último, evidencia de mejoría clínica e histológica tras suspensión de olmesartán. Desde entonces se han descrito casos aislados o se-rie de casos con escaso número de pacientes7.Una re-visión sistemática y un estudio de cohorte a escala na-cional de la ESLO han sido publicados recientemente, dando consistencia a la asociación entre olmesartán y el desarrollo de enteropatía8,9. Sin embargo, hasta la fecha, los mecanismos patogénicos de la enteropatía asociada a este fármaco no están bien establecidos, postulándose un mecanismo mediado inmunológica-mente en su patogenia.

El objetivo de este estudio ha sido describir una se-rie de 8 pacientes que cumplían los criterios clínicos, histopatológicos y evolutivos de ESLO, todos ellos diagnosticados en la unidad de gastroenterología de nuestro hospital.

Resultados

Desde mayo de 2013 hasta octubre de 2014 se han re-cogido en nuestro hospital 8 casos que cumplen crite-rios clínicos, histopatológicos y evolutivos de la ESLO. La edad media de los pacientes fue de 66,25 (rango: 47-78), 5 mujeres y 3 hombres. La duración media

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Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana 4

del tratamiento fue de 27,88 (rango 24-60 meses). La dosis fue de 40 mg/día en todos los pacientes excepto en uno que era de 20 mg/día.

Presentación clínica: Todos los pacientes presentaron diarrea acuosa, astenia, náuseas y pérdida de peso importante. El 87.5% de los pacientes ingresaron en estado de deshidratación grave, alteraciones hi-droelectrolíticas (hipopotasemia y acidosis metabóli-ca). Uno de los pacientes precisó ingreso en la Unidad de Medicina Intensiva por shock hipovolémico y fraca-so renal agudo. Datos de laboratorio: Los hallazgos de laboratorio más frecuentes fueron la anemia, la hipoalbuminemia, las alteraciones hidroelectrolíticas y la acidosis metabó-lica que afectaron a todos los pacientes. Tres de los pacientes presentaron fracaso renal agudo prerrenal secundario a deshidratación. En cuanto al estudio se-rológico, los anticuerpos antitransglutaminasa tisular IgA fueron negativos en el 100% de los pacientes. Cuando se determinó el HLA, los haplotipos DQ2/DQ8 estuvieron presentes en 3 pacientes (37.5%). Los 5 restantes presentaban un HLA no DQ2/DQ8 (62.5%). Hallazgos histopatológicos: Se realizó endoscopia di-gestiva alta con toma de biopsias duodenales a todos

los pacientes. El aspecto endoscópico de la muco-sa duodenal fue normal. El análisis histológico de las biopsias duodenales puso de manifiesto AV en todos los casos que fue grave en 2, leve en 6 y se identifica-ron LIE en 5. A 7 pacientes se les realizó colonoscopia con toma de biopsias, los hallazgos histológicos fue-ron inespecíficos en todos excepto en un paciente en el que se detectó como colitis colágena. Respuesta clínica e histológica: Los 8 pacientes pre-sentaron remisión clínica e histológica (en uno de ellos no se pudo realizar biopsia de control por pérdida de seguimiento) tras la retirada del fármaco, que fue la primera medida a partir del segundo caso diagnosti-cado, por la alta sospecha de ESLO. Asimismo, se ins-tauró fluidoterapia, para reponer las graves alteracio-nes hidroelectrolíticas, y se prescribió dieta sin gluten que se mantuvo hasta disponer del resultado de HLA. Descartada la existencia de haplotipos compatibles con celiaquía se reintrodujo el gluten en la dieta. En 2 pacientes (25%), fue necesario el uso de corticoides por persistencia del cuadro clínico tras las medidas anteriores. El 100% de los pacientes con biopsia de control tuvo una recuperación histológica en una me-dia de 7,5±5,35 meses. Los datos clínicos e histopa-tológicos se recogen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características clínicas, analíticas e histopatológicas de una serie de pacientes con enteropatía spruelike asociada con olmesartán. AV, atrofia vellositaria; LIE, linfocitosis intraepitelial

Edad (años) y

Sexo (H/M)

Pérdida de peso

(kg)

Dosis (mg)/

tiempo (años)

Ac(t-TG)

Curso evolutivo

tras suspensión

HLA DQ2 o DQ8

Histología duodenal

Histología tras suspensión

Histología colon

78/M 22 40/2 Negativos Mejoría SI (DQ-8) AV severa y LIEDuodenitis

crónica leve no atrófica

Inflamación crónica

inespecífica

59/H 20 40/5 Negativos Mejoría NOAV. Eosinofilia.

Hiperplasia folicular linfoide

Duodenitis crónica leve no

atróficaColitis colágena

63/H 15 20/3 NegativosMejoría parcial

NO AV parcial

Duodenitis crónica con AV

leve e hiperplasia criptal

No realizada

53/M 15 40/2 Negativos Mejoría NOAV parcial.

Hiperplasia de criptas. LIE

Mínimos cambios inflamatorios

Colitis crónica de cambios

inespecíficos. Melanosis Coli

74/M 12 40/3 Negativos Mejoría SI (DQ-2) AV leve. LIEDuodenitis crónica no

atrófica

Colitis crónica con componente eosinofílico

82/H 11 40/3 Negativos Mejoría NOAV severa con LIE

y componente eosinofólico

Duodenitis crónica no

atróficaSin lesiones

68/M 24 40/2 Negativos Mejoría SI (DQ-8) AV Mucosa normalInflamación

crónica inespecífica

47/M 9 40/3 Negativos Mejoría NO AV leve y LIE No realizada No realizada

Enteropatía spruelike asociada a olmesartán | 88 / 2016 - Volumen VII


Discusión

Olmesartán medoxomilo ha sido asociado reciente-mente con el desarrollo de una enteropatía caracte-rizada principalmente por diarrea, pérdida de peso y daño variable en la mucosa duodenal. En el año 2012, Rubio-Tapia et al describieron en la clínica Mayo de Rochester (USA) 22 casos de enteropatía grave aso-ciada a la toma de olmesartán, evidenciando mejoría clínica e histológica tras la retirada del fármaco6. La enfermedad celiaca fue excluida por métodos de serología convencional y ausencia de respuesta clí-nica a una dieta libre de gluten. En este estudio se describieron las características clínicas de esta nueva entidad: síntomas gastrointestinales (diarrea crónica, pérdida de peso, esteatorrea), anticuerpos antitrans-glutaminasa IgA negativos (o anticuerpos antiendo-misio), evidencia de enteropatía (atrofia vellositaria) con o sin depósito de colágeno y linfocitosis intrae-pitelial, falta de respuesta clínica a una dieta libre de gluten, exclusión de otras causas de enteropatía y evi-dencia de mejoría clínica e histológica después de la suspensión de olmesartán. En Julio de 2013 la FDA (Food and Drug Administration: Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) publicó una advertencia acerca de los efectos intestinales (entero-patía spruelike) vinculados al uso del antihipertensivo olmesartán medoximilo.

En una revisión sistemática publicada por Ianiro et al. en el año 2014, se recogieron 54 pacientes de 11 estudios que desarrollaron enteropatía asociada al tratamiento con olmesartán8. La media de duración del tratamiento fue de 3.3 años y los síntomas más frecuentes fueron la diarrea y la pérdida de peso. La anemia normocítica normocrómica y la hipoalbumine-mia fueron los hallazgos de laboratorio más comunes.

La serología para enfermedad celíaca (anticuerpos antitransglutaminasa IgA) fue negativa en el 100% de los pacientes como en nuestra serie. El haploti-po HLA-DQ2 o DQ8 estuvo presente en el 72 % de los pacientes en la revisión sistemática, dato similar a lo publicado por el grupo de Rubio-Tapia et al. Si se tiene en cuenta que la prevalencia de HLA-DQ2/DQ8 en la población normal se estima en un 30-40%, este alto porcentaje de haplotipos que predisponen a la celiaquía sugiere la posibilidad de una implicación genética en la ESLO9. Sin embargo, en nuestra serie sólo 3 de los pacientes presentaba un haplotipo DQ2-DQ8, que representa el 37,5 % del total. Por tanto, serán necesarios futuros estudios para establecer una implicación genética en esta patología.

En un estudio francés de base nacional publicado en 2014 se recogieron 36 casos de ESLO y un caso de enteropatía asociada con irbesartán9. Este es el estu-dio con mayor número de casos recogidos y repre-senta un nuevo respaldo a la relación entre la ente-

ropatía y el consumo de olmesartán. Además, aporta otro dato importante, como es la relación de esta en-tidad con la toma de otros fármacos de la misma fa-milia, aunque con una menor probabilidad. En efecto, recientemente se han publicado 2 casos de entero-patía spruelike secundaria a otros antagonistas de la angiotensina II (ARA II) distintos al olmesartán9, 10. El primero de ellos recogido en el estudio francés rela-cionado con irbesartán y el segundo, un caso de en-teropatía grave asociada a la toma de valsartán10. Por lo expuesto previamente, se debe tomar conciencia de la posible implicación de cualquier fármaco ARA II en todo paciente con diarrea crónica acuosa de causa desconocida bajo este tratamiento antihipertensivo.

En la actualidad, en España la enteropatía tipo esprúe está referenciada como una reacción adversa rara en la información técnica de los productos farmacéuticos que contienen olmesartán. Se advierte que con una frecuencia muy rara se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida de peso considerable en pacientes que estaban bajo tratamiento con olmesar-tán tras varios meses o hasta años después de haber iniciado el tratamiento. En los casos donde desapare-cen los síntomas tras la suspensión del fármaco y se confirma la enteropatía tipo esprúe mediantes biop-sias, el fármaco no debería ser reinstaurado.

Por tanto, se debe tener presente que la ESLO cur-sa con manifestaciones clínicas graves, como diarrea potencialmente mortal debido a la deshidratación, fallo renal agudo y alteraciones hidroelectrolíticas se-veras. Se ha descrito que la enteropatía puede afec-tar a prácticamente todo el intestino. Sin embargo, la etiopatogenia no se ha establecido claramente. Se ha identificado un incremento del número de células CD8 en las biopsias duodenales de estos pacientes. Este hallazgo ha sugerido que la enteropatía se deba, bien a una expansión de las células T CD8+ citotóxicas, o bien a una disfunción del mecanismo regulador intes-tinal que normalmente suprime la actividad de las cé-lulas CD8+ 2,10. Ante estos hallazgos se ha planteado que la enteropatía sea debida a una reacción localiza-da de hipersensibilidad retardada de tipo celular.

A pesar de la disponibilidad de un amplio abanico de pruebas diagnósticas para esclarecer la causa de una enteropatía, en un porcentaje importante de pacientes la etiología no queda aclarada. La enfermedad celíaca es la causa más frecuente de AV. Sin embargo, la difi-cultad diagnóstica aparece cuando pacientes con AV presentan serología negativa para enfermedad celiaca o no responden a una dieta libre de gluten. En estos casos se debe incluir a los fármacos en el diagnóstico diferencial. Además de los medicamentos asociados a enteropatía descritos previamente (como azatioprina, micofenolato mofetilo) se debe considerar actualmen-te a los fármacos ARA II, fundamentalmente al olme-sartán.

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Conclusiones

• Se debe tener en cuenta a los fármacos ARA II y fundamentalmente al olmesartán, como causa de diarrea grave para realizar una identificación pre-coz de nuevos casos de ESLO.

• Ante un paciente con diarrea grave e histología duodenal de AV con serología negativa para en-fermedad celíaca, se debe hacer un diagnóstico diferencial con otras causas potenciales de ente-ropatía, incluyendo los fármacos.

• En todos los casos descritos de ESLO la suspen-sión del fármaco conduce a una rápida mejoría clí-nica y a una lenta recuperación histológica.

• Son necesarios más estudios para esclarecer el mecanismo patogénico que conduce a la lesión intestinal en la mucosa duodenal.

Bibliografía

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Estudio clínico y alergológico de las reacciones adversas por medios de contraste radio-lógicos en un hospital de referencia

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Estudio clínico y alergológico de las reacciones adversas por medios de contraste radiológicos en un hospital de referenciaJ. Martí Garrido, C. Perales Chordá, R. López Salgueiro, R. Almero Ves, A. Campos Andreu, D. Hernández Fernández de Rojas1.

1 Servicio de Alergia. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valenciae-mail para correspondencia: [email protected] el 02/04/2015 y aceptado el 24/04/2015

Los autores declaran la no existencia de conflictos de interés

Palabras clave: reacciones adversas, hipersensibilidad a fármacos, medios de contraste radiológicos.

Resumen

Se analizaron 81 solicitudes de estudio alergológico por sospecha de reacciones adversas a medios de con-traste radiológicos (MCR) sugestivas de reacciones de hipersensibilidad. Los contrastes yodados, en el contexto de la realiza-ción de tomografía computarizada, fueron los más fre-cuentemente implicados (59,3%). Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron las cutáneas (74,1%) y respiratorias (17,3%). Tres reacciones (3,7%) fueron de máxima gravedad (Grado 3), 19 (23,5%) de Grado 2, 39 de Grado 1 (48,1%) y en 20 (24,7%) la sintomatología se consideró de escasa relevancia. Las reacciones se produjeron en <10 minutos en 50% de los casos y en < 60 minutos en 74%. La resolución de los síntomas se produjo en la primera hora en 40,5% de los casos, pero en un 23,8% persistió más de 24 horas. En un 40,4% de las reacciones no se administró trata-miento alguno. La realización del estudio alergológico identificó a 5 pa-cientes (6,41%) con pruebas cutáneas positivas para los MCR. El test de activación de basófilos fue positivo en 4 de estos pacientes.

Introducción

Los medios de contraste radiológicos (MCR) son sus-tancias radiopacas que se utilizan en radiología para vi-sualizar las estructuras anatómicas. Su uso en la prác-

tica clínica habitual está en aumento1. Los MCR más frecuentemente utilizados de forma endovenosa son los contrastes yodados (Grupo V08A) y los contrastes paramagnéticos (V08C). Los primeros son de utilidad en exploraciones como la tomografía computarizada (TC) y la urografía endovenosa (UEV) y los segundos en la resonancia magnética nuclear (RMN).Las reacciones adversas (RAs) relacionadas con los MCR son con mayor frecuencia leves o moderadas2; sin embargo, los MCR pueden producir RAs descono-cidas, imprevisibles y de gravedad3. El incremento en las reacciones adversas a MCR se asocia con una utili-zación creciente de MCR en la práctica clínica habitual.Se estima que la incidencia de RAs por MCR es de 3-15% del total de pacientes que los reciben por in-yección endovenosa pero el porcentaje de reacciones adversas moderadas o graves es de 0,2-1%1, La ma-yoría de las RAs por los MCR son predecibles y la tasa de reacciones impredecibles como las alérgicas o de hipersensibilidad es desconocida4. Se han implicado diversos mecanismos en las reac-ciones de hipersensibilidad. El hallazgo de pruebas cutáneas positivas en algunos casos de reacciones inmediatas apunta a la presencia de anticuerpos IgE específicos5, 6, 7. Sin embargo, también es posible la activación mastocitaria a través de otros mecanismos, como la activación del complemento8. El test de activa-ción de basófilos (TAB) constituye una técnica teórica-mente útil para evaluar las reacciones inmediatas por MCR9 independientemente de si están mediadas por anticuerpos IgE o no.En este trabajo se presentan las características clínicas y resultados del estudio alergológico de una serie de sospecha de RAs sugestivas de ser producidas por hi-persensibilidad a MCR.

Pacientes y métodos

Se revisaron 122 solicitudes de estudio alergológico recibidas durante el año 2013 de pacientes con sospe-cha de hipersensibilidad a MCR. Se desestimaron 41 casos por la falta de consistencia de la sospecha o sin información clínica suficiente. Se recogió información retrospectiva de la historia clínica incluyendo los datos demográficos, enfermedad de base, exploraciones rea-lizadas, medios de contraste utilizados, las sospechas de reacciones adversas producidas (sRAM) y resulta-dos del estudio alergológico. De las sRAM, se evaluó el tiempo que transcurrió desde la infusión del MCR hasta que se desencadenaron los síntomas y hasta que remitieron, y si se requirió algún tipo de asistencia o tratamiento. El análisis de sRAM se realizó a través de los síntomas recogidos, que se agruparon por aparatos: clínica cutá-nea, gastrointestinal, respiratoria, neurológica, cardio-vascular, subjetiva (no valorable por facultativo ni per-sonal sanitario, únicamente por el paciente) y otros (no catalogables en ninguno de los apartados anteriores). Además, las reacciones se catalogaron según su grave-



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dad: en Grado 1 cuando los síntomas afectaron exclu-sivamente a piel y tejido subcutáneo, catalogándose la reacción como leve; Grado 2 con síntomas del aparato respiratorio, gastrointestinal o cardiovascular (riesgo moderado); y Grado 3 si se describía clínica de hipoxia, hipotensión o compromiso neurológico (la incontinen-cia de esfínteres fue recogida en este nivel). Se creó una categoría adicional (Grado 0) para la sintomatología banal (calor, eritema local y otros síntomas subjetivos). El eritema generalizado se incorporó como Grado 1.Por último, se recogieron los resultados de las explo-raciones alergológicas realizadas con los MCR más frecuentemente utilizados en el centro: yodados (iome-prol, iodixanol, iopamidol e ioxaglato de meglumina) y paramagnéticos (gadobenato de dimeglumina, gado-pentato de dimeglumina y gadobutrol), por medio de la realización de pruebas cutáneas (en intradermorreac-ción) y/o TAB. Las pruebas se solicitaron en cada caso a criterio del especialista responsable.

Resultados

Se analizaron 81 casos de pacientes que habían pre-sentado sRAM sugestivas de hipersensibilidad a MCR, con un predominio de mujeres (61,7%) y media de edad de 56,01 años (16-86). Las exploraciones implicadas en las reacciones se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Exploraciones relacionadas con la reacción adversa por MCR.

Tipo de exploración n %

TC 48 59,3

RMN 15 18,5

UIV 9 11,1

Coronariografías 1 1,2

NC 9 11,1

TC: tomografía computarizada,

RNM: resonancia nuclear magnética,

UIV: urografía intravenosa, NC: no consta

En la Tabla 2 se describen los síntomas referidos así como la gravedad del episodio. En la Tabla 3 el tiempo en desencadenarse la reacción tras la administración del MCR, el tratamiento administrado y la duración total del episodio.

Tabla 2. Datos clínicos de las reacciones sugestivas de hipersensibilidad a MCR.

Sintomatología n %

Cutánea 60 74,1

Respiratoria 14 17,3

Gastrointestinal 8 9,9

Subjetiva 8 9,9

Neurológica 6 7,4

Cardiovascular 2 2,5

Otra 5 6,2

Grado de gravedad

Grado 0 20 24,7

Grado 1 39 48,1

Grado 2 19 23,5

Grado 3 3 3,7

Total 81 100

Tabla 3. Tiempo transcurrido hasta aparición de síntomas, duración de la reacción y tratamiento administrado.

Tiempo infusión MCR-inicio de síntomas (n: 50)

%

<10 minutos 25 50

10-60 minutos 12 24

1-24 horas 10 20

>24 horas 3 6

Duración de los síntomas (n: 42)

<60 minutos 17 40,5

1-3 horas 7 16,7

3-24 horas 8 19

>24 horas 10 23,8

Tratamiento administrado (n: 52)

No recibió tratamiento 21 40,4

Tratamiento sin precisar 12 23,1

Corticoide y antihistamínico 8 15,4

Corticoide 6 11,5

Antihistamínico 4 7,7

Atención por UCI 1 1,9

En cuanto al estudio alergológico, se realizaron pruebas cutáneas a 78 pacientes, con resultado positivo para los MCR implicados en 5 pacientes (6,41%). En cuatro de ellos se objetivó positividad para iomeprol, que había producido en 3 pacientes reacciones leves (Grado 1) y en uno una reacción grave (Grado 3), todos ellos en el contexto de TC. En un caso las




pruebas cutáneas fueron positivas para gadobenato de dimeglumina, cuya administración produjo una reacción moderada (Grado 2), que cursó con afonía, erupción generalizada y vómitos. En uno caso no se realizaron pruebas cutáneas por la gravedad de la reacción presentada.

En el 93,58% de los pacientes, las pruebas cutáneas fueron negativas (20 pacientes con reacción de Grado 0, 34 pacientes de Grado 1, 17 pacientes de Grado 2, y 2 pacientes de Grado 3 (uno por MCR yodado y otro por MCR paramagnético).

Se realizaron TAB, 5 de ellos en los pacientes con pruebas cutáneas positivas, con resultado positivo en 4 casos (3 con iomeprol y 1 con gadobenato de dimeglumina y gadopentato de dimeglumina) y negativo en 1 caso.

Discusión

No existe un consenso sobre el mecanismo de las reacciones de hipersensibilidad por MCR ni sobre su abordaje diagnóstico.

La presentación de manifestaciones alérgicas típicas como el prurito, las erupciones cutáneas, dificultad respiratoria o compromiso cardiovascular sugieren la existencia de mecanismos de hipersensibilidad específica que son difíciles de demostrar en la clínica. La realización de pruebas cutáneas y del test de activación de basófilos con MCR supone una ayuda a la hora de identificar los agentes responsables de la RA con el fin de proponer el uso de MCR alternativos seguros.

Las características demográficas y clínicas de los pacientes estudiados corresponden al perfil de pacientes atendidos por un Servicio de Alergia de adultos de un centro terciario, por la franja de edad y el predominio femenino.

Los MCR más frecuentemente implicados fueron los yodados, en relación con su mayor utilización en la clínica.

El perfil de gravedad en esta serie, con un mayor predominio de reacciones de gravedad (27% de reacciones de Grado 2 o 3) es diferente al observado en los análisis de las notificaciones al SEFV-H o en estudios observacionales, con un predominio de reacciones de menor gravedad3,10.

La presentación de manifestaciones de gravedad o sugestivas de alergia o hipersensibilidad sugieren la derivación del paciente para estudio alergológico. Esto es poco probable si las manifestaciones son leves o producen afectación concreta de algún órgano (fibrosis nefrogénica, arritmias) o son tardías y no se han objetivado por los servicios sanitarios. En esta serie un 50% de las reacciones se produjeron en los primeros 10 minutos y un 74% en la primera

hora. Respecto a la duración, un 40.5% se resolvió en menos de 1 hora, pero un 23,8% persistieron más de 24 horas. En cuanto al tratamiento, sólo 1 paciente requirió atención en unidad de críticos y un 40,4% de los casos no se requirió terapéutica alguna.

El interés del estudio alergológico radica en mejorar el conocimiento de las reacciones de hipersensibilidad y poder proporcionar información sobre el uso seguro de otros MCR.

La realización de pruebas cutáneas está indicada cuando el cuadro clínico es sospechoso de ser mediado por anticuerpos IgE. De aquí que se recomiende su realización con el MCR implicado y con otros alternativos. De este modo, se podría sugerir la utilización preferente de los MCR que no produzcan reactividad en las pruebas cutáneas3.

La baja tasa de positividad en las pruebas cutáneas en este trabajo comparada con la de otros (27-77%), se explica por el porcentaje de pacientes con clínica inespecífica, así como el desconocimiento habitual del MCR que produjo la reacción.

La utilización del TAB es de especial interés en reacciones inmediatas graves, muy sugestivas de ser mediadas por mecanismos de hipersensibilidad específica. El TAB se utiliza como test confirmatorio en estos casos, con la ventaja de ser un test diagnóstico ex vivo, que puede evitar la realización de pruebas cutáneas, invasivas, molestas y de mayor riesgo en estos casos9.

Aunque el porcentaje de pruebas cutáneas positivas fue bajo y se realizaron pocos TAB, la concordancia entre los dos tipos de exploración fue elevada.

En conclusión, los MCR yodados y en concreto, para la realización de TAC, constituyen los agentes y exploraciones más frecuentemente implicados en las reacciones estudiadas. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron cutáneas, respiratorias, digestivas o subjetivas; y en cuanto a su intensidad, fueron moderadas o graves en un 27% de los casos. Las pruebas cutáneas y el TAB contribuyeron a identificar los agentes responsables de las reacciones de hipersensibilidad sólo en el 6,41% de los casos. Se requieren más estudios prospectivos con el fin de evaluar los mecanismos implicados en las reacciones adversas a MCR sugestivas de ser mediadas por mecanismos de hipersensibilidad y evaluar las indicaciones y rentabilidad de los estudios alergológicos a MCR.

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Resultados del programa de notificación de sospechas de reacciones adversas a medica-mentos. Año 2014.



Resultados del programa de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Año 2014.

1. Notificaciones recibidas.

En el año 2014 se han recibido 1750 notificaciones (tabla 1), de las cuales 1210 son casos individuales de sospechas de reacción adversa no comunicados previamente, 418 corresponden a notificaciones con información de seguimiento de casos ya notificados y 122 son notificaciones que se han anulado por diver-sos motivos, siendo las duplicidad la primera causa de anulación (tabla 2).

Tabla 1. Notificaciones recibidas en el año 2014.

MES EntradasCasos nuevos

individualesSeguimientos Anuladas

Enero 140 99 25 16

Febrero 190 125 58 7

Marzo 168 111 49 8

Abril 126 85 33 8

Mayo 126 89 26 11

Junio 137 96 34 7

Julio 139 76 42 21

Agosto 104 72 27 5

Septiembre 94 64 25 5

Octubre 173 139 27 7

Noviembre 165 128 33 4

Diciembre 188 126 39 23

Total1750 1210 418 122

Tabla 2. Notificaciones anuladas y causa de anulación.

n %

Duplicidad 93 76.2

Sin datos mínimos* 17 13.9

Otros 12 9.8

Total anuladas 122 100.0

* Notificaciones sin reacción adversa y/o sin medicamento y/o sin

datos del notificador.

1.1. Formato de notificación

La tabla 3 muestra el formato de notificación las notificaciones recibidas. La notificación directa por profesional sanitario ha representado el 41.2 % del total de las entradas.

Tabla 3. Formato de notificación

n %

Profesional sanitario 720 41.2

Industria Farmacéutica 952 54.4

Ciudadano 48 2.7

Revisión bibliográfica CFV 30 1.7

Total 1750 100,0

1.2. Vías de notificación

Las vías de notificación utilizadas por los profesio-nales sanitarios se detallan en la tabla 4. En 2014 la notificación telemática ha supuesto el 91% de la notificación espontánea (TA). La figura 1 muestra la evolución de la notificación telemática en los últimos años. La notificación de ciudadano se realiza vía electrónica.

Tabla 4. Vías de notificación de Tarjeta amarilla por profesional sanitario

n %

TA

Correo ordinario 65 9

Sistema de Información Vacunal 236 32.8

Sistema de Información Ambulatoria

56 7.8

WEB 325 45.1

Orion-Clínic 38 5.3

Total 720 100%





10,217,918,5

29,1

72,378,5

27,721,5

89,882,181,5

70,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

91

9

TA electrónica TA correo ordinario

1.3. Origen de las notificaciones.

El origen de las notificaciones procedentes de la indus-tria en un alto porcentaje es desconocido, por lo que los datos siguientes se refieren a las notificaciones re-mitidas directamente por los profesionales sanitarios. De las 720 notificaciones recibidas, 370 proceden de atención primaria y 350 de atención hospitalizada.

1.3.1. Notificaciones recibidas desde procedencia extrahospitalaria.

La notificación extrahospitalaria procede principal-mente de los centros de atención primaria y oficinas de farmacia que han remitido un total de 370 notifica-ciones. La tabla 5 muestra la distribución de las notifi-caciones realizadas por departamentos de salud.

Tabla 5. Notificación espontánea de Atención Primaria según Departamento

DEPARTAMENTO nª TA 2013

nª TA 2014

Departamento de Vinaròs 15 3

Departamento de Castelló 14 15

Departamento de la Plana 9 13

Departamento de Sagunt 48 19

Departamento de València-Clínic-Malvarrosa

19 45

Departamento de València Arnau de Vilanova Lliria

15 22

Departamento de València La Fe 19 25

Departamento de Requena 10 5

Departamento de Manises 21 8

Departamento de València-Hospital General

27 23

Departamento de València Doctor Peset 39 30

Departamento de la Ribera 16 14

Departamento de Gandia 5 8

Departamento de Dènia 18 8

Departamento de Xàtiva-Ontinyent 7 5

Departamento d'Alcoi 4 3

Departamento de la Marina Baixa 10 19

Departamento de Sant Joan d'Alacant 17 25

Departamento de Elda 19 37

Departamento de Alacant-Hospital General 16 10

Departamento de Elx-Hospital General 11 16

Departamento de Elx-Crevillent 1 2

Departamento d'Orihuela 11 7

Departamento de Torrevieja 8 8

Total 379 370

1.3.2. Notificaciones recibidas desde los Hospita-les

Desde los hospitales se han recibido 350 notificacio-nes según se muestra en la tabla 6.

Tabla 6. Notificaciones remitidas desde Centros Hospita-larios

Figura 1. Evolución de la vía de notificación telemática de TA por profesional sanitario (2008-2014)




HOSPITALnº TA 2013

nº TA 2014

Hospital Comarcal de Vinaròs 1 0

Consorci Hospitalari Provincial de Castelló

4 3

Hospital General Universitari de Castelló

4 6

Hospital La Magdalena 0 0

Hospital Universitari de La Plana 6 5

Hospital de Sagunt 2 1

Hospital Clínic Universitari de València 5 3

Hospital de La Malva Rosa 0 0

Hospital Arnau de Vilanova 1 6

Hospital Doctor Moliner 4 0

Hospital Psiquiátric Provincial 0 0

Hospital Universitari i Politécnic La Fe 69 58

Hospital General de Requena 3 0

Consorci Hospital General Universitari de València

3 2

Hospital Pare Jofre 0 1

Hospital Universitari Doctor Peset 20 22

Hospital Universari de La Ribera 10 0

Hospital Francesc de Borja de Gandia 0 6

Hospital La Pedrera 0 0

Hospital de Dénia 12 13

Hospital General d'Ontinyent 0 0

Hospital Lluís Alcanyis de Xàtiva 6 11

Hospital Virgen de los Lirios 9 8

Hospital Marina Baixa de La Vila Joiosa

5 2

Hospital Sant Joan d’Alacant 4 3

Hospital General Universitario de Elda-Virgen de la Salud

10 4

Hospital General Universitari d’Alacant 122 152

Hospital Sant Vicent del Raspeig 5 0

Hospital General Universitari d’Elx 36 7

Hospital Universitari Vinalopó 2 1

Hospital Vega Baja de Orihuela 3 2

Hospital Universitari de Torrevieja 4 1

Hospital de Manises 6 2

Hospital de Crónicos de Mislata (Antiguo Hospital Militar)

0 0

Hospitales no públicos - 27

Otros o desconocido - 4

Total 356 350

2. Notificaciones evaluadas e introducidas en FEDRA

En total se han evaluado y cargado en FEDRA 1210 casos individuales de sospecha de reacción adversa a medicamento, no comunicadas previamente (casos nuevos) procedentes de 1288 notificaciones.En 2014 la notificación espontánea ha supuesto el 78.6% con 951 notificaciones. (Tabla 7).

Tabla 7.Nº notificaciones en FEDRA según tipo de noti-ficación

n %

Notificación espontánea 951 78,6

Notificación procedente de estudios 250 20,7

Otro tipo 9 0,7

TOTAL 1210 100

2.1. Notificación espontánea.

Las notificaciones se reciben de a) los profesionales sanitarios, b) a través de la industria y c) de los ciu-dadanos Se han recibido 951 casos individuales correspon-dientes al envío 963 notificaciones (tabla 8).

Tabla 8. Formato de notificación

n %

Profesional sanitario 589 61,2

Industria Farmacéutica 333 34,6

Ciudadano 35 3,6

RBCFV 6 0,6

TOTAL 963 100

2.1.1. Notificaciones procedentes de profesionales sanitarios

• Origen

Se han evaluado 589 casos individuales procedentes de profesionales sanitarios cuyo origen se describe en la tabla (tabla 9).

Tabla 9. Procedencia de la Tarjeta Amarilla.

n %

Extrahospitalaria 350 55,4




n %

Intrahospitalaria 239 42.8

Total 589 100,00

El origen extrahospitalario incluye las notificaciones realizadas por profesionales sanitarios desde los cen-tros de atención primaria y oficinas de farmacia (tabla 10).

Tabla 10. Tarjeta amarilla procedencia extrahospitalaria.

n %

Atención Primaria 285 81.4

Oficinas de Farmacia 65 18.6

Total 350 100,00

• Notificadores

En el año 2014 han colaborado en el programa de no-tificación espontánea 306 profesionales sanitarios, de los cuales, 141 han participado por primera vez. La tabla 11 muestra la profesión de los notificadores y el número de tarjetas enviadas por los mismos. La Figura 2 muestra la distribución de los notificadores según la frecuencia de notificación.

Tabla 11. Profesión de los notificadores.

Nº de notificado-

res

Nº de notificaciones

Nº not/notif

Médicos 153 312 2

Farmacéuticos 49 120 2.4

Otros profesionales sanitarios

104 157 1.5

Figura 2. Frecuencia de notificación profesionales sani-tarios.

2 - 5 notificaciones/año6 - 10 notificaciones/año1 notificación/año> 10 notificaciones/año

69%

3%

27%

1%

2.1.2. Notificaciones procedentes de ciudadanos

Durante el año 2014 se han recibido 34 casos indivi-duales de sRAM procedentes de la notificación direc-ta de los ciudadanos de las cuales se han evaluado como graves 15 (44.1%) casos.

2.1.3. Notificaciones procedentes de industria

Se han recibido 333 notificaciones (329 en 2013) pro-cedentes de la industria farmacéutica y 251 comuni-caciones (324 en 2013) de información adicional (se-guimientos) de las mismas. El 42.6% (142) de estas notificaciones procedían de hospitales, el 1.5% (5) del medio extrahospitalario y el 55.9% (186) de origen desconocido.

2.2. Notificación procedente de estudios Se han recibido 250 notificaciones de sospechas de reacciones adversas (255 en 2013) procedentes de estudios. 89 (36,6%) notificaciones procedían de pro-fesionales sanitarios de centros hospitalarios y 136 (54.4%) procedentes de los laboratorios farmacéuti-cos y 25 (10%) procedentes de otras fuentes.

3. Datos de las notificaciones

3.1. Pacientes.

De los pacientes afectados por las reacciones adver-sas comunicadas, el 53% fueron del sexo femenino y el 42 % del sexo masculino. En un 5 % el sexo fue desconocido (Figura 3).

Figura 3. Distribución (%) por sexo de las notificaciones espontáneas recibidas.

5%

42%

53%

MasculinoFemeninoDesconocido

Resultados del programa de notifi cación de sospechas de reacciones adversas a medica-mentos. Año 2014.



En la fi gura 4 se presenta la distribución por grupos de edad. El grupo de adultos (18-65 años) es el que presenta con mayor frecuencia reacciones adversas seguido de los ancianos. (Adultos: 47,0%, ancianos 25,9%).

Figura 4: Distribución (%) por edad de las notifi caciones espontáneas recibidas.

50,0 -

45,0 -

40,0 -

35,0 -

30,0 -

25,0 -

20,0 -

15,0 -

10,0 -

5,0 -

0 -

Rec

ién

Nac

ido

Lact

ante

Niñ

o

Ad

oles

cent

e

Ad

ulto

Anc

iano

Des

cono

cid

o

0,3

5,77,7

4,3

47,0

25,9

9,1

3.2. Gravedad

En la tabla 12 se presentan los datos globales de gra-vedad de las notifi caciones recibidas. En los últimos años el porcentaje de notifi caciones graves recibidas se mantiene similar (55,7 en 2013 y 57,4, en 2014).En el caso de las notifi caciones recibidas a través de tarjeta amarilla el porcentaje de graves es de 29.4% (22.9% en 2012, 25.1% en 2013). Las notifi caciones realizadas por la industria farma-céutica son todas graves.

Tabla 12. Gravedad de las notifi caciones y comparación anual

GravedadNº

notifi caciones 2013

Nº notifi caciones

2014%2014

Graves 719 694 57,4

No graves 571 516 42,6

Total 1290 1210 100

Figura 5. Desenlace global de las notifi caciones.

RecuperadoEn recuperaciónNo recuperadoRecuperado con secuelasMortalDesconocido

3.3. Principios activos sospechosos

Se han recibido reacciones adversas a un total de 1645 medicamentos sospechosos. En la tabla 13 se clasifi can los medicamentos sospechosos notifi cados en función de su nivel anatómico del sistema de Cla-sifi cación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC). Los medicamentos más frecuentemente implicados en las sospechas de RAMs han sido los antiinfecciosos de uso sistémico (J) (31,4%), los agentes antineoplásicos y moduladores (grupo L) (24,3%), los medicamentos para el sistema nervioso (grupo N) (20,1%), y los me-dicamentos utilizados para el Sistema musculoesque-lético (grupo M) (4,9%).El grupo de medicamento más frecuentemente impli-cado en las reacciones adversas notifi cadas corres-ponde al grupo de las vacunas (J07) con 319 vacunas notifi cadas, seguido de los agentes antineoplásicos (L01) con 243 medicamentos notifi cados, los analgé-sicos (N02) con 182, los agentes antivirales para uso sistémico (J05) con 120, los agentes inmunosupreso-res (L04) con 86, los inmunoestimulantes (L03) con 65 y los antibióticos de uso sistémico (J01) con 60 medi-camentos sospechosos notifi cados.El 7,2% (119) fueron medicamentos sujetos a segui-miento adicional (triangulo negro).

Tabla 13. Clasifi cación de los principios activos notifi ca-dos en función de su nivel anatómico del Sistema de Cla-sifi cación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC).

Nivel anatómico N %

Sistema digestivo y metabolismo (A) 49 3,0

Sangre y órganos hematopoyéticos (B) 66 4,0

24%

4%1%

14%

14%

43%




Nivel anatómico N %

Sistema cardiovascular (C) 70 4,3

Medicamentos dermatológicos (D) 4 0,2

Aparato genitourinario y hormonas sexuales (G) 25 1,5

Preparados hormonales sistémicos, excl. Hormonas sexuales (H)

29 1,8

Antiinfecciosos en general para uso sistémico (J)

516 31,4

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores (L)

399 24,3

Sistema musculoesquelético (M) 80 4,9

Sistema nervioso (N) 330 20,1

Productos antiparasitarios, insecticidas y repelentes (P)

4 0,2

Sistema respiratorio (R) 22 1,3

Órganos de los sentidos (S) 9 0,5

Varios (V) 42 2,6

Total 1645 100

3.4. Reacciones adversas

En total se han notificado 2997 reacciones adversas procedentes de las 1210 notificaciones recibidas. La clasificación de las mismas según los órganos y siste-mas afectados se muestra en la tabla 14. Los Trastor-nos generales y alteraciones en el lugar de administra-ción y los trastornos del sistema nervioso son los más notificados. Los trastornos generales y en el lugar de aplicación son los que con mayor frecuencia aparecen relacionados con las reacciones adversas a vacunas, seguidos de trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

Tabla 14. Reacciones adversas notificadas según la cla-sificación meddra Órgano-Sistema afectado (SOC).

Órgano/Sistema n %

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

678 22,6

Trastornos del sistema nervioso 320 10,7

Trastornos gastrointestinales 295 9,8

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 220 7,3

Trastornos psiquiátricos 195 6,5

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

159 5,3

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

137 4,6

Infecciones e infestaciones 111 3,7

Exploraciones complementarias 110 3,7

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

93 3,1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático 92 3,1

Trastornos vasculares 76 2,5

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

69 2,3

Trastornos del metabolismo y de la nutrición 68 2,3

Trastornos del sistema inmunológico 64 2,1

Trastornos cardiacos 51 1,7

Trastornos oculares 47 1,6

Trastornos renales y urinarios 46 1,5

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

44 1,5

Procedimientos médicos y quirúrgicos 37 1,2

Trastornos hepatobiliares 31 1,0

Circunstancias sociales 23 0,8

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

14 0,5

Trastornos del oído y del laberinto 10 0,3

Trastornos endocrinos 5 0,2

Trastornos congénitos, familiares y genéticos 2 0,1

Total 2997 100

Resumen de notas de seguridad | 88 / 2016 - Volumen VII


Resumen de notas de seguridad

RIESGO DE DESCOMPENSACIÓN E INSU-FICIENCIA HEPÁTICA TRAS LA ADMINIS-TRACIÓN DE ▼VIEKIRAX®

Viekirax® y Exviera® son dos medicamentos antivira-les indicados, en combinación con otros medicamen-tos, para el tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos. Viekirax® contiene ombitasvir, paritaprevir y ritonavir y Exviera® dasabuvir.

Se han notificado casos de descompensación e insu-ficiencia hepática en pacientes tratados con Viekirax® como único tratamiento antiviral o en combinación con Exviera® o con ribavirina. La mayor parte de los casos graves tuvieron lugar en pacientes que antes de comenzar el tratamiento antiviral ya presentaban cirrosis avanzada o descompensada.

Tras la evaluación europea de la información dispo-nible y teniendo en cuenta el mecanismo de acción de los antivirales implicados, se ha concluido que, aunque la propia enfermedad hepática subyacente di-ficulta la evaluación de los casos notificados, el riesgo potencial de lesión hepática de estos medicamentos no puede excluirse.

En base a ello, la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios acerca de lo siguiente:

• No se recomienda administrar Viekirax®, sólo o en combinación con Exviera®, en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y permanece contraindicado en pacientes con insu-ficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

• En aquellos pacientes Child-Pugh B actualmente en tratamiento, se recomienda vigilar la posible aparición de descompensación hepática como se indica a continuación para los pacientes con cirro-sis hepática.

• En pacientes con cirrosis a los que se les vaya a administrar Viekirax®, concomitantemente o no con Exviera®, se deberá:

• Vigilar la aparición de signos o síntomas de descompensación hepática durante el trata-miento.

• Monitorizar la función hepática mediante prue-bas analíticas (entre las que se incluirán deter-minaciones de bilirrubina directa) antes de co-menzar el tratamiento, durante las primeras 4 semanas después de instaurado éste y poste-

riormente cuando esté clínicamente indicado. • En los pacientes en los que se produzca descom-

pensación hepática clínicamente relevante deberá suspenderse el tratamiento inmediatamente.

FINGOLIMOD (▼GILENYA®): RECOMEN-DACIONES SOBRE LOS RIESGOS RELA-CIONADOS CON SU EFECTO INMUNOSU-PRESOR

Fingolimod (Gylenya®) es un medicamento inmunosu-presor autorizado en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la escle-rosis múltiple remitente recurrente muy activa. Debido a su mecanismo de acción, fingolimod produce una reducción importante de los linfocitos circulantes con un efecto inmunosupresor que puede predisponer a reacciones adversas graves.

Tras la revisión periódica de los datos de farmacovi-gilancia, se ha identificado el riesgo de algunas reac-ciones adversas graves relacionadas con su carácter inmunosupresor como son:

• Infecciones oportunistas, incluyendo leucoence-falopatía multifocal progresiva (LMP): el efecto inmunosupresor de fingolimod aumenta el riesgo de infecciones virales (herpes simple, varicela zos-ter), fúngicas (por ejemplo meningitis criptocócica) o bacterianas (micobacterias atípicas). Los datos recogidos hasta la fecha muestran que se ha noti-ficado un número elevado de infecciones, algunas de ellas graves. En relación con la LMP, se han notificado casos de LMP en pacientes tratados con fingolimod a nivel mundial, concretamente 3 casos confirmados en pacientes sin tratamiento previo con natalizumab y otros 17 casos sopecho-sos de LMP en los que el paciente había recibido previamente con natalizumab. Se desconoce la in-fluencia de la linfopenia en la exactitud del test de anticuerpos frente al VJC, adicionalmente se debe considerar que un resultado negativo en este test no descarta la posibilidad de una infección poste-rior por el VJC.

• Carcinoma cutáneo de células basales y linfoma: se han notificado casos de carcinoma de células basales. Estos casos proceden tanto de los ensa-yos clínicos como de la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas después de la comercialización. Adicionalmente, se han notificado casos de linfoma en pacientes tratados con fingolimod. El uso de fingolimod está contra-indicado en pacientes con enfermedad maligna activa.

Basándose en los datos disponibles y con objeto de prevenir los riesgos asociados a fingolimod, re-


Resumen de notas de seguridad88 / 2016 - Volumen VII |


lacionados con su efecto inmunosupresor, se reco-mienda a los profesionales sanitarios:

• Considerar la posible aparición de LMP e informar a los pacientes de los síntomas sugestivos de la misma, recomendándoles que busquen atención médica en el caso de que estos aparezcan.

• Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod debe disponerse de una resonancia magnética (RNM) cerebral de referencia (realizada durante los tres meses previos).

• Prestar atención durante las resonancias magné-ticas rutinarias a la posible aparición de lesiones que sugieran LMP, y suspender el tratamiento en caso de sospecha y hasta esta se haya descarta-do.

• No iniciar el tratamiento con fingolimod en pacien-tes con infección grave activa hasta su completa resolución y valorar la suspensión del mismo en el caso de aparición de infección grave. Deben reconsiderarse los beneficios y riesgos antes de reiniciar el tratamiento con fingolimod.

• Continuar vigilando la posible aparición de infec-ciones después de la suspensión del tratamien-to ya que el tiempo de eliminación de fingolimod puede prolongarse hasta dos meses.

• Vigilar la aparición de lesiones cutáneas, llevando a cabo una evaluación dermatológica al inicio del tratamiento y, al menos, anualmente a lo largo del mismo.

Finalmente, se recuerda que antes de iniciar el tra-tamiento con fingolimod se debe disponer de un he-mograma reciente con objeto de descartar el efecto inmunosupresor de tratamientos previos, realizándose además controles periódicos (p. ej. cada tres meses) y en caso de signos de infección.

DIMETILFUMARATO (TECFIDERA®): NUE-VAS RECOMENDACIONES DE USO PARA PREVENIR EL RIESGO DE LEUCOENCE-FALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP)

Dimetilfumarato (Tecfidera®) es un éster del ácido fumárico, que se encuentra autorizado para el trata-miento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente.Hasta el momento y desde que se iniciara su co-mercialización en el año 2013, se han identificado a nivel mundial tres casos de LMP asociados al trata-miento con Tecfidera®. Ninguno de estos pacientes había recibido tratamiento previo con medicamentos

asociados con un riesgo de LMP y todos ellos tuvie-ron anticuerpos anti-VJC positivos en el momento del diagnóstico de LMP. La aparición de linfopenia gra-ve y prolongada (recuentos linfocitarios inferiores a 0,5x109/l a lo largo de más de seis meses) durante el tratamiento con dimetilfumarato ha sido identificada como un posible factor de riesgo para el desarrollo de LMP.La LMP es una enfermedad desmielinizante de curso subagudo o crónico que afecta a la sustancia blan-ca subcortical del sistema nervioso central y que está causada por un papovavirus oportunista, el virus John Cunninghan (virus JC), el cual suele estar presente en la población general, pero que sólo origina LMP si el sistema inmunitario se encuentra debilitado. Se trata de una enfermedad rara pero grave que puede llegar a provocar la muerte o la severa discapacidad del pa-ciente.

Con el objeto de intentar reducir el riesgo de LMP asociado a la administración de dimetilfumarato y de detectar precozmente su aparición, la AEMPS reco-mienda a los profesionales sanitarios:

• Antes de iniciar el tratamiento: • Informar a los pacientes acerca del riesgo de

desarrollar LMP así como de los síntomas su-gestivos de la misma.

• Realizar un hemograma completo y disponer de una resonancia magnética (RNM) cerebral a modo de referencia (realizada durante los tres meses previos).

• Una vez iniciado el tratamiento: • Realizar hemogramas completos cada tres

meses. • Considerar la posible interrupción del tra-

tamiento si el paciente desarrolla linfopenia grave y prolongada. En caso de que se con-sidere pertinente continuar administrando el medicamento, se deberá informar al pacien-te acerca del incremento de riesgo de desa-rrollar LMP y valorar conjuntamente si dicho riesgo potencial supera los beneficios. Si conjuntamente se decide continuar el trata-miento, se recomienda realizar RNM con ma-yor frecuencia, con el objeto de llevar a cabo una vigilancia más estrecha del paciente.

• En cualquier caso, siempre que se sospeche LMP deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con dimetilfumarato hasta des-cartar el diagnóstico.

VACUNAS FRENTE AL VIRUS DEL PAPI-LOMA HUMANO: LOS DATOS NO APOYAN SU RELACIÓN CON LOS SÍNDROMES CRPS Y POTS

Tal como se informaba en la nota MUH (FV) 8/2015,



el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmaco-vigilancia europeo (PRAC) ha revisado los datos dis-ponibles con objeto de clarificar si existe vinculación entre la administración de estas vacunas y la aparición de dos síndromes: el síndrome de dolor regional com-plejo (en inglés CRPS) y el síndrome de taquicardia postural ortostática (en inglés POTS), a raíz de la no-tificación de varios casos, particularmente en algunos países (Dinamarca, Japón).

El síndrome de dolor regional complejo (CRPS) es un cuadro de dolor crónico desproporcionado respecto a la causa desencadenante, que afecta a una extre-midad, se acompaña de manifestaciones disautonó-micas y ocurre generalmente tras un traumatismo e inmovilización del miembro. Su diagnóstico es habi-tualmente tardío tras el inicio de los síntomas.

El síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) se manifiesta típicamente con taquicardia persisten-te tras ortostatismo en ausencia de hipotensión y se acompaña de otras manifestaciones sistémicas ines-pecíficas (síncope, astenia, cefalea, mareo, palpitacio-nes). Es una entidad mal definida que ha tenido dife-rentes denominaciones.El PRAC ha evaluado los casos notificados que se han presentado posteriormente a la administración de la vacuna frente a VPH y los ha comparado con los ca-sos que podrían esperarse en la población femenina de edad similar (unos 150 casos anuales por millón, tanto de CRPS como de POTS). Dicho análisis no apoya que ocurran más casos con posterioridad a la vacunación aun teniendo en cuenta la posible infrano-tificación de casos. Tampoco se ha apreciado la exis-tencia de un patrón temporal entre la administración de la vacuna y la aparición de los síntomas.

En relación a los casos sugerentes de POTS, algunos de los síntomas notificados podrían corresponder a un síndrome de fatiga crónica. Un estudio de base pobla-cional no ha encontrado asociación entre la vacuna frente al VPH y el síndrome de fatiga crónica.

El PRAC analizó también la información procedente de otras fuentes incluyendo los ensayos clínicos y la bi-bliografía científica. Adicionalmente ha evaluado la in-formación proporcionada por expertos en los referidos síndromes y por representantes de mujeres afectadas y no ha encontrado datos que sugieran una relación causal de los mismos con la administración de la va-cuna frente al VPH.

El PRAC ha concluido, por tanto, que los datos dis-ponibles no apoyan que la vacuna del VPH pueda causar CRPS o POTS. El balance beneficio-riesgo de estas vacunas se sigue considerando positivo y no se han recomendado cambios en sus condicio-nes de uso autorizadas.

Hasta la fecha se han vacunado frente al VPH más de

80 millones de mujeres en todo el mundo, en España se han distribuido alrededor de 6 millones de dosis. El cáncer de cérvix es la cuarta causa de muerte por cáncer en mujeres, y las medidas de prevención, inclu-yendo tanto una adecuada cobertura del cribado de detección precoz del cáncer de cuello uterino, como la vacunación frente al VPH, se consideran estrategias clave para la reducción de su incidencia a largo plazo

La AEMPS seguirá realizando una vigilancia y eva-luación continuada de la nueva evidencia que pue-da generarse, en colaboración con la red europea de agencias.

MICOFENOLATO MOFETILO Y MICOFE-NOLATO SÓDICO: RIESGO DE MALFOR-MACIONES CONGÉNITAS Y ABORTO ES-PONTÁNEO

Tanto el micofenolato mofetilo como el micofenolato sódico son profármacos que tras ser administrados se absorben rápida y completamente transformándose en su forma farmacológica activa, el ácido micofenóli-co, dotado de potentes efectos citostáticos sobre los linfocitos T y B. En combinación con ciclosporina y corticosteroides, el micofenolato sódico está indicado para la profilaxis del rechazo agudo en pacientes adul-tos sometidos a trasplante renal alogénico, y el mico-fenolato mofetilo para la profilaxis del rechazo agudo de este mismo trasplante así como del cardíaco y del hepático.

Tras la revisión de todos los datos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas asociadas a la administración de los mencionados principios activos, se ha identificado lo siguiente:

• Se confirma el potente efecto teratogénico del micofenolato mofetilo y del micofenolato sódico en humanos. En caso de exposición durante el embarazo, se incrementa tanto el riesgo de mal-formaciones congénitas como de aborto espon-táneo.• La incidencia de malformaciones congénitas

se estima en un 23%-27% de los recién na-cidos vivos de mujeres expuestas a micofe-nolato mofetilo frente al 4%-5% en mujeres tratadas durante el embarazo con otros inmu-nosupresores.

• Las malformaciones más frecuentemente identificadas han sido las siguientes: faciales (ej. labio leporino, paladar hendido, microg-natia, hipertelorismo); oculares (ej. colobo-ma); óticas (ej. atresia del conducto auditivo externo); traqueo-esofágicas (ej. atresia de esófago); digitales (ej. polidactilia, sindactilia); renales; cardiacas (ej. defectos de los septos auriculares y ventriculares) y del sistema ner-



vioso (ej. espina bífida). • Se han notificado casos de aborto espontá-

neo en un 45%-49% de mujeres expuestas a micofenolato mofetilo frente al 12-33% en mujeres tratadas durante el embarazo con otros inmunosupresores.

En base a ello, AEMPS establece las siguientes re-comendaciones dirigidas a los profesionales sani-tarios:

• En mujeres embarazadas el micofenolato mofetilo y el micofenolato sódico sólo se administrarán en caso de que no se pueda utilizar ninguna otra al-ternativa terapéutica disponible.

• Antes de administrar micofenolato de mofetilo o micofenolato sódico a mujeres con capacidad de gestación se deberá: 1. Descartar la existencia de un embarazo. Se

recomienda realizar dos pruebas analíticas (sangre u orina) separadas entre sí por un pla-zo de 8-10 días.

2. Constatar que la mujer está adoptando me-didas anticonceptivas eficaces, recomendán-dole utilizar simultáneamente dos métodos complementarios durante todo el tratamiento y hasta 6 semanas después de haberlo fina-lizado.

• A los varones se les explicará, que durante el tra-tamiento y hasta 90 días después de que éste haya finalizado deberán utilizar preservativo en sus relaciones sexuales. Asimismo se recomienda que sus parejas adopten medidas anticonceptivas eficaces durante este mismo periodo.

RIESGO DE CETOACIDOSIS DIABÉTICA ASOCIADA AL USO DE CANAGLIFLOZINA, DAPAGLIFLOZINA Y EMPAGLIFLOZINA

Canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina son an-tidiabéticos orales, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plas-máticas.

Los inhibidores del SGLT2 están autorizados para me-jorar el control glucémico en adultos con diabetes me-llitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes). El primero de ellos (dapagliflozina) se comercializó en España en di-ciembre de 2013. Actualmente están disponibles los siguientes medicamentos: canagliflozina: ▼Invoka-na®; dapagliflozina: ▼Forxiga® y ▼Xigduo® (este combinado con metformina); y empagliflozina: ▼Jar-diance®.

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabé-tica en pacientes que se encontraban en tratamiento con estos medicamentos, la mayoría de los cuales re-quirieron hospitalización del paciente. Un tercio de los casos notificados hasta la fecha ocurrieron en pacien-tes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 1, indica-ción no autorizada. En muchos de los pacientes la pre-sentación del cuadro clínico fue inusual, con ascensos moderados de los niveles de glucosa en sangre (ni-veles por debajo de los 250mg/dl), sin hiperglucemia concomitante como es habitual en la cetoacidosis dia-bética, incluso en algún paciente llego a producirse hi-poglucemia. Esta presentación atípica puede retrasar el diagnóstico. Hasta el momento no ha podido esta-blecerse el mecanismo subyacente por el que estos inhibidores de SGLT2 podrían desencadenar una ce-toacidosis diabética. El PRAC ha iniciado una revisión detallada de toda la información disponible.

La AEMPS informará acerca del resultado de la evaluación actualmente en curso así como de las medidas que pudieran derivarse. Entre tanto reco-mienda a los profesionales sanitarios:

• Realizar la determinación de cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con algún inhibidor del SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina o empa-gliflozina) que desarrollen síntomas sugestivos de cetoacidosis diabética, incluso cuando los niveles de glucemia no sugieran el diagnóstico.

• Informar a los pacientes de este riesgo potencial y de su sintomatología, indicándoles que acudan al médico en el caso de que estos síntomas se presenten.

• Asimismo se recuerda que estos medicamentos se encuentran exclusivamente indicados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

RIESGO DE BRADICARDIA SEVERA Y BLOQUEO CARDIACO ASOCIADO A LA ADMINISTRACIÓN DE ▼HARVONI®, Y LA COMBINACIÓN DE ▼SOVALDI® MÁS ▼DAKLINZA®, CON AMIODARONA

Acaba de finalizar la revisión europea acerca del po-sible efecto bradicardizante de la administración con-junta de determinadas combinaciones de medicamen-tos frente a la hepatitis C con amiodarona.

En concreto y hasta abril de 2015, se han notificado un total de ocho casos de bradicardia severa o bloqueo cardiaco con la administración de Harvoni® (sofosbu-vir y ledipasvir), y con la combinación de Sovaldi® (so-fosbuvir) y Daklinza® (daclatasvir), en pacientes que se encontraban en tratamiento previo con el citado an-tiarrítmico. En tres de estos casos se estaba adminis-trando amiodarona y Harvoni® y en los cinco restan-tes amiodarona más una combinación de Sovaldi® y



Daklinza®. Uno de los ocho pacientes falleció a causa de una parada cardiaca y dos precisaron de la implan-tación de un marcapasos. En todos los casos, el inicio de la bradicardia tuvo lugar dentro de las primeras 24 horas después de instaurar el tratamiento frente a la hepatitis C. En dos pacientes la reintroducción de la terapia antiviral en el contexto del tratamiento conti-nuado con amiodarona provocó la recurrencia de la bradicardia. En un paciente la reintroducción del tra-tamiento frente a la hepatitis C después del primer episodio dio lugar a un nuevo cuadro de bradicardia a pesar de haber retirado la amiodarona 8 días antes, pero no volvió a recurrir cuando se reintrodujo el trata-miento frente a la hepatitis C 8 semanas después de retirar el antiarrítmico.

El mecanismo de acción subyacente no ha podido es-tablecerse. Se están investigando casos adicionales que implican el uso combinado de sofosbuvir con di-ferentes antivirales de acción directa como daclatasvir o ledipasvir, así como otros en los que los pacientes no se encontraban en tratamiento con amiodarona.

En base a lo anteriormente expuesto, la AEMPS re-comienda a los profesionales sanitarios lo siguien-te:

• Realizar seguimiento de aquellos pacientes en tratamiento con amiodarona a los que se les ins-taure terapia concomitante con Harvoni® o con una combinación de Sovaldi® y Daklinza®. Asi-mismo y dada la prolongada vida media de este antiarrítmico, se deberá vigilar también a aquellos pacientes que inicien terapia con los citados an-tivirales y hayan suspendido amiodarona en los meses previos.

• En pacientes que se encuentren en tratamiento con Harvoni® o con una combinación de Soval-di® y Daklinza®, administrar amiodarona, sólo si otros antiarrítmicos están contraindicados o no han sido tolerados por el paciente.

• Si su administración es inevitable, los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados, es-pecialmente durante la primera semana de trata-miento. A aquellos que presenten alto riesgo de desarrollar bradicardia se les realizará la monito-rización en un entorno clínico apropiado, durante las 48 horas posteriores a la instauración conco-mitante de amiodarona.

• Informar a los pacientes que se encuentren en tratamiento con amiodarona y Harvoni® o con amiodarona más Sovaldi® y Daklinza® acerca del riesgo de bradicardia, y advertirles de que deben consultar con un médico, en caso de experimen-tar síntomas sugestivos.

POMALIDOMIDA (▼IMNOVID®): RIESGO DE TOXICIDAD HEPÁTICA GRAVE, INSU-

FICIENCIA CARDIACA Y ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL

Pomalidomida es un agente inmunomodulador que, en combinación con dexametasona, se encuentra indica-da en pacientes adultos con mieloma múltiple resis-tente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenali-domida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.En la revisión llevada a cabo como parte del proceso de evaluación periódica de la seguridad de este medi-camento, se ha identificado que pomalidomida puede provocar toxicidad hepática grave, insuficiencia car-diaca y enfermedad pulmonar intersticial (EPI).Ya era conocido que pomalidomida puede producir elevaciones de los niveles de alanina-aminotransfera-sa y bilirrubina. Sin embargo durante la revisión reali-zada se observaron casos de toxicidad hepática gra-ve, principalmente de hepatitis aguda, que requirieron de la hospitalización del paciente y la suspensión del tratamiento. Según los datos disponibles, parece que los 6 primeros meses de tratamiento es el periodo de mayor riesgo de aparición de reacciones hepáticas graves. Los casos de insuficiencia cardiaca y acontecimientos relacionados, entre los que se incluyen insuficiencia cardiaca congestiva y edema agudo de pulmón, tuvie-ron lugar principalmente en pacientes con patología cardiaca preexistente o factores de riesgo asociados y en la mayoría de los casos se desarrollaron durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida.Asimismo se observaron casos de EPI y neumonitis. Generalmente la aparición de los síntomas respirato-rios tuvo lugar durante los 6 primeros meses de trata-miento con pomalidomida si bien existen casos des-critos en los que el cuadro clínico tuvo lugar hasta 18 meses después de haber comenzado el tratamiento. Se ha observado que habitualmente, la EPI desapare-ce tras la suspensión definitiva de pomalidomida y la administración de terapia con corticoides.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Monitorizar periódicamente la función hepática de los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida y posteriormente, cuando esté clínicamente indicado.

• En caso de que sea necesario el tratamiento en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o con factores de riesgo, vigilar la evolución del paciente o la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

• Descartar EPI en caso de inicio repentino o em-peoramiento de los síntomas pulmonares de pa-cientes que se encuentren en tratamiento con pomalidomida. El tratamiento con pomalidomida deberá interrumpirse mientras se investiga el cua-



dro clínico sugestivo y sólo deberá reanudarse tras la evaluación del balance beneficio-riesgo de su reintroducción.

RIESGO CARDIOVASCULAR DE DOSIS ALTAS DE IBUPROFENO O DEXIBUPRO-FENO: RECOMENDACIONES DE USO

Ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) autorizado para el tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve y moderada, tratamiento de la fiebre y el tratamiento sintomático de procesos reumáticos e inflamatorios. Actúa mediante la inhibición no selecti-va de la ciclooxigenasa (COX), reduciendo la síntesis de prostaglandinas. Dexibuprofeno es el enantióme-ro activo de ibuprofeno y sus usos son equiparables, aunque ambos no son equipotentes.

El PRAC ha finalizado la revisión acerca del riesgo car-diovascular asociado a la administración por vía sisté-mica de ibuprofeno. Esta revisión es continuación de las realizadas anteriormente que concluyeron que el uso de los AINE en general se asocia a un pequeño incremento del riesgo cardiovascular (ver Nota Infor-mativa de la AEMPS MUH (FV), 15/2012). Adicional-mente, el PRAC ha evaluado la potencial interacción entre ibuprofeno/dexibuprofeno y ácido acetilsalicílico (AAS) cuando este último se administra a dosis bajas en prevención cardiovascular.

Las principales conclusiones han sido las siguientes:

• Los datos procedentes de ensayos clínicos, es-tudios observacionales y metaanálisis confirman que la administración de dosis altas de ibuprofeno (iguales o mayores a 2.400 mg/día) se asocian con un mayor riesgo de trombosis arterial, siendo este riesgo equiparable al de los inhibidores de la COX-2 a dosis estándar.

• La información disponible no sugiere que dosis de ibuprofeno de hasta 1.200 mg/día, que son las generalmente utilizadas en su uso como analgé-sico/antiinflamatorio ocasional o antitérmico, se asocien a un incremento de riesgo cardiovascular.

• Respecto a la potencial interacción con el ácido acetil salicílico, los estudios farmacodinámicos in-dican que ibuprofeno disminuye el efecto antipla-quetario del ácido acetilsalicílico. Aunque los da-tos epidemiológicos disponibles hasta la fecha no sugieren que tal interacción resulte clínicamente significativa, no puede excluirse la posibilidad de que el efecto cardioprotector del ácido acetilsali-cílico se reduzca con la administración regular y continua de ibuprofeno.

• Todas las conclusiones anteriores son igualmente aplicables a dexibuprofeno, teniendo en cuenta que no son equipotentes y 2.400 mg de ibuprofe-no equivalen a 1.200 mg de dexibuprofeno.

Respecto al uso actual en España de dosis altas de ibuprofeno o dexibuprofeno, los datos de prescripción disponibles en la base de datos BIFAP, indican que menos del 2% de los pacientes a los que se prescri-be ibuprofeno reciben dosis de 2.400 mg/día mientras que para dexibuprofeno, que se utiliza mucho menos que ibuprofeno, la proporción de pacientes a los que se prescribe una dosis alta (1.200 mg/día) es mayor.

De acuerdo a las conclusiones anteriormente ex-puestas, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• En pacientes con patología cardiovascular grave como insuficiencia cardiaca (clasificación II-IV de New York Heart Association-NYHA), cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial peri-férica o enfermedad cerebrovascular se evitará la administración de: • ibuprofeno a dosis altas (2.400 mg diarios o

superiores). • dexibuprofeno a dosis altas (1.200 mg diarios

o superiores). • Antes de iniciar tratamiento a largo plazo con ibu-

profeno o dexibuprofeno, principalmente si se requieren dosis altas, se deberán considerar los factores de riesgo cardiovascular del paciente.

• Al igual que con todos los antiinflamatorios no es-teroideos, se debe utilizar la dosis más baja posi-ble durante el menor tiempo posible que permita controlar los síntomas de acuerdo con el objeti-vo terapéutico establecido. En el caso de utilizar dexibuprofeno, se recuerda que la dosis equivale a la mitad de la dosis de ibuprofeno.

CODEÍNA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO COMO ANTITUSÍGENO EN PEDIA-TRÍA

La codeína es un opioide que se encuentra autorizado para el tratamiento sintomático del dolor de intensidad leve o moderada y de la tos improductiva.

En el año 2013, el PRAC llevó a cabo una revisión acerca de la relación beneficio-riesgo de los medica-mentos que contenían codeína y se encontraban in-dicados para el tratamiento del dolor en la población pediátrica.

Dicha revisión se inició tras haberse conocido varios casos graves, algunos de ellos mortales, de niños que habían sufrido intoxicación por morfina tras haber recibido codeína como analgésico (puede consultar-se esta información al completo en la NI MUH (FV), 17/2013). Estos casos tuvieron lugar debido a que el efecto farmacológico de la codeína se debe a su trans-formación en morfina gracias a la enzima CYP2D6 del citocromo P450. Algunas personas son genéticamen-te metabolizadores ultrarrápidos, lo que implica que



transforman la codeína en morfina más rápidamente y que, por tanto, tienen más posibilidades de presentar intoxicación por morfina. El porcentaje de metaboliza-dores ultrarrápidos es variable y depende del origen étnico.Una vez finalizada dicha revisión, el PRAC inició una nueva evaluación considerando que los riesgos de-tectados podrían ser extrapolables a la utilización de codeína para el tratamiento de la tos asociada a pro-cesos catarrales en población pediátrica. Concluida esta nueva evaluación, las principales conclusiones han sido las siguientes:

• Existe escasa evidencia científica que avale el uso de codeína para el tratamiento de la tos asocia-da a procesos catarrales en niños, siendo estos procesos en la mayoría de los casos de carácter autolimitado.

• Aunque la intoxicación por morfina puede produ-cirse a cualquier edad, los niños menores de 12 años presentan un mayor riesgo de sufrir reaccio-nes adversas tras la administración de codeína, pudiendo resultar tales reacciones especialmente graves en aquellos que son metabolizadores ultra-rrápidos. Este riesgo también es aplicable a aque-llos pacientes que independientemente de la edad presenten compromiso de la función respiratoria por patologías subyacentes.

• El abordaje terapéutico de la tos crónica en niños deberá ser preferentemente etiológico.

• Son de aplicación las recomendaciones anterio-res de la evaluación de codeína como analgésico, tanto para los pacientes metabolizadores ultrarrá-pidos como para las mujeres que se encuentren

en periodo de lactancia.

En base a dichas conclusiones, y en espera de la decisión final europea, la AEMPS establece las si-guientes recomendaciones acerca del uso de co-deína para el tratamiento de la tos asociada a pro-cesos catarrales en población pediátrica:

• No utilizar codeína en: • menores de 12 años de edad. • aquellos pacientes que se sabe son metaboli-

zadores ultrarrápidos, debido a que presentan un alto riesgo de sufrir una intoxicación por morfina.

• mujeres durante la lactancia, debido al riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre fue-se metabolizadora ultrarrápida.

• No es aconsejable el uso de codeína en pacientes de 12 a 18 años de edad que presenten compro-miso de la función respiratoria debida por ejemplo a trastornos neuromusculares, patología respira-toria o cardiaca grave, infecciones pulmonares, trauma múltiple o pacientes que hayan sido so-metidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

En cuanto al uso de codeína en población pediátri-ca en España, la información procedente de la Base de datos de Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP) de la AEMPS indica que el uso de codeína en niños de entre 2 y 11 años es mayoritariamente como antitusígeno siendo práctica-mente inexistente en menores de 2 años.

El texto íntegro de las alertas de seguridad de medicamentos emitidas por la AEMPS está disponible en la página Web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/home.htm

Se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmaco-vigilancia correspondiente, a través de: http://www.san.gva.es/web/dgfps/farmacovigilancia, pudiéndose notificar también a través de la Web https://www.notificaram.es.

Reacciones adversas que deben ser notificadas:

Todas las reacciones a medicamentos sujetos a seguimiento adicional, identificados por el triángulo negro (▼).Para el resto de medicamentos: Reacciones graves, (que ocasionen la muerte o pongan en peligro la vida, exijan hospitalización o prolongación, ocasionen discapacidad o invalidez significativa, constituyan una ano-malía congénita o defecto de nacimiento y las que se consideren importantes desde el punto de vista médico) y Reacciones no descritas en la ficha técnica del medicamento.

Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana.Servicio de Ordenación, Control y Vigilancia de Productos Farmacéuticos.

Dirección General de Farmacia y Productos SanitariosC/ Micer Mascó 31-33, 46010 ValenciaTeléfonos: 96.192.83.42 / 96.192.87.88 / 96.192.83.34 / 96.192.87.84FAX: 961928811Correo electrónico: [email protected]ón electrónica: http://www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.html


boletín de farmacovigilancia 88º88_bol_fv... · por: diarrea y pérdida de peso, anticuerpos...

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