BOLILE GENETICE curstud

Download BOLILE GENETICE curstud

Post on 15-Jun-2015

1.550 views

Category:

Documents

6 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Boli genetetice_pediatrie

TRANSCRIPT

<p>BOLILE GENETICE DE METABOLISM</p> <p>Definiie Afeciuni cronice - modificarea cilor de metabolizare (sintez i degradare) - afectarea producerii de energie - deficit de utilizare a oligoelementelor Categorii - boli ale moleculelor mici - afectare lizozomi, mitocondrii, peroxizomi</p> <p>ISTORIC Garrod albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benign 400 de boli cu anomalii specifice Anomalii izolate acumulare n amonte, absena n aval, metabolizare aberant</p> <p>Genetica Autozomal recesiv X-linkate Autozomal dominante Mitocondrial</p> <p>Manifestri clinice Sindrom dismorfic Semne neurologice i psihice Afectare hepatic Acidoz metabolic Hipoglicemie Afectare cardiovascular Organomegalie</p> <p>Manifestri neurologice Encefalopatie acut convulsii, com - la nou-nscut n condiii de hipotermie, catabolism crescut, cu progresie rapid, fr manifestri de localizare - la copilul mare ataxie, com, manifestri psihice Criz metabolic infecii, traumatisme</p> <p>Manifestri neurologice Encefalopatie cronic - retard psihomotor global - progresiv - paralizie cerebral iritabilitate - tulburri de comportament Anomalii ale motilitii - distonie, ataxie, coreo-atetoz Miopatii hipotonie, mioglobinurie</p> <p>Clasificare Tulburri n metabolismul - aminoacizilor - ureei - acizilor organici - acizilor grai - glucidelor Tulburri ale fosforilrii oxidative Boli lizozomale lipide, proteine complexe Afectarea peroxizomilor Tulburri n biosinteza hemului, bazelor purinice i pirimidinice, hormonilor</p> <p>Tulburri ale metabolismului aminoacizilor Fenilcetonuria Tirozinemia Boala urinilor cu miros de sirop de arar Homocistinuria</p> <p>Fenilcetonuria - PKU Autozomal recesiv 1 caz la 10.000-20.000 Purttori 1-2% Imposibilitatea metabolizrii fenilalaninei Deficit fenilalanin hidroxilaz (hepatic) Gena 12q24.1 240 mutaii</p> <p>Fenilcetonuria - PKU Anomalii biochimice - acumularea fenilalaninei (valori normale 1 mg/dl anormal peste 20 mg/dl) - nivele minime de tirozin - metabolizarea pe ci alternative - acid fenilpiruvic, acid fenilacetic cantiti crescute</p> <p>Fenilcetonuria - PKU Clinic normal la natere - dup 8 sptmni-afectare ireversibil vrsturi, iritabilitate, rash, eczem, miros particular al urinii - microcefalie retard mental- paralizie cerebral epilepsie Mama cu PKU nou-nscut - mirocefalie</p> <p>Fenilcetonuria - PKU Diagnostic pozitiv - screening neonatal test Guthrie - nivele crescute ale fenilalaninei - nivele foarte reduse de tirozin Diagnostic diferenial - maturare ntrziat a enzimei - hiperfenilalaninemie anomalii ale biopterinei - cofactor</p> <p>Fenilcetonuria - PKU Tratament - dietetic restricie alimentar - cantitate 40 mg/Kg/zi - monitorizarea nivelelor sanguine - 2-6 mg/dl Hiperfenilalaninemii - suplimentare serotonin - dopa - evoluie nefavorabil</p> <p>Tirozinemia Tip 1 hepato-renal - fumarilacetoacetat hidroxilaz - frecvent n Quebec Tip 2 - oculo-cutanat - tirozin aminotransferaz Tip 3 - 4-hidroxi fenilpiruvat dioxigenaz</p> <p>Tirozinemia tip 1 Clinic deficit de cretere - hepatosplenomegalie ciroz - acidoz tubular renal - evoluie - hepatocarcinom Biochimie tirozina valori crescute - succinilacetona n urin - alfa-fetoproteina Tratament NTBC blocheaz treapta 2 - restricie de fenilalanin, tirozin</p> <p>Tirozinemia - tip 2 Clinic - leziuni oculare ulceraii corneene - keratit - leziuni cutanate palme i plante - leziuni de keratoz, papuloeritematoase Biochimie nivel ridicat de tirozin Tratament restricie dietetic</p> <p>Alcaptonuria Deficitdioxigenaza acidului homogentizic Clinic artrit la adult - ocronoz - pigmentare brun a urechilor, sclerelor Biochimic nivel normal al tirozinei - urina nivel crescut de acid homogentizic - normal la emisie - dup alcalinizare - brun</p> <p>Boala urinilor cu miros de sirop de arar - MSUD Inciden 1 caz/150.000 Afectare a metabolizrii aminoacizilor ramificai valin, leucin, izoleucin Deficitul enzimatic decarboxilare oxidativ a cetoacizilor complex multienzimatic mitocondrial</p> <p>MSUD Clinic asimptomatic la natere - dup 3-5 zile alimentaie dificil - tulburri de ritm respirator - convulsii, opistotonus - rigiditate - miros particular urin, tegumente - forme uoare precipitate de infecii sau anestezie ataxie, letargie, com</p> <p>MSUD Biochimie hipoglicemie sever - valina, leucina, izoleucina valori crescute n plasm i urin - prezen alloizoleucinei - acumulare de intermediari ai acizilor organici toxicitate SNC - cantiti urinare mari de cetoacizi ramificai</p> <p>MSUD Tratament - dietetic reducerea cantitilor de valin, leucin i izoleucin - administrare de tiamin - perfuzii cu soluii de aminoacizi, din care au fost exclui aminoacizii ramificai - pentru pacienii n com Tratament precoce dezvoltare normal</p> <p>Homocistinuria Autozomal recesiv Deficit cistation--sintetaz Gena 21q Metabolismul aminoacizilor sulfurai</p> <p>Homocistinuria Clinic - debut n prima decad - sindrom Marfan-like - arahnodactilie - limitarea mobilitii articulare - microsferoafachie (inferior i medial) - hipercoagulabilitate</p> <p>Homocistinuria Biochimie - homocistina - nivel crescut n snge i urin - metionina nivel crescut - cistina nivel redus Diagnostic pozitiv deficit CBS ficat Diagnostic diferenial - tulburri n metabolismul B12 - reciclarea homocisteinei fr anomalii osoase</p> <p>Homocistinuria Tratament - doze farmacologice de B6 - dac nu exist rspuns - doze reduse de metioni - supliment de L-cistin - antiagregante plachetare</p> <p>Anomalii ale ciclului ureei Deficit n generarea ureei Prevalen 1 caz/30.000 - X Transmitere - autosomal recesiv linkat deficit OTC Hiperamoniemie efect toxic cerebral - letargie 100-200mol/l - edem cerebral, com Dificultate n screening neonatal</p> <p>Anomalii ale ciclului ureei Deficite enzimatice - carbamoil fosfat sintetaz (CPS) - N-acetilglutamat sintetaz (NAGS) - ornitin transcarbamoilaz (OTC) - argininosuccinat sintetaz-citrulinemie - argininosuccinat liaz - acidurie argininosucinic - arginaz argininemie Deficite ale transportorilor</p> <p>Anomalii ale ciclului ureei Clinic - aspect variabil n funcie de deficitul enzimatic i de activitatea enzimatic rezidual Debut n prima sptamn de via - hipotonie, vrsturi, hiperventilaie - convulsii, apnee, edem cerebral - com asociat cu hiperamoniemie (valori de peste 1.000 mol/l)</p> <p>Anomalii ale ciclului ureei Clinic - debut tardiv episoade de inapeten - vrsturi ciclice - anomalii de comportament - tulburri de somn, halucinaii - psihoze Anomalii asociate paralizie cerebral - proteinoz alveolar pulmonar - trichorrhexis nodosa</p> <p>Anomalii ale ciclului ureei Diagnostic pozitiv - hiperamoniemie - alcaloz respiratorie Diagnostic diferenial - evaluarea aminoacizilor - arginina sczut de obicei - citrulina sczut n OTC - ornitin uneori crescut - acidul orotic urinar</p> <p>Anomaliile ciclului ureei Tratament - restricie dietetic proteic - suplimentare cu aminoacizi eseniali Hiperamoniemia acut neonatal - hemodializ, hemofiltrare, dializ peritoneal - fr proteine doar glucide i lipide - benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu</p> <p>Anomaliile ciclului ureei Evoluie - natural deces rapid - supravieuire 5 ani la 50% din cazuri - morbiditate crescut - neurologic</p> <p>Acidemii organice Acizii organici - apar la indivizi normali cetoz - metabolii intermediari n catabolismul aminoacizilor,acizilor grai,glucidelor Entiti - Acidemia izovaleric - Acidemia propionic - Acidemia metilmalonic</p> <p>Acidemia izovaleric Autozomal recesiv Deficit enzimatic izovaleril-CoA dehidrogenaz Gena 15q12-15 Clinicmiros particularpicioare transpirate - encefalopatie, hepatomegalie Biochimie acidoz metabolic Tratament - acut glucoz, bicarbonat - de fond reducere leucin</p> <p>Acidemia propionic Autozomal recesiv Deficit enzimatic - propionil-CoA carboxilaz Gene subunitate alfa(13), beta(3) Clinic encefalopatie retard mental Biochimie episoade de cetoacidoz neutropenie, trombocitopenie - nivel de acid 3-hidroxipropionic Tratament - restricie proteic, biotin</p> <p>Acidemia metilmalonic Autozomal recesiv Deficit enzimatic - metilmalonil-CoA mutaz Gena 6p12-21.1 Clinic varsturi, cretere deficitar Biochimie cetoacidoz, hiperamoniemie - tombocitopenie - nefrit interstiial n timp</p> <p>Deficitul oxidrii acizilor grai Oxidarea acizilor grai n mitocondrii substrat energetic pentru esutul muscular Clinic sindrom dismorfic - aritmii cardiace moarte subit (cardiomiopatie) Asociere displazie chistic renal - hipoglicemie, sd Reye * Tratament glucoz 10%, L-carnitin - evitarea perioadelor de post</p> <p>Deficitul oxidrii acizilor grai Deficite enzimatice pentru acizi grai - cu lan foarte lung - VLCHAD - cu lan lung - LCHAD - cu lan mediu MCHAD Clinic cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD) - simptome induse de post Biochimie hipoglicemie hipocetotic - acid uric, CK crescute (MCHAD)</p> <p>Anomalii ale metabolismului glucidelor Monozaharide - galactoz Galactozemia - Deficitul de galactokinaz - fructoz - Fructozuria benign - Intolerana ereditar la fructoz - Deficit fructozo-1,6-difosfataz Polizaharide - glicogen - Glicogenoze</p> <p>Galactozemia Autozomal recesiv Inciden 1 caz/60.000 Deficit enzimatic - galactozo-1-fosfat uridil transferaz Gena 9p13 Screening neonatal purttori - frecven 12%</p> <p>Galactozemia Clinic - debut neonatal - vrsturi - icter - hepatomegalie - cataract - convulsii Biochimic hipoglicemie - n urin galactoza</p> <p>Galactozemia Tratament - eliminarea galactozei - diminu severitatea cataractei - reluarea funciei hepatice Evoluie amenoree primar, secundar - retard mental - tulburri de vorbire - tulburri motorii, de echilibru</p> <p>Deficit de galactokinaz Gena 17q24 Clinic cataract Biochimic nivel sanguin de galactoz crescut Tratament restricie dietetic</p> <p>Intolerana ereditar la fructoz Autozomal recesiv Incidena 1 caz/23.000 Deficit - 1,6-bisfosfat aldolaza B - ficat, intestin, rinichi Gena 9q22.3</p> <p>Intolerana ereditar la fructoz Clinic - asimptomatic dac nu inger fructoz - la ingestia de fructoz - icter, vrsturi, hepatomegalie - convulsii, com Biochimie hipoglicemie - timp de coagulare prelungit - disfuncie tubular proximal - substan reductoare n urin</p> <p>Intolerana ereditar la fructoz Tratament - eliminare complet a oricror surse (zahr, sorbitol, fructoz) Evoluie favorabil - fr retard mental - dentiie fr carii</p> <p>Deficit de fructozo-1,6 difosfataz Gena 9q22 Deficit n gluconeogenez Clinic hiperventilaie, convulsii, com Biochimie hipoglicemie, acidoz lactic, acid uric crescut Nu exist avesiune fa de dulciuri Tratament corectarea hipoglicemiei, acidozei metabolice de fond amidon, evitarea postului</p> <p>Glicogenoze Glicogen forma de depozit - n muchi particule beta sferice - n ficat particule beta - particule alfa rozete Afectarea enzimelor n sinteza i degradarea glicogenului Clasificarenumere n ordinea descoperirii Freccven gobal 1 caz/20.000</p> <p>Glicogenoze hepatice Glicogenoza tip I von Gierke Glicogenoza tip III Glicogenoza tip IV</p> <p>Glicogenoza tip I von Gierke Autozomal recesiv Deficit enzimatic - n tip I a glucozo-6-fosfataza - in ficat, rinichi, mucoasa intestinal - n tip I b - translocaza- transportor prin membrana microsomal Gena 17q21 (G6P), 11q23 (translocaza)</p> <p>Glicogenoza tip I von Gierke Clinic debut neonatal sau la 3-4 luni - hepatomegalie - facies de ppu obraji roii - retard al creterii staturale - nefromegalie Biochimie hipoglicemie, acidoz lactic - hiperuricemie, hiperlipemie - agregare plachetar deficitar - tip I b - neutropenie</p> <p>Glicogeneoza tip I von Gierke Diagnostic deficit enzimatic/transportor - glucagon,epinefrina nu cresc glicemia Complicaii - gut - pancreatit hipertrigliceridemie - adenoame hepatice - hipertensiune pulmonar - proteinurie, HTA Prognostic - mbuntit</p> <p>Glicogenoza tip I von Gierke Tratament glucoz-administrare continu - amidon neprelucrat termic - fructoz, galactoz restricie - Allopurinol reducerea acidului uric - GM-CSF n tipul I b Prognostic - mbuntit</p> <p>Glicogenoza tip III Autozomal recesiv Deficit enzima de debranare a glicogenului Gena 1p21 Acumulare de glicogen cu ramificaii scurte asemntor limit dextrinozei</p> <p>Glicogenoza tip III Clinic tip III a - afectare hepato-muscular tip III b afectare hepatic - La sugar clinic asemntor tipului I - cu excepia afectrii renale - La pubertate dispare hepatomegalia - n decada 3-4-III a- slabiciune muscular - afectare cardiac hipertrofie ventricular</p> <p>Glicogenoza tip III Biochimie - hipoglicemie - hiperlipemie - acid uric, lactat normale - Administrarea de glucagon creterea glicemiei la interval de 2 ore dup mas</p> <p>Glicogenoza tip III Diagnostic - tip III a enzima deficitar n ficat, muchi scheletici, cord - tip III b enzima deficitar n ficat Tratament diet hiperproteic - n caz de hipoglicemie mese frecvente cu aport crescut de glucoz Prognostic ciroz n Japonia - ovar polichistic</p> <p>Glicogenoza tip IV boala Andersen Autosomal recesiv Deficit enzima de branare Gena 3p12 Glicogen ramuri lungi asemntor amilopectinei</p> <p>Glicogenoza tip IV boala Andersen Clinic - afectare hepatic-evoluie rapidciroz - splenomegalie, ascit, varice esofagiene - forma neuromuscular - debut neonatal hipotonie - debut n a doua copilrie miopatie sau cardiomiopatie - la adult - form cu afectare a sistemului nervos central i periferic Tratament selectarea pacienilor - transplant</p> <p>Glicogenoze musculare Glicogenoza tip II boala Pompe Glicogenoza tip V boala McArdle</p> <p>Gliogenoza tip II boala Pompe Autozomal recesiv Deficit acid alfa 1-4 glucozidaza lizozomal Gena 17q25 Acumulare lizozomal</p> <p>Glicogenoza tip II boala Pompe Clinic - forma cu debut precoce - hipotonie, cardiomegalie - macroglosie, hepatomegalie - insuficien cardiac - forma cu debut tardiv - afectare muscular scheletal Biochimie CK, LDH valori crescute Tratament - enzimatic</p> <p>Glicogenoza tip V boala McArdle Autozomal recesiv Deficit fosforilaza muscular Gena - 11q13 Limiteaz generarea de ATP prin glicogenoliz</p> <p>Gliogenoza tip V boala McArdle Clinic intoleran la efort - crampe musculare - urini hipercrome rabdomioliz Biochimie mioglobinurie - CK crete dup efort fizic Diagnostic lipsa creterii lactatului - creterea amoniemiei la efort Tratament evitarea eforturilor fizice</p> <p>Afeciuni ale fosforilrii oxidative i oxidrii piruvatului Afectarea lanului respirator - ADN Anomalii mitocondriale -rearanjamente mitocondrial codific 13 polipeptide pentru enzimele OXPHOS Manifestri musculare Raport lactat/piruvat Histochimie fibre roii-zdrenuite, reacii anormale la succinat dehidrogenaz, fibre cu deficit de citocrom c oxidaz</p> <p>Afeciuni ale fosforilrii oxidative i oxidrii piruvatului Sindromul Kearns-Sayre - variant sindrom Pearson MERRF epilepsie mioclonic cu fibre roii zdrenuite (red-ragged fibers) MELAS encefalopatie mitocondrial, acidoz lactic i stroke</p> <p>Afeciuni ale fosforilrii oxidative i oxidrii piruvatului Sindromul Kearns-Sayre - anomalii cardiace (cardiomiopatie, tulburri de conducere) - diabet zaharat - ataxie cerebeloas - oftalmoplegie extern...</p>