bolile genetice curstud

Download BOLILE GENETICE curstud

Post on 15-Jun-2015

1.559 views

Category:

Documents

7 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Boli genetetice_pediatrie

TRANSCRIPT

BOLILE GENETICE DE METABOLISM

Definiie Afeciuni cronice - modificarea cilor de metabolizare (sintez i degradare) - afectarea producerii de energie - deficit de utilizare a oligoelementelor Categorii - boli ale moleculelor mici - afectare lizozomi, mitocondrii, peroxizomi

ISTORIC Garrod albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benign 400 de boli cu anomalii specifice Anomalii izolate acumulare n amonte, absena n aval, metabolizare aberant

Genetica Autozomal recesiv X-linkate Autozomal dominante Mitocondrial

Manifestri clinice Sindrom dismorfic Semne neurologice i psihice Afectare hepatic Acidoz metabolic Hipoglicemie Afectare cardiovascular Organomegalie

Manifestri neurologice Encefalopatie acut convulsii, com - la nou-nscut n condiii de hipotermie, catabolism crescut, cu progresie rapid, fr manifestri de localizare - la copilul mare ataxie, com, manifestri psihice Criz metabolic infecii, traumatisme

Manifestri neurologice Encefalopatie cronic - retard psihomotor global - progresiv - paralizie cerebral iritabilitate - tulburri de comportament Anomalii ale motilitii - distonie, ataxie, coreo-atetoz Miopatii hipotonie, mioglobinurie

Clasificare Tulburri n metabolismul - aminoacizilor - ureei - acizilor organici - acizilor grai - glucidelor Tulburri ale fosforilrii oxidative Boli lizozomale lipide, proteine complexe Afectarea peroxizomilor Tulburri n biosinteza hemului, bazelor purinice i pirimidinice, hormonilor

Tulburri ale metabolismului aminoacizilor Fenilcetonuria Tirozinemia Boala urinilor cu miros de sirop de arar Homocistinuria

Fenilcetonuria - PKU Autozomal recesiv 1 caz la 10.000-20.000 Purttori 1-2% Imposibilitatea metabolizrii fenilalaninei Deficit fenilalanin hidroxilaz (hepatic) Gena 12q24.1 240 mutaii

Fenilcetonuria - PKU Anomalii biochimice - acumularea fenilalaninei (valori normale 1 mg/dl anormal peste 20 mg/dl) - nivele minime de tirozin - metabolizarea pe ci alternative - acid fenilpiruvic, acid fenilacetic cantiti crescute

Fenilcetonuria - PKU Clinic normal la natere - dup 8 sptmni-afectare ireversibil vrsturi, iritabilitate, rash, eczem, miros particular al urinii - microcefalie retard mental- paralizie cerebral epilepsie Mama cu PKU nou-nscut - mirocefalie

Fenilcetonuria - PKU Diagnostic pozitiv - screening neonatal test Guthrie - nivele crescute ale fenilalaninei - nivele foarte reduse de tirozin Diagnostic diferenial - maturare ntrziat a enzimei - hiperfenilalaninemie anomalii ale biopterinei - cofactor

Fenilcetonuria - PKU Tratament - dietetic restricie alimentar - cantitate 40 mg/Kg/zi - monitorizarea nivelelor sanguine - 2-6 mg/dl Hiperfenilalaninemii - suplimentare serotonin - dopa - evoluie nefavorabil

Tirozinemia Tip 1 hepato-renal - fumarilacetoacetat hidroxilaz - frecvent n Quebec Tip 2 - oculo-cutanat - tirozin aminotransferaz Tip 3 - 4-hidroxi fenilpiruvat dioxigenaz

Tirozinemia tip 1 Clinic deficit de cretere - hepatosplenomegalie ciroz - acidoz tubular renal - evoluie - hepatocarcinom Biochimie tirozina valori crescute - succinilacetona n urin - alfa-fetoproteina Tratament NTBC blocheaz treapta 2 - restricie de fenilalanin, tirozin

Tirozinemia - tip 2 Clinic - leziuni oculare ulceraii corneene - keratit - leziuni cutanate palme i plante - leziuni de keratoz, papuloeritematoase Biochimie nivel ridicat de tirozin Tratament restricie dietetic

Alcaptonuria Deficitdioxigenaza acidului homogentizic Clinic artrit la adult - ocronoz - pigmentare brun a urechilor, sclerelor Biochimic nivel normal al tirozinei - urina nivel crescut de acid homogentizic - normal la emisie - dup alcalinizare - brun

Boala urinilor cu miros de sirop de arar - MSUD Inciden 1 caz/150.000 Afectare a metabolizrii aminoacizilor ramificai valin, leucin, izoleucin Deficitul enzimatic decarboxilare oxidativ a cetoacizilor complex multienzimatic mitocondrial

MSUD Clinic asimptomatic la natere - dup 3-5 zile alimentaie dificil - tulburri de ritm respirator - convulsii, opistotonus - rigiditate - miros particular urin, tegumente - forme uoare precipitate de infecii sau anestezie ataxie, letargie, com

MSUD Biochimie hipoglicemie sever - valina, leucina, izoleucina valori crescute n plasm i urin - prezen alloizoleucinei - acumulare de intermediari ai acizilor organici toxicitate SNC - cantiti urinare mari de cetoacizi ramificai

MSUD Tratament - dietetic reducerea cantitilor de valin, leucin i izoleucin - administrare de tiamin - perfuzii cu soluii de aminoacizi, din care au fost exclui aminoacizii ramificai - pentru pacienii n com Tratament precoce dezvoltare normal

Homocistinuria Autozomal recesiv Deficit cistation--sintetaz Gena 21q Metabolismul aminoacizilor sulfurai

Homocistinuria Clinic - debut n prima decad - sindrom Marfan-like - arahnodactilie - limitarea mobilitii articulare - microsferoafachie (inferior i medial) - hipercoagulabilitate

Homocistinuria Biochimie - homocistina - nivel crescut n snge i urin - metionina nivel crescut - cistina nivel redus Diagnostic pozitiv deficit CBS ficat Diagnostic diferenial - tulburri n metabolismul B12 - reciclarea homocisteinei fr anomalii osoase

Homocistinuria Tratament - doze farmacologice de B6 - dac nu exist rspuns - doze reduse de metioni - supliment de L-cistin - antiagregante plachetare

Anomalii ale ciclului ureei Deficit n generarea ureei Prevalen 1 caz/30.000 - X Transmitere - autosomal recesiv linkat deficit OTC Hiperamoniemie efect toxic cerebral - letargie 100-200mol/l - edem cerebral, com Dificultate n screening neonatal

Anomalii ale ciclului ureei Deficite enzimatice - carbamoil fosfat sintetaz (CPS) - N-acetilglutamat sintetaz (NAGS) - ornitin transcarbamoilaz (OTC) - argininosuccinat sintetaz-citrulinemie - argininosuccinat liaz - acidurie argininosucinic - arginaz argininemie Deficite ale transportorilor

Anomalii ale ciclului ureei Clinic - aspect variabil n funcie de deficitul enzimatic i de activitatea enzimatic rezidual Debut n prima sptamn de via - hipotonie, vrsturi, hiperventilaie - convulsii, apnee, edem cerebral - com asociat cu hiperamoniemie (valori de peste 1.000 mol/l)

Anomalii ale ciclului ureei Clinic - debut tardiv episoade de inapeten - vrsturi ciclice - anomalii de comportament - tulburri de somn, halucinaii - psihoze Anomalii asociate paralizie cerebral - proteinoz alveolar pulmonar - trichorrhexis nodosa

Anomalii ale ciclului ureei Diagnostic pozitiv - hiperamoniemie - alcaloz respiratorie Diagnostic diferenial - evaluarea aminoacizilor - arginina sczut de obicei - citrulina sczut n OTC - ornitin uneori crescut - acidul orotic urinar

Anomaliile ciclului ureei Tratament - restricie dietetic proteic - suplimentare cu aminoacizi eseniali Hiperamoniemia acut neonatal - hemodializ, hemofiltrare, dializ peritoneal - fr proteine doar glucide i lipide - benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu

Anomaliile ciclului ureei Evoluie - natural deces rapid - supravieuire 5 ani la 50% din cazuri - morbiditate crescut - neurologic

Acidemii organice Acizii organici - apar la indivizi normali cetoz - metabolii intermediari n catabolismul aminoacizilor,acizilor grai,glucidelor Entiti - Acidemia izovaleric - Acidemia propionic - Acidemia metilmalonic

Acidemia izovaleric Autozomal recesiv Deficit enzimatic izovaleril-CoA dehidrogenaz Gena 15q12-15 Clinicmiros particularpicioare transpirate - encefalopatie, hepatomegalie Biochimie acidoz metabolic Tratament - acut glucoz, bicarbonat - de fond reducere leucin

Acidemia propionic Autozomal recesiv Deficit enzimatic - propionil-CoA carboxilaz Gene subunitate alfa(13), beta(3) Clinic encefalopatie retard mental Biochimie episoade de cetoacidoz neutropenie, trombocitopenie - nivel de acid 3-hidroxipropionic Tratament - restricie proteic, biotin

Acidemia metilmalonic Autozomal recesiv Deficit enzimatic - metilmalonil-CoA mutaz Gena 6p12-21.1 Clinic varsturi, cretere deficitar Biochimie cetoacidoz, hiperamoniemie - tombocitopenie - nefrit interstiial n timp

Deficitul oxidrii acizilor grai Oxidarea acizilor grai n mitocondrii substrat energetic pentru esutul muscular Clinic sindrom dismorfic - aritmii cardiace moarte subit (cardiomiopatie) Asociere displazie chistic renal - hipoglicemie, sd Reye * Tratament glucoz 10%, L-carnitin - evitarea perioadelor de post

Deficitul oxidrii acizilor grai Deficite enzimatice pentru acizi grai - cu lan foarte lung - VLCHAD - cu lan lung - LCHAD - cu lan mediu MCHAD Clinic cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD) - simptome induse de post Biochimie hipoglicemie hipocetotic - acid uric, CK crescute (MCHAD)

Anomalii ale metabolismului glucidelor Monozaharide - galactoz Galactozemia - Deficitul de galactokinaz - fructoz - Fructozuria benign - Intolerana ereditar la fructoz - Deficit fructozo-1,6-difosfataz Polizaharide - glicogen - Glicogenoze

Galactozemia Autozomal recesiv Inciden 1 caz/60.000 Deficit enzimatic - galactozo-1-fosfat uridil transferaz Gena 9p13 Screening neonatal purttori - frecven 12%

Galactozemia Clinic - debut neonatal - vrsturi - icter - hepatomegalie - cataract - convulsii Biochimic hipoglicemie - n urin galactoza

Galactozemia Tratament - eliminarea galactozei - diminu severitatea cataractei - reluarea funciei hepatice Evoluie amenoree primar, secundar - retard mental - tulburri de vorbire - tulburri motorii, de echilibru

Deficit de galactokinaz Gena 17q24 Clinic cataract Biochimic nivel sanguin de galactoz crescut Tratament restricie dietetic

Intolerana ereditar la fructoz Autozomal recesiv Incidena 1 caz/23.000 Deficit - 1,6-bisfosfat aldolaz