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Traitements systémiquesTraitements systémiques
Bon usage de la ciclosporineBon usage de la ciclosporine
Marie Beylot-BarryMarie Beylot-BarryService de Dermatologie Hôpital Service de Dermatologie Hôpital Haut-LévêqueHaut-Lévêque
CHU de BordeauxCHU de BordeauxEA 2406, Université BordeauxEA 2406, Université Bordeaux
Paris Paris –– 23 Octobre 2008 23 Octobre 2008
Etape cruciale dans les greffes d’organes (1973) Immunosuppresseur de la famille des anti-calcineurines Inhibe l’activation des lymphocytes T
( transcription Interleukine 2… IL4, IFNγ ...) Inhibe cellules présentatrices d’antigènes, expression
de molécules d’adhésion Selectine E, ICAM1
Utilisation dans le psoriasis argument pour le rôlecentral des lymphocytes T dans le psoriasis
Ciclosporine
champignon tellurique «tolypocladium inflatum»
Ciclosporine
Sandimmun® (émulsion H/E)
Néoral® (microémulsion)– meilleure biodisponibilité– Moindre variabilité pharmacocinétique– Moins d’ajustements posologiques
Koo Br J Dermatol 1998Zachariae Dermatology 1998
Une efficacité démontrée depuis> 20 ans dans le psoriasis
Mueller & Herman N Engl J Med 1979 (doses+++) 1er essai contrôlé en 1986 (Ellis JAMA) Depuis, ≈ 20 essais contrôlés :
Action rapide« Rémission » chez 80 à 90% des patients en6 à 8 semaines
Efficacité sur l’atteinte unguéale Possible effet sur le rhumatisme psoriasique mais <
à celui sur l’atteinte cutanéeGupta A et al. Arch Dermatol 1989Doyle DV et al Br J Rheumatol 1989
Efficacité chez des patients avec des psoriasissévères, rebelles aux traitements antérieurs =
traitements continus
PASI 75 à 2 mois : 90% à 5 mg/kg/j50% à 2,5 mg/kg/j
Maintien de la réponse à faible dose (2mg/kg/j) : 80-90%
• Powles Br J Dermatol 1990 Mrowietz JAAD 1995• Laburte Br J Dermatol 1994 Shupack JAAD 1997• Koo Br J Dermatol 1998 Dubertret Acta D 1989
Traitements intermittents(>1995 PISCES)
Cures courtes < 12 semaines
Toxicité rénale et l’hypertensiondépendantes de la dose et de ladurée du TTT
12 semaines max ou jusqu’à réductionde 90% de la surface atteinte 3 à 4 cycles
80% réponses « considérables » Durée moyenne de TTT : 8 semaines Délai récidive : 72 à 115 jours
Berth-Jones Br J D 1997Ho Br J Dermatol 1999, JAAD 2001Faerber Am J Clin Derm 2001Touw et al. Br J Dermatol 2001Ohtsuki J Dermatol 2003Chaidemenos JEADV 2007Pereira JEADV 2007 (enfant)
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1234 5676-8 59:4
Traitement court par Ciclosporine
Griffiths et al Br J Dermatol 2004
Traitements intermittents :modalités d’arrêt ?
Ho Br J Dermatol 1999– 400 pts : étude randomisée : progressive vs
brutal– délai récidive 112 vs 109 jours– 45% ne récidivent pas 4 mois après arrêt et 31% 6
mois après
Rebond ?Poussée pustuleuse ?Erythrodermie ?
Griffiths Br J Dermatol 2004 arrêt « brutal » recommandé
Efficace ouiEfficace ouimais au prix de quelle toxicité ?mais au prix de quelle toxicité ?
Toxicité rénale : un risque corrélé
À la dose : surtout si > 5mg/kg/jPowles Br J Dermatol 2000
Filtration glomérulaire 9% à < 3mg/kg/j vs 23% si > 3 mg/kg/j
À la durée : > 1 ans
Si facteurs de risque cardio-vasculaire, diabète, âge
Toxicité rénale
Précoce « hémodynamique » ou fonctionnelle :Vasoconstriction des artérioles glomérulaires débit sanguin rénal et filtration glomérulairerégressif à l’arrêt ou à la baisse de la posologie
Tardive « morphologique »:…atrophie tubulaire, hyalinose artériolaire etfibrose interstitielle irréversible
Suivi par biopsie rénaleRisque d’apparition d’une fibrose : parallèle
à la dose et à la durée du TTT
Mihatsch Bt J Dermatol 2000 Feutren Br J Dermatol 1990Lowe JAAD 1997 Powles Br J Dermatol 1992Pei Am J Kid Dis 1994 Young Kidney Internat 1994Zachariae JAAD 1992 & Br J Dermatol 1998 Powles Br J Dermatol 1998
Hypertension artérielle
7,8% à 54%-57% Pas corrélée à l’âge et à la dose Parfois dès le début du traitement Peut être contrôlée par inhibiteurs
calciques, mais pas béta-bloquants oudiurétiques
Si non contrôlée = arrêt de la ciclosporinePar prudence, éviter la ciclosporine chez un
patient hypertendu
Sur-risque de cancers ? Chez les transplantés d’organe ( avec le temps)
Paul C et al J Inv Derm 2003Suivi 5 ans de 1252 pso traités par ciclosporine, dose moy 3,1mg/kg/j, 40% TT intermittents, durée moy de TT : 1,9 anCancers cutanés hors mélanome : OR : 6,1 (95%IC : 3,8-9,5)Risque surtout > 2 ans de TTT! rôle des TTT antérieurs, examens dermato + attentifs
Vakeva L et al. Acta Derm Venereol 2008Etude rétrospective 272 pts(63 pso)durée moyenne de TTT : 8 mois, Suivi moyen = 10,7 ansCancers cutanés : OR : 6,05 (95% CI 1,25-17,69) (CBC)
Risque de cancers cutanés
Attention aux ATCD dePUVA
Pas d’association avecPUVA
Vérification préalablede l’état cutané(kératoses actiniques ?)
Sur-risque infectieux ?
Action surtout sur les lymphocytes T Synthèse d’anticorps normale Pas de sur-risque infectieux sauf :
– Infections cutanées « bénignes » : folliculites,verrues
– Rares cas d’herpes récidivant
CI si infection virale évolutive (VIH,hépatite B, hépatite C, infection HPVgénitale)
Autres effets secondaires + rares Fatigue Troubles digestifs Hypertriglycéridémie
Hypertrichose
Hyperplasie gingivale (rare aux doses utilisées endermatologie, par Nifedipine)
Flushs,paresthésies,dysesthésies,céphalées,tremblements, lésionsfolliculaires,hypomagnésémie,hyperbilirubinémie…
Attention aux interactions médicamenteuses ! Métabolisme hépatique par les enzymes dépendant
du Cytochrome p450
AminosidesCotrimoxazoleAINSDiurétiquesCéphalosporinePotassiumMelphalan
BarbituriquesRifampicinePhenytoineCarbamazépine
CorticoïdesKetoconazole, fluconazole,itraconazoleOestro-progestatifsDanazolDiltiazem, nifedipine,verapamilMétoclopramideDoxycycline, MacrolidesAmiodaroneAllopurinolPamplemousse
NephrotoxicitéTaux sérique(activateurs p450)
Taux sérique(inhibiteurs p450)
Ciclosporine en pratiqueCiclosporine en pratique
Formes étendues et sévères de psoriasis, encas d’inefficacité, d’intolérance ou de CI
des traitements classiques (photothérapie,rétinoïdes, MTX)
Quel « bilan » initial avant de débuter ? Interrogatoire (ATCD, prises médicamenteuses)
Examen clinique
Prise TA (au – 2 fois < 140/90))
Bilan rénal (créatinine à 2 reprises après 12h dejeûne = valeur créatinine de base), lipidique,hépatique, Sérologies virales, NFSpl, VS
Consult gynéco (HPV)
Vérifier état dentaire
NB = contraception non obligatoire
Doutre Ann Dermatol 2007 (N° spécial); Yoon J Dermatol Treat 2007Berth-Jones J Dermatol Treat 2005; Griffiths Br J Dermatol 2004
Comment prescrire ?
NEORAL® 10-25-50-100 mgPrescription initiale hospitalière (6 mois)Renouvelable en ville dans l’intervalleDélivrance en officine de ville2,5-5 mg/kg/j : la majorité 3-3,5mg/kg/j2 prises à 12 heures d’intervalle
200-300 euros/mois
Quel suivi ?
Prise TA ts les 15 jours 3 mois puis 1/mois Surveillance créatinine ts les 15 j 3premiers mois puis ts les mois =
! augmentation par rapport à la valeur de basemême si taux dans la normaleEtude de la filtration glomérulaire (si TTTprolongé)
Bilan lipidique à 1 mois
Créatinine > 30% de la valeur de base du patient(même si valeur « normale »)
Vérifier sur 2ème prélèvement à 15 jours
Si confirmé
Baisser de 25% de la doseSi persistance de l’anomalie à 1 mois
Si l’anomalie se poursuit > 30% valeur de base
Arrêt de la ciclosporine
Suivi de la réponse
À un mois :• Si réponse insuffisante, possible jusqu’à 5
mg/kg/j (paliers de 0,5 mg/kg/j)
À 3 mois• si absence de réponse : ARRET• Si réponse : poursuivre obtention PASI75,
diminuer jusqu’à dose mini-efficace
Associations thérapeutiques ?
+ Soins locaux
Pas avec la photothérapie +++
Ciclosporine + Methotrexate ?
Aydin Clin Exp Derm 2006 (20 pts)Clark Br J Dermatol 1999 (19 pts)
Doses moindres de ciclosporine et de MTXRésultat / réduction PASI id / ciclosporine seule
toxicité rénale modérée régressive à la baissede la dose
toxicité rénale non régressive
Traitements séquentiels ? Ciclosporine – Méthotrexate (6-12 mois)
Ciclosporine Acitrétine Ciclosporine pour réponse rapide puis
relais avec l’acitrétine (traitementd’action + lente ou de puissance + faible)
Acitrétine pour limiter le rebond àl’arrêt de la ciclosporine
Ciclosporine - Efalizumab Avant un traitement d’action + progressive
comme l’efalizumab Après une poussée sous efalizumab
Gisondi P. J Dermatol Treat 2006
Ciclosporine - Etanercept
8 pts sous ciclosporine PASI 50 obtenu = début
etanercept 50 mg/semaine& progressive de laciclosporine
Yamauchi PS & Lowe NJ JAAD 2007
Pas de rebondPas de « sur-toxicité » sous TTT combiné
Stebbins WG & Lebwohl MG Dermatol Ther 2004
Quelle place pour laQuelle place pour laciclosporine dans le psoriasis àciclosporine dans le psoriasis à
ll’è’ère des traitementsre des traitementsbiologiques ?biologiques ?
Ciclosporine
Efficace chez la plupart des patientsEffet rapideMais effets secondaires potentiellement
graves et irréversibles
Réservé aux formes sévères de psoriasisChez patients ayant créatinine de base et
HTA normalePas de TTT prolongéPlutôt cures courtes 3-5 mois, 2 cycles / an
Conséquences
Traitement de courte durée Passer un cap Donner le temps d’agir à un
autre traitement
Le candidat « idéal » :Sujet (femme++ ) < 45 ans,NormotenduAyant eu peu dephotothérapie auparavant