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Borréliose de Lyme
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Borréliose de Lyme
• 1ère maladie vectorielle de l’hémisphère nord
• Contamination par piqûre d’une tique infectée par Borreliaburgdorferi sensu lato
• Vecteurs principaux : tiques du genre Ixodes appartenant au complexe Ixodes ricinus
• Tique à cycle – triphasique (3 stases : larve, nymphe,
adulte)– trixène (3 hôtes différents)– télotrope (gamme d’hôtes variés)
• Durée du cycle selon– Climat, habitat, hôtes
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Borrelia responsables de la Borréliose de Lyme
• En Amérique du Nord– Borrelia burgdorferi sensu stricto
• En Europe– Borrelia burgdorferi sensu stricto– Borrelia garinii (45 à 70% des nymphes infectées)– Borrela afzelii– Borrelia valaisiana– Borrelia lusitaniae– Co-infection possible avec plusieurs espèces de
Borrelia
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Facteurs influençant le cycle
• La température– Tique des pays tempérés
• L’hygrométrie– Facteur le + important– Hygrométrie relative > 75%
• La végétation– tique essentiellement sylvicole en
Europe continentale
• Les hôtes– Les micromammifères– L’écureuil gris (Sciurius carolensis)
et l’écureuil roux (S. vulgaris)– Le hérisson (Erinaceus
europaeus)– Les lagomorphes– Les oiseaux
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Activité saisonnière
• Pays d’Europe tempérée– Classique activité bimodale :
• Premier pic au printemps• 2ème à la fin de l’été et début
de l’automne
• Cartographie des populations d’Ixodes ricinusen France– Large distribution– Absent
• > 1500 m• Régions méditerranéennes• Zone littorale la + occidentale
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Relation Ixodes/Borrelia
• Infestation de la tique– Repas sanguin sur un vertébré
contaminé
• Localisation des spirochètes– Tube digestif chez la tique à jeun
• Transmission de la bactérie àun hôte– Transmission par la salive
Femelle gorgée
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Mécanisme de transmission
• 1ère étape – acquisition de l’agent pathogène• 2ème étape
• X des spirochètes dans l’intestin• Mue : diminution du nombre des spirochètes
• 3ème étape : maturation– Nouvel hôte– Modification de l’expression des protéines membranaires
Osp A Osp C
• 4ème étape : passage dans les glandes salivaires (2 à 3 jours)
• Délai de transmission : 48 heures en fait variable selon les espèces
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Risque pour l’hommede contracter la maladie
• Activité humaine• Saison
– Maximum au printemps et début de l’été
• Abondance du vecteur – Variable selon les forêts
• Rare dans les forêts littorales
• Taux d’infestation du vecteur– Variable selon les régions
• Très élevé dans l’est de la France
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Relation homme/vecteur
• Petite taille (nymphe ++)• Piqûre non douloureuse
• inaperçue
• Délai de fixation– < 24h : pas de risque– 24h : B. afzelii– 48h : B. burgdorferi
s.s.
Nymphe fixée
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3 stades physiopathologiques
• Classification en 3 stades
– Repose sur des bases physiopathologiques
• Stade primaire : infection focale, cutanée
• (Stade primo-secondaire : diffusion systémique des Borrelia)
• Stade secondaire : infection tissulaire focalisée (unique ou multiple)
• Stade tertiaire : manifestation focalisée– Rôle du germe
– Rôle de phénomènes inflammatoires et/ou dysimmunitaires
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Sur quels éléments cliniques et épidémiologiques faut-il évoquer le diagnostic de la borréliose de
Lyme ?
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délai :ANNEES
délai : JOURS
delai :délai :SEMAINESSEMAINES
delai :délai :
MOIS/ANNEESMOIS/ANNEES
Erythème Migrant (EM)
LCB
Arthrites
Pick-HerxheimerACA*
forme de contage
SEMAINES/MOIS
delai :délai :
Morsure ou piqûre de tique
du genre Ixodes
formes compliquées précoces
formes compliquées tardives
principales formes cliniques
en EuropeF. cardiaques
Neuro- borr élioses
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Manisfestationsdermatologiques
EMLCBACA
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Erythème migrant (de Lipschütz)
• Signe le plus spécifique et plus constant de la maladie
• Macule érythémateuse àcroissance annulaire et centrifuge
• Entité saisonnière
• Formes multiples exceptionnelles en Europe
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Lymphocytome borrélien[lymphocytome cutané
bénin]
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Acrodermatiteatrophiante
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Manifestations neurologiques
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Introduction
• Neuroborreliose de Lyme– Infections du système nerveux avec – Synthèse intrathécale d’anticorps anti-borrelia burgdorferi.
• Difficultés diagnostic biologique – Test positif que dans 90% des patients avec infection
établie. – Test négatif au début. – Erreurs en excès de diagnostic de maladie de Lyme
neurologique• Diagnostic sur ensemble
– Arguments cliniques (exposition symptomatologie)– Biologiques – Pléïocytose LCR
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Manifestations neurologiques (neuroborrélioses précoces)
• Environ 15 % des patients atteints de borréliose de Lyme
• Les méningoradiculites représentent 67 à 85 % des neuroborrélioses– apparaissent entre 5 jours et 3 mois après la piqûre– douleurs de topographie radiculaire, sévères,
volontiers résistantes aux antalgiques – présence d’un déficit sensitif ou moteur ou d’une
abolition des reflexes osté-otendineux dans le territoire douloureux est inconstante
– Il existe une méningite • réaction cellulaire le plus souvent lymphocytaire,• hyperprotéinorachie modérée sans hypoglycorachie
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• Les localisations crâniennes de la méningoradiculite sont fréquentes (50% des cas selon Oschmann– paralysie faciale périphérique uni- ou bilatérale est
l’atteinte crânienne la plus fréquente – paralysie oculomotrice à l’origine d’une diplopie, une
névrite optique rétrobulbaire, une surdité brusque ou un syndrome vestibulaire, voire une atteinte du nerf trijumeau
• Une méningite isolée est plus rare (4 à 5 % des neuroborrélioses)
• Les myélites aiguës (moins de 5 % des NB)• Un tableau d’encéphalite est à ce stade plus rare • Quel que soit le tableau neurologique, à la phase
secondaire, la recherche d’une méningite lymphocytaire associée est un élément essentiel du diagnostic.
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Manifestations neurologiques (neuroborréliose tardive)
• moins de 10 % de l’ensemble des neuroborrélioses. Elles se manifestent dans un délai de plus de 6 mois après la piqûre.
• encéphalomyélites chroniques– tableaux cliniques polymorphes
• atteinte médullaire (paraparésie, ataxie proprioceptive, troubles urinaires)
• signes encéphalitiques (déficit pyramidal, syndrome cérebelleux, troubles cognitifs dominés par une atteinte mnésique)
• voire une atteinte des nerfs crâniens
– anomalies IRM sont inconstantes et aspécifiques – hyperprotéinorachie souvent élevée (3,5 g/l en moyenne) et une
réaction cellulaire lymphocytaire
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neuroborréliose tardive
• polyneuropathies sensitives axonales– se manifestent par des douleurs ou des dysesthésies
à prédominance distale– une diminution de la pallesthésie– une hypoesthésie thermo-algique– une abolition inconstante des ROT– présence d’une méningite lymphocytaire associée est
rare – souvent décrites en association avec des
manifestations dermatologiques (acrodermatite chronique atrophiante)
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Manifestations cardiologiques
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Atteinte peu fréquente
• Fréquence difficile à estimer: 0 à 8%– Facteurs de surestimation et de sous estimation– Variations selon les pays et le type de borrelia– Possible prévention en cas de traitement précoce
• Essentiellement phase 2aire, sous forme de troubles de conduction
• En moyenne 21 jours (4-83) après le début de l’ECM
• Peut être isolée
• Atteinte tardive (phase tertiaire) exceptionnelle
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Mécanisme
• Phase secondaire: atteinte directe par borrelia, retrouvée dans différentes
structures cardiaques, réaction inflammatoire mais réponse immunitaire faible à ce stade
• En phase tertiaire: – présence diffuse de borrelia dans les 3 tuniques, en
biopsie endomyocardique ou en autopsie – mais surtout mécanisme auto immun (toxicité des
anticorps dirigés contre borrelia)
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Troubles du rythme
• Troubles de conduction bénins: l’essentiel de l’atteinte cardiaqueBAV de tous degrés le plus souvent de siège nodal, et dysfonction sinusale
(blocs de branche, hémiblocs)
• Symptomatologie variable de 0 SF à syncopes, fatigue, dyspnée
• Très fluctuants, durent généralement qqs jours
• Bénins et régressifs, stimulateur implanté exceptionnel, stimulation temporaire parfois, attention aux excès
• Sérologie souvent négative si précoce
• BAV d’apparition brutale chez un sujet jeune => Lyme ?
• Très rarement: fibrillation atriale, tachycardie ventriculaire (?)
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Autres manifestations: myopéricardite
• Fréquence rare, peut être sous estimée pour les formes a- ou pauci-symptomatiques, formes sévères exceptionnelles
• Péricardite: – souvent fugace, échographie normale ou non faite– tamponnade exceptionnelle, forme récidivante possible
• Atteinte myocardique: – découverte écho ou tableau d’insuffisance cardiaque, parfois pseudo
tableau d’infarctus (douleurs, troponine �, troubles de repolarisation) – 2 cas de pancardite mortelle
• Rapports avec les myocardiopathies dilatées ?:– Pas plus de CMNO dans le suivi à long terme des Lyme + atteinte cardiaque– Pas de borrelia isolée ou de diagnostic sérologique de Lyme dans les
CMNO « primitives »
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Manifestations articulaires et musculaires
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• Mono-oligoarthrite• Évoluant par accès
• Grosses articulations (genou)
• 2 semaines à 2 mois après le début (USA)
• Adultes et enfants
L’arthrite de Lyme: seule situation caractéristique
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• Précoces : 50% des cas (USA)± myalgies, ± état pseudo-grippal
± EM
• Plus tardives:Migratrices, irrégulières, par accèsParfois isolées
Arthralgies
���� Indications de la sérologie ?
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• Passage à la chronicité dans 10% des cas (USA) (favorisé par la corticothérapie chez l’enfant?)
• Parfois, antibiorésistance• Lésions structurales, mais évolution favorable• Pathogénie ? Intérêt de la PCR
Le diagnostic de Borréliose de Lyme n’est à envisager qu’en cas de précession d’arthrite intermittente
Arthrite chronique
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• Rare– Au cours des arthrites chroniques– Au voisinage de l’acrodermatite chronique
atrophiante:• Luxations des petites articulations des
extrémités• Périostite• Érosions osseuses
Atteinte articulaire structurale
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• Précoces: f• fréquentes (25% des EM aux USA)• ± arthralgies• ± signes généraux• CPK�
• Tardives:• isolées ou non• PCR + (1)
Myalgies
(1) Frey M et al. Am J Med 1998;104:591-4
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• très rares (28 cas rapportés (1))
– dissémination précoce ou tardive– localisées, polymorphes, associées
(arthrite…)
– ana-path: variable– intérêt de l’IRM
• Myosites orbitaires • Poly- et dermatomyosites
Myosites
(1) Holmgen AR et al. Arthritis Rheum 2006;54:2687-700
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Manifestations ophtalmologiques
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Introduction
• Mystérieuses et incomplètement identifiées
• Description initiale par Steere et al. en 1985
• Atteinte possible à tous les stades de la maladie
• Classiquement 1% des formes systémiques
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Spectre clinique
• Tous les tissus oculaires peuvent être touchés
• Aucune atteinte n’est spécifique
• Pas de corrélation clinique et sérologique
• Diagnostic présumé et souvent indirect
• Manifestations oculaires décrites en zone d’endémie où 15% de séropositivité
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Quelle est la place des méthodes biologiques dans le diagnostic
des différentes manifestations de la borréliose de Lyme?
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Bactériologie classique
Biologie moléculaireTechniques directes
Sérologie de dépistage
Sérologie de confirmation
Techniques indirectes
Méthodes biologiques de dépistage
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Bactériologie classiqueTechniques directes
• Spirochètes non visualisés par coloration de Gram• Coloration argentique : Sens et Spé faibles
Examen direct
Culture• Technique de référence (laboratoires spécialisés)• Sensibilité ≈ 50 % dans les biopsies d’EM
≈ 17% dans le LCR
• Délai de positivité : 7 jours à 4 mois
• 95% des prélèvements positifs détectés en 4 semaines
• Aide diagnostique : formes atypiques de borréliose de Lyme
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Amplification génique in vitro par PCR
• Cibles :
Chromosomiques (rRNA, FlaB , recA, p66, hbb)Plasmidiques (ospA , ospB)
• PCR qualitative• Peau, liquides et tissus articulaires, (LCR, plasma)
• Résultats rapides
Mais
• Analyse non inscrite à la NABM
• Pas de kits commerciaux
Biologie moléculaireTechniques directes
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Amplification génique in vitro par PCR
• Sensibilité
EM : ≥ à la culture
LCR de NB aiguës : ≤ 50%
Autres manifestations (LB, ACA, AL) ≈ 60 %
Biologie moléculaireTechniques directes
• Faux négatifs
Faible nombre de spirochètes dans l’échantillon
Effets inhibiteurs de PCR
• Importance des témoins et contrôles
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ELISA, IFI, IC ����résultats (+) ou douteux à confirmer par WB
Sérologie de dépistage
Sérologie de confirmation
Techniques indirectes
ELISA
• 1ère génération : antigènes cellulaires complets ≈ IFI
• 2ème génération : antigènes purifiés ���� réactions croisées�
• 3ème génération : ajout d’Ag recombinants ���� Spé et Se �
• Performances variables pour toutes les gPerformances variables pour toutes les géénnéérations drations d’’ELISAELISA
• Détection d’anticorps IgM, d’IgG dans sérum, LCR
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Sérologie de dépistageTechniques indirectes
Synthèse intrathécale d’AC spé
Rapport d’Ig anti-Borrelia dans le sérum et dans le LCR
Rapporté à l’index d’Ig totales ou d’albumine
Confirme la NB (≠ passage passif et production locale d’Ac)
Faux positifs (réactions croisées)
• Spirochétoses, EBV, CMV, HIV, HSV, Toxo., Palud.
• Pathologies dysimmunitaires : FR, ANA
ELISA
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• Spécificité minimum 90% en ELISA, IFI
• ‘‘ cut-off ’’ établi sur 100 échantillons (donneurs sains)
Sérologie de dépistageTechniques indirectes
Normes minimales recommandées par
(http://(http://www.oeghmp.atwww.oeghmp.at//eucalbeucalb//diagnosis_serologydiagnosis_serology--minstandards.htmlminstandards.html))
Trousse commerciale
• Marquage CE insuffisant pour garantir la qualité
• Spécificité : évaluation / population locale
• Sensibilité : évaluation / cas confirmés de borreliose de Lyme
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Immuno-empreinte ou western-blot (WB)
• Objective la spécificité des anticorps
• Tests maison ou commercialisés (Ag natifs ou recombinants)
Critères de positivité des WB
• Interprétation selon le type et le nombre d’ Ag immunoréactifs
• Manque de standardisation : à valider par chaque laboratoire
• Norme minimale (EUCALB) : spécificité de 95%
Sérologie de confirmationTechniques indirectes
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Sérologie de confirmationTechniques indirectes
Phase d’état (Se �)
• IgG : quelques semaines après les IgM
• IgG anti-OspC, Fla, 83/100, 66, 50, 32 et 18 kDa
• Grand nombre de bandes : NB tardives, AL, ACA
Phase précoce (Se ≤ 50%)
• IgM anti-OspC (21 kDa), Fla (41 kDa)
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conclusionconclusion
Bactériologie classique
Biologie moléculaireTechniques directes
Sérologie de dépistage
Sérologie de confirmation
Techniques indirectes
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Forme de contage = Erythema Migrans
sérologie : ELISA
Sensibilité : 20 à 50%
Méthodes non indispensables (sauf doute diagnostique)
Culture : Sensibilité 38-80%
Leur négativité n’exclut pas le diagnostic +++
PCR : Sensibilité 60-90%
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Formes compliquées précoces : neuroborrélioses
Recherche d’Ac : ELISA IgG et IgM
Sensibilité sérum : 70 à 90%
Culture ou PCR
Sensibilité moyenne : ≤ 25%
Sensibilité LCR : 80 à 100%
Sérologie trés utile au diagnostic surtout LCR +++
Sa négativité exclut le diagnostic dans > 95% cas
Index intrathécal : nécessite dosage IgG totales dans sérum et LCR
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Formes compliquées tardives : ACA & arthrites
Recherche d’Ac : ELISA IgG et IgM
Sensibilité : proche de 100%
Culture Sensibilité : 20-60%
Sérologie trés utile au diagnostic
négativité exclut le diagnostic dans près de100% cas
PCR Sensibilité : 60-90 %
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Sur avis spécialisé-Sérologie positive-Confirmation par avis spécialisé
Formes oculaires
Culture et PCR du prélèvement cutané***
-Aspect histologique évocateur-Sérologie positive à titre élevé(IgG)
Acrodermatite chronique atrophiante
Culture et PCR du LCR-Synthèse intrathécale d’IgGspécifiques*
Neuroborréliosechronique
Culture et PCR sur liquide et/ou tissu synovial
-Sérologie positive dans le sang àtitre habituellement élevé (IgG)-Liquide articulaire inflammatoire
Arthrite
Sur avis spécialisé-Sérologie positive (sang)Atteinte cardiaque
Culture et PCR du prélèvement cutané
-Aspect histologique du lymphocytome-Sérologie positive (sang)
Lymphocytome borrélien
-Culture et PCR du LCR-Séroconversion ou ascension du titre sérique des IgG
-Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie-Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang-Synthèse intrathécale d’IgGspécifiques*
Neuroborrélioseprécoce
AUCUNAUCUN examenÉrythème migrant
Examens optionnels**Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic
Formes cliniques
Tableau 1 - Recommandations pour le diagnostic biolo giqueen fonction des formes cliniques (grade C)
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Situations au cours desquelles la sérologie n’a pas d’indication.- les sujets asymptomatiques ou présentant des signes mineurs ;- le dépistage systématique des sujets exposés ;- une piqûre de tique sans manifestation clinique ;- l’érythème migrant typique ;- le contrôle sérologique systématique des patients traités.
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Quels traitements peut-on recommander dans la borréliose de
Lyme?Quel est le suivi nécessaire?
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Traitement de la phase primaire [érythème migrant : EM]
• La doxycycline et l’amoxicilline ont une efficacitécomparable ; le traitement doit être le plus précoce possible, par voie orale, dès la constatation d’un EM.
• La doxycycline est contre-indiquée chez l’enfant avant 8 ans et chez la femme enceinte ou allaitante.
• La durée de traitement est de 14 jours pour la doxycycline et l’amoxicilline, prolongée à 21 jours en cas d’EM multiple ou accompagné de signes extra-cutanés.
• Le suivi après traitement est clinique. Les signes cutanés peuvent mettre plus d’un mois à disparaître sans que cela signe un échec thérapeutique.
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10 jours500 mg x 1/j azithromycine**3èmeligne si CI 1èreet 2èmeligne ou allergie A partir 2ème trimestre
14-21 jours500 mg x 2/jcéfuroxime-axétil2èmeligne
14-21 jours1 g x 3/jamoxicilline1ère ligne
14-21 joursFEMME ENCEINTE OU
ALLAITANTE
10 jours20 mg/kg/j en une prise,maximum 500 mg/prise
azithromycine**3èmeligne si CI 1èreet 2èmeligne ou allergie
14-21 jours30 mg/kg/j en deux prises, maximum 500 mg/prise
céfuroxime-axétil2èmeligne
14-21 jours4 mg/kg/j en deux prises, maximum 100 mg/prise
50 mg/kg/j en trois prises
doxycycline*amoxicilline
> 8 ans
14-21 jours50 mg/kg/j en trois prisesamoxicilline< 8 ans
1ère ligne
ENFANTS
10 jours500 mg x 1/j azithromycine**3èmeligne si CI 1èreet 2èmeligne ou allergie
14-21 jours500 mg x 2/jcéfuroxime-axétil2èmeligne
14-21 jours100 mg x 2/jdoxycycline*
14-21 jours1 g x 3/jamoxicilline1ère ligne
ADULTE
DUREEPOSOLOGIEANTIBIOTIQUE
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Traitement de la phase secondaire et tertiaire
• Le traitement de première ligne du lymphocytomeborrélien est la doxycycline (200 mg/j pendant 14 à 21 jours).
• Le traitement antibiotique des atteintes cardiaques est la ceftriaxone IV 2 g/j pendant 21 à 28 jours.
• Le traitement de l’acrodermatite chronique atrophianteest la doxycycline (200 mg/j pendant 28 jours) avec comme alternative la ceftriaxone IV ou IM (2 g/j pendant 14 jours).
• Le traitement chez l’enfant est identique à celui de l’adulte en tenant compte des contre-indications liées àl’âge (cyclines contre-indiqués avant 8 ans) et aux ajustements posologiques en fonction du poids et de la localisation de l’infection (ceftriaxone IV ou IM : 75 à100mg/kg/j sans dépasser 2g/j).
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Amoxicilline PO
1g x 3/j
21 à 28 jours
Pénicilline G IV
18 -24 MUI/j
21 à 28 jours
ou
Doxycycline PO
200 mg/jour
21 à 28 jours
2ème ligne
Doxycycline PO
200 mg/j
30 à 90 jours
ou
Ceftriaxone IM/IV
2 g/j
14 à 21 jours
Doxycycline PO
200 mg/j
21 à 28 jours
Ceftriaxone IV*
2g /j
21 à 28 jours
Doxycycline
PO
200 mg/jour
14 à 21 jours
ou
Amoxicilline
PO
1g x 3/j
14 à 21 jours
ou
Ceftriaxone IV*
2 g/j
14 à 21 jours
Options
thérapeutiqu
es
Arthrites
récidivantes ou
chroniques
Arthrites aiguësAutres formes de
neuroborréliose
Paralysie
faciale isolée
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Suivi d’une forme primaire – ECM
• Régression plus ou moins rapide de la lésion cutanée au cours ou au décours du traitement antibiotique
• Aucune nécessité de faire un contrôle sérologique précoce– Si nécessaire (forme atypique), contrôle à 3 mois
• Régression lente des Ig M avant négativation• Persistance prolongée des Ig G
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• Recommandations :
– Surveillance clinique pendant quelques semaines :
• Pour identifier une éventuelle (mais rare) focalisation secondaire
– Situation particulièrement importante si traitement tardif de l’ECM
Suivi d’une forme primaire – ECM
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Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire
• Recommandations :
– Surveillance des manifestations cliniques et de leur résolution +++
– Suivi sérologique :• Régression très lente des taux d’Ac (Ig G)
sans négativation • Contrôle à distance (3 mois)
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Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire
• Problème :
– Persistance de manifestation cliniques après traitement réputé efficace
• Résolution des symptômes, d’autant plus lente et parfois incomplète, que le traitement antibiotique est institué tardivement (stade secondaire tardif ou tertiaire)
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Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire
• En cas de résolution incomplète des manifestations cliniques
– Évaluer l’adéquation du 1er traitement antibiotique :• Type d’AB, posologie, durée d’administration
– Discuter un traitement antibiotique complémentaire en tenant compte en particulier :
• D’une éventuelle inadaptation du 1er traitement (posologie, durée,…)
• Des propriétés pharmacocinétiques du 1er antibiotique (éventuelle diffusion intracellulaire)
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Suivi post-thérapeutique Situations particulières
• Majoration du taux des anticorps
– 2 situations fréquentes
• Contrôle très précoce de la sérologie : l’augmentation (transitoire) du taux des Ac pourrait être le témoin d’une stimulation immunitaire après lyse bactérienne
• Contrôle tardif (après quelques semaines à mois) : nouvelle contamination probable, à documenter par l’évaluation des données cliniques
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Conclusion
• La prophylaxie par doxycycline en prise unique 200 mg ou en tt court (3 à 5 jours) est efficace pour réduire le risque de transmission de Bb slaprès piqûre de tique– Non systématique– Recommandée en zone d’endémie– Sujets à risque
• Plusieurs piqûres de tiques• Durée d’attachement > 72h
• Cas particuliers– Enfant ! Doxy CI, amoxicilline 50 mg/kg pdt 10 jours– Femme enceinte : 750 mg à 3g/j pdt 10 à 21 jours