Roberto W. Dal Negro rdalnegro@alice.it

CESFAR Centro Studi Nazionale di Farmaeconomia

e Farmacoepidemiologia Respiratoria

BPCO e riacutizzazioni: quali criticità in real life ?

Basso livello di Qualità di Vita

Limitazione flusso espiratorio Air Trapping

Iperinflazione Riacutizzazioni

Progressione della BPCO

Riacutizzazioni

morte

Inattività Decondizionamento

Dispnea

Ridotta capacità all’esercizio fisico

La riacutizzazione della BPCO è definita come la modificazione acuta dei sintomi abituali del paziente con BPCO, cioè un aggravamento della dispnea, della tosse e/o dell’ espettorazione, che va al di là della normale variabilità giornaliera e che richiede un adeguamento del preesistente regime terapeutico.

COPD exacerbations

Pathophysiology

• Increase in the airway inflammation: • increase in airway secretions • increase in airway obstruction

• increased airway resistance • greater respiratory muscle load • increased dyspnoea

• right heart overload • heart failure • arrythmia

• multi-organ involvement

Le criticità

• il riconoscimento

• l’etiologia

• la gestione

Impact of COPD on patients Breathlessness

Confronting COPD in America Survey

Do you feel breathless when… Persons with COPD (n = 573)

In occasione dell’aggravamento dei sintomi è però importante distinguere la riacutizzazione vera e propria della BPCO da altre patologie che con essa possono confondersi, come ad esempio: embolia polmonare, scompenso cardiocircolatorio, pneumotorace, polmonite.

Kaneko Y. et al.- International Journal of COPD 2013:8 65–78

Network overlap between asthma and COPD may indicate significant overlap between the pathobiology of these two diseases, which are thought to be genetically related.

Overlapping network between asthma and COPD

Zeki A. A. et al - J Allergy (Cairo). 2011; 2011: 861926

Sintomi

Sintomi

Esacerbazioni

FEV1

Tempo

Alterazioni funzionali

Studio HEED: riacutizzazioni di BPCO

Jones P.; Brusselle G.; Dal Negro R.W. et al. - Respir. Med., 2011; 105: 57-66

Exacerbation stability: ECLIPSE

Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38

12%4%

1%

0%20%

40%

60%

80%

100%

≥20

n = 1679

ECLIPSE 3 year data

Year 1

Year 2

Year 3

Reproduced with permission Massachusetts Medical Society (MMS), Copyright © MMS

I pazienti tendono a rimanere nella stessa categoria nel corso di 3 anni di osservazione (70%)

Patients with bronchiectasis n (%) 53 (57.6%)

Type, n (%) + -Cilindrical -Cystic

48 (90.6%) 10 (18.9%)

Location, n (%) -Only upper lobes -Only lower lobes -Only lingula or middle lobule -Only right -Only left -Bilateral -Central bronchiectasis

6 (11.3%)

32 (60.4%) 15 (28.3%) 7 (13.2%) 5 (9.4%)

41 (77.4%) 2 (3.8%)

Extension, n (%) -Localized (only 1 lobule) -Disseminated (4 or more lobules) -Nº affected lobules, mean (SD) -Nº affected segments, mean (SD)

8 (15.1%)

10 (18.9%) 2.1 (2.2) 3.8 (4.6)

Martínez-García et al. Chest 2011; 140: 1130-1137

Jones P et al. Eur Respir J 2009; 34: 648-654

Etiology

GOLD 2010

1. The most common causes:

• infection of the tracheobronchial tree; • air pollution; • but one-third of severe exacerbations cannot be identified.

2. The role of bacterial infections is controversial, but at least 50% of patients have bacteria in high concentrations in their lower airways during exacerbations.

Dal Negro R.W et al. – J. COPD, 2005; 1: 1-10

48.7%

Viruses and bacteria in COPD exacerbations

Viruses

Viruses & Bacteria

Bacteria

No pathogen

24%

25%

21%

30%

Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006

Valutazione microbiologica effettuata in 683 pazienti (73.4%) 279 espettorati (40.8%), 71 aspirati bronchiali (10.4%), 11 culture ematiche (1.6%)

Batteri più frequentemente isolati nello espettorato (32.7% dei casi positivi)

Batteri più frequentemente isolati negli aspirati bronchiali (54.8% of dei casi

positivi)

D0 D5 D9 D12 D15 3/52 4/52 5/52 6/520

1

2

3

4

5

6

VIRUSBACTERIA

0

1

2

3

4

5

6

Sput

um v

irus

load

(log

10R

NA

cop

ies/

ml)

Bacterial load (log

10 CFU

)

Time course of virus and bacterial load

Mallia P. et al., AJRCCM 2012

Dal Negro R.W et al. – J. COPD, 2005; 1: 1-10

Neutrophil percent count did not support any contribution in discriminating the different subgroups of COPD subjects.

Sput

um n

eutr

ophi

ls

10 6

/g p

lug

0,01

0,1

1

10

100

1000

E E E E S S S S

Virus Virus + bacteria

Bacteria No pathogens

** ** ** **

Sputum Neutrophils increased in all AE

Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006

Eosinophils increased only in virus related AE

Virus Virus & Bacteria No pathogen Bacteria

Sput

um E

osin

ophi

ls

10

6 /m

g pl

ug

0

2

4

6

8

10

E E E E S S S S

** ** *

* *

*

Esacerbazione e declino fuzionale

Burrows B, Med Clin North Am, 1981,65:455-471

0.75

0.8

0.85

0.9

0.95

0 1 2 3 4

Exacerbations and lung function decline

< 2.92 Exacerbations/yr > 2.92 Exacerbations/yr

(Donaldson et al, Thorax 2002)

decl

ine

in F

EV1

Years

Frequency of exacerbations Severity of exacerbations

Optimizing economic outcomes in the management of COPD

Dal Negro R.W. – Intern. J. COPD, 2007

Costs (euro/patient/year)

Stage I Stage II Stage III Stage IV

Direct cost independent from exacerbation

527.48 918.38 1,592.59 3,586.18

Direct cost per exacerbation

1,219.46 1,475.87 2,637.33

Indirect cost independent from exacerbation

15.77 21.97 43.71

Indirect cost per exacerbation

27.81 38.76 77.10

Gli outcomes misurati per dimostrare l’efficacia di un trattamento

Sintomi (Dispnea / Tolleranza allo sforzo)

Funzione polmonare

Qualità della vita

Numero di riacutizzazioni

Mortalita’

? ?

?

?

Progressive approach to the treatment of COPD (O’Donnel et al, Can Resp J 2007)

Una parziale reversibilità dell’ostruzione bronchiale è frequente anche nei pazienti con BPCO

Tashkin et al, ERJ 2008

DISTRIBUZIONE 1-5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

-47 -41 -38 -36 -34 -32 -28 -27 -26 -25 -24 -23 -22 -21 -20 -19 -18 -17 -16 -15 -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 35 36 37 39 40 43 46 47

n =

1355

tempo di monitoraggio: 1-5 anni

0 + 12 20 30

+

var % FEV1

Dal Negro R.W. et al. 2009

ICS+LABA significantly more effecive than LABA monotherapy 24% reduction in the exacerbation rate (RR 0.76; 95% CI 0.68-0.84) Reduction of patients with > 1 exacernations (OR 0.83; 95%CI 0.70-0.98))

Cochrane Metaanalysis : ICS/LABA vs LABA in BPCO Nannini et al., The Cochrane Library 2012, Issue 9

EXACERBATIONS

Tristan study Exhacerbations: events/yr/pt: SFC 0.98

FP 1.05

SM 1.04

Plac 1.30

25% reduction of moderate/severe exhacerbations with SFC 50/500

Calverly P. et al., Lancet, feb. 8th, 2003

Health status/ QoL total score Plac

SM

FP

SFC

0 4

0 4

0 4

0 4

• no longer walks more slowly than others of their age • no longer getting breathless or bending over • no longer breathlessness on dressing or washing

Outcomes corresponding to:

In both studies, Bud/Form induced a relevant significant reduction of exacerbations

Mean number of exacerbation/patient/year1

Treatment Szafranski2 Calverley3

BUD/FORM 1,4* 1,4(*)

BUD 1,6 1,6

FORM 1,8 1,9

PL 1,9 1,8

*p<0,05 vs PL, p=0,043 BUD/FORM vs FORM (*) p<0,05 vs PL, p=0,015 BUD/FORM vs FORM

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

BUD/FORM BUD FORM PL

* 1.4

1.6

1.8 1.9

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

BUD/FORM BUD FORM PL

* 1.4

1.6 1.8

1.9 N

. med

io r

iacu

tizza

zion

i/paz

ient

e/an

no

1. Löfdahl CG et al. Eur Respir Rev 2004; 13: 14-21; 2. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81; 3. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919

- 26% - 22%

Tasso di esacerbazioni moderate e severe oltre i tre anni

*p < 0.001 vs placebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP

n. esacerbazioni/anno

1.13

0.97* 0.93*

0.85*†‡

- 25%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Placebo SALM FP SALM/FP

Trattamento

- 14%

Non fatal pneumonia is incresed in COPD patients treated with fluticasone

Crim et al, ERJ 2009

Increased risk of pneumonia vs reduction in exacerbation rate by ICS

From the TORCH study in ICS treated vs non treated + 30 cases of severe pneumonia on 1000 pts - 250 cases of severe exacerbations on 1000 pts 1 more pneumonia vs 8 less severe exacerbations

Other factors increasing risk of pneumonia – Spacers (Almirall, ERJ 2010)

– Duration of exacerbations (Calverley, Chest 2010)

UPLIFT: Probabilità di Riacutizzazioni di BPCO

Tashkin D P et al N Engl J Med

Mese

Tiotropio

Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < 0.0001 (log-rank test)

0

20

40

60

80

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Prob

abili

tà d

i ria

cutiz

zazi

one

(%) Controllo

Time to First Exacerbation

Time to event (days)

Hazard ratio = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (log-rank test)

Tiotropium 3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869 Salmeterol 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657

No. of patients at risk:

- 17% Risk

Prob

abili

ty o

f CO

PD e

xace

rbat

ion

(%)

0

50

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

45 40 35 30 25 20 15 10 5

Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103

Tiotropium

Salmeterol

Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012

Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012

Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012

Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012

523 COPD patients (age 40 years or older, GOLD stages II–III, without exacerbations assigned to once-daily QVA149 110/50 μg or twice-daily SFC 50/500 μg for 26 weeks

Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012

p=ns

Healthcare Utilisation Exacerbations by treatment

p=0.651

19% reduction P=0.039

18% reduction P=0.028

Wedzicha et al AJRCCM 2008

1.28

0.69

0.97

1.32

0.85 0.82

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

HCU exacerbations Exacerbations treated with OCS

Exacerbations treated with antibiotics

Rat

e of

exa

cerb

atio

ns p

er y

ear

SFC (n=658) Tio (n=665)

p=0.039 p=0.028

Seemungal T et al., ERS 2007

Dal Negro R.W. et al.- Pulm. Pharmacol. Ther., 2011

- 25%

- 33%

*P<0.0001 vs. control. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853

GOLD Stage II: FEV1

Post-bronch FEV1

D = 52 – 82 mL

Pre-bronch FEV1 D = 100 – 119 mL

1,80

*

Day 30 (steady state)

* * * * * * * *

0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1

Month

* * * * * * * * *

Rate of Decline in Post-bronch FEV1 D = - 6 mL/year, p=0.02

1,20

1,40

1,60

FEV 1

(L)

Tiotropium Control

savings € 653

Analisi di costo e di costo-efficacia del Tiotopio 18mcg once daily in monoterapia

Studio osservazionale retrospettivo di 4 anni (n=319)

- Campione: n= 319 soggetti BPCO (214 maschi; età media 71,7 anni) - Criteri di inclusione: età ≥ 40 anni; baseline FEV1 <80% del predetto e FEV1 /FVC <70%, qualsiasi trattamento ne primi 2 anni e in trattamento solo con tiotropio bromuro (18 mcg die) per i successivi due anni. - I soggetti sono stati suddivisi in due sottoinsiemi in base al loro valore FEV1 basale:

• Gruppo A ≤ 50%; • Gruppo B > 50% predetto.

- I dati ottenuti nei 12 e 24 mesi di trattamento con solo tiotropio [anno (1) e anno (2)] sono stati confrontati con i dati relativi ai 12 e 24 mesi precedenti [anno (-1) e anno (0)]. - Nell’ analisi sono stati valorizzati i seguenti outcome:

•Numero di ospedalizzazioni •Visite dal medico di medicina generale •Utilizzo di steroidi ad azione sistemica •Utilizzo di antibiotici •Terapia di fondo

Dal Negro R. W .et al., 2013, submitted

1. Tiotropio in mono terapia è risultato costo-efficace in entrambi i gruppi in analisi con un risparmio di quasi 900 euro nei pazienti con BPCO da lieve a moderata (GRUPPO B) e di

quasi 200 euro nei pazienti con BPCO grave (GRUPPO A). 2. Il miglioramento di qualità di vita è stato più evidente nei pazienti gravi con un aumento di

0,07 QALY mentre nei pazienti da lievi a moderati (che partivano da una qualità di vita più alta) l’aumento è stato di 0,03 QALY.

Dal Negro R. W .et al., 2013, submitted

Samyshkin Y. et al - International Journal of COPD 2013:8 79–87

Asthma COPD

2012; 367: 1198-207

Methods In two replicate, randomized, controlled trials involving 912 patients with asthma who were receiving inhaled glucocorticoids and LABAs, we compared the effect on lung function and exacerbations of adding tiotropium (a total dose of 5 μg) or placebo, both delivered by a soft-mist inhaler once daily for 48 weeks. All the patients were symptomatic, had a post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 80% or less of the predicted value, and had a history of at least one severe exacerbation in the previous year.

Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207

Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207

- 21 % (p<0.03)

The addition of tiotropium increased the time to the first severe exacerbation (282 days vs. 226 days),

Management of COPDPharmacological First choice

Exacerbationsper year

2or more

1

0

SABA or SAMA prn.

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC 2+CAT 10+

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1 LABA or LAMA

ICS + LABAor LAMA

ICS + LABAor LAMA

A B

C D

C Ex. with

emphysema

B Overlap

Bronchodilators

Roflumilast

Antibiotics

A No exacerbator

D Ex. with CB

ICS

Muc

Phenotype-guided treatment

Miravitlles et al. ERJ 2012, mod

Grazie per

l’attenzione