Bruk av farmakogenetiske analyser

som hjelpemiddel til

individtilpasset medisinering

Espen Molden

Forskningsleder/professor II

Senter for Psykofarmakologi

Diakonhjemmet sykehus/Universitetet i Oslo

espen.molden@farmasi.uio.no

Farmakologisk variasjon – ulike årsaker

Kosthold, livsstil (røyking m.m.)

Alder, kjønn

Organfunksjon (nyrefunksjon/GFR m.m.)

Inflammasjon, kritisk sykdom

Interaksjoner (legemidler/naturmidler)

Arv (farmakogenetikk/medfødte mutasjoner)

Genotyping

Serumkonsentrasjonsmåling fanger opp variasjon uavhengig av årsak…

Relativ betydning

endres med kombinasjon

avenkeltfaktorer

Senter for Psykofarmakologi (SFP), Diakonhjemmet

[Anno 1926]

[Anno 2012] www.psykofarmakologi.no

FoU

Poliklinikk

Lab (serumkons./genetikk)

120 000 analyser/år

- Serumkonsentrasjonsmåling: 155,-

- Genetisk analyse: 71,- (per mutasjon)

X

Antall CYP-genotypinger siste 5 år ved Diakonhjemmet

cyto celle

krom farge

P450 enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm

Kjerne

Endoplasmatisk

retikulum CYP

Legemiddel

(substrat)

Metabolitt

Cytokrom P450 (CYP)

Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4

generelt viktigst i human legemiddelmetabolisme

Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter:

INTERAKSJONER

-> hemmere (reduserer metabolisme)

-> indusere (øker metabolisme)

GENETIKK (gjelder CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19)

-> medfødte mutasjoner

CYP-interaksjoner – aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater)

CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem)

Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan)

Grapefruktjuice

Granateplejuice

Itrakonazol (Sporanox)

Ketokonazol (Fungoral)

Klaritromycin (Klacid)

Nelfinavir (Viracept)

Ritonavir (Norvir)

Verapamil (Ispotin)

Bosentan (Tracleer)

Fenytoin (Epinat)

Johannesurt

Karbamazepin (Tegretol)

Rifampicin (Rimactan)

Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Rivaroksaban (Xarelto), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia)1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra)

1Kun en problemstilling ved nedsatt nyrefunksjon

CYP2D6 Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex)

Metadon

Paroksetin (Seroxat)

Terbinafin (Lamisil)

[ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera),

Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoksifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor)

CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin)

Omeprazol (Losec/Nexium)

Vorikonazol (Vfend)

Fenytoin (Epinat)

Johannesurt

Rifampicin (Rimactan)

Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium),

Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix)

CYP2C9 Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan)

Metronidazol (Flagyl)

Trimetoprim/sulfa

Bosentan (Tracleer)

Johannesurt

Rifampicin (Rimactan)

Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan)

CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin)

Fluvoksamin (Fevarin)

Tobakksrøyking

Rifampicin (Rimactan)

Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)

*Prodrug; omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet

CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat)

Clin Pharmacol Ther 2000;67:283-91

Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.)

- Tilsvarende med fluoksetin (Fontex)

og bupropion (Wellbutrin), men mindre

med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2)

- Sertralin (Zoloft) ”snilleste” SSRI mot

metoprolol

Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:1777-9

5-10 % er født med like dårlig CYP2D6-metabolisme som

Seroxat, Fontex og Wellbutrin medfører

CYP-genetikk – medfødt treg eller ultrarask metabolisme

1 allel fra mor og 1 allel fra far

CYP2D6 - 5-10% homozygot trege omsettere (‘poor metabolizers’, PMs)

- 2-5% ultraraske omsettere (‘ultrarapid metabolizers’, UMs)

- Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka,

kodein (P Forte), tamoksifen* ++

CYP2C19 - 3-5% PMs (15-20% blant asiatere)

- 3-5% UMs

- Antidepressiva (bl.a. Cipralex),

klopidogrel* (Plavix) + m.fl.

CYP2C9 - 1-3% PMs

- Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), sulfonylureaderivater + m.fl.

*prodrugs

CYP2D6-genetikk: Psykofarmaka

PMs 50 % lengre liggetid på psykiatriske institusjoner

Clin Lab 2006;52:237

PMs bytter antidepressiva 5-6 ganger så ofte

Br J Clin Pharmacol 2008;65:558

PMs 4-5 oftere ”parkinsonbivirkninger” av antipsykotika

Pharmacogenetics. 2002;12:235

PMs 3 ganger økt risiko for bivirkning av risperidon (Risperdal)

J Clin Psychiatry 2005;66:15

Kasuistikk Psykofarmakologisk poliklinikk

Mann 30 år

Innlagt 1997, CisordinolA injeksjon -> dystoni

Byttet til RisperdalA 1mg*2 -> bivirkninger (hjertebank)

Selo Zok (25 mg daglig)A mot hjertebank

Nedsatt fysisk kapasitet

Henvisning til PP -> CYP2D6-defekt/PM

ACYP2D6

Antall metoprolol-brukere Norge 2014: 274 656

Kilde reseptregisteret.no

…anslagsvis 20 000 CYP2D6 PMs

Metoprolol (Selo Zok) og CYP2D6-genetikk S

eru

mko

nsen

trasjo

n

ved

sam

me d

ose

PMs HEMs EMs UMs

Pharmacogenetics 2002;12:465

Clin Pharmacol Ther 2004;76:302

Ca. 90 % av pasientene

Naturalistisk studie – ‘Rotterdam study’

- >1500 pasienter

- CYP2D6 PMs:

▪ 20% lavere dose

▪ signifikant lavere puls/blodtrykk

▪ 4 ganger økt risiko for bradykardi

Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1677–9

Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi,

infarkt -> postinfarkt hjertesvikt

Legemidler

- Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9]

- Simvastatin; 40 mg daglig

- Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19]

- Diural (furosemid); 20 mg daglig

- Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9]

- Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6]

- Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9]

*byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste

CYP-test

- 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM)

- 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM)

- 2C19 normal [-> god aktivering/effekt Plavix]

Kasuistikk – hjerte/kar

Framtidig bruk…

Kodein (’inaktiv’)

CYP2D6

Morfin

(10-40X mer potent)

Kodein

PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7:352-6.

UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351:2827-31

CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F)

*17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def 0

5

10

15

20

25 S

-citalo

pra

m k

onsentr

asjo

n (n

M/m

g)

(Normal) (Ultrarask) (Langsom)

*17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def 0

5

10

15

20

25

Escitalopram (Cipralex) – betydning av CYP2C19-genotype

Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):322-7.

Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM)

fanger opp farmakokinetisk variasjon

uavhengig av årsak

…genetisk variasjon i ’målproteiner’ fanges ikke opp av serumkonsentrasjonsmålinger

+ Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet;

f eks serotonintransportør

SSRI-panel: bakgrunn serotonintransportør

’Promotor’-mutasjon i serotonintransportørgenet

- Lang (l) eller kort (s) promotorvariant

- l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør

enn s-allelet

- Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere)

- l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt,

raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI

Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28

Klinisk ’erfaring’ effekt antidepressiva

1/3 ’god’ effekt

1/3 ’middels’ effekt

1/3 ’ingen’ effekt

Rekvirering av SSRI-panel (kostnad = 1 mnd Cipralex)

Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt

- ’Retrospektivt’

Ved oppstart: for å unngå problem

- ’Prospektivt’

Strategier hos pasienter med ’kort/kort’-genotype

Valg av behandling uten serotoninreopptakshemming

som sentral virkningsmekanisme

- Mirtazapin (Remeron), mianserin (Tolvon), moklobemid (Aurorix),

duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax)….

”...Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten.

Følgende grupper av medisinbrukere som først og fremst bør ta den:

De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser.

De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex.

De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan.

De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å

forebygge nye infarkt.

VG, 7. november 2010

Mange får også metoprolol

+ andre aktuelle legemidler …genetiske forskjeller forsterkes med alder

Hovedpoenger

Farmakogenetisk variasjon viktig årsak til bivirkninger/

mangelfull effekt ved normale doser

Genotyping gir ’evigvarende’ info og bør brukes aktivt

på utvalgte legemidler/pasientgrupper

- Prospektivt for å forebygge problemer [skreddersydd behandling]

- Restrospektivt for å løse problemer

- Ikke dyrt, hvis god indikasjon og ’gjenbruk’ (engangstest)

- Utfordringer: informasjonsflyt og optimal bruk av prøvesvar

Ikke-genetiske faktorer bidrar også til farmakologisk variasjon

- Serummålinger fanger opp variasjon uavhengig av årsak, men er ’ferskvare’

SLCO1B1-genetikk: betydning for statiner

▪ OATP1B1 medierer opptak av statiner fra blod til lever

▪ SLCO1B1 521 T>C: redusert transportfunksjon

- mutasjonsfrekvens kaukasisk befolkning 15-20 %

▪ Redusert statinopptak til lever gir både nedsatt hepatisk eksponering og

økt systemisk eksponering

Betydning SLCO1B1-genetikk: simva > atorva >> prava/rosuva >> fluva

Internasjonale retningslinjer: Maks-doser jfr. genotype

Niemi M, etal:

Clin Pharmacol Ther 2010;87(1)

Clin Pharmacol Ther 2012;92(1) [Update: Clin Pharmacol Ther 2014]

…The odds ratio for myopathy was 4.5 (95% confidence interval [CI], 2.6 to 7.7)

per copy of the C allele, and 16.9 (95% CI, 4.7 to 61.1) in CC as compared

with TT homozygotes. More than 60% of these myopathy cases could be

attributed to the C variant…